專利名稱：用作抗腫瘤藥的核苷的磷脂衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含用作腫瘤疾病或瘤形成例如癌、肉瘤、淋巴瘤或白血病的預(yù)防和/或治愈、緩解和/或支撐治療的抗腫瘤或抗增生活性成分的磷脂衍生物的藥物，所說(shuō)的磷脂衍生物優(yōu)選地是與通式I相一致的的非天然的核苷 其中R1表示具有10-14個(gè)碳原子的烷基鏈，R2表示具有8-12個(gè)碳原子的烷基鏈，n表示等于0、1或2的整數(shù)，R3表示羥基，R4和R5表示氫，和B表示5-氟尿嘧啶。與通式I相一致的磷脂衍生物還可以以其生理學(xué)上可耐受的堿或堿土金屬鹽的形式被提供。
核苷的磷脂-衍生物可以由公開(kāi)的專利說(shuō)明書EP 545 966 B1而被公知。該化合物被描述為具有抗病毒活性的物質(zhì)，其特別適用于治療和預(yù)防由DNA病毒如例如單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、乳多空病毒科、水痘-帶狀皰疹病毒或Epstein-Barr病毒、或RNA病毒如例如披蓋病毒科、或者特別是逆轉(zhuǎn)錄病毒如例如HTLV-I和HTLV-II腫瘤病毒、以及慢病毒亞科、綿羊脫髓鞘性腦白質(zhì)炎(Visna)和人免疫缺陷病毒——HIV-1和HIV-2所造成的感染。此外，上面所列舉的公開(kāi)的專利文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)通式I的化合物特別適于用來(lái)治療人逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV感染的臨床表現(xiàn)，如頑固的泛化性淋巴結(jié)病(PGL)、與AIDS有關(guān)的綜合癥的晚期、以及AIDS的全部臨床表現(xiàn)。這些化合物據(jù)稱可以抑制病毒-特異的DNA或RNA轉(zhuǎn)錄階段的DNA或RNA病毒的增生。
已經(jīng)從Proc.Natl.Acad.Sci.USA83，1911，1986和Nature325，773，1987中知道，所說(shuō)的物質(zhì)可以通過(guò)抑制酶——逆轉(zhuǎn)錄酶來(lái)抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒的增生。本文中特別感興趣的治療益處是這些化合物對(duì)HIV——免疫缺陷疾病，AIDS的起因——的抑制作用。其在EP 545 966中清楚地指出，這些物質(zhì)的抗病毒或抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的功效與其在藥理學(xué)相關(guān)劑量下的細(xì)胞毒作用無(wú)關(guān)。
在WO 95/32984中已經(jīng)對(duì)具有抗腫瘤作用的核苷-單磷酸鹽的脂類酯進(jìn)行了描述。通過(guò)改變?cè)撎黔h(huán)的C-2′-碳原子上的取代基模式，本發(fā)明的化合物與其中所要求保護(hù)的結(jié)構(gòu)不同。
已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，EP 545 966中的核苷的磷脂衍生物中的一些具有另外的有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。這些物質(zhì)特別適用于預(yù)防和/或治療惡性腫瘤，如例如malignomas、瘤形成、癌、肉瘤、或血液學(xué)腫瘤疾病，如例如白血病。令人吃驚地是，本發(fā)明的化合物可以在藥理學(xué)相關(guān)劑量下在對(duì)其它器官系統(tǒng)如例如骨髓或胃腸道不產(chǎn)生非特異性毒性作用的情況下起到抗腫瘤或抗增生作用。
本發(fā)明的化合物與下面的通式I相一致
其中R1表示具有10-14個(gè)碳原子的烷基鏈，R2表示具有8-12個(gè)碳原子的烷基鏈，n表示等于0、1或2的整數(shù)，R3、R4和R5彼此獨(dú)立地各自表示氫或羥基，前提是R3和R4不能都是羥基，和B表示可能被改變的或被取代的核-堿基以及其生理學(xué)可耐受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，包括各種可能的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
優(yōu)選地，通式I的核-堿基表示胞嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶、鳥(niǎo)嘌呤、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-乙炔基尿嘧啶、5-丙烯基尿嘧啶、5-三氟甲基尿嘧啶、2-氨基-6-氯嘌呤、2-氯腺嘌呤、2-氟腺嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、2-溴腺嘌呤、6-巰基嘌呤或6-甲基巰基嘌呤。優(yōu)選非天然的，并且特別是鹵化的核-堿基。對(duì)于嘌呤堿基而言其優(yōu)選地通過(guò)N9氮被連接到糖上，并且對(duì)于嘧啶堿基而言，其優(yōu)選地通過(guò)N1-氮被連接。
優(yōu)選的糖包括殘基R3、R4和R5的如下組合
R3R4R5a)OH H OHb)OH H Hc)H OH Hd)H H OH在通式I中，R1優(yōu)選地表示具有直鏈的C10-C14烷基。R1特別是表示癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基或十四烷基。R1特別優(yōu)選地是表示十一烷基和十二烷基殘基。
R2優(yōu)選地表示具有直鏈的C8-C12烷基，特別是辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。R2特別優(yōu)選地是表示癸基和十一烷基殘基。
特征為等于0、1或2的各種氧化狀態(tài)的硫表示硫醚、亞砜或砜。特別優(yōu)選地是硫醚和亞砜。
堿和堿土鹽是通式I的化合物的優(yōu)選鹽。特別優(yōu)選地是鈉、鈣、和鎂鹽。
特別優(yōu)選的是其中R5表示氫的通式I的化合物。這些化合物的名稱還沒(méi)有被命名。
特別優(yōu)選的是化合物5-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-(3-十二烷基巰基-2-癸氧基)丙基酯以及其亞砜和砜衍生物(R1表示十二烷基，R2表示癸基，R4/R5表示氫，R3表示羥基，n表示0、1或2和B表示5-氟尿嘧啶)。之前，這些化合物在EP 545 966或WO 95/32984中都沒(méi)有進(jìn)行過(guò)描述，因此，其是新的。
在EP 0 545 966 B1和WO 95/32984中對(duì)與通式I的化合物的制備途徑相似的途徑進(jìn)行了描述，其內(nèi)容在這里被引入作為參考。
與迄今為止用于治療惡性瘤形成或腫瘤的化療劑相比較，本發(fā)明的化合物具有更高的藥理學(xué)-醫(yī)學(xué)效力、改善的功效和/或顯著較低的毒性，因此，其在體內(nèi)條件下具有更廣的治療范圍。因?yàn)榘@些化合物的藥物的給藥可以被連續(xù)維持較長(zhǎng)的時(shí)間，所以通式I的化合物在臨床實(shí)踐上是有利的。由于具有大量不希望出現(xiàn)的副作用，所以對(duì)于目前用于腫瘤的藥物治療的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑或化療劑而言常?；虮匦柽M(jìn)行不連續(xù)的或間歇性的給藥，可以通過(guò)使用包含作為抗腫瘤活性成分的通式I的化合物的藥物來(lái)免除這種不連續(xù)或間歇性的給藥。僅僅由于本發(fā)明通式I的化合物具有良好的耐受性，所以這些物質(zhì)連續(xù)的腸內(nèi)或胃腸外給藥是可能的。
