專利名稱：3,4－二氫－1h－異喹啉－2－基－衍生物的制作方法
技術領域：
本發明領域本發明化合物屬于一類新的具有神經激肽2(NK2)受體親和力的3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基衍生物。該類化合物為NK2拮抗劑，可用于治療與NK2-受體有關的疾病，如哮喘及CNS疾病。這些新的3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基衍生物能夠穿過血腦屏障，因而可用于治療多種CNS疾病。
本發明背景三種速激肽P物質(SP)、神經激肽A(NKA)以及神經激肽B(NKB)廣泛分布在外周和中樞神經系統。這類神經肽通過與其優選受體(NKl、NK2及NK3)結合發揮生物作用(Guard，S.和Watson，S.P.Neurochem.Int.1991，18，149)。P物質顯示出與NK1受體結合的親和力最強，而NKA和NKB也分別優選結合NK2和NK3受體。它們對各自受體的內源配體的選擇性不是絕對的(Regoli，D.等在Pharmacol.Rev.1994，46，第4期，551和Bremer，A.A.等在Eur J Pharmacol 2001，423，143中的綜述)。所述三個受體亞型屬于G-蛋白-偶聯受體超家族，已在各種物種克隆出，包括小鼠、大鼠以及人(Giardina，G.A.M.，Drugs of the Future 1997，22，1235以及其中的參考文獻)。
激活速激肽受體會影響廣泛的生物學作用，包括疼痛的傳導、血管舒張、平滑肌收縮、唾液分泌、支氣管收縮、免疫系統激活(炎性疼痛)、神經性炎癥以及神經傳導(Patacchini，R.et Maggi，C.A.Eur JPharmacol.2001，429，13；Longmore，J.等，Can J Physiol Pharmacol 1997，75，612；Giardina，G.A.M.等，Drugs of the Future 1997，22，1235以及其中的參考文獻)。
對NK2受體在人體的表達存在一些爭議。該受體通常在CNS中表達的數量少，放射自顯影研究沒有發現人腦中存在NK2受體。但是，近來的反轉錄多聚酶鏈反應(RT-PCR)研究表明，在人腦的各個區域能夠檢測到NK2受體的mRNA的表達，包括尾核、豆狀核、海馬、黑質以及大腦皮質(Bensaid，M等Neurosci Lett 2001，303，25)。
神經激肽受體的前原速激肽(PPT)基因和mRNA的上調既在疾病動物模型(Fischer，A.等J Clin Invest 1996，98，2284)又在人疾病例如哮喘中發生(Adcock，I.M.等J Mol Endocrino 1993，11，1)。
為治療大量與中樞和外周相關的疾病，人們已經或正在對NK拮抗劑進行研究。已有很多臨床前研究評估了NK1和NK2受體參與焦慮和/或抑郁相關性疾病的發生及調節(Griebel，G.等Psycopharmacology，2001，158，241；Walsh，D.M.等Psychopharmacology 1995，121，186；Rupniak，N.M.等Neuropharmacology 2000，39，1413；Rupniak，N.M.et Kramer，M.S.TiPS 1999，20，485；Giardina，G.A.M.等Drugs of the Future 1997，22，1235，以及其中的參考文獻)。
這些研究表明NK2拮抗劑可用于治療或預防多種腦病癥，包括抑郁癥、躁郁癥、雙相性精神障礙、精神抑郁癥、混合型焦慮抑郁癥、泛化性焦慮癥、社交焦慮癥、驚恐性焦慮癥、創傷后精神緊張性障礙、強迫性障礙、急性精神緊張性障礙、恐怖癥、月經前情緒惡劣性障礙、精神病，亨廷頓舞蹈病、帕金森病、適應障礙、疼痛、嘔吐、偏頭痛、癲癇、肥胖、哮喘以及腦血管疾病。而且外周疾病，例如炎癥、炎性腸病、高血壓、關節炎、心血管病、神經炎、神經痛、風疹、失禁、胃腸病、流感、過敏、肺變態反應以及癌/瘤生長也可用NK2拮抗劑治療。
美國專利3,994,891公開了以下通式的四氫異喹啉化合物，
其中R為氫或甲基，而G為NH或CH2。據介紹該二羥基化合物為有效的血管擴張劑，而二甲氧基化合物是制備該二羥基化合物的中間體。
因此，需要新的NK2受體拮抗劑化合物。
本發明概述本發明的目的是提供NK2受體拮抗劑化合物。
本發明另一個目的是提供具有下述活性的化合物與先前本領域的化合物相比，其溶解性、代謝穩定性和/或生物利用度提高。
因此，本發明涉及新的式I化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽， 其中R1是基團R11CO-、R11CS-、R11SO2-、R11OCO-，R11SCO-或R11CO-CR12R13-，其中R11為C1-12烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、四氫吡喃、1，2，3，4-四氫萘基、或任選被鹵素取代的4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯基，其中每個所述C1-6烷基、芳基、雜芳基和C3-8環烷基獨立未被取代或被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基-C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基以及芳氧基的取代基取代，其中所述芳基和芳氧基獨立未被取代或被一個或多個鹵素取代，而R12和R13獨立為氫或C1-6烷基；或R1是基團R14R15NCO-、R14R15NCS-，其中R14和R15獨立為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、芳基或芳基-C1-6烷基、其中每個所述C1-6烷基、芳基和C3-8環烷基獨立未被取代或被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基及C1-6烷氧基的取代基取代，或R14和R15與其連接的N原子一起，形成吡咯烷基、哌啶基或全氫氮雜基；R2選自氫、三氟甲基以及C1-6烷基；R3-R6、R7a、R7b、R8a及R8b獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基以及C1-6烷基磺酰基；m為2-6；R9為芐基、苯甲酰基、2，3-二氫苯并呋喃基、或單環或雙環芳基或雜芳基，其中每個芐基、苯甲酰基、芳基或雜芳基任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和三氟甲基磺酰基；Q為C、N或CR10；其中R10選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基磺酰基、基團-NR30COR31(其中R30為氫或C1-6烷基，而R31為C1-6烷基)、基團-COOR16(其中R16為氫、C1-6烷基)、或基團-CONR17R18，其中R17和R18獨立選自氫和C1-6烷基，或R17和R18與其連接的氮一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基以及嗎啉基未被取代或被C1-6烷基取代；或R9和R10與其連接的碳一起構成環狀結構，所述環狀結構選自以下各式 其中Q′是哌啶環上的碳，所以所述環結構與所述哌啶環一起形成螺結構；X、Y及Z獨立選自O、NR19、CR23R24、S(O)n及化學鍵；其中R19選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、三氟甲基、酰基、硫代酰基以及三氟甲基磺酰基，或R19為基團R20SO2-、R20OCO-或R20SCO-，其中R20為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基或芳基，或R19是基團R21R22NCO-或R21R22NCS-，其中R21和R22獨立為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基或芳基，其中所述芳基未被取代或被一個或多個選自C1-6烷基或鹵素的取代基取代；或R21和R22與其連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基或全氫氮雜基；R23和R24獨立選自氫；鹵素；氰基；硝基；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；C3-8環烷基；C3-8環烷基-C1-6烷基；芳基、雜芳基，其中所述芳基未被取代或被一個或多個選自以下的取代基取代C1-6烷基；鹵素；氨基；C1-6烷基氨基；基團NR25R26，其中R25和R26獨立選自C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基以及C1-6烷基磺酰基，或R25和R26與其連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基、全氫氮雜基或嗎啉基；或R23和R24一起為氧代基；而n為0、1或2；前提條件為X、Y及Z中只有一個可以為化學鍵，而且兩個相鄰的基團X、Y或Z不能同時選自O和S；以及A1、A2、A3及A4獨立選自N和CR27，其中R27為氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基磺酰基C1-6烷基磺酰基氨基、或基團NR28R29，其中R28和R29獨立選自氫和C1-6烷基，或R28和R29與其連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基、全氫氮雜基或嗎啉基；前提條件是A1、A2、A3及A4中只能一個可為N；及當Q為C時，從Q發出的點線是化學鍵，當Q為CR10或N時，沒有化學鍵。
本發明詳述R11定義的C1-12烷基團優選為C1-10烷基，更優選C1-8烷基，最優選C3-8烷基。
在一實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中Q為CR10，及R9和R10與其連接的碳一起構成以下雙環結構 其中Q′是哌啶環上的碳，所以所述雙環結構與所述哌啶環一起形成螺結構；以及X、Y及Z獨立選自O、NR19、CR23R24以及S(O)n，其中R19選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、三氟甲基、酰基、硫代酰基和三氟甲基磺酰基；或R19為基團R20SO2-、R20OCO-或R20SCO-，其中R20為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基或芳基；或R19為基團R21R22NCO-、R21R22NCS-，其中R21和R22獨立為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基，C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基或芳基，其中所述芳基未被取代或被一個或多個選自C1-6烷基或鹵素的取代基取代；或R21和R22與其連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基或全氫氮雜基；R23和R24獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、芳基、雜芳基(其中所述芳基未被取代或被一個或多個選自C1-6烷基或鹵素的取代基取代)、氨基、C1-6烷基氨基、基團NR25R26(其中R25和R26獨立選自C1-6烷基，或R25和R26與其連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基、全氫氮雜基或嗎啉基)、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基以及C1-6烷基磺酰基，或R23和R24一起為氧代基，而n為0、1或2；以及化學鍵；前提條件是X、Y及Z中只有一個可以為化學鍵，而且兩個相鄰基團X、Y或Z不能同時選自O和S；以及A1、A2、A3及A4獨立選自N和CR27，其中R27為氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、氨基、基團NR28R29(其中R28和R29獨立選自氫和C1-6烷基，或R28和R29與其連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基、全氫氮雜基或嗎啉基)、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基磺酰基或C1-6烷基磺酰基；前提條件是A1、A2、A3及A4只能一個可以為N。
在一優選的實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中X、Y及Z選自以下組合之一X為氧，Y為化學鍵，Z為CR23R24；X為CR23R24，Y為化學鍵，Z為氧；X為NR19，Y為化學鍵，Z為CR23R24；X為CR23R24，Y為化學鍵，Z為NR19；X為CO，Y為化學鍵，Z為NR19；X為SO2，Y為化學鍵，Z為NR19；X為SO，Y為化學鍵，Z為NR19；X為CR23R24，Y為化學鍵，Z為S；X為CR23R24，Y為化學鍵，Z為SO；X為CR23R24，Y為化學鍵，Z為SO2；其中R19為氫、乙酰基或甲基磺酰基，而R23和R24獨立選自氫、甲基、異丁基、環己基以及4-氟苯基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中-X-Y-Z-一起構成以下基團-O-CR23R24-、-CR23R24-O-、-NR19-CR23R24-、-CR23R24-NR19-、-CO-NR19-、-SO2-NR19-、-SO-NR19-、-CR23R24-S-、-CR23R24-SO-、-CR23R24-SO2-；其中R19為氫、乙酰基或甲基磺酰基，而R23和R24獨立選自氫、甲基、異丁基、環己基以及4-氟苯基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中A3為N或CR27，其中R27為鹵素、氰基、硝基、基團NR28R29(其中R28和R29獨立選自氫及C1-6烷基，或R28和R29通過N-原子相互連接，形成吡咯烷基、哌啶基、全氫氮雜基或嗎啉基)、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基磺酰基或C1-6烷基磺酰基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中A1、A2、A3及A4獨立選自CR27，其中R27的定義同上。
在更優選的實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中上述雙環結構選自以下結構 其中R19’為乙酰基或甲基磺酰基，R23’為氫或甲基，R27′為氫或氟，R27”為氫、氟、甲基或異丙基，R27為氫、氟或三氟甲基。
在另一實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中R9和R10與其連接的碳一起構成環狀結構，所述環狀結構選自以下結構 其中Q′為哌啶環上的碳，所以所述環狀結構與所述哌啶環一起構成螺結構。
在另一實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中R9為芐基、苯甲酰基、2，3-二氫苯并呋喃-7-基、單環或雙環芳基或雜芳基，其中每個芐基、苯甲酰基、芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基磺酰基的取代基取代。
在另一實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中R9為2，3-二氫苯并呋喃-7-基、芐基或苯甲酰基，其中所述芐基或苯甲酰基未被取代或在苯基上被一個或多個鹵素取代，或R9為選自苯基、吲哚基、吡啶基、噻吩基以及苯并異噁唑基的單環或雙環芳基或雜芳基，其中每個芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基磺酰基的取代基取代。
在一優選的實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中所述單環或雙環芳基或雜芳基選自苯基、吲哚-3-基或苯并異噁唑-3-基，其中所述苯基、吲哚-3-基或苯并異噁唑基-3-基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基磺酰基的取代基取代。
在再更優選的實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中所述任選取代基選自鹵素、苯基和甲基。
在另一實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中Q為CR10，其中R10選自氫、C1-6烷基羰基、羥基、基團-NR30COR31(其中R30為氫或C1-6烷基，而R31為C1-6烷基)、基團-COOR16(其中R16為C1-6烷基)、或基團-CONR17R18(其中R17和R18與其連接的氮一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和嗎啉基未被取代或被C1-6烷基取代)。
在一優選的實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中R10選自氫、乙酰基、羥基、基團-NR30COR31(其中R30為氫，而R31為甲基)、基團-COOR16(其中R16為乙基)、或基團-CONR17R18，其中R17和R18與其連接的氮一起構成哌啶基或4-甲基哌嗪基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中m為2、3或4，更優選m為2。
在另一實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中R1為基團R11CO-、R11OCO-，其中R11為C3-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、苯基、苯基-C1-6烷基、吡啶基、呋喃基、苯并[1，2，5]噁二唑基、喹喔啉基、苯并[b]噻吩基或萘基，其中每個所述C3-6烷基、苯基、吡啶基以及呋喃基獨立未被取代或被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基以及苯氧基的取代基取代，其中所述苯基和苯氧基獨立未被取代或被一個鹵素取代；或R1為基團R14R15NCO-，其中R14和R15獨立為氫、C1-6烷基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中每個所述C1-6烷基和芳基獨立未被取代或被選自鹵素及C1-6烷氧基的一個取代基取代。
在另一實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中R2為氫。
