專利名稱：作為磷酸酶抑制劑的嘧啶并三嗪的制作方法
技術領域：
本發明涉及嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺化合物，其用于抑制蛋白質酪氨酸磷酸酶，特別是PTP1B。
本發明具體涉及下式的化合物 其中R1和R2單獨地選自氫，或R1和R2一起形成一個鍵，-CH2-，-O-，-NH-或-N-R3，R3為低級烷基或-CH2-Ar，和Ar選自未取代的苯基；未取代的萘基；由低級烷基，低級烷氧基，芳基，環烷基，低級烷基-芳基，低級烷氧基-芳基，低級烷基-環烷基，低級烷氧基-環烷基，鹵素，氰基或三氟甲基單-或二-取代的苯基；和由低級烷基，低級烷氧基，芳基，環烷基，低級烷基-芳基，低級烷氧基-芳基，低級烷基-環烷基，低級烷氧基-環烷基或鹵素單-或二-取代的萘基；或其藥用鹽。
蛋白質酪氨酸磷酸酶(PTPases)是調節細胞生長和分化過程中的關鍵酶。這些酶的抑制能夠在多信號傳遞途徑的調節中發揮作用，其中酪氨酸磷酸化脫磷酸化發揮作用。PTP1B是一種具體的蛋白質酪氨酸磷酸酶，其通常用作該類酶的原型。
PTPase抑制劑認為是一種潛在的用于治療糖尿病的治療藥。參見例如，Moeller等，3(5)527-40，Current Opinion in Drug Discovery andDevelopment，2000；或Zhang，Zhong-Yin，5416-23，Current Opinion inChemical Biology，2001。
已發現下式的化合物 及其藥用鹽，其中R1和R2如下所定義，抑制蛋白質酪氨酸磷酸酶，特別是PTP1B，因此應能夠用于降低哺乳動物血糖濃度。
本發明中使用的術語″低級烷基″，單獨或組合，表示含有最多六個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，n-丙基，異丙基，n-丁基，仲-丁基，異丁基，叔-丁基，n-戊基，n-己基等。低級烷基可以是未取代的，或被一個或多個獨立地選自環烷基，硝基，芳氧基，芳基，羥基，鹵素，氰基，低級烷氧基，低級烷酰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺酰基，低級烷基磺酰基和取代的氨基取代。取代的低級烷基的例子包括2-羥基乙基，3-氧丁基，氰基甲基和2-硝基丙基。
術語″環烷基″指未取代的或取代的3-至7-元碳環。用于本發明的取代基是羥基，鹵素，氰基，低級烷氧基，低級烷酰基，低級烷基，芳酰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺酰基，低級烷基磺酰基，芳基，雜芳基和取代的氨基。
術語″低級烷氧基″指含有最多六個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，異丙氧基，n-丁氧基，叔-丁氧基等。
術語″低級烷硫基″指通過二價硫原子結合的低級烷基，例如甲基巰基或異丙基巰基。
術語″芳基″指單-或二環芳基，例如苯基或萘基，其是未取代的或通過常規取代基取代。優選的取代基是低級烷基，低級烷氧基，羥基低級烷基，羥基，羥基烷氧基，鹵素，低級烷硫基，低級烷基亞磺酰基，低級烷基磺酰基，氰基，硝基，全氟代烷基，烷酰基(alkanyoyl)，芳酰基，芳基炔基，低級炔基和低級烷酰基氨基。特別優選的取代基是低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素，氰基和全氟代低級烷基。用于本發明的芳基的例子是苯基，p-甲苯基，p-甲氧基苯基，p-氯苯基，m-羥基苯基，m-甲硫基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2，6-二氯苯基，l-萘基等。
術語″低級烷基-芳基″指前面定義的低級烷基，其中一個或多個氫原子被前面定義的芳基取代。任何常規低級烷基-芳基均可用于本發明，例如芐基等。
術語″低級烷氧基-芳基″指前面定義低級烷氧基，其中一個或多個氫原子被前面定義的芳基取代。任何常規低級烷氧基-芳基均可以用于本發明，例如芐氧基。
術語″低級烷氧基羰基″指結合有羰基的低級烷氧基。烷氧基羰基的例子有乙氧基羰基等。
術語“藥用鹽”指保留通式I化合物的生物有效性和性質的常規酸加成鹽或堿加成鹽，其由適當的非毒性有機或無機酸，或者有機或無機堿形成。酸加成鹽的例子包括來源于無機酸例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的那些鹽，以及來源于有機酸例如p-甲苯磺酸，水楊酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸等。堿加成鹽的例子包括來源于銨、鉀、鈉和季銨的氫氧化物，例如氫氧化四甲基銨的那些鹽。藥物化合物(即藥物)化學修飾成鹽是藥學工作者的常規技術，以便獲得該化合物改進的物理、化學穩定性，吸濕性，流動性和溶解性。參見例如，H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(6th Ed.1995)pp.196和1456-1457。
本發明包括式I的化合物 及其藥用鹽。按照本發明，R1和R2單獨地選自氫，或R1和R2一起形成一個鍵，-CH2-，-O-，-NH-或-N-R3，
R3為低級烷基或-CH2-Ar，和Ar選自未取代的苯基；未取代的萘基；由低級烷基，低級烷氧基，芳基，環烷基，低級烷基-芳基，低級烷氧基-芳基，低級烷基-環烷基，低級烷氧基-環烷基，鹵素，氰基或三氟甲基單-或二-取代的苯基；和由低級烷基，低級烷氧基，芳基，環烷基，低級烷基-芳基，低級烷氧基-芳基，低級烷基-環烷基，低級烷氧基-環烷基或鹵素單-或二-取代的萘基。
在式I的化合物中，優選的化合物是式II的化合物 其中Ar選自未取代的苯基；未取代的萘基；由低級烷基，低級烷氧基，芳基，環烷基，低級烷基-芳基，低級烷氧基-芳基，低級烷基-環烷基，低級烷氧基-環烷基，鹵素，氰基或三氟甲基單-或二-取代的苯基；和由低級烷基，低級烷氧基，芳基，環烷基，低級烷基-芳基，低級烷氧基-芳基，低級烷基-環烷基，低級烷氧基-環烷基或鹵素單-或二-取代的萘基。
在式II化合物的一個優選實施方案中，Ar是未取代的苯基或未取代的萘基。
