專利名稱：改進的頭孢噻夫中間體合成的制作方法
技術領域：
本發明公開了使用三氟化硼或其復合物作為縮合劑，通過式(II)表示的7-氨基頭孢烷酸(7-amino cephalosporanic acid，7-ACA)與式(III)表示的呋喃基-2-羰基硫醇縮合而制備式(I)表示的7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯(cephem)-4-羧酸的改進方法。
背景技術頭孢噻夫是式(IV)的化合物的通用名 美國專利4,464,367首次報道了頭孢噻夫酸，其堿金屬鹽、堿土金屬鹽和銨鹽。頭孢噻夫是7-ACA與呋喃基-2-羰基硫醇和2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基)乙酸分別在3位和7位縮合的產物。式(I)表示的7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸是關鍵的中間體，它決定制備頭孢噻呋的方法的質量和總收率。
令我們意外的是，在文獻中報道的式(I)的7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成方法非常少。該中間體的合成的首次報道出現于美國專利4,464,367，其中用于縮合的方法取自于參考文獻Journal of Antibiotics 27，573-8，(1974)。這些參考文獻是關于使用磷酸鹽緩沖液，在pH6.4下進行的縮合。按照該方法的反應時間很長，并且報道的反應收率為47％。這些限制使該方法不利于商業開發。
WO專利87/01117公開了另一種方法，該專利也僅是先前提到的專利的延伸。縮合通過噻吩鈉和7-ACA于65℃和pH為6.4下在含水介質中反應而實現。已知頭孢菌素在高溫下分解，而且使用該方法，反應不完全，收率也非常低(約45％，而且反應時間也較長，例如，即使數小時后反應也不完全)。
考慮到這些問題，美國專利5,387,679報道了在非水條件下縮合的方法，其中7-ACA與雜環硫醇在三氟化硼與碳酸二烷基酯的復合物的存在下進行縮合，提供用于頭孢菌素類抗生素合成的中間體。當該方法應用于7-ACA和呋喃基-2-羰基硫醇的縮合時，反應混合物與幾種雜質締合，其即使在最后的純化步驟中也無法得到分離。后來，在幾次實驗之后，我們發現固體形式的呋喃基-2-羰基硫醇的穩定性不好，因為呋喃基-2-羰基硫醇屬于雜環硫羰酸而不是雜環硫醇類。硫羰酸的反應行為與硫醇不相似，因此不能將美國專利5,387,679的條件用于本發明。
為了解決該問題，本申請的申請人首次提供縮合7-ACA與呋喃基-2-羰基硫醇以獲得式(I)的化合物的方法，所述呋喃基-2-羰基硫醇在氣態三氟化硼或其在有機溶劑中的溶液的存在下產生并原位使用。該方法以極好的收率(90-95％)和高純度(98-99％)給出期望的式(I)的化合物。
發明目的本發明的首要目的是提供一種改進的和商業上可行的制備作為頭孢噻呋中間體的式(I)表示的7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的方法。
本發明的另一目的是不分離之而原位使用呋喃基-2-羰基硫醇。
本發明的再一目的是提供給出高產品收率和極好的產品純度的方法。
本發明的又一目的是提供氣態三氟化硼或其在有機溶劑中的溶液或三氟化硼復合物于低溫下用于進行縮合反應的用途，其便于商業生產。
發明內容
因此，本發明提供通過7-氨基頭孢烷酸(II)與呋喃基-2-羰基硫醇(III)在三氟化硼或其復合物的存在下，于0-50℃下，在一種有機溶劑或溶劑混合物中縮合而制備7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(I)的方法。
反應順序如下所示具體實施方式
在一個實施方案中，用于縮合的有機溶劑選自四氫呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二異丙醚、乙腈、乙酸或它們的混合物。
在另一個實施方案中，在諸如乙腈、乙酸乙酯和其他相容的溶劑中使用氣態三氟化硼，以及其與乙醚的復合物。1.0mol的7-ACA使用4-8mol當量的三氟化硼。
在另一個實施方案中，反應優選在30-40℃的溫度范圍進行。通過測定反應混合物中7-ACA的含量來監測反應的完成。7-ACA的含量應低于1％。在3-5小時內，7-ACA的含量達到低于1％。在反應完成后，將物料(mass)傾入水中，通過添加堿將pH調節至3-4。使用的堿選自氨水、氫氧化銨、氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺、三丁基胺。將固體產物過濾并用溶劑和水混合物洗滌。所用的溶劑選自四氫呋喃基、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二異丙醚、乙腈、乙酸或它們的混合物。
在再一個實施方案中，提供了使用由上述方法制備的式(I)表示的3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸通過常規方法制備頭孢噻夫的方法。
在又一個實施方案中，由呋喃基-2-羰酰氯/硫化鈉或呋喃基-2-羰酰氯/硫氫化鈉原位制備呋喃基-2-羰基硫醇。
用下列實施例說明本發明，這些實施例只是說明性的，不應被解釋為限制本發明的范圍。
實施例-I7-氨基-3-(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸將硫化鈉(54.6g)添加到水(600ml)中，于20℃的溫度下，在1.0小時內加入呋喃基-2-羰酰氯(50.0g)。向其中加入乙酸乙酯，用鹽酸將物料的pH調節至1.0。將有機層分離，用無水硫酸鈉干燥，過濾，得到在乙酸乙酯中的呋喃基-2-羰基硫醇。