在另一實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中R3為氫。
在另一實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中R4為氫或甲氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中R5為氫或甲氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中R6為氫。
在另一實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中R7a和R7b為氫。
在另一實施方案中，本發明涉及這種化合物，其中R8a和R8b為氫。
本發明的優選化合物為本文實驗部分公開的1-209號化合物以及下列化合物1)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，
2)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，3)1-環戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，4)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，5)1-環戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，6)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，7)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，8)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，9)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，10)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，11)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，12)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，13)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]-乙基]-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，14)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，15)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，
16)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，17)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，18)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(環戊基)甲酮，19)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，20)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，21)1-環戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，22)1-環戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，23)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，24)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基)-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，25)1-環戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，26)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，27)1-環戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，28)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，29)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，
30)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，31)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，32)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，33)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基}甲酮，34)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]乙基]-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基}甲酮，35)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]-乙基]-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基}甲酮，36)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基}甲酮，37)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，38)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，39)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，40)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)-1-(環戊基)甲酮，41)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，42)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，43)1-環戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，
44)1-環戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，45)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，46)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，47)1-環戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，48)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，49)1-環戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，50)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，51)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，52)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，53)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，54)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，55)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，56)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，57)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]-乙基]-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，
58)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，59)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，60)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，61)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，62)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(環戊基)甲酮，63)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，64)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，65)1-環戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，66)1-環戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，67)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，68)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，69)1-環戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，70)(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，71)1-環戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，
72)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，73)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，74)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，75)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，76)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，77)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，78)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，79)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，80)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，81)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，82)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，83)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，84)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(環戊基)甲酮，85)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，
86)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，87)1-環戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，以及88)1-環戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮。
本發明化合物為NK2受體拮抗劑，與人NK2(受體)結合的親和力(IC50)為5μM或更低，通常為1μM或更低，優選200nM或更低，更優選50nM或更低，而最優選10nM或更低。
因此，認為本發明化合物可用于治療多種CNS疾病，例如抑郁癥、躁郁癥、雙相性精神障礙、精神抑郁癥、混合型焦慮抑郁癥、泛化性焦慮癥、社交焦慮癥、驚恐性焦慮癥、創傷后精神緊張性障礙、強迫性障礙、急性精神緊張性障礙、恐怖癥、月經前煩躁障礙、精神病、亨廷頓舞蹈病以及帕金森氏癡呆癥、適應障礙、疼痛、嘔吐、偏頭痛、癲癇、肥胖、以及腦血管疾病。
具體而言，認為本發明化合物可用于治療抑郁癥、躁郁癥、雙相性精神障礙、精神抑郁癥、混合型焦慮抑郁癥、泛化性焦慮癥、社交焦慮癥、驚恐性焦慮癥、創傷后精神緊張性障礙、強迫性障礙、急性精神緊張性障礙、恐怖癥、月經前煩躁障礙、精神病。
因此，在另一方面，本發明提供一種藥用組合物，其含有至少一種治療有效量的上述定義的式I化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
再一方面，本發明提供上述定義的式I化合物或其酸加成鹽在制備治療上述病癥的藥用制劑中的用途。
通式I化合物可能存在其光學異構體，這種光學異構體也包括在本發明中。除另有所指外，在整個說明與權利要求中，具體提到的化合物指外消旋物。
術語C1-6烷基指具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基團，例如甲基、乙基、1-丙基、 2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基以及2-甲基-1-丙基。同樣，術語C1-8烷基、C1-10烷基及C1-12烷基分別指具有1-8個、10或12個碳原子的支鏈或非支鏈烷基團。
同樣，相應的C2-6鏈烯基和C2-6炔基指具有2-6碳原子的基團，分別包括一個雙鍵和一個三鍵，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基以及丁炔基。
術語C3-8環烷基指具有3-8個C原子的單環或雙環碳環，例如環丙基、環戊基、環己基等。
鹵素指氟、氯、溴或碘。
本文使用的術語酰基指甲酰基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6烷基羰基、C3-8環烷基羰基或C3-8環烷基-C1-6烷基羰基，而術語硫代酰基是羰基被硫羰基置換的相應酰基。
術語C1-6烷氧基、C3-8環烷基-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基等中的C1-6烷基及C3-8環烷基定義同上。
術語芳基指碳環芳香基團，例如苯基或萘基，特別指苯基。
術語雜芳基指5元單環，例如1H-四唑基、3H-1，2，3-噁噻唑基、3H-1，2，4-噁噻唑基、3H-1，2，5-噁噻唑基、1，3，2-噁噻唑基、1，3，4-噁噻唑基、1，4，2-噁噻唑基、3H-1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，4，2-二噁唑基、3H-1，2，3-二噻唑基、3H-1，2，4-二噻唑基、1，3，2-二噻唑基、1，4，2-二噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基，1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、呋喃基、噻吩基、1H-五唑基；6元單環，例如1，2，3-噁噻嗪基、1，2，4-噁噻嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、4H-1，3，5-噁噻嗪基、1，4，2-噁噻嗪基、1，4，3-噁噻嗪基、1，2，3-二噁嗪基、1，2，4-二噁嗪基、4H-1，3，2-二噁嗪基、4H-1，3，5-二噁嗪基、1，4，2-二噁嗪基、2H-1，5，2-二噁嗪基、1，2，3-二噻嗪基、1，2，4-二噻嗪基、4H-1，3，2-二噻嗪基、4H-1，3，5-二噻嗪基、1，4，2-二噻嗪基、2H-1，5，2-二噻嗪基、2H-1，2，3-噁二嗪基、2H-1，2，4-噁二嗪基、2H-1，2，5-噁二嗪基、2H-1，2，6-噁二嗪基、2H-1，3，4-噁二嗪基、2H-1，3，5-噁二嗪基、2H-1，2，3-噻二嗪基、2H-1，2，4-噻二嗪基、2H-1，2，5-噻二嗪基、2H-1，2，6-噻二嗪基、2H-1，3，4-噻二嗪基、2H-1，3，5-噻二嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、2H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、2H-1，2-噻嗪基、2H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶基、2H-吡喃基、2H-噻嗪基(thiinyl)；以及指雙環，例如3H-1，2，3-苯并噁噻唑基、1，3，2-苯并二噁唑基、3H-1，2，3-苯并二噻唑基、1，3，2-苯并二噻唑基、苯并呋咱基、1，2，3-苯并噁二唑、1，2，3-苯并噻二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、1H-苯并三唑基、1，2-苯并異噁唑基、2，1-苯并異噁唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噻唑基、2，1-苯并異噻唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲哚基、3H-1，2-苯并氧硫雜環戊烯基(benoxathiolyl)、1，3-苯并氧硫雜環戊烯基、3H-2，1-苯并氧硫雜環戊烯基、3H-1，2-苯并二氧雜環戊烯基、1，3-苯并二氧雜環戊烯基3H-1，2-苯并二硫雜環戊烯基(benodithiolyl)、1，3-苯并二硫雜環戊烯基、1H-吲哚基、2H-異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、2-苯并噻吩基、1H-2，1-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、2H-3，1-苯并噁嗪基、1H-2，1-苯并噻嗪基、1H-2，3-苯并噻嗪基、2H-1，2-苯并噻嗪基、2H-1，3-苯并噻嗪基、2H-1，4-苯并噻嗪基、2H-3，1-苯并噻嗪基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、異喹啉基、喹啉基、1H-2-苯并吡喃基、2H-1-苯并吡喃基、1H-2-苯并噻喃基或2H-1-苯并噻喃基。