通式I的化合物包含不對(duì)稱碳原子，這些化合物所有的光學(xué)活性形式和外消旋混合物也是本發(fā)明的對(duì)象。
在本文中，特別感興趣的是通式IIa和IIb的非對(duì)映異構(gòu)體 其中R1、R2、n、R3、R4、R5和B表示與上面通式I中的基團(tuán)相同的基團(tuán)，并且這些化合物可以以其鹽的形式被提供。
此外，本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體以及其生理學(xué)上可耐受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿的鹽也是本發(fā)明所考慮的。這些物質(zhì)還表現(xiàn)出選擇的抗腫瘤或抗增生性。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是其中R1表示具有10-14個(gè)C-原子的烷基鏈，和R2表示具有8-12個(gè)C-原子的烷基殘基，n可以等于0、1或2，R4和R5表示氫，R3表示羥基，和B表示5-氟尿嘧啶殘基的通式I的新物質(zhì)以及其鹽和所有的光學(xué)活性形式和對(duì)映異構(gòu)體混合物。
特別優(yōu)選的新物質(zhì)是其中R1表示十二烷基殘基，和R2表示癸基殘基，n可以等于0、1或2，
R4和R5表示氫，R3表示羥基，和B表示5-氟尿嘧啶殘基的通式I的化合物以及其鹽和所有的光學(xué)活性形式和對(duì)映異構(gòu)體混合物。
與迄今為止已知的化合物相比，該新物質(zhì)在更低的劑量下可以表現(xiàn)出抗腫瘤或抗增生作用或者在體外或體內(nèi)條件下具有更廣的治療譜。
本發(fā)明的化合物或其可藥用的制劑還可以以與用于腫瘤疾病或瘤形成的預(yù)防和/或治療、緩解或支撐治療的其它適宜藥物或其它活性成分的自由或固定組合的形式被使用。
這些另外的藥物的實(shí)例包括例如用于預(yù)防和/或治療瘤疾病的其它細(xì)胞抑制劑或化療劑。這些物質(zhì)包括例如芥子氣的氮衍生物(例如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、曲磷胺、馬磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法侖)、環(huán)乙亞胺和環(huán)氧化物(例如噻替派、曲他胺、三亞胺醌、曲奧舒凡)、烷基-烷烴-磺酸鹽(例如白消安)、亞硝基脲類物質(zhì)(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀、鏈脲霉素、氯脲菌素)、單官能和非經(jīng)典的烷化劑(例如丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪、六甲蜜胺、米托唑胺、替莫唑胺、阿多來(lái)新以及其衍生物)、鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、tetraplatin、萘達(dá)鉑、CI-973、DWA 2114R、JM 216、JM 335、順式-和反式-鉑衍生物)、葉酸-拮抗劑或抗葉酸劑(例如甲氨蝶呤、三甲曲沙、tomudex、依達(dá)曲沙、洛美曲索)、嘌呤和嘌呤核苷類似物(例如6-巰基嘌呤、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、噴司它丁)、嘧啶和嘧啶核苷類似物(例如5-氟尿嘧啶、5-氟尿苷、5-氟脫氧尿苷、喃氟啶、卡莫氟、替加氟、替加氟-gimestat-otastat、卡培他濱、依諾他濱、加洛他濱、去氧氟尿苷、阿糖胞苷[Ara-C]、阿軋胞苷[Aza-C]、CI-F-AraA、peldesine、吉西他濱及其衍生物)、蒽環(huán)類抗生素和相關(guān)的插入化合物(例如阿霉素以及其嗎啉子基-衍生物、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、吡柔比星、阿柔比星、氨柔比星、MX-2、米托蒽醌、洛索蒽醌、安吖啶、和pyrazoloacridine)、抗生素細(xì)胞抑制劑或化療劑(例如博萊霉素、培洛霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、普卡霉素、clecarmycin、FK-317)、微管抑制劑例如長(zhǎng)春花屬生物堿(例如長(zhǎng)春新堿[硫酸鹽]、長(zhǎng)春堿[硫酸鹽]、長(zhǎng)春地辛[硫酸鹽]、長(zhǎng)春瑞濱)、AM-132、KW-2170、rhizoxine、palmitoyl rhizoxine、dolostatins(例如dolostatin 10)、phomopsins、halichondrins、homohalichondrins、spongistatins、combrestatins、steganacine、紫杉烷類(taxanes)(例如紫杉醇、多西他賽、漿果赤霉素III以及它們的衍生物)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，如例如表鬼臼毒素類(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷)、J 1070088、TOP-53或喜樹(shù)堿以及其類似物(例如9-氨基-喜樹(shù)堿、托泊替堪、伊立替康、exatecane、CPT-11)、L-天冬酰胺酶、sparfosate、羥基脲、米托坦、埃博霉素(epothilone)和脫氧埃博霉素以及它們的衍生物、氟達(dá)拉濱、磷酸氟達(dá)拉濱、2-氯脫氧腺苷、2′-脫氧coformycin、高三尖杉酯堿、sumarin、抗腫瘤的-免疫抑制-作用藥物，如例如環(huán)胞菌素、雷帕霉素(rapamycine)、脫氧鏈霉胺類和腎上腺皮質(zhì)激素類(例如可的索、可的松、潑尼松、氫化潑尼松、對(duì)-、β-、地塞米松)。
本發(fā)明的化合物以及其藥物制劑還可以以與下列物質(zhì)的自由或固定組合的形式被用來(lái)用于預(yù)防和/或治療腫瘤疾病或瘤形成酪氨酸激酶抑制劑(例如SU-5416、KT-8391、KT-5555)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(例如BMS-214662、ER-51785、R 115777)、胸苷酸合酶抑制劑(例如2′-脫氧-2′-氟-4′-硫代阿糖胞嘧啶、雷替曲塞、TK-117、TAS 102、TAS103)、DNA聚合酶抑制劑(例如1-(2-脫氧-2-亞甲基-D-赤型-戊呋喃糖基)胞嘧啶[DMDC，Y-26436]、CS-682)、組蛋白脫?；敢种苿?例如MS-275)、金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他、巴馬司他、CGS-27023A、MMI-166、S-3304)、P-糖蛋白抑制劑(例如valspodar、MS-209、PAK-104P、LY-335979)、環(huán)氧加酶-2抑制劑(例如R-109339)、磷酸酶抑制劑、腺苷脫氨基酶抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、蛋白激酶-C抑制劑(例如六癸基磷酸膽堿、calphostin、gossipol、槲皮素、非瑟酸、星形孢菌素[例如midostaurin、7-羥基星形孢菌素、KW-2401])、抗血管形成劑和血管形成的抑制劑(例如FMPA、TNP-470、抗-VEGF/VPF-單科隆抗體)或編程性細(xì)胞死亡的激動(dòng)劑或誘導(dǎo)劑(例如AOP 99.0001、irofulvene、NCO-700、T 215、TAC-101)。