在式II化合物的另一個優選實施方案中，Ar是由低級烷基，低級烷氧基，芳基，環烷基，低級烷基-芳基，低級烷氧基-芳基，鹵素，氰基或三氟甲基單取代的苯基。
在式II化合物的再一個優選實施方案中，Ar是由低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氰基或三氟甲基單取代的苯基。
在式II化合物的再一個優選實施方案中，Ar是由低級烷基，低級烷氧基，鹵素，或氰基二取代的苯基。
在式II化合物的再一個優選實施方案中，Ar是由低級烷基，低級烷氧基，低級烷基-芳基，低級烷氧基-芳基或鹵素單取代的萘基。
在式II化合物的再一個優選實施方案中，Ar是由低級烷基，低級烷氧基，或鹵素單取代的萘基。
在式II化合物的再一個優選實施方案中，Ar是由低級烷基，低級烷氧基，或鹵素二取代的萘基。
本發明的化合物能夠以立體異構體形式存在，特別是對映異構體和非對映異構體形式存在，所有這些均包括在本發明范圍內。
本發明的優選化合物選自下列化合物1. 3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；2. 3-二乙基氨基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；3. 3-吡咯烷-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；4. 3-哌啶-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；5. 3-嗎啉-4-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；6. 3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；7. 3-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；8. 3-(4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；9. 3-(4-萘-1-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；10. 3-(4-聯苯基-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；11. 3-[4-(2-氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；12. 3-[4-(3-氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；13. 3-[4-(4-氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；14. 3-[4-(3-甲氧基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；15. 3-[4-(3-氟-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；16. 3-[4-(3-三氟甲基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；
17. 3-[4-(4-三氟甲基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；18. 3-[4-(3-溴-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；19. 3-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；20. 3-[4-(2，4-二甲基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；21. 3-[4-(4-乙基-2-甲基-萘-1-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；和22. 3-[4-(4-芐氧基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺。
本發明特別優選的化合物選自下列化合物3-二乙基氨基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；3-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；3-(4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；3-(4-萘-1-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；3-(4-聯苯基-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；3-[4-(2，4-二甲基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；3-[4-(4-乙基-2-甲基-萘-1-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；和3-[4-(4-芐氧基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺。
進一步優選式I化合物的制備方法，包括將式3的化合物
在式R4NHR5化合物的存在下反應，其中R4為-CH2CH2R1，R5為-CH2CH2R2，R1和R2如前面所定義。
還優選式I化合物用作治療活性物質。
進一步優選用于制備預防和/或治療糖尿病的藥物的式I化合物。
本發明另一個優選方面是含有式I化合物和治療惰性載體的藥物組合物。
本發明的再一個優選實施方案是按照上述方法制備的式I化合物。
進一步優選的是治療和/或預防與血糖水平有關的疾病的方法，該方法包括施用有效量的式I化合物。特別優選的是治療糖尿病的方法。
本發明的化合物在體外抑制PTP1B，并已顯示可在體內降低血糖水平。因此，本發明的化合物可用于治療糖尿病。