本發明化合物的酸加成鹽是本發明化合物與無毒酸形成的藥學上可接受的鹽。這種有機鹽的代表是那些與馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙-亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、依康酸、乙二酸、對-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿例如8-溴代茶堿形成的鹽。這種無機鹽的代表是那些與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸以及硝酸形成的鹽。
本發明的藥用組合物或按照本發明制備的藥用組合物可以任何合適的途徑給藥，例如以片劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑等劑型口服給藥，或以溶液劑型胃腸外注射給藥。制備這種組合物，可使用本領域眾所周知的方法，以及采用任何藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或在本領域常用的添加劑。
本發明化合物適宜以含所述化合物約0.01-100mg量的單位劑型給藥。
總的日劑量通常在約0.05-500mg的本發明活性化合物范圍內，最優選約0.1-50mg。
本發明化合物可按以下步驟制備1)用式II烷基化衍生物將式III的哌嗪、哌啶或四氫吡啶烷基化 其中R1-R9及Q如前定義，L為離去基團，例如鹵素、甲磺酸根或甲苯磺酸根；2)用式IV試劑將式III的胺還原性烷基化
其中R1-R9和Q如前定義，E為醛或活化羧酸；3)使用羧酸和偶合試劑、活化酯、酰氯、異氰酸酯、氨基甲酰氯；或通過用光氣處理隨后加入胺的兩步方法，將式V胺酰化 其中R1-R9和Q如前定義，然后按游離堿或其藥學上可接受的酸加成鹽，將式I化合物分離。
方法1)烷基化反應在有機溶劑中容易進行，例如適當沸點的醇或酮，優選在回流溫度下的有機或無機堿(碳酸鉀、二異丙基乙胺或三乙胺)的存在下。另外，烷基化在一定溫度下進行，該溫度與所述沸點不同，該烷基化可在一種上述溶劑中或在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，優選在堿的存在下進行。式II的烷基化試劑可按實例介紹的類似方法制備，或可按權威著作中介紹的方法合成。例如Houben-Weny，Methoden derorganischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.NewYork，即在例如那些已知并適合這種反應的條件下進行反應。式III胺有商品出售或在文獻中已介紹過，或可按與以下文獻報道的類似方法制備，例如Marxer等J.Org.Chem.1975，40，1427；Parham等J.Org.Chem.1976，41，2628；Bauer等J.Med.Chem.1976，19，1315；Maligres等Tetrahedron 1997，53，10983；Cheng等Tet.Lett.1997，38，1497；Chen，Meng-Hsin，Abraham，John A.Tetrahedron Lett.1996，37，5233-5234以及Slade，P.D.等J.Med.Chem.1998，41，1218-1235，或可按權威著作介紹的方法合成，例如Houben-Weny，Methoden derorganischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.NewYork，即在例如那些已知的并適合所述反應的條件下進行反應。
方法2)還原性烷基化反應，按權威文獻方法或按權威著作介紹的方法操作，例如Houben-Weny，Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.New York，即在例如那些已知并適合這種反應的條件下進行。該反應可按兩步進行，例如先按標準方法通過羧酰氯、活化酯或使用羧酸和偶合試劑，例如二環己基碳二亞胺，將式III的胺與式IV的試劑偶合，然后用氫化鋰鋁或鋁烷還原生成的酰胺。式IV的羧酸可從市售購得或按以下文獻報道的類似方法制備。例如Tet.Lett.37，1996，第5453-5456頁；Tet.Lett.35，1994，第6567-6570頁；J.Med.Chem.25，1982，第1235-1240頁；Synthesis 1987，第474-477頁。
方法3)酰化按標準方法使用羧酰氯、活性酯，或使用羧酸和偶合劑例如二環己基碳二亞胺，容易進行酰化反應。如酰化試劑為氨基甲酰氯或異氰酸酯，該酰化反應產生脲衍生物。該脲衍生物也可通過用光氣處理后加入胺的兩步方法制備。
按方法1)和2)介紹制備式V的中間體化合物，其中R2-R9、Q、L和E如前定義，而R1為保護基團。該保護基團可選自通常用于保護氨基的基團。本領域技術人員會知道選擇合適的保護基團，以及如何用所述保護基團保護和脫去所述胺。
實驗部分熔點在Buchi SMP-20儀上測得，該熔點儀未經校正。
分析LC-MS數據由配備離子噴霧源和Shimadzu LC-8A/SLC-10ALC系統的PE Sciex API 150EX儀測得。LC條件(C18柱4.6×30mm，粒徑3.5μm)為水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)的線性梯度洗脫系統，洗脫時間分鐘，流速2ml/分鐘。純度通過UV掃描(254nm)積分測得。保留時間RT，用分鐘表示。
通過改變掃描方式給出分子量信息，獲得質譜圖。在低狹縫電壓下(5-20V)獲得分子離子(MH+)，在高狹縫電壓(100-200V)下獲得碎片離子。
在同一儀器上進行制備LC-MS分離。LC條件(C18柱20×50mm，粒徑5μm)為水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)線性梯度洗脫系統，洗脫時間7分鐘，流速22.7ml/分鐘。通過分流MS檢測進行組分收集。
1H NMR譜在500.13MHz的Bruker Avance DRX500儀或在250.13MHz的Bruker AC 250儀上紀錄。以氘氯仿(99.8％D)或二甲亞砜(99.9％D)作溶劑。TMS作為內標。化學位移值按ppm值表示。以下縮寫代表NMR信號的峰裂數s＝單峰，d＝二重峰，T＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝雙二重峰，dt＝雙三重峰，dq＝雙四重峰，tt＝三個三重峰，m＝多重峰。相應的酸質子NMR信號通常省略。色譜柱使用型號Kieselgel 60；230-400目的ASTM硅膠。
離子交換色譜使用(SCX，1g，Varian Mega Bond Elut，Chrompack分類號220776)。臨用前，SCX柱用10％乙酸的甲醇溶液(3ml)預調節。
中間體的制備式II的烷基化試劑1.(RS)-1-(2-溴-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸-叔丁基酯將四氫異喹啉(Tetrahydrosioquinolinic)酸(10g)懸浮在四氫呋喃THF(100ml)中。加入三乙胺(9.1ml)和二碳酸二-叔丁基酯(14.3g)，將該混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中將該混合物濃縮，再在乙酸乙酯(250ml)中重新溶解，用0.5M KHSO4水溶液(200ml)洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，在真空中蒸發得到1-羧甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁基酯，其為定量收率的澄清油，該油靜置后即結晶。在氮氣中將被保護的氨基酸溶于干躁的四氫呋喃，冷卻至0℃，在氮氣保護下，在15分鐘內緩慢加入1M硼烷的四氫呋喃(41.5ml)溶液。將所得混合物保溫至室溫，攪拌1小時。緩慢加入50ml 1∶1水/四氫呋喃混合物，將多余的硼烷小心破壞。加入飽和碳酸鉀溶液，將所述混合物調至堿性pH＝12，用乙醚(2×50ml)萃取。
將有機相合并，干燥(硫酸鎂)，在真空中蒸發。得到1-(2-羥基-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁基酯澄清油(8.4g)。在氮氣保護下，將被保護的氨基醇溶于干躁的四氫呋喃(150ml)和三乙胺(5.6ml)，冷卻至0℃。在15分鐘內，將溶于干躁THF(30ml)的甲磺酰(Methanosulfonyl)氯(2.64ml)溶液滴加到上述混合物，將該混合物保溫至室溫，攪拌30分鐘。然后將該化合物過濾、真空濃縮，將所得澄清油狀殘余物溶于丙酮(300ml)，加入溴化鋰(14.6g)，將該混合物加熱至回流1小時。將混合物過濾，真空蒸發，所得產物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脫，合并含產物的組分，在真空蒸發，得到(RS)-1-(2-溴-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸-叔丁基酯澄清油(8g)，放置后即可結晶。
以下化合物按類似方法制備(RS)-1-(2-溴-乙基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁基酯式III的哌啶式III的哌啶-衍生物，其中X為氧，Z為CR9R10，Y為化學鍵，A1、A2及A4為CH，A3為CR11，即螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]按Marxer等J.Org.Chem.1975，40，1427；Parham等J.Org.Chem.1976，41，2628以及Bauer等J.Med.Chem.1976，19，1315介紹的方法制備。
以下化合物按類似方法制備6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-三氟甲基-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，5-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-氟-3-異丁基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-氟-3-環己基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]以及6-氟-3-(4-氟苯基)螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]式III的哌啶衍生物(其中X為CR9R10，Z為NR8，Y為化學鍵，A1、A2和A4為CH，A3為CR11，而R11為氟或三氟甲基)按照Maligres等Tetrahedron 1997，53，10983，以及Cheng等Tet.Lett.1997，38，1497介紹的方法制備。
下述化合物按類似方法制備1-乙酰基-5-氟-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4′-哌啶]。
式III的哌啶衍生物(其中X為CR9R10，Z為氧，Y為化學鍵，A1、A2和A4為CH，A3為CR11，即2，3-二氫-螺(苯并呋喃-3，4′-哌啶))，按照Chen，Meng-Hsin；Abraham，John A.Tetrahedron Lett.1996，37，5233-5234以及Slade，P.D.等J.Med.Chem.1998，41，1218-1235介紹的方法制備。
下述化合物按類似方法制備
2，3-二氫-5-氟螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶]和2，3-二氫-5，6-二氟螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶]通過將適合取代的起始化合物應用到上述介紹的類似方法中，引入取代基R8-R11。
式V的胺按下述步驟制備式V的胺將式III的胺(1mmol)、(RS)-1-(2-溴-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸-叔丁基酯(1.3mmol)和碳酸鉀(1.3mmol)的乙腈(20ml)溶液的混合物加熱至85℃保持6小時。將該混合物冷卻至室溫，在真空中蒸發，得到黃色油狀殘余物。將產物再溶于二氯甲烷(10ml)、加入苯甲醚(0.26ml)和三氟乙酸(10ml)，將該混合物在室溫中攪拌90分鐘。將混合物在真空中蒸發。產物用色譜純化或無需純化直接進入下一步。
下述混合物在后續使用前用色譜純化(RS)-1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(RS)-1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉式V胺的對映體N-{4-(3-氟-苯基)-1-[2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}乙酰胺的對映體1和對映體2消旋型N-{4-(3-氟-苯基)-1-[2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}乙酰胺用手性HPLC拆分，使用配有chiralcelOD柱(4.6mm×25cm用于分析，而10mm×25cm用于制備)的Gilson SF3超臨界流體色譜系統。在所述柱中的顆粒粒徑為10μm。以40μl/份將消旋化合物N-{4-(3-氟-苯基)-1-[2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}乙酰胺(1g)的甲醇溶液(1ml)注入到制備柱上。該柱用二氧化碳改性劑(75∶25)洗脫。該改性劑為含二乙胺(0.5％)及三氟乙酸(0.5％)的2-丙醇溶液。壓力20Mpa，流速18.9ml/分鐘。收集的組分利用UV-檢測光(210nm)。將含有分離產物的組分合并，在真空中蒸發，得到對映體。第一個洗脫的對映體稱為對映體1，第二個洗脫出的稱為對映體2，所述對映體均為N-{4-(3-氟-苯基)-1-[2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}乙酰胺的對映體。該對映體通過HPLC測得對映體過量值大于95％。
下述對映體按類似方法制備N-{4-(苯基)-1-[2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基)-乙基]哌啶-4-基}乙酰胺的對映體1和對映體2實施例本發明化合物的制備按兩個通用方法之一制備本發明化合物方法A用式II的烷基化衍生物將式III的哌啶烷基化將式III的哌啶(1mmol)、(RS)-1-(2-溴-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸-叔丁基酯(1.3mmol)以及碳酸鉀(1.3mmol)的乙腈(20ml)溶液的混合物加熱至85℃并保持6小時。將該混合物冷卻至室溫，在真空中蒸發。產物用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/三乙胺(99∶1)洗脫，或用HPLC純化。合并含產物的組分，在真空中蒸發。
方法B用羧酸和偶合試劑、活化酯、酰氯或異氰酸酯將式V的胺酰化將式V的胺(制法同上；1mmol)和三乙胺(5mmol)溶于無水乙腈(10ml)。加入適當取代的酰氯(5mmol)，將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將甲醇(0.5ml)加入反應混合物，隨后在真空中蒸發。產物用硅膠色譜純化，乙酸乙酯/三乙胺(99∶1)作洗脫液；或用HPLC純化。合并含產物的組分，在真空中蒸發，用HPLC-UV-ELSD-MS表征。測得的HPLC保留時間、測得的分子量以及UV-和ELSD-純度如表1所示。
下述化合物按表1所示方法制備。分析數據如表1所示。
化合物1.1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮2.1-環戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮3.1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-[N-(苯乙基)]-甲酰胺。