此外，本發(fā)明通式I的化合物還可以以與腫瘤學(xué)的預(yù)防和/或治療中常用的激素或抗激素自由或固定組合地用于預(yù)防和/或治療腫瘤疾病或瘤形成。這包括例如雄激素、雌激素、孕激素(gestagens)、抗雄激素、抗雌激素和抗孕激素以及抑制激素釋放的抑制劑，如例如LHRH(促黃體激素釋放激素)、其類似物、拮抗劑、和超拮抗劑。后面的化合物的實(shí)例包括布舍瑞林(醋酸鹽)、戈舍瑞林(醋酸鹽)、亮丙瑞林(醋酸鹽)、曲普瑞林(醋酸鹽)。LHRH拮抗劑的實(shí)例有antide、雷莫瑞克、西曲瑞克、替維瑞克、abarelix、和ORG 30850。
可以與本發(fā)明的化合物聯(lián)用的激素激動(dòng)劑的實(shí)例包括例如雌激素衍生物、磷雌酚、氯烯雌酚、炔雌醇、己烯雌酚、聚磷酸雌二醇、以及孕激素-類似物、醋酸甲羥孕酮醋、醋酸甲地孕酮和氟甲睪酮。
本發(fā)明通式I的化合物還可以與下列物質(zhì)自由或固定組合地用于預(yù)防和/或治療腫瘤疾病或瘤形成5α-還原酶抑制劑(例如依立雄胺、非那雄胺、妥羅雄脲、LV 654066)、甾體和非甾體類抗雄激素(例如醋酸環(huán)丙孕酮、氟他胺、BMOT、尼魯米特[RU23908]、faslodex、卡地索[ICI 176334]、WIN 49596)、非甾體類抗雌激素(例如他昔莫芬、己烯雌酚、氯米芬、萘福昔定、MER-25、屈洛昔芬、托瑞米芬、秦哚昔芬、四甲基-HES、LY 117018)，本發(fā)明的化合物還可以與抗雌激素如例如ICI 164384、ZK 119010、ICI 182780、RU 58668聯(lián)用?？乖屑に亟M合伴侶的實(shí)例有米非司酮(RU486)和奧那司酮(ZK98.299)。
用于本發(fā)明組合物的其它適宜的組合伴侶有芳酶抑制劑，如例如氨魯米特、羅谷亞胺、來(lái)曲唑、以及甾類芳酶抑制劑如例如依西美坦、福美坦、米那美坦、阿他美坦、MDL 18962、ORG30958、和非甾類芳酶抑制劑，如例如法倔唑、伏氯唑、阿那曲唑、CGS-20267。
本發(fā)明通式I的化合物還可以與下列物質(zhì)自由或固定組合地用于預(yù)防和/或治療腫瘤疾病或瘤形成尿嘧啶、eniluracil、3′-乙炔基尿苷、3′-乙炔基胞苷、氟嘧啶(例如(E)-2′-脫氧-2′-(氟亞甲基)胞苷、MDL-101731)和/或二氫嘧啶脫氫酶(DPD)抑制劑，所說(shuō)的腫瘤疾病或瘤形成如例如結(jié)腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌或肺癌。
與本發(fā)明組合物自由或固定組合的特別適宜的組合伴侶是下面的氟嘧啶或氟嘧啶制劑·UFT，4∶1的固定摩爾比的尿嘧啶和替加氟(1-[2-四氫呋喃基]-5-氟尿嘧啶)的組合；·S-1(BMS 247617)，替加氟和兩個(gè)5-氟尿嘧啶調(diào)節(jié)劑，即CDHP(氯-2，4-二羥基嘧啶，一種潛在的DPD抑制劑)以及鉀oxonate的組合，·BOF-A2(乙嘧替氟)，一種由1-乙氧基甲基-5-氟尿嘧啶(EM-FU)和3-氰基-2，6-二羥基吡啶(CNDP)，一種潛在的DPD抑制劑所組成的藥物，·Eniluracil(5-乙炔基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)，一種潛在的和不可逆的DPD抑制劑，·替加氟(1[2-四氫呋喃基]-5-氟尿嘧啶)·卡培他濱，依諾他濱或加洛他濱。
因?yàn)橛捎贒PD的抑制而使得本發(fā)明化合物的抗腫瘤效力、耐受性、和穩(wěn)定性顯著增加，所以通過(guò)將本發(fā)明通式I的化合物與尿嘧啶、eniluracil、3′-乙炔基尿苷、3′-乙炔基胞苷、氟嘧啶或DPD抑制劑或調(diào)節(jié)劑如例如UFT、CDHP、CNDP等等聯(lián)用可以獲得另外的治療益處。
本發(fā)明通式I的化合物還可以與細(xì)胞因子或細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑或拮抗劑自由或固定組合地用于預(yù)防和/或治療腫瘤疾病或瘤形成。細(xì)胞因子組合伴侶包括例如白介素(例如白介素[IL]1-18[edodekin]，特別是IL1、2、3、6、10、11、12)、干擾素(例如干擾素α、β、γ)、腫瘤壞死因子(例如TNFα、β)、TNF激動(dòng)劑(例如索納明)以及轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子(例如TGFα、β)。
造血生長(zhǎng)因子也適用于本發(fā)明化合物的聯(lián)合治療。相關(guān)的實(shí)例包括例如紅細(xì)胞生成素、血小板生成素、粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落-刺激因子(GM-CSF)和巨噬細(xì)胞集落-刺激因子(M-CSF)。
由于其在具有十分良好的耐受性的情況下具有高抗腫瘤活性，所以本發(fā)明通式I的化合物適于與特異性或非特異性的主動(dòng)或體液或細(xì)胞的被動(dòng)免疫治療行為相聯(lián)合地用于預(yù)防和/或治療腫瘤疾病和瘤形成。
特異性主動(dòng)免疫療法的實(shí)例包括例如注射或使用被照射的腫瘤細(xì)胞或腫瘤相關(guān)的抗原或具有基因改性的腫瘤細(xì)胞例如細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)染子或使用病毒傳染的腫瘤細(xì)胞的免疫法。在本文中，非特異性的主動(dòng)免疫療法包括例如使用免疫刺激或-調(diào)節(jié)物質(zhì)，如例如BCG、iscador、Ok-432、左旋咪唑、烏苯美司、lentinam、貝他定、MER、MTP-PE。
其中可以用本發(fā)明通式I的化合物來(lái)預(yù)防和/或治療腫瘤劑型和瘤形成的被動(dòng)的體液免疫療法包括例如注射或使用鼠科動(dòng)物、人或人化的單克隆抗體或免疫軛合物，例如放射性同位素-、細(xì)胞抑制劑-或毒素-偶合的(抗毒素)單克隆抗體(例如gentuzumab、依決洛單抗、trastuzumab、rituximab、lintuzumab、ACA-11、V-10500、抗-HM1.24MAB、C225)。被動(dòng)體液免疫的另外的實(shí)例包括基因改性的單克隆抗體、雙特異性的抗體或免疫球蛋白-T-細(xì)胞-受體嵌合體。本發(fā)明通式I的化合物還可以與被動(dòng)細(xì)胞免疫療法自由或固定組合地聯(lián)合用于預(yù)防和/或治療腫瘤疾病和瘤形成。這種類型的治療方法的實(shí)例包括例如采用使用細(xì)胞毒性效應(yīng)器細(xì)胞如例如淋巴因子-活化的殺傷細(xì)胞(LAK)、粘連的LAK、大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)、天然的殺傷細(xì)胞(NK)、腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞(TIL)、樹(shù)狀細(xì)胞或細(xì)胞毒性的T-淋巴細(xì)胞(CTL)的免疫療法以及基因改性的效應(yīng)器細(xì)胞的轉(zhuǎn)移(基因治療，例如腺病毒的(adenoviral)-p53)。