本發明的化合物可以口服、直腸、或非腸道給藥，例如靜脈內、肌內、皮下、鞘內或經皮給藥；或者舌下給藥或作為opthalmalogical制劑。給藥劑型的例子有用于口服給藥的膠囊、片劑、混懸液或溶液，栓劑、注射液、滴眼液、藥膏劑或噴霧溶液。
靜脈內、肌內、口服或吸入給藥是優選的給藥方式。本發明化合物施用有效的劑量根據特定活性成分的性質、患者的年齡和要求、以及給藥方式而改變。劑量可以通過任何常規方法確定，例如限制劑量的臨床試驗。通常，劑量優選每天約0.1到100mg/kg體重，特別優選的劑量為每天1-25mg/kg。
本發明進一步包括含有藥物有效量的本發明化合物和藥用載體的藥物組合物。該組合物可以通過任何常規方法配制。片劑或顆粒劑可以含有一系列粘合劑、填充劑、載體或稀釋劑。液體組合物可以為，例如無菌水-混溶溶液形式。膠囊除了含有活性成分之外，還可以含有填充劑或增稠劑。另外，還可以存在改善口味的添加劑，通常用作防腐、穩定、保濕和乳化的物質，以及改變滲透壓的鹽、緩沖液和其它添加劑。
上述載體材料和稀釋劑可以含有任何常規藥用有機或無機物質，例如水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、阿拉伯膠、聚亞烷基二醇等。
口服單元劑型，例如片劑和膠囊，優選含有25mg至1000mg本發明的化合物。本發明的化合物可以通過任何常規方法合成。下面反應路線1-3描述了一種具體方法。
反應路線1 中間體氯甲基化合物3從商業可獲得的反應路線1中所示的2，4-二氨基-2-巰基嘧啶半硫酸鹽(hemisulfate)1制備。對1進行S-甲基化(例如用氫氧化鈉和碘甲烷)，然后在標準條件下(例如，在約50℃下用硝酸鈉和乙酸)進行亞硝酰化，得到中間體芳基亞硝酰基衍生物2。在室溫下，在適當的溶劑例如二甲基甲酰胺中，用肼取代2中的硫甲基，然后在酸性條件(例如HCl)和加熱(例如，約85℃)下，與商業可獲得的氯甲基乙醛二乙縮醛縮合，得到氯甲基衍生物3。
反應路線2 然后將氯甲基衍生物3在適當溶劑例如乙醇中和加熱(例如，約80-100℃)條件下與各種已知胺反應，得到反應路線2中所示的相應氨基甲基衍生物4。對于反應路線2中的胺R4NHR5，R4為-CH2CH2R1，R5為-CH2CH2R2，R1和R2如前面所定義。
反應路線3 哌嗪衍生物5(例如，其中R4和R5一起形成-CH2CH2NHCH2CH2-部分的衍生物4)從反應路線2中所示的氯甲基衍生物3和哌嗪制備。衍生物5與多種已知鹵代烷(例如，R3Br或R3I，其中R3如上文所定義)的烷基化在適當的溶劑例如二甲基甲酰胺中，并應用適當的堿例如碳酸鉀，在室溫下進行，得到反應路線3中所示的二烷基化哌嗪衍生物6。
實施例實施例16-甲硫基-5-亞硝基-嘧啶-2，4-二胺
步驟1向攪拌下的105g KOH在1L水中的溶液中加入2，4-二氨基-6-巰基嘧啶半硫酸鹽1(70.0g)，然后加入碘甲烷(91mL)。將得到的混合液劇烈攪拌4h，然后過濾出固體沉淀，用水洗滌，空氣干燥過夜，得到54.0g6-甲硫基-嘧啶-2，4-二胺，其為棕褐色固體。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)6.20(s，2H)，5.90(s，2H)，5.55(s，1H)，2.30(s，3H)。
步驟2向攪拌下的6-甲硫基-嘧啶-2，4-二胺(50.0g；321mmol)在水(1000mL)中的懸浮液中，加入500mL 2N乙酸。將混合液加熱到50℃，然后迅速加入NaNO2溶液(24.0g；353mmol在200mL H2O中)。50℃下保持1hr后，將深藍色/紫色混合液冷卻到室溫，然后過濾。將該深藍/紫色固體用水洗滌幾次，最后用乙醚洗滌。將該固體空氣干燥，得到51.0g 6-甲硫基-5-亞硝基-嘧啶-2，4-二胺2，其為藍/紫色固體。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)9.70(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(m，2H)，2.43(s，3H)。
實施例26-肼基-5-亞硝基-嘧啶-2，4-二胺 在室溫下，將肼水合物(55％溶液，14.5mL)快速加入6-甲硫基-5-亞硝基-嘧啶-2，4-二胺2(12.0g；64.9mmol)在DMF的懸浮液中。將該混合液攪拌過夜，然后過濾該亮粉色混合液，固體用DMF然后用乙醚洗滌幾次，空氣干燥，得到9.53g 6-肼基-5-亞硝基-嘧啶-2，4-二胺，其為亮粉色固體。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)8.00(s，1H)，7.40(s，1H)，7.05(m，2H)，5.35(m，2H)。
實施例33-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 將濃HCl(14mL)加入攪拌中的冰冷卻的DMF(350mL)，然后加入7.14g 6-肼基-5-亞硝基-嘧啶-2，4-二胺。5min后，用2分鐘的時間加入氯乙醛二乙縮醛(15.4mL)。撤去冰浴，使混合物回溫到室溫。1小時后，將混合物升溫至85℃1.5小時，然后在2.5小時內冷卻至室溫。過濾混合物以除去少量的棕色不溶物，用濃NH4OH溶液使濾液呈堿性，然后用等量的水稀釋。將混合物置于一邊1小時，然后過濾以收集橙色/棕色固體，其進一步在真空下通過P2O5干燥，得到3.50g 3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)8.25(s，2H)，7.95(s，1H)，7.30(bs，1H)，5.02(s，2H).
實施例43-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