4.1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-苯甲酮5.1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(2-氟-苯基)甲酮6.1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-苯基-丙-1-酮7.1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-[N-(3-氯-丙基)]甲酰胺8.1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-[N-(2-甲氧基-苯基)]甲酰胺9.1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉- 2-甲酸叔丁基酯10.3-氯-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮12.1-環戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮13.1-[2-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-1-(1-(2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮14.1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁基酯15.1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-苯甲酮16.1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-p-甲苯甲酮17.1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(2-甲氧基-苯基)甲酮18.1-環庚基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-y基)甲酮19.1-(2-氟-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮20.1-(2-氯-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮21.1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮22.1-(4-氯-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮23.1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-[N-(苯乙基)]甲酰胺24.1-(1-{2-[6-氟(Fuoro)螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-甲氧基-苯基)甲酮25.1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-苯基-丙-1-酮26.2-乙基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丁-1-酮27.1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(3-甲氧基-苯基)甲酮28.1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-苯乙酮29.3-環己基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-酮30.2-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙酮31.1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-[N-(3，4-二氯-苯基)]甲酰胺32.1-環丙基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉2-基)甲酮33.1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-吡啶-3-基-甲酮34.1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-基]-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮35.2-(4-氯-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙酮36.1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-甲基-丙-1-酮37.1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-[N-(2-乙基-苯基)]甲酰胺38.N-[1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺39.1-環戊基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1-(3H)，4’-哌啶-1’-基]]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮40.1-環庚基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮41.N-(1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酰胺42.1-環庚基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮43.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮44.1-環庚基-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮45.1-(1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-1-哌啶-1-基甲酮46.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮47.1-環庚基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮48.1-環庚基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮49.1-環戊基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮50.1-環戊基-1-{1-[螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮51.1-環戊基-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮52.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮53.1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H-，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮54.1-環庚基-1-(1-{2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮55.1-環庚基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮56.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-環庚基甲酮57.1-環戊基-1-(1-{2-[5-異丙基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮58.N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺59.1-環庚基-1-{1-[2-(4-苯基哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮60.1-環庚基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮61.1-環戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮62.1-環戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮63.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮64.1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮65.1-[1-(2-{2-[1-(4-氟苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基哌啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮66.1-環戊基-1-(1-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮67.8-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮68.1-環庚基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮69.1-[1-(2-{2-[1-(2-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)甲酮70.1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯71.1-(1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙酮72.1-環戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮73.1-環戊基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮74.1-(1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酮75.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮76.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮77.1-(1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶4-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮78.1-(1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-1-(4-甲基-哌嗪基-1-基)甲酮79.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-環戊基甲酮80.1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮81.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[螺(piro)[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮82.1-環戊基-1-(1-{2-[4-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮83.1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮84.N-[4-(3-氟-苯基)-1-(2-{2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基}-乙基)-哌啶-4-基]-乙酰胺85.1-(2-氟苯基)-1-{1-[螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮86.1-環庚基-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮87.1-(1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶4-基)-1-哌啶-1-基甲酮88.1-{1-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-1-環庚基甲酮89.1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮90.1-(1-{2-[(氯-三氟甲基-苯基)-羥基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-環庚基甲酮91.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-環庚基甲酮92.1-環庚基-1-(1-{2-[4-(2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮93.1-(1-{2-[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-環戊基甲酮94.1-環戊基-1-(1-{2-[4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮95.1-(1-{2-[4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮96.N-[1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺97.1-(4-氟-苯基)-1-{1-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮98.1-(1-{2-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮99.1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮100.1-環庚基-1-{1-[螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基]甲酮101.N-(1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺102.1-(1-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(2-氟-苯基)甲酮103.1-環庚基-1-(1-{2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮104.1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯105.1-(1-{2-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮106.1-環戊基-1-(1-{2-[4-(4-異丙基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮107.1-[1-(2-{2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]乙酮108.1-[1-(2-{2-[1-(2-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]乙酮109.1-[1-(2-{2-[1-(2-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮110.1-環戊基-1-{1-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮111.1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮112.1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮113.1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮114.3，3-二甲基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丁-1-酮115.環己基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮116.環己基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮117.環己基-[1-{2-[螺(苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮118.環己基-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮119.N-{1-[2-(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基)-乙基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酰胺120.3，3-二甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丁-1-酮121.環己基-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮122.環己基-(1-{2-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮123.3-苯基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙酮124.(1-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環己基-甲酮125.2-苯氧基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙-1-酮126.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮127.環己基-(1-{2-[4-(4-異丙基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮128.2-丙基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-戊-1-酮129.2，2-二甲基-3-氯-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮130.環己基-(1-{2-[4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮131.3，3-二甲基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丁-1-酮132.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮133.2-乙基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丁-1-酮134.2-芐氧基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙-1-酮135.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮136.(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環己基-甲酮137.