在另一個燒瓶中添加乙酸乙酯(350ml)，向其中通入三氟化硼氣體(124.0g)。于10.0℃下將7-氨基-頭孢烷酸(91.0g)加入該三氟化硼溶液中，隨后加入呋喃基-2-羰基硫醇在乙酸乙酯中的溶液(以上制備的)。于30-40℃下攪拌4-5小時之后，反應完成。在反應完成后，將混合物傾入冰冷水中。加氨水將溶液的pH調節至3.45-3.55。將沉淀的固體過濾并用乙酸乙酯混合物洗滌，得到7-氨基-3-(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(110.0g)，其HPLC純度為98-99％。
實施例-II7-氨基-3-(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸將硫化鈉(36.4g)添加到水(400ml)中，于20℃的溫度下，在1.0小時內加入呋喃基-2-羰酰氯(33.3.0g)。向其中加入乙酸乙酯，用鹽酸將物料的pH調節至1.0。將有機層分離，用無水硫酸鈉干燥，過濾，得到在乙酸乙酯中的呋喃基-2-羰基硫醇。
在另一個含有乙腈(350ml)的燒瓶中通入三氟化硼氣體(85.0g)。于10.0℃下將7-氨基-頭孢烷酸(60.6g)加入該三氟化硼溶液中，隨后加入呋喃基-2-羰基硫醇在乙酸乙酯中的溶液(以上制備的)。于30-40℃下攪拌4-5小時之后，反應完成。在反應完成后，將物料傾入冰冷水中。加氨水將溶液的pH調節至3.45-3.55。將沉淀的固體過濾并用水和乙腈的混合物洗滌，得到7-氨基-3-(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(69.0g)，其HPLC純度為97-98％。
實施例-III7-氨基-3-(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸將硫化鈉(54.6g)添加到水(600ml)中，于20℃的溫度下，在1.0小時內加入呋喃基-2-羰酰氯(50.0g)。向其中加入乙酸乙酯，用鹽酸將物料的pH調節至1.0。將有機層分離，用無水硫酸鈉干燥，過濾，得到在乙酸乙酯中的呋喃基-2-羰基硫醇。
于室溫下向另一個含有乙腈(350ml)的燒瓶中加入7-氨基-頭孢烷酸(91.0g)，隨后于10.0℃下加入45-48％醚合三氟化硼(275.5ml)。向其中加入呋喃基-2-羰基硫醇在乙酸乙酯中的溶液(以上制備的)。于40-50℃下攪拌4-5小時之后，反應完成。在反應完成后，將反應混合物傾入冰冷水中。加碳酸鈉溶液將溶液的pH調節至3.45-3.55。將沉淀的固體過濾并用水和乙酸乙酯的混合物洗滌，得到7-氨基-3-(2-呋喃基羰基硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(104.0g)，其HPLC純度為97-98％。
實施例-IV7-氨基-3-(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸于18-25℃下將30.0g硫氫化鈉溶解在350ml水中。于18-25℃下，在40-45分鐘內緩慢加入27.5g 2-呋喃甲酰氯，并在相同溫度下攪拌10分鐘。加入乙酸乙酯(250ml)，用鹽酸將反應物料的pH保持在1.0以下。將有機層分離，加入水(175ml)，用碳酸氫鈉(19g)將pH調節至7.0-7.5。將水層分離并加入乙酸乙酯(100ml)。用鹽酸將pH調節至0.9-1.0并攪拌15分鐘，分離有機層。
在另一個燒瓶中加入200ml乙酸乙酯并冷卻至0℃。向其中通入68.5g三氟化硼氣體。向反應物料中加入EDTA(1.0g)，將溫度升至15℃，并攪拌10min。于10℃下向該三氟化硼溶液中加入50.0g 7-氨基頭孢烷酸，隨后再加入呋喃基-2-羰基硫醇在乙酸乙酯中的溶液(先前制備的)。于30-40℃下攪拌3-4小時后，反應完成。然后將混合物冷卻至15℃，加入285ml冷水，隨后添加新制備的在50ml水中的1g偏亞硫酸氫鈉和在50ml水中的0.3g EDTA二鈉。加氨水將溶液的pH調節至3.45-3.55。將沉淀的固體過濾，并用乙酸乙酯(50ml)洗滌，得到7-氨基-3-(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，其HPLC純度為98-99％。
權利要求
1.通過7-氨基頭孢烷酸(II)與呋喃基-2-羰基硫醇(III)在三氟化硼或其復合物的存在下，于0-50℃下，在一種有機溶劑或溶劑混合物中縮合而制備式(I)表示的3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的方法
2.根據權利要求1所述的方法，其中進行縮合反應使用的有機溶劑選自四氫呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二異丙醚、乙腈或它們的混合物。
3.根據權利要求1所述的方法，其中三氟化硼復合物是醚合三氟化硼。
4.使用由前述權利要求之任一項所述的方法制備的式(I)表示的3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸制備頭孢噻夫的方法。
全文摘要
本發明涉及通過7－氨基頭孢烷酸(II)與呋喃基－2－羰基硫醇(III)在三氟化硼或其復合物的存在下，于0－50℃下，在一種有機溶劑或溶劑混合物中縮合而制備7－氨基－3－[2－(呋喃基羰基)硫甲基]－3－頭孢烯－4－羧酸(I)的方法。
文檔編號C07D501/00GK1639169SQ02826649
公開日2005年7月13日 申請日期2002年8月13日 優先權日2002年1月4日
發明者普拉穆德·納拉揚·德什潘德, 包薩希卜·潘德哈里納特·卡丹格里, 蘇魯利查米·森希爾·庫馬爾, 高塔姆·庫馬爾·達斯 申請人:奧齊德化學和制藥有限公司