將3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3(2.00g；9.5mmol)和哌嗪(2.50g；29mmol)在無水乙醇中的混合物在密封的管子里加熱至100℃4小時。然后將混合物冷卻至室溫并蒸發。通過反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化粗產物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到1.44g黃色3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺5，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)9.55(s，1H)，9.40(s，1H)，8.80(s，2H)，8.45(s，1H)，4.15(s，2H)，3.10(m，4H)，2.80(m，4H).
實施例53-二乙基氨基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 將3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3(200mg；0.95mmol)和二乙胺(2.00mL)在無水乙醇(2.0mL)中的混合物在密封的管子里加熱至100℃5小時。然后將混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。通過反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化粗產物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到65mg黃色3-二乙基氨基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺4，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)9.10(bs，1H)，8.90(bs，1H)，8.15(bs，2H)，4.80(s，2H)，3.25(q，4H)，1.30(t，6H).
實施例63-吡咯烷-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
將3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3(70mg；0.33mmol)和1.0mL吡咯烷的混合物在密封的管子里加熱至80℃7小時。然后將混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。通過反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化粗產物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到50mg黃色3-吡咯烷-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)9.15(bs，1H)，8.88(bs，1H)，8.20(bs，2H)，3.67(s，2H)，3.20(bm，2H)，1.85-2.10(m，4H).
實施例73-哌啶-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 將3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3(70mg；0.33mmol)和1.0mL哌啶的混合物在密封的管子里加熱至80℃7小時。然后將混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。通過反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化粗產物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到111mg黃色3-哌啶-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)9.18(bs，1H)，8.95(bs，1H)，8.30(bs，2H)，4.80(s，2H)，3.50(bm，2H)，3.10(bm，2H)，1.35-1.90(m，6H).
實施例83-嗎啉-4-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 將3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3(200mg；0.95mmol)和2.0mL嗎啉的混合物在密封的管子里加熱至80℃7小時。然后將混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。通過反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化粗產物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到261mg黃色3-嗎啉-4-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)9.25(bs，1H)，9.00(bs，1H)，8.30(bs，2H)，4.80(s，2H)，3.85(m，4H)，3.30(m，4H).
實施例93-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 將3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3(200mg；0.95mmol)和N-甲基哌嗪(2.00mL)的混合物在密封的管子里加熱至80℃7小時。然后將混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。通過反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化粗產物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到178mg黃色3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(D2O，ppm)4.45(s，2H)，3.10-3.60(m，8H)，2.90(s，3H).