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮138.3，5，5-三甲基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-己-1-酮139.3，5，5-三甲基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-己-1-酮140.2-苯氧基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙-1-酮141.(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(2，2-二氯-環丙基)-甲酮142.2-芐氧基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙-1-酮143.1-(1-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮144.1-(1-{2-[4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮145.3，5，5-三甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-己-1-酮146.2，2-二甲基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮147.3-環己基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-酮148.呋喃-2-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮149.N-(4-苯基-1-{2-[2-(3，5，5-三甲基-己酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺150.喹喔啉-2-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮151.3-環己基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮152.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮153.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮154.(四氫-吡喃-4-基)-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1 H-異喹啉-2-基)-甲酮155.2-丙基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-戊-1-酮156.2-乙基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丁-1-酮157.3-苯基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-酮158.3，3-二甲基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丁-1-酮159.(1-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(2，2-二氯-環丙基)-甲酮160.1，2，3，4-四氫-萘-2-基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮161.(4-甲硫基-苯基)-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮162.3，5，5-三甲基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-己-1-酮163.3-苯基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-酮164.呋喃-2-基-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮165.2-芐氧基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酮166.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-苯氧基-乙酮167.喹喔啉-2-基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮168.2，2-二甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-酮169.(2，2-二氯-環丙基)-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮170.4-甲硫基-苯基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮171.(2，2-二氯-環丙基)-(1-{2-[4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮172.1-(1-{2-[4-(4-異丙基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3，5，5-三甲基-己-1-酮173.2，2-二氯-環丙基-(1-{2-[螺(異苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮174.N-(4-苯基-1-{2-[2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺175.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮176.N-(1-{2-[2-(3，3-二甲基-丁酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙酰胺177.3-氯-2，2-二甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-酮178.四氫-吡喃-4-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丁-1-酮下列化合物按方法B制備對映體，起始化合物為式V相應胺的對映體2。分析數據如表1所示。
化合物179.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)180.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)181.N-[1-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)182.N-[1-{2-[2-(4-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)183.N-[1-{2-[2-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)184.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-異丙基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)185.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)186.N-[1-{2-[2-(3-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)187.N-[1-{2-[2-(2-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)188.N-(1-{2-[2-(4-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)189.N-(1-{2-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基]-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)190.N-[1-{2-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基]-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)191.N-[1-{2-[2-(苯并[1，2，5]噁二唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)192.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(萘-1-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)193.N-[1-[2-(2-環戊烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基)-乙基]-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)194.N-(1-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)195.N-[1-{2-[2-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)196.N-[1-{2-[2-(6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺(對映體)197.N-[1-{2-[2-(3-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺(對映體)198.N-[1-{2-[2-(2-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺(對映體)199.N-(1-{2-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)200.N-[1-{2-[2-(2-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)201.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)202.N-(1-{2-[2-(3-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)203.N-(1-{2-[2-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)204.N-{1-[2-(2-環庚烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基)-乙基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酰胺(對映體)205.N-(1-{2-[2-(3-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)206.2-N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)207.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)208.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-吡唑-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)209.N-(1-{2-[2-(萘-1-羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)表1.測得的分子量(M+H+)、測得的HPLC保留時間(RT，分鐘)、UV-和ELSD-純度(％)以及合成方法。
<p>表1反應器數據固定床微量反應器系統
表2反應器數據脈沖反應器
按照該方法，在體外檢測藥物對125I-NKA與CHO細胞細胞膜上表達的克隆的人NK2受體結合的抑制。
簡而言之，所述化合物的親和力通過測定其置換125I-NKA的能力確定，將表達hNK2的CHO細胞膜和化合物以及放射性配體在室溫下溫育60分鐘。通過GF/C濾膜快速過濾中止溫育，用Wallac TriluxScintillation計數器統計各濾膜。測得以上舉例說明的1-209號化合物的IC50值為200nM或更小。大多數化合物的IC50值為50nM或更小，一大類化合物的IC50值為10nM或更小。
制劑實施例本發明的藥用制劑可按本領域的常規方法制備。
例如，可如下制備片劑將活性成分與普通佐劑和/或稀釋劑混和，隨后將該混合物在常規壓片機上壓制。佐劑和稀釋劑的實例包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等。也可使用通常用于此類用途的其他的佐劑或添加劑，例如著色劑、矯味劑、防腐劑等，前提是它們與所述活性成分是兼容的。
可如下注制備射液將所述活性成分和可能的添加劑溶于一部分注射溶劑，優選無菌水，將所得溶液調至需要的體積，將所述溶液消毒，然后灌入適合的安瓿或小瓶。可使用本領域常用的任何合適的添加劑，例如滲透壓劑、防腐劑、抗氧劑等。
本發明制劑代表性的處方實例如下1)含本發明化合物5.0mg(按游離堿計)的片劑化合物1a或1b 5.0mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg羥丙基纖維素 2.4mg微晶纖維素19.2mg交聯羧甲基纖維素鈉A型 2.4mg硬脂酸鎂 0.84mg2)含本發明化合物0.5mg(按游離堿計)的片劑化合物1a或1b 0.5mg乳糖 46.9mg玉米淀粉 23.5mg聚乙烯吡咯烷酮1.8mg微晶纖維素14.4mg交聯羧甲基纖維素鈉A型 1.8mg硬脂酸鎂 0.63mg3)每毫升糖漿含化合物1a或1b 25mg山梨醇500mg羥丙基纖維素 15mg甘油 50mg尼泊金甲酯1mg尼泊金丙酯0.1mg乙醇 0.005ml
矯味劑 0.05mg糖精鈉 0.5mg水 加至1ml4)每毫升注射液含化合物1a或1b0.5mg山梨醇 5.1mg乙酸0.05mg糖精鈉 0.5mg水 加至1ml
權利要求
1.下式I的3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基衍生物或其藥學上可接受的酸加成鹽， 其中R1是基團R11CO-、R11CS-、R11SO2-、R11OCO-、R11SCO-或R11CO-CR12R13-，其中R11為C1-12烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、四氫吡喃基、1，2，3，4-四氫萘基或任選被鹵素取代的4H-苯并[1，3]二噁烯基，其中每個所述C1-6烷基、芳基、雜芳基以及C3-8環烷基獨立未被取代或被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基-C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基以及芳氧基的取代基取代，其中所述芳基和芳氧基獨立未被取代或被一個或多個鹵素取代，而R12和R13獨立為氫或C1-6烷基；或R1為基團R14R15NCO-、R14R15NCS-，其中R14和R15獨立為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中每個所述C1-6烷基、芳基以及C3-8環烷基獨立未被取代或被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基以及C1-6烷氧基的取代基取代，或R14和R15與其連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基或全氫氮雜基；R2選自氫、三氟甲基以及C1-6烷基；R3-R6、R7a、R7b、R8a及R8b獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基以及C1-6烷基磺酰基；m為2-6；R9為芐基、苯甲酰基、2，3-二氫苯并呋喃基、或單環或雙環芳基或雜芳基，其中每個芐基、苯甲酰基、芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基磺酰基的取代基取代；Q為C、N或CR10；其中R10選自氫；鹵素；氰基；硝基；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；C3-8環烷基；C3-8環烷基-C1-6烷基；氨基；C1-6烷基氨基；二-(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；羥基；三氟甲基；二氟甲基；氟甲基；三氟甲基磺酰基；基團-NR30COR31，其中R30為氫或C1-6烷基，而R31為C1-6烷基；基團-COOR16，其中R16為氫或C1-6烷基；或基團-CONR17R18，其中R17和R18獨立選自氫和C1-6烷基，或R17和R18與其連接的氮一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基以及嗎啉基未被取代或被C1-6烷基取代；或R9和R10與其連接的碳一起構成環狀結構，所述環狀結構選自以下結構 其中Q′是哌啶環上的碳，所以所述環狀結構與所述哌啶環一起形成螺結構；X、Y及Z獨立選自O、NR19、CR23R24、S(O)n及化學鍵；其中R19選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、三氟甲基、酰基、硫代酰基以及三氟甲基磺酰基，或R19是基團R20SO2-、R20OCO-或R20SCO-，其中R20為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基或芳基，或R19為基團R21R22NCO-或R21R22NCS-，其中R21和R22獨立為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基或芳基，其中所述芳基未被取代或被一個或多個選自C1-6烷基或鹵素的取代基取代；或R21和R22與其連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基或全氫氮雜基；R23和R24獨立選自氫；鹵素；氰基；硝基；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；C3-8環烷基；C3-8環烷基-C1-6烷基；芳基、雜芳基，其中所述芳基未被取代或被一個或多個選自C1-6烷基或鹵素的取代基取代；氨基；C1-6烷基氨基；基團NR25R26，其中R25和R26獨立選自C1-6烷基C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基以及C1-6烷基磺酰基，或R25和R26與其連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基、全氫氮雜基或嗎啉基，或R23和R24一起為氧代基；以及n為0、1或2；前提條件是X、Y及Z中只有一個可以為化學鍵，而且兩個相鄰基團X、Y或Z不能同時選自O和S；及A1、A2、A3以及A4獨立選自N和CR27，其中R27為氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基磺酰基C1-6烷基磺酰基氨基或基團NR28R29，其中R28和R29獨立選自氫和C1-6烷基，或R28和R29與其連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基、全氫氮雜基或嗎啉基；前提條件是A1、A2、A3及A4中只有一個可以為N；以及當Q為C時，由Q發出的點線是化學鍵；而當Q為CR10或N時，沒有化學鍵。