當(dāng)與放療相結(jié)合時(shí)，本發(fā)明通式I的化合物也表現(xiàn)出有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。由于其高抗腫瘤效力，所以其與放療聯(lián)合用于治療腫瘤疾病和瘤形成時(shí)可以產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤和抗增生作用。另一方面，已知的放療對(duì)快速增殖的細(xì)胞如例如骨髓細(xì)胞或胃腸道的粘膜細(xì)胞的非特異性-細(xì)胞毒性副作用并不會(huì)隨著本發(fā)明通式I的化合物與放療的聯(lián)用而增加，這是由于這些物質(zhì)具有極佳的器官/組織耐受性，所以聯(lián)合治療的治療范圍被大大拓寬。
本發(fā)明用于預(yù)防和/或治療腫瘤疾病和瘤形成的包含本發(fā)明通式I的化合物的藥物可以以液體或固體形式通過(guò)腸內(nèi)或胃腸外途徑來(lái)進(jìn)行應(yīng)用。常用的適宜應(yīng)用形式有如例如片劑、膠囊、包衣片、糖漿、溶液、噴霧劑或混懸液。優(yōu)選地以包含注射液常用添加劑的水注射介質(zhì)的形式來(lái)進(jìn)行應(yīng)用，所說(shuō)的注射液常用添加劑如穩(wěn)定劑、溶液調(diào)節(jié)劑、和緩沖劑。這種類型的添加劑包括例如酒石酸鹽和枸櫞酸鹽緩沖劑、乙醇、螯合劑如乙二胺四乙酸以及其無(wú)毒的鹽、用于調(diào)節(jié)粘度的高分子聚合物如液態(tài)聚氧化乙烯。用于注射液的液體載體物質(zhì)必須是無(wú)菌的并且優(yōu)選地被填充到小瓶中。固體載體物質(zhì)包括例如淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纖維素、滑石粉、高分散的硅酸(silica acids)、較高分子量的脂肪酸，如例如硬脂酸、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動(dòng)物和植物脂肪、固體高分子聚合物如聚乙二醇等等。如果需要的話，用于口服應(yīng)用的適宜制劑可包含矯味劑或甜味劑。
劑量取決于各種因素，如應(yīng)用類型、種屬、年齡或個(gè)體狀態(tài)。本發(fā)明的化合物的應(yīng)用劑量通常為每天每公斤體重0.1-100mg，優(yōu)選地為每天每公斤體重0.2-80mg。優(yōu)選地將該日劑量分成2-5次來(lái)進(jìn)行應(yīng)用，每次應(yīng)用涉及將包含活性成分含量為0.5-500mg的1-2片片劑或小瓶進(jìn)行給藥。片劑可以以延遲釋放制劑的形式被提供，該延遲釋放的片劑將每天的應(yīng)用次數(shù)降低到1-3次。該延遲釋放片劑的活性成分含量可以為2-1000mg。還可以通過(guò)1-3次胃腸外應(yīng)用或通過(guò)固定的輸入來(lái)將活性成分進(jìn)行給藥，因此，通常每天5-1000mg的數(shù)量就足夠了。
將式I的化合物與一種或幾種另外的活性成分相結(jié)合時(shí)，活性成分可以以相同給藥形式的固定組合例如片劑或小瓶的形式被提供，或者可以以一種或幾種其它給藥形式的形式被提供。例如，如果被聯(lián)合的活性成分彼此不相容，例如由于在儲(chǔ)存期間發(fā)生發(fā)應(yīng)而不相容，則需要后一種形式。不言而喻的是，對(duì)于三種或更多活性成分的組合而言，這些活性成分可以被制造成以一種形似進(jìn)行給藥的固定組合的形式或者可以被制造行以自由組合形式被應(yīng)用的兩種或多種給藥形式。
用下面的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行解釋，其不會(huì)對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。
實(shí)施例15-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-(3-十二烷基-硫代-2-癸氧基)丙基酯(物質(zhì)A)和3′-疊氮基-3′-脫氧胸腺嘧啶核苷-5′-磷酸-(3-十二烷基硫代-2-癸氧基)丙基酯(物質(zhì)B)在MethA纖維肉瘤模型中的抗腫瘤活性在以前的試驗(yàn)中，已經(jīng)在體內(nèi)條件下用鼠科動(dòng)物MethA纖維肉瘤模型對(duì)物質(zhì)——5-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-(3-十二烷基-硫代-2-癸氧基)丙基酯(物質(zhì)A)和3′-疊氮基-3′-脫氧胸腺嘧啶核苷-5′-磷酸-(3-十二烷基硫代-2-癸氧基)丙基酯(物質(zhì)B)的抗腫瘤或抗增生效力和功效進(jìn)行了試驗(yàn)。
使MethA纖維肉瘤細(xì)胞以腹水腫瘤的形式在雌性CB6F1小鼠(Charles River Laboratories，Sulzfeld，德國(guó))腹膜(i.p.)內(nèi)生長(zhǎng)。在整個(gè)試驗(yàn)的持續(xù)期間，在23±1℃的室溫，55±5％的相對(duì)濕度和各12小時(shí)的亮-暗循環(huán)的條件下，將動(dòng)物放在位于層流條件下的macrolon籠子中。給小鼠喂食標(biāo)準(zhǔn)飲食(Ssniff-SpezialditenGmbH，Soest/Westfalen，德國(guó))并使其隨意飲水。在進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)前，使動(dòng)物對(duì)該條件習(xí)慣至少14天。對(duì)于用鼠科動(dòng)物病毒進(jìn)行的感染而言，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行日常檢查。
對(duì)了對(duì)活性物質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)，通過(guò)皮下(s.c.)途徑以每只小鼠1×105個(gè)MethA纖維肉瘤細(xì)胞的數(shù)量對(duì)年齡為6-8周的雌性CB6F1小鼠進(jìn)行接種。通過(guò)以每周一次的間隔如Hermann D.B.J.，Pahike W.，Opitz H.-G.和Bicker U.，Cancer Treatment Reviews，17,247-252，1990所描述的那樣對(duì)兩個(gè)垂直的腫瘤直徑進(jìn)行測(cè)量來(lái)有規(guī)律地對(duì)對(duì)照組小鼠和verum-治療組動(dòng)物的腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)行測(cè)定。通過(guò)以劑量依賴的方式以在磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)中的形式一周一次地i.p.給藥來(lái)對(duì)試驗(yàn)物質(zhì)進(jìn)行測(cè)試。用安慰劑(PBS)對(duì)對(duì)照組動(dòng)物進(jìn)行處理。
表1表示在體內(nèi)條件下物質(zhì)A和B對(duì)MethA纖維肉瘤模型中腫瘤生長(zhǎng)的作用。將在接種腫瘤細(xì)胞后的21和28天時(shí)的腫瘤體積表示為每個(gè)實(shí)驗(yàn)組的10只動(dòng)物的中值。