實施例103-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 將3-氯甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺3(48mg；0.23mmol)和N-芐基哌嗪(0.12mL)在乙醇(0.1mL)中的混合物在密封的管子里加熱至90℃2小時。然后將混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。通過反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化粗產物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到26mg黃色3-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)7.50(m，5H)，4.34(s，2H)，4.25(s，2H)，2.90-3.40(m，8H).
實施例113-(4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 向攪拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA鹽5(30mg；0.05mmol；實施例4中制備)在無水DMF(1.0mL)的溶液中加入2-溴甲基萘(17mg；0.075mmol)，然后加入碳酸鉀(28mg；0.20mmol)。在室溫下將混合液攪拌24h，然后置于CH3CN/H2O0.1％TFA中。經反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化混合物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到19mg黃色3-(4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)9.37(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.20(bs，1H)，7.98(m，5H)，7.57(m，3H)，4.45(bs，2H)，4.15(bs，2H)，2.60-3.35(m，8H).
實施例123-(4-萘-1-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 向攪拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA鹽5(70mg；0.12mmol；實施例4中制備)在無水DMF(1.0mL)的溶液中加入1-氯甲基萘(0.023mL；0.18mmol)，然后加入碳酸鉀(65mg；0.470mmol)。在室溫下將混合液攪拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。經反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化混合物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到35mg黃色3-(4-萘-1-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)9.36(bs，1H)，9.23(bs，1H)，8.53(bs，1H)，8.32(m，1H)，8.23(bs，1H)，8.00(m，2H)，7.60(m，4H)，4.68(bs，2H)，4.23(bs，2H)，2.80-3.40(m，8H).
實施例133-(4-聯苯基-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
向攪拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA鹽5(30mg；0.05mmol；實施例4中制備)在無水DMF(1.0mL)的溶液中加入4-氯甲基聯苯基(15mg；0.08mmol)，然后加入碳酸鉀(28mg；0.20mmol)。在室溫下將混合液攪拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。經反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至30％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化混合物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到20mg黃色3-(4-聯苯基-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)9.60(s，1H)，9.43(s，1H)，8.83(bs，1H)，8.53(bs，1H)，7.35-7.82(m，9H)，4.33(s，2H)，4.15(s，2H)，2.70-3.40(m，8H).
實施例143-[4-(2-氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 向攪拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA鹽5(50mg；0.08mmol；實施例4中制備)在無水DMF(1.0mL)的溶液中加入o-氯芐基氯化物(0.015mL；0.12mmol)，然后加入碳酸鉀(55mg；0.40mmol)。在室溫下將混合液攪拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。經反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化混合物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到17mg黃色3-[4-(2-氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)7.40-7.70(m，4H)，4.44(s，2H)，4.36(s，2H)，2.80-3.40(m，8H).
實施例153-[4-(3-氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 向攪拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA鹽5(50mg；0.08mmol；實施例4中制備)在無水DMF(1.0mL)的溶液中加入m-氯芐基氯化物(0.015mL；0.12mmol)，然后加入碳酸鉀(55mg；0.40mmol)。在室溫下將混合液攪拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。經反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化混合物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到9mg黃色3-[4-(3-氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)7.40-7.58(m，4H)，4.32(s，4H)，2.80-3.40(m，8H).
實施例163-[4-(4-氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
向攪拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA鹽5(50mg；0.08mmol；實施例4中制備)在無水DMF(1.0mL)的溶液中加入p-氯芐基氯化物(29mg；0.18mmol)，然后加入碳酸鉀(55mg；0.40mmol)。在室溫下將混合液攪拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。經反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化混合物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到21mg黃色3-[4-(4-氯-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)8.20(m，4H)，4.30(s，4H)，2.88-3.40(m，8H).
實施例173-[4-(3-甲氧基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 向攪拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA鹽5(50mg；0.08mmol；實施例4中制備)在無水DMF(1.0mL)的溶液中加入m-甲氧基芐基氯化物(19mg；0.12mmol)，然后加入碳酸鉀(55mg；0.40mmol)。在室溫下將混合液攪拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。經反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化混合物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到30mg黃色3-[4-(3-甲氧基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)7.40(m，1H)，7.06(m，3H)，4.30(s，2H)，4.23(s，2H)，3.81(s，3H)，2.80-3.40(m，8H).