2.權利要求1的化合物，其特征在于Q為CR10，及R9和R10與其連接的碳一起構成以下雙環結構 其中Q′為哌啶環上的碳，所以所述雙環結構與所述哌啶環一起形成螺結構；及X、Y及Z獨立選自O、NR19、CR23R24以及S(O)n，其中R19選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、三氟甲基、酰基、硫代酰基以及三氟甲基磺酰基，或R19為基團R20SO2-、R20OCO-或R20SCO-，其中R20為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基或芳基，或R19為基團R21R22NCO-、R21R22NCS-，其中R21和R22獨立為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基或芳基，其中所述芳基未被取代或被一個或多個選自取代C1-6烷基或鹵素的取代基取代；或R21和R22與其連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基或全氫氮雜基；R23和R24獨立選自氫；鹵素；氰基；硝基；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；C3-8環烷基；C3-8環烷基-C1-6烷基；芳基、雜芳基，其中所述芳基未被取代或被一個或多個選自C1-6烷基或鹵素的取代基取代；氨基；C1-6烷基氨基；基團NR25R26，其中R25和R26獨立選自C1-6烷基，或R25和R26與其連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基、全氫氮雜基或嗎啉基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；羥基；三氟甲基；三氟甲基磺酰基以及C1-6烷基磺酰基，或R23和R24一起為氧代基，n為0、1或2；前提條件是X、Y及Z中只有一個可以是化學鍵，而且兩個相鄰的基團X、Y或Z不可同時選自O和S；及A1、A2、A3及A4獨立選自N和CR27，其中R27為氫；鹵素；氰基；硝基；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；C3-8環烷基；C3-8環烷基-C1-6烷基；氨基；基團NR28R29，其中R28和R29獨立選自氫和C1-6烷基，或R28和R29與其連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基、全氫氮雜基或嗎啉基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基；C1-6-烷硫基；羥基；三氟甲基；二氟甲基；氟甲基；三氟甲基磺酰基或C1-6烷基磺酰基；前提條件是A1、A2、A3及A4中只有一個可為N。
3.權利要求2的化合物，其特征在于X、Y及Z選自以下組合之一X為氧，Y為化學鍵，Z為CR23R24；X為CR23R24，Y為化學鍵，Z為氧；X為NR19，Y為化學鍵，Z為CR23R24；X為CR23R24，Y為化學鍵，Z為NR19；X為CO，Y為化學鍵，Z為NR19；X為SO2，Y為化學鍵，Z為NR19；X為SO，Y為化學鍵，Z為NR19；X為CR23R24，Y為化學鍵，Z為S；X為CR23R24，Y為化學鍵，Z為SO；X為CR23R24，Y為化學鍵，Z為SO2；其中R19為氫、乙酰基或甲基磺酰基，而R23和R24獨立選自氫、甲基、異丁基、環己基以及4-氟苯基。
4.權利要求2的化合物，其特征在于-X-Y-Z-一起形成選自以下的基團-O-CR23R24、-CR23R24-O-、-NR19-CR23R24-、-CR23R24-NR19-、-CO-NR19-、-SO2-NR19-、-SO-NR19-、-CR23R24-S-、-CR23R24-SO-、-CR23R24-SO2-；其中R19為氫、乙酰基或甲基磺酰基，而R23和R24獨立選自氫、甲基、異丁基、環己基以及4-氟苯基。
5.權利要求2-4任一項的化合物，其特征在于A3為N或CR27，其中R27為鹵素；氰基；硝基；基團NR28R29，其中R28和R29獨立選自氫及C1-6烷基，或R28和R29與其連接的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶基、全氫氮雜基或嗎啉基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基；羥基；三氟甲基；二氟甲基；氟甲基；三氟甲基磺酰基或C1-6烷基磺酰基。
6.權利要求2-5任一項的化合物，其特征在于A1、A2、A3及A4獨立選自CR27，其中R27定義同上。
7.權利要求2的化合物，其特征在于所述雙環結構選自以下結構 其中R19’為乙酰基或甲基磺酰基，R23’為氫或甲基，R27′為氫或氟，R27″為氫、氟、甲基或異丙基，R27為氫、氟或三氟甲基。
8.權利要求1的化合物，其特征在于R9和R10與其連接的碳一起構成環狀結構，所述環狀結構選自 其中Q′為哌啶環上的碳，所以所述環狀結構與哌啶環一起形成螺結構。
9.權利要求1的化合物，其特征在于R9為芐基、苯甲酰基、2，3-二氫苯并呋喃-7-基、或單環或雙環芳基或雜芳基，其中每個芐基、苯甲酰基、芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基磺酰基的取代基取代。
10.權利要求9的化合物，其特征在于R9為2，3-二氫苯并呋喃-7-基、芐基或苯甲酰基，其中所述芐基或苯甲酰基未被取代或在苯基上被一個或多個鹵素取代，或R9為選自苯基、吲哚基、吡啶基、噻吩基以及苯并異噁唑基的單環或雙環芳基或雜芳基，其中每個芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基磺酰基的取代基取代。
11.權利要求10的化合物，其特征在于所述單環或雙環芳基或雜芳基選自苯基、吲哚-3-基及苯并異噁唑-3-基，其中所述苯基、吲哚-3-基或苯并異噁唑-3-基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基磺酰基的取代基取代。
12.權利要求11的化合物，其特征在于所述任選取代基選自鹵素、苯基及甲基。
13.權利要求9-12任一項的化合物，其特征在于Q為CR10，其中R10選自氫；C1-6烷基羰基；羥基；基團-NR30COR31，其中R30為氫或C1-6烷基，而R31為C1-6-烷基；基團-COOR16，其中R16為C1-6烷基；或基團-CONR17R18，其中R17和R18與其連接的氮一起構成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基及嗎啉基未被取代或被C1-6烷基取代。
14.權利要求13的化合物，其特征在于R10選自氫；乙酰基；羥基；基團-NR30COR31，其中R30為氫，而R31為甲基；基團-COOR16，其中R16為乙基；或基團-CONR17R18，其中R17和R18與其連接的氮一起構成哌啶基或4-甲基哌嗪基。
15.權利要求1-14任一項的化合物，其特征在于m為2、3或4。
16.權利要求15的化合物，其特征在于m為2。
17.權利要求1-16任一項的化合物，其特征在于R1是基團R11CO-、R11OCO-，其中R11為C3-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、苯基、苯基-C1-6烷基、吡啶基、呋喃基、苯并[1，2，5]噁二唑基、喹喔啉基、苯并[b]噻吩基或萘基，其中每個所述C3-6烷基、苯基、吡啶基及呋喃基獨立未被取代或被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基以及苯氧基的取代基取代，其中所述苯基和苯氧基獨立未被取代或被一個鹵素取代；或R1為基團R14R15NCO-，其中R14和R15獨立為氫、C1-6烷基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中每個所述C1-6烷基及芳基獨立未被取代或被一個選自鹵素和C1-6烷氧基的取代基取代。
18.權利要求1-17任一項的化合物，其特征在于R2為氫。
19.權利要求1-18任一項的化合物，其特征在于R3為氫。
20.權利要求1-19任一項的化合物，其特征在于R4為氫或甲氧基。
21.權利要求1-20任一項的化合物，其特征在于R5為氫或甲氧基。
22.權利要求1-21任一項的化合物，其特征在于R6為氫。
23.權利要求1-22任一項的化合物，其特征在于R7a和R7b為氫。
24.權利要求1-23任一項的化合物，其特征在于R8a和R8b為氫。
25.權利要求1的化合物，其特征在于所述化合物選自以下化合物1)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮2)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮3)1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-[N-(苯乙基)]甲酰胺4)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-苯甲酮5)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(2-氟-苯基)甲酮6)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-苯基-丙-1-酮7)1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-[N-(3-氯-丙基)]甲酰胺8)1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-[N-(2-甲氧基-苯基)]甲酰胺9)1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯10)3-氯-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮11)1-環戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮12)1-[2-(4-氯-苯氧基)-哌啶-3-基]-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮13)1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯14)1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-苯甲酮15)1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-p-甲基苯甲酮16)1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(2-甲氧基-苯基)甲酮17)1-環庚基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮18)1-(2-氟-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮19)1-(2-氯-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮20)1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮21)1-(4-氯-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮22)1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-[N-(苯乙基)]甲酰胺23)1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-甲氧基-苯基)甲酮24)1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-苯基-丙-1-酮25)2-乙基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丁-1-酮26)1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(3-甲氧基-苯基)甲酮27)1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-苯乙酮28)3-環己基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-酮29)2-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙酮30)1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-[N-(3，4-二氯-苯基)]甲酰胺31)1-環丙基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮32)1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-吡啶-3-基-甲酮33)1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-基]-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮34)2-(4-氯-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙酮35)1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-甲基-丙-1-酮36)1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-[N-(2-乙基-苯基)]甲酰胺37)N-[1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺38)1-環戊基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮39)1-環庚基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮40)N-(1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酰胺41)1-環庚基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮42)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮43)1-環庚基-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮44)1-(1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-1-哌啶-1-基甲酮45)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮46)1-環庚基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮47)1-環庚基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮48)1-環庚基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮49)1-環戊基-1-{1-[螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮50)1-環戊基-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮51)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮52)1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮53)1-環庚基-1-(1-{2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮54)1-環庚基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮55)1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-環庚基甲酮56)1-環戊基-1-(1-{2-[5-異丙基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮57)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺58)1-環庚基-1-{1-[2-(4-苯基哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮59)1-環庚基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮60)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮61)1-環戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮62)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮63)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮64)1-[1-(2-{2-[1-(4-氟苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基哌啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮65)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮66)8-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮67)1-環庚基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮68)1-[1-(2-{2-[1-(2-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]-1-(4-甲基-哌嗪基-1-基)甲酮69)2-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯70)1-(1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙酮71)1-環戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮72)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮73)1-(1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酮74)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮75)1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮76)1-(1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮77)1-(1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-1-(4-甲基-哌嗪基-1-基)甲酮78)1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-環戊基甲酮79)1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮80)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮81)1-環戊基-1-(1-{2-[4-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮82)1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮83)N-[4-(3-氟-苯基)-1-(2-{2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基}-乙)基-哌啶-4-基]-乙酰胺84)1-(2-氟苯基)-1-{1-[螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮85)1-環庚基-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮86)1-(1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-1-哌啶-1-基甲酮87)1-{1-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-1-環庚基甲酮88)1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮89)1-(1-{2-[(氯-三氟甲基-苯基)-羥基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-環庚基甲酮90)1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-環庚基甲酮91)1-環庚基-1-(1-{2-[4-(2-異丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮92)1-(1-{2-[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-環戊基甲酮93)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮94)1-(1-{2-[4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮95)N-[1-{2-[2-(1-環庚基-甲酰氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺96)1-(4-氟-苯基)-1-{1-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮97)1-(1-{2-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮98)1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮99)1-環庚基-1-{1-[螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基}甲酮100)N-(1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺101)1-(1-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(2-氟-苯基)甲酮102)1-環庚基-1-(1-{2-[螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮103)1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯104)1-(1-{2-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮105)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(4-異丙基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮106)1-[1-(2-{2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]乙酮107)1-[1-(2-{2-[1-(2-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]乙酮108)1-[1-(2-{2-[1-(2-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮109)1-環戊基-1-{1-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮110)1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1H-異喹啉-2-基)甲酮111)1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮112)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮113)3，3-二甲基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丁-1-酮114)環己基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮115)環己基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮116)環己基-[1-{2-[螺(苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮117)環己基-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮118)N-{1-[2-(2-環己烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基)-乙基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酰胺119)3，3-二甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丁-1-酮120)環己基-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮121)環己基-(1-{2-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮122)3-苯基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙酮123)(1-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環己基-甲酮124)2-苯氧基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙-1-酮125)苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮126)環己基-(1-{2-[4-(4-異丙基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮127)2-丙基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-戊-1-酮128)2，2-二甲基-3-氯-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮129)環己基-(1-{2-[4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮130)3，3-二甲基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丁-1-酮131)苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮132)2-乙基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丁-1-酮133)2-芐氧基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙-1-酮134)苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮135)(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環己基-甲酮136)1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮137)3，5，5-三甲基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-己-1-酮138)3，5，5-三甲基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-己-1-酮139)2-苯氧基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙-1-酮140)(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(2，2-二氯-環丙基)-甲酮141)2-芐氧基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙-1-酮142)1-(1-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮143)1-(1-{2-[4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮144)3，5，5-三甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-己-1-酮145)2，2-二甲基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮146)3-環己基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-酮147)呋喃-2-基[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮148)N-(4-苯基-1-{2-[2-(3，5，5-三甲基-己酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺149)喹喔啉-2-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-甲酮150)3-環己基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙-1-酮151)苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮152)苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮153)(四氫-吡喃-4-基)-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮154)2-丙基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-戊-1-酮155)2-乙基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丁-1-酮156)3-苯基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-酮157)3，3-二甲基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丁-1-酮158)(1-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(2，2-二氯-環丙基)-甲酮159)1，2，3，4-四氫-萘-2-基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮160)(4-甲硫基-苯基)-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮161)3，5，5-三甲基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-己-1-酮162)3-苯基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-酮163)呋喃-2-基-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮164)2-芐氧基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酮165)1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-苯氧基-乙酮166)喹喔啉-2-基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮167)2，2-二甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-酮168)(2，2-二氯-環丙基)-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮169)4-甲硫基-苯基-(1-{2-[螺(5-甲基-異苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮170)(2，2-二氯-環丙基)-(1-{2-[4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮171)1-(1-{2-[4-(4-異丙基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3，5，5-三甲基-己-1-酮172)2，2-二氯-環丙基-(1-{2-[螺(異苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮173)N-(4-苯基-1-{2-[2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺174)苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮175)N-(1-{2-[2-(3，3-二甲基-丁酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙酰胺176)3-氯-2，2-二甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙-1-酮177)四氫-吡喃-4-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丁-1-酮178)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮179)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，180)1-環戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，181)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，182)1-環戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，183)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，184)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，185)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，186)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，187)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，188)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，189)