表1在MethA纖維肉瘤模型中的抗腫瘤活性劑量 腫瘤體積(mm3)a組物質(zhì)(mg/kg/應(yīng)用) 第21天 第28天1 對(duì)照(安慰劑b)-- 4.032(-) 9.827(-)2 物質(zhì)A31.649*(59.1)4.163*(57.6)3 物質(zhì)A30 416**(89.7) 1.254**(87.2)4 物質(zhì)A100 357**(91.1) 762**(92.2)2 物質(zhì)B33.998(0.8) 10.228(+4.1)3 物質(zhì)B30 4.102(+1.7) 9.963(+1.4)4 物質(zhì)B100 4.021(0.3) 10.098(+2.8)a中值；每組10只動(dòng)物；相對(duì)于圓括號(hào)中的組1的對(duì)照值而言的抑制百分比(+表示增加)b安慰劑磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)*p≤0.05，**p≤0.01；Mann-Whitney檢驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的物質(zhì)A令人吃驚地顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)并且是以劑量-和時(shí)間-依賴的方式進(jìn)行抑制的，即表現(xiàn)出抗腫瘤和抗增生性。
物質(zhì)B(EP 545966的實(shí)施例1a)沒(méi)有表現(xiàn)出抗腫瘤或抗增生性。
實(shí)施例25-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-(3-十二烷基-硫代-2-癸氧基)丙基酯(物質(zhì)A)在體內(nèi)條件下的耐受性用雌性NMRI小鼠對(duì)物質(zhì)A的耐受性進(jìn)行試驗(yàn)。使動(dòng)物位于與實(shí)施例1所描述的條件相同的條件下。
通過(guò)一種食管探針以1或1.5g/kg物質(zhì)A的給藥量對(duì)6-8周大的雌性NMRI小鼠(Charles River Laboratories，Sulzfeld，德國(guó))進(jìn)行處理。隨后，測(cè)定下面的毒性參數(shù)
·血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括血細(xì)胞濃度(WBC)，血紅細(xì)胞濃度(RBC)，血紅蛋白(HB)，血細(xì)胞比容(HCT)，血小板濃度(PLT)，平均細(xì)胞體積(MCV)，平均細(xì)胞血紅蛋白(MCH)和平均細(xì)胞血紅蛋白濃度(MCHC)，·骨髓細(xì)胞計(jì)數(shù)，即每股骨髓細(xì)胞的數(shù)目(M/股)，·體重，·器官重量，包括結(jié)腸、心、腦、小腸、肺、肝、胃、脾、腎、卵巢的重量。
這些試驗(yàn)的結(jié)果如表2所示。
表2在體內(nèi)條件下5-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-(3-十二烷基-硫代-2-癸氧基)丙基酯(物質(zhì)A)的耐受性a對(duì)照 物質(zhì)A 物質(zhì)A參數(shù)(安慰劑b)(1g/kg) (1.5g/kg)骨髓細(xì)胞計(jì)數(shù) 28.28±0.99 28.48±0.86 31.44±1.51(M/股)血液水平WBC(k/μl) 12.20±0.66 14.34±2.18 16.97±6.05RBC(M/μl) 9.24±0.179.31±0.238.34±0.56HB(g/l)17.16±0.31 17.85±0.39 15.79±0.92HCT(％)46.54±0.97 47.93±1.16 43.42±2.77MCV(fl)50.32±0.51 51.50±0.58 52.09±0.81MCH(pg)18.62±0.14 19.28±0.22 19.09±0.37MCHC(g/dl) 36.91±0.36 37.29±0.44 36.53±0.38PLT(k/μl) 1115±48 1153±41 1431±172體重(g)29.7c28.7c27.9c器官重量結(jié)腸(g)429±17 373±15 392±29心 (g)130±3133±4126±9肺 (g)218±5226±9206±9肝 (g)1.597±53 1.602±42 1.739±81腎 (g)380±9361±17 351±26脾 (g)131±12 125±9204±26胃 (g)226±6232±7232±16小腸(g)1.494±73 1.622±61 1.807±112腦 (g)372±21 399±8387±18卵巢(g)197±18 183±17 203±33a均值±SEM；每組10只動(dòng)物b安慰劑磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)c中值該數(shù)據(jù)表明，即使在十分高的劑量，即1或1.5g/kg體重的情況下，與用安慰劑(可飲用的水)處理的對(duì)照組相比，物質(zhì)A也沒(méi)有造成上面所列的耐受性參數(shù)的顯著降低。這些結(jié)果證明，在體內(nèi)條件下在即使很高的劑量下物質(zhì)A也沒(méi)有非特異性的毒性。甚至在十分高的劑量下物質(zhì)A也沒(méi)有顯著的骨髓抑制、血毒性或非特異的器官不耐受毒性。
總之，實(shí)施例1和2的結(jié)果表明本發(fā)明通式I的化合物在體內(nèi)條件下令人吃驚地具有十分良好的抗腫瘤或抗增生功效，而且其沒(méi)有非特異性的毒性如骨髓抑制、血毒性或器官毒性。EP 545 966中所描述的結(jié)構(gòu)與式I不符的其它化合物沒(méi)有表現(xiàn)出這些藥理學(xué)性質(zhì)。
實(shí)施例35-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-(3-十二烷基-硫代-2-癸氧基)丙基酯的制備如在WO 95/32984中所述的那樣，在室溫下，將52g粗制的rac-(3-十二烷基硫代-2-癸氧基)丙基-二氫磷酸鹽和53.3g 2，4，6-三異丙基苯磺酰氯在600ml純吡啶中在氬氣下攪拌1小時(shí)。然后，向其中加入27.4g 3′-乙?；?2′-脫氧-5-氟尿苷并將該混合物再攪拌16小時(shí)。
隨后，向其中加入100ml水并將該混懸液攪拌10分鐘。在真空下除去溶劑，將殘余物用甲苯洗滌兩次，每次使用200ml甲苯，將殘余的粘性油狀物混懸于700ml MTBE(甲基-叔-T基醚)中。在將其加熱至40℃后，在超聲浴中進(jìn)行超聲，然后將其冷卻至20℃，將沉淀濾出并用100ml MTBE對(duì)其進(jìn)行洗滌。
將濾液用150ml 2N的鹽酸萃取三次，對(duì)有機(jī)相進(jìn)行蒸發(fā)，然后將殘余物溶解于400ml甲醇中。在加入42ml 30％的甲醇鈉溶液(pH＝11)后，簡(jiǎn)單攪拌，向其中加入5ml冰醋酸，在真空下將低沸點(diǎn)的物質(zhì)蒸餾掉。
將殘余物溶解于700ml MTBE中并用2N的鹽酸萃取兩次，每次使用100ml鹽酸。將有機(jī)相蒸發(fā)，用100ml甲苯對(duì)其重新蒸餾。
殘余物包含游離酸形式的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4