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，190)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5-氯-3，4-二二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，191)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]乙基]-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，192)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，193)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，194)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，195)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(環戊基)甲酮，196)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，197)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，198)1-環戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，199)1-環戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，200)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，201)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，202)1-環戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，203)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，204)1-環戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，205)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，206)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，207)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，208)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，209)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，210)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基}甲酮，211)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基}甲酮，212)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基}甲酮，213)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基}甲酮，214)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，215)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，216)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，217)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)-1-(環戊基)甲酮，218)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，219)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，220)1-環戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，221)1-環戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氫-5-氟-1H-異喹啉-2-基)甲酮，222)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，223)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，224)1-環戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，225)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，226)1-環戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，227)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，228)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，229)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，230)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，231)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，232)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]乙基]-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，233)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，234)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]-乙基]-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，235)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1’-基]乙基]-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，236)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，237)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，238)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，239)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(環戊基)甲酮，240)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，241)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，242)1-環戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，243)1-環戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，244)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，245)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，246)1-環戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，247)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，248)1-環戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，249)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，250)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，251)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，252)N-[1-{2-[2-(1-環戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，253)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，254)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，255)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，256)1-環戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，257)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氫-5-氟-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}甲酮，258)1-環戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，259)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，260)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，261)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(環戊基)甲酮，262)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，263)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮，264)1-環戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮，及265)1-環戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮；或者選自通過酰化下式V相應胺的對映體2制備的下列對映體， 其中R2-R9及Q的定義同式I；而對映體2是在壓力20Mpa下在一個系統上通過超臨界HPLC緩慢洗脫出的對映體對，所述系統包括chiralcelOD柱及由二氧化碳(75％)、2-丙醇(24.75％)、二乙胺(0.125％)和三氟乙酸(0.125％)組成的洗脫液；1)N-(4-(3-氟-苯基)-1-(2-[2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)2)N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)3)N-[1-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)4)N-[1-{2-[2-(4-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)5)N-[1-{2-[2-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)6)N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-異丙基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)7)N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)8)N-[1-{2-[2-(3-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)9)N-[1-{2-[2-(2-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)10)N-(1-{2-[2-(4-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)11)N-(1-{2-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)12)N-[1-{2-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)13)N-{2-[2-(苯并[1，2，5]噁二唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)14)N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(萘-1-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)15)N-[1-[2-(2-環戊烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)16)N-(1-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)17)N-[1-{2-[2-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)18)N-[1-{2-[2-(6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺(對映體)19)N-[1-{2-[2-(3-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺(對映體)20)N-[1-{2-[2-(2-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺(對映體)21)N-(1-{2-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)22)N-[1-{2-[2-(2-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(對映體)23)N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)24)N-(1-{2-[2-(3-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)25)N-(1-{2-[2-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)26)N-{1-[2-(2-環庚烷羰基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基)-乙基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酰胺(對映體)27)N-(1-{2-[2-(3-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)28)2-N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)29)N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)30)N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-吡唑-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)31)N-(1-{2-[2-(萘-1-羰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(對映體)。
26.一種藥用組合物，所述組合物包括治療有效量的權利要求1-25任一項的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
27.權利要求1-25任一項的化合物在制備治療中樞神經系統病癥的藥用制劑中的用途。
28.權利要求27的用途，其特征在于所述病癥選自抑郁癥、躁郁癥、雙相性精神障礙、精神抑郁癥、混合型焦慮抑郁癥、泛化性焦慮癥、社交焦慮癥、驚恐性焦慮癥、創傷后精神緊張性障礙、強迫性障礙、急性精神緊張性障礙、恐怖癥、月經前情緒惡劣性障礙、精神病、亨廷頓舞蹈病以及帕金森氏癡呆、適應障礙、疼痛、嘔吐、偏頭痛、癲癇、肥胖、腦血管疾病。
29.權利要求28的用途，其特征在于所述病癥選自抑郁癥、躁郁癥、雙相性精神障礙、精神抑郁癥、混合型焦慮抑郁癥、泛化性焦慮癥、社交焦慮癥、驚恐性焦慮癥、創傷后精神緊張性障礙、強迫性障礙、急性精神緊張性障礙、恐怖癥、月經前情緒惡劣性障礙以及精神病。
30.權利要求1-25任一項的化合物在治療中樞神經系統病癥上的用途。
31.權利要求30的用途，其特征在于所述病癥選自抑郁癥、躁郁癥、雙相性精神障礙、精神抑郁癥、混合型焦慮抑郁癥、泛化性焦慮癥、社交焦慮癥、驚恐性焦慮癥、創傷后精神緊張性障礙、強迫性障礙、急性精神緊張性障礙、恐怖癥、月經前情緒惡劣性障礙、精神病、亨廷頓舞蹈病以及帕金森氏癡呆、適應障礙、疼痛、嘔吐、偏頭痛、癲癇、肥胖、腦血管疾病。
32.權利要求31的用途，其特征在于所述病癥選自抑郁癥、躁郁癥、雙相性精神障礙、精神抑郁癥、混合型焦慮抑郁癥、泛化性焦慮癥、社交焦慮癥、驚恐性焦慮癥、創傷后精神緊張性障礙、強迫性障礙、急性精神緊張性障礙、恐怖癥、月經前情緒惡劣性障礙以及精神病。
全文摘要
本發明涉及新的式I化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中可變基團的定義同權利要求。本發明化合物為NK2拮抗劑。
文檔編號C07D491/10GK1620452SQ02828152
公開日2005年5月25日 申請日期2002年12月16日 優先權日2001年12月19日
發明者J·克勒, A·普爾森, B·比約恩霍爾姆, F·克羅爾, M·邦諾爾加德 申請人:H.隆德貝克有限公司