5-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-(3-十二烷基-硫代-2-癸氧基)丙基酯，鈣鹽的制備在50℃下將前面反應(yīng)的粗品溶解于1升丙酮中。通過(guò)在攪拌的條件下緩慢滴加30g位于75ml水中的醋酸鈣并在1小時(shí)內(nèi)使其冷卻至室溫來(lái)將使相應(yīng)的鈣鹽沉淀。
將該沉淀吸出，用丙酮進(jìn)行洗滌并將其在真空下進(jìn)行干燥。收率106g鈣鹽粗品。
實(shí)施例55-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-(3-十二烷基硫代-2-癸氧基)丙基酯的色譜純化將得自前面反應(yīng)的鈣鹽混懸于600ml MTBE和200ml 2N的鹽酸中。然后將有機(jī)相分離出來(lái)并將其在真空下蒸發(fā)。收率67.4g。在40℃下將粗品溶解于140ml甲醇中，然后向其中加入36ml三乙胺和20ml水。
將該產(chǎn)物的等分試樣用使用LiChroprep RP18，25-40μm(柱Ф50mm，長(zhǎng)度為200mm)的制備HPLC進(jìn)行純化，用甲醇/0.04M醋酸鈉溶液(80/20)作為洗脫劑。
然后將包含產(chǎn)物的級(jí)分合并并在真空下將其體積減至初始體積的30％。在攪拌的情況下，以各滴的形式向其中加入40ml水并將該混懸液再攪拌1小時(shí)。將沉淀吸出并將其在真空下進(jìn)行干燥。收率42.2g該鈣鹽。
實(shí)施例65-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-(3-十二烷基-硫代-2-癸氧基)丙基酯，鈉鹽的制備將該42.2g鈣鹽全部混懸于400ml MTBE和200ml 2N的鹽酸中。將有機(jī)相分離出來(lái)，用硅藻土進(jìn)行過(guò)濾，然后將其在真空下進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物用甲苯再蒸餾兩次，每次使用100ml甲苯，然后將其在40℃下溶解于80ml甲苯中。通過(guò)在攪拌下加入30％的甲醇鈉溶液將pH調(diào)至7，然后在50℃下以各滴的形式將該溶液加入到1.4升丙酮中。
在攪拌1小時(shí)后，將沉淀吸出，用丙酮進(jìn)行洗滌，然后將其在真空下進(jìn)行干燥。收率41.2g，F(xiàn)p175℃(分解)。
實(shí)施例75-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-[(2R)-(3-十二烷基-硫代-2-癸氧基)]丙基酯的制備按照實(shí)施例3至6的操作，其可從(R)-(3-十二烷基硫代-2-癸氧基)丙基-二氫磷酸鹽開(kāi)始來(lái)制備游離酸、鈣鹽或、鈉鹽形式的該軛合物——5-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-[(2R)-(3-十二烷基-硫代-2-癸氧基)]丙基酯。
通過(guò)參考被確認(rèn)了的樣品的薄層色譜來(lái)對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行鑒定。
實(shí)施例85-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-[(2S)-(3-十二烷基-硫代-2-癸氧基)]丙基酯的制備按照實(shí)施例3至6的操作，其可從(S)-(3-十二烷基硫代-2-癸氧基)丙基-二氫磷酸鹽開(kāi)始來(lái)制備游離酸、鈣鹽、或鈉鹽形式的該軛合物——5-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-[(2S)-(3-十二烷基硫代-2-癸氧基)]丙基酯。
通過(guò)參考被確認(rèn)了的樣品的薄層色譜來(lái)對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行鑒定。
通過(guò)用非對(duì)映異構(gòu)的鹽進(jìn)行的外消旋體的分離來(lái)制備對(duì)映異構(gòu)純的(R)-(3-十二烷基硫代-2-癸氧基)丙基-二氫磷酸鹽或(S)-(3-十二烷基硫代-2-癸氧基)丙基-二氫磷酸鹽。
實(shí)施例95-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-[2-(3-十二烷基-硫代-2-癸氧基)]丙基酯與順鉑、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、和喜樹(shù)堿的組合對(duì)包含物質(zhì)A和順鉑、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和喜樹(shù)堿的組合在增生實(shí)驗(yàn)中的作用進(jìn)行了測(cè)試。對(duì)于這一目的而言，將物質(zhì)A以1mg/ml的存儲(chǔ)濃度溶解于介質(zhì)中。將其它物質(zhì)以1mg/ml的相同存儲(chǔ)濃度溶解于水或DMSO(二甲基亞砜)中。在96-孔板中進(jìn)行系列實(shí)驗(yàn)。對(duì)于各滴定系列而言，將75μl該物質(zhì)的溶液放置在第一個(gè)孔中，然后將25μl各物質(zhì)轉(zhuǎn)移到下一行中或者將100μl放置在第一個(gè)孔中并將50μl各物質(zhì)轉(zhuǎn)移到下一列中。然后向其中各加入50μl的細(xì)胞混懸液(5×104個(gè)細(xì)胞/ml，K562細(xì)胞，RPMI 1640介質(zhì))，然后將該板在37℃下在5％的CO2和95％的濕度下培養(yǎng)24至78小時(shí)。用不存在物質(zhì)和純介質(zhì)的細(xì)胞作為對(duì)照。
用以四唑鎓鹽——WST-1(Roche Molecular Biochemicals，Mannheim，DE)的裂解為基礎(chǔ)的比色法來(lái)測(cè)定試驗(yàn)物質(zhì)的體外活性。對(duì)于此目的而言，將培養(yǎng)物用10μl WST培養(yǎng)4小時(shí)。然后將該板輕輕振搖。用ELISA讀數(shù)器(Spectra MAX340pc，MolecularDevices，Ismaning，DE)在440至650nm的波長(zhǎng)下對(duì)光密度進(jìn)行測(cè)量。
測(cè)定各物質(zhì)的IC50值。在組合的情況中，以恰好不表現(xiàn)出抗增生作用的濃度使用其中的一種物質(zhì)，然后在加入第二種物質(zhì)后對(duì)該組合的IC50值進(jìn)行測(cè)定。
與順鉑的組合產(chǎn)生的物質(zhì)A和順鉑的IC50值的降低分別為25％和50％。
與阿霉素的組合產(chǎn)生的物質(zhì)A和阿霉素的IC50值的降低分別為約30％和約50％。
與長(zhǎng)春新堿的組合產(chǎn)生的物質(zhì)A和長(zhǎng)春新堿的IC50值的降低分別為約60％和約65％。
與喜樹(shù)堿在組合產(chǎn)生的物質(zhì)A和喜樹(shù)堿的IC50值的降低分別為約40％和約90％。
從這些實(shí)驗(yàn)可以清楚地看出，通過(guò)將這些物質(zhì)相結(jié)合可以獲得功效的協(xié)同增強(qiáng)。
實(shí)施例10
(5-氟尿苷)-5′-磷酸(3-十二烷基亞硫?；?2-癸氧基)丙基酯將5g(5-氟尿苷)-5′-磷酸(3-十二烷基硫代-2-癸氧基)丙基酯混懸于50ml冰醋酸中，然后向其中加入30％的過(guò)氧化氫，然后將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，用使用甲醇/0.1M的醋酸鹽緩沖劑作為洗脫劑的使用RP 18的制備柱色譜法對(duì)殘余物進(jìn)行純化。
將包含產(chǎn)品的餾分進(jìn)行蒸發(fā)，然后將殘余物在丙酮中進(jìn)行攪拌，吸取沉淀。在將其在真空干燥箱中在40℃下進(jìn)行干燥后，分離出總重為4.5g的亞砜。
熔點(diǎn)214-216℃(分解)，Rf＝0,27(BuOAc/iPrOH/H2O/NH4OH3/5/1/1)，31P-NMRδ＝0.027ppm實(shí)施例11(5-氟尿苷)-5′-磷酸(3-十二烷基磺酰基-2-癸氧基)丙基酯將一共10g(5-氟尿苷)-5′-磷酸(3-十二烷基硫代-2-癸氧基)丙基酯混懸于100ml冰醋酸中，然后向其中加入25ml 30％過(guò)氧化氫并將該混合物在50℃下攪拌6小時(shí)。然后再向其中加入13ml過(guò)氧化氫，然后將該混合物再攪拌7小時(shí)。
隨后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，用使用甲醇/0.1M的醋酸鹽緩沖劑作為洗脫劑的使用RP 18的制備柱色譜法對(duì)殘余物進(jìn)行純化。
將包含產(chǎn)品的餾分進(jìn)行蒸發(fā)，然后將殘余物在丙酮中進(jìn)行攪拌，吸取沉淀。在將其在真空干燥箱中在40℃下進(jìn)行干燥后，分離出總重為8.5g的亞砜。
熔點(diǎn)204-207℃(分解)，Rf＝0,29(BuOAc/iPrOH/H2O/NH4OH 3/5/1/1)，31P-NMRδ＝0.073ppm實(shí)施例12片劑將1.50kg5-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-(3-十二烷基-硫代-2-癸氧基)丙基酯，鈣鹽1.42kg微晶纖維素1.84kg乳糖0.04kg聚乙烯吡咯烷酮0.20kg硬脂酸鎂以干物質(zhì)的形式進(jìn)行混合，然后用水進(jìn)行濕法制粒，干燥，然后用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將其加工成500mg重的片劑。
實(shí)施例13注射液將10.0g 5-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-(3-十二烷基-硫代-2-癸氧基)丙基酯，鈉鹽溶解于500ml鹽水中，然后將其過(guò)濾到5ml的各小瓶中，并將其滅菌。該溶液可以通過(guò)靜脈注射來(lái)進(jìn)行應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中R1表示具有10-14個(gè)碳原子的烷基鏈，R2表示具有8-12個(gè)碳原子的烷基鏈，n表示等于0、1或2的整數(shù)，R3表示羥基，R4和R5表示氫，和B表示5-氟尿嘧啶，其在給藥于人后，直接或間接提供相應(yīng)通式I的磷脂衍生物或其具有抗腫瘤或抗增生活性的其它代謝物或殘基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1表示十二烷基殘基和R2表示癸基殘基。
3. 5-氟-2′-脫氧尿苷-5′-磷酸-(3-十二烷基-硫代-2-癸氧基)-丙基酯以及其鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體以及所有的光學(xué)活性形式和對(duì)映異構(gòu)體混合物。
4.通式IIa或IIb的化合物以及其鹽， 其中R1表示十二烷基殘基和R2表示癸基殘基，n表示0、1或2，R4和R5表示氫，R3表示羥基和B表示5-氟尿嘧啶殘基。
5.如權(quán)利要求1至4所述的化合物用于腫瘤疾病或瘤形成的預(yù)防和/或治愈、緩解或支撐治療。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所說(shuō)的腫瘤疾病或瘤形成是癌，特別是結(jié)腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌或胰腺癌、肉瘤、淋巴瘤或白血病。
7.用于預(yù)防和/或治療腫瘤疾病或血液學(xué)瘤形成的包含作為活性成分的通式I的化合物或其生理學(xué)可耐受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的藥物， 其中R1表示具有10-14個(gè)碳原子的烷基鏈，R2表示具有8-12個(gè)碳原子的烷基鏈，n表示等于0、1或2的整數(shù)，R3表示羥基，R4和R5表示氫，和B表示5-氟尿嘧啶殘基。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物，其中R1表示C10-C14直鏈烷基。
9.如權(quán)利要求7或8所述的藥物，其中R1表示癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基或十四烷基。
10.如權(quán)利要求7至9中任意一項(xiàng)所述的藥物，其中R2表示具有直鏈的C8-C12烷基。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物，其中R2表示辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。
12.如權(quán)利要求7所述的藥物，其中R1表示十一烷基或十二烷基和R2表示癸基或十一烷基。
13.如權(quán)利要求7至12中任意一項(xiàng)所述的藥物，其中n等于0或1。
14.如權(quán)利要求7至13中任意一項(xiàng)所述的藥物，其特征在于其包含一種或一些另外的用于腫瘤疾病或瘤形成的預(yù)防和/或治療、緩解或支撐治療的活性成分，如果需要的話其可以為兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的給藥形式。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物，其特征在于所說(shuō)的另外的活性成分或活性成分們選自·芥子氣的氮衍生物，例如環(huán)磷酰胺·環(huán)乙亞胺或環(huán)氧化物，例如噻替派·烷基烷烴磺酸鹽，例如白消安·亞硝基脲化合物，例如卡莫司汀·單功能或非典型的烷化劑，例如丙卡巴肼、阿多來(lái)新·鉑衍生物，例如順鉑、卡鉑·葉酸拮抗劑或抗葉酸劑，例如甲氨蝶呤·嘌呤或嘌呤核苷-類似物，例如6-巰基嘌呤、噴司它丁·嘧啶或嘧啶核苷類似物，例如5-氟尿嘧啶、5-氟尿苷、5-氟脫氧尿苷、卡培他濱、替加氟、卡莫氟、喃氟啶·蒽環(huán)類抗生素或化學(xué)相關(guān)的嵌入化合物，例如阿霉素或其馬啉子基衍生物、MX-2·抗生素細(xì)胞抑制劑或化療劑，例如博萊霉素·微管抑制劑(例如長(zhǎng)春花屬生物堿、紫杉烷)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如鬼臼毒素類)、磷酸酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、胸苷酸合酶抑制劑、DNA或RNA聚合酶抑制劑、組蛋白脫?；敢种苿?、金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)、蛋白激酶C抑制劑(例如星形孢菌素)、P糖蛋抑制劑白、環(huán)氧加酶-2抑制劑、腺苷脫氨基酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或血管形成抑制劑·細(xì)胞凋亡激動(dòng)劑或誘導(dǎo)劑(例如AOP 99.0001)·腎上腺皮質(zhì)激素，例如可的松、潑尼松。
16.如權(quán)利要求14所述的藥物，其特征在于所說(shuō)的另外的活性成分或活性成分們例如選自激素類物質(zhì)(例如雄激素、雌激素、孕激素)；抗激素(例如抗雄激素、抗雌激素[例如他昔莫芬、托瑞米芬]、抗孕激素)；釋放激素的抑制劑、其類似物、拮抗劑或超拮抗劑(例如布舍瑞林，亮丙瑞林)；芳香酶(例如氨魯米特)；或5α還原酶抑制劑。
17.如權(quán)利要求14所述的藥物，其特征在于所說(shuō)的另外的活性成分或活性成分們選自尿嘧啶、3′-乙炔基尿苷、3′-乙炔基胞苷、替加氟(1-[2-四氫呋喃基]-5-氟尿嘧啶)、氟嘧啶、二氫嘧啶脫氫酶(DPD)抑制劑(例如氯-2，4-二羥基嘧啶、3-氰基-2，6-二羥基-嘧啶、5-乙炔基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)。
18.如權(quán)利要求14所述的藥物，其特征在于所說(shuō)的另外的活性成分或活性成分們選自下面的二氫嘧啶脫氫酶(DPD)抑制劑們或抑制劑制劑·UFT，一種固定摩爾比為4∶1的尿嘧啶和替加氟(1-[2-四氫呋喃基]-5-氟尿嘧啶)的組合；·S-1(BMS 247617)，一種替加氟和兩個(gè)5-氟尿嘧啶調(diào)節(jié)劑、CDHP(氯-2，4-二羥基嘧啶，一種有效的DPD抑制劑)和potassiumoxonate的組合，·BOF-A2(乙嘧替氟)，一種由1-乙氧基甲基-5-氟尿嘧啶(EM-FU)和3-氰基-2，6-二羥基嘧啶(CNDP)——一種有效的DPD抑制劑的組合，·Eniluracil(5-乙炔基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)，一種有效的不可逆的DPD抑制劑，·替加氟(1-[2四氫呋喃基]-5-氟尿嘧啶。
19.如權(quán)利要求14所述的藥物，其特征在于所說(shuō)的另外的活性成分或活性成分們選自細(xì)胞因子如例如白介素、干擾素、腫瘤壞死因子或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子。
20.如權(quán)利要求14所述的藥物，其特征在于其中所說(shuō)的另外的活性成分或活性成分們選自選自造血生長(zhǎng)因子如例如紅細(xì)胞生成素、血小板生成素、粒細(xì)胞集落-刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落-刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞集落-刺激因子(M-CSF)。
21.如權(quán)利要求7至13中任意一項(xiàng)所述的藥物，其特征在于指的是將用于特異性免疫療法(例如使用被輻射的腫瘤細(xì)胞、與腫瘤有關(guān)的抗原、病毒感染或基因改性的腫瘤細(xì)胞[例如細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)染劑])或用于非特異的免疫療法(例如使用免疫刺激或調(diào)劑劑(例如BCG、iscador、左旋咪唑、烏苯美司、貝他定、Ok-432)、或者用于被動(dòng)的激素免疫療法(例如使用鼠科動(dòng)物、人或人化的或雙特異性的單克隆抗體，[例如C225]、免疫軛合物[例如放射性同位素-、細(xì)胞抑制劑-或毒素-偶合的單克隆抗體或抗毒素]、免疫球蛋白T-細(xì)胞嵌合體)或用于細(xì)胞的免疫療法(例如采用的使用細(xì)胞毒性效應(yīng)器細(xì)胞[例如淋巴因子-活化的或天然的殺傷細(xì)胞、腫瘤-浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、細(xì)胞毒性的T-淋巴細(xì)胞]的免疫療法、基因改性的效應(yīng)器細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[基因治療])的方法與式I的化合物聯(lián)用。
22.用于對(duì)腫瘤進(jìn)行治療的方法，其特征在于使用至少一種如權(quán)利要求7至13中任意一項(xiàng)所述的藥物。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中將所說(shuō)的藥物與特異或非特異性的、主動(dòng)的或與體液或細(xì)胞的被動(dòng)的免疫療法行為相聯(lián)合。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所說(shuō)的特異性的主動(dòng)免疫療法選自注射或應(yīng)用被照射的腫瘤細(xì)胞或腫瘤相關(guān)的抗原或使用基因改性的腫瘤細(xì)胞，例如使用細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)染劑、或使用病毒感染的腫瘤細(xì)胞的免疫法。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所說(shuō)的非特異性的主動(dòng)免疫療法選自使用免疫刺激或調(diào)節(jié)物質(zhì)，如例如BCG、iscador、Ok-432、左旋咪唑、烏苯美司、lentinam、貝他定、MER、MTP-PE。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所說(shuō)的被動(dòng)體液療法選自注射或應(yīng)用鼠科動(dòng)物、人或人化單克隆抗體或免疫軛合物，例如放射性同位素-、細(xì)胞抑制劑-或毒素-偶合(抗毒素)的單克隆抗體(例如gentuzumab、依決洛單抗、trastuzumab、rituximab、lintuzumab、ACA-11、V-10500、抗-HM1.24MAB、C225)或基因該性的單克隆抗體、雙特異的抗體或免疫球蛋白-T-細(xì)胞受體嵌合體。
27.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所說(shuō)的被動(dòng)細(xì)胞免疫療法選自采用使用毒性效應(yīng)器細(xì)胞，如例如淋巴因子-活化的殺傷細(xì)胞(LAK)、粘連的LAK、大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)、天然殺傷細(xì)胞(NK)、腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞(TIL)、樹(shù)狀細(xì)胞或細(xì)胞毒性的T-淋巴細(xì)胞(CTL)以及基因改性的效應(yīng)器細(xì)胞的免疫法(基因治療，例如adenoviral-p53)。
28.如權(quán)利要求22所述的方法，其中將所說(shuō)的藥物與放療聯(lián)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含磷脂衍生物，優(yōu)選地為通式(I)的非天然核苷的藥物，其中R
文檔編號(hào)C07H19/10GK1615314SQ02827219
公開(kāi)日2005年5月11日 申請(qǐng)日期2002年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月21日
發(fā)明者D·赫曼恩 申請(qǐng)人:海德堡醫(yī)藥有限責(zé)任公司