實施例183-[4-(3-氟-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 向攪拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA鹽5(50mg；0.08mmol；實施例4中制備)在無水DMF(1.0mL)的溶液中加入m-氟芐基氯化物(0.0143mL；0.12mmol)，然后加入碳酸鉀(55mg；0.40mmol)。在室溫下將混合液攪拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。經反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化混合物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到11mg黃色3-[4-(3-氟-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)7.18-7.60(m，4H)，4.33(s，2H)，4.27(s，2H)，2.83-3.38(m，8H).
實施例193-[4-(3-三氟甲基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 向攪拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA鹽5(50mg；0.08mmol；實施例4中制備)在無水DMF(1.0mL)的溶液中加入m-三氟甲基芐基溴化物(0.021mL；0.14mmol)，然后加入碳酸鉀(55mg；0.40mmol)。在室溫下將混合液攪拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。經反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化混合物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到13mg黃色3-[4-(3-三氟甲基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)7.63-7.92(m，4H)，4.38(s，2H)，4.32(s，2H)，2.85-3.38(m，8H).
實施例203-[4-(4-三氟甲基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 向攪拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA鹽5(50mg；0.08mmol；實施例4中制備)在無水DMF(1.0mL)的溶液中加入p-三氟甲基芐基溴化物(0.021mL；0.14mmol)，然后加入碳酸鉀(55mg；0.40mmol)。在室溫下將混合液攪拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。經反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化混合物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到22mg黃色3-[4-(4-三氟甲基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)7.77(m，4H)，4.37(s，2H)，4.33(s，2H)，2.90-3.38(m，8H).
實施例213-[4-(3-溴-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺
向攪拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA鹽5(50mg；0.08mmol；實施例4中制備)在無水DMF(1.0mL)的溶液中加入m-溴芐基溴化物(34mg；0.14mmol)，然后加入碳酸鉀(55mg；0.40mmol)。在室溫下將混合液攪拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。經反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化混合物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到15mg黃色3-[4-(3-溴-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)7.38-7.80(m，4H)，4.30(s，4H)，2.85-3.38(m，8H).
實施例223-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 向攪拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA鹽5(50mg；0.08mmol；實施例4中制備)在無水DMF(1.0mL)的溶液中加入m-氰基芐基溴化物(23mg；0.18mmol)，然后加入碳酸鉀(55mg；0.40mmol)。在室溫下將混合液攪拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。經反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化混合物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到12mg黃色3-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)7.60-7.92(m，4H)，4.37(s，2H)，4.27(s，2H)，2.95-3.35(m，8H).
實施例23
3-[4-(2，4-二甲基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 向攪拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA鹽5(50mg；0.08mmol；實施例4中制備)在無水DMF(1.0mL)的溶液中加入2，4-二甲基芐基氯化物(0.020mL；0.13mmol)，然后加入碳酸鉀(55mg；0.40mmol)。在室溫下將混合液攪拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。經反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化混合物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到10mg黃色3-[4-(2，4-二甲基-芐基)-哌嗪-l-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(dmso-d6，ppm)9.40(bs，1H)，8.17(bs，2H)，7.00-7.40(m，3H)，4.28(bs，2H)，4.10(bs，2H)，2.95-3.35(m，8H)，2.34(s，3H)，2.28(s，3H).
實施例243-[4-(4-乙基-2-甲基-萘-1-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 向攪拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA鹽5(50mg；0.08mmol；實施例4中制備)在無水DMF(1.0mL)的溶液中加入1-氯甲基-2-甲基-萘(34mg；0.18mmol)，然后加入碳酸鉀(55mg；0.40mmol)。在室溫下將混合液攪拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。經反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化混合物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到23mg黃色3-[4-(4-乙基-2-甲基-萘-1-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(MeOH-d4，ppm)8.07(m，1H)，7.92(m，2H)，7.40-7.50(m，3H)，4.90(s，2H)，4.37(s，2H)，2.70(s，3H)，2.80-3.45(m，8H).
實施例253-[4-(4-芐氧基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺 向攪拌下的3-哌嗪-1-基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺TFA鹽5(50mg；0.08mmol；實施例4中制備)在無水DMF(1.0mL)的溶液中加入1-氯甲基-2-甲基-萘(27mg；0.12mmol)，然后加入碳酸鉀(58mg；0.42mmol)。在室溫下將混合液攪拌24h，然后置于CH3CN/H2O/0.1％TFA中。經反相HPLC(Rainin C18，0％CH3CN至50％CH3CN梯度，CH3CN/H2O，0.1％TFA)純化混合物，在真空下除去CH3CN后凍干含有產物的亮黃色級分，得到23mg黃色3-[4-(4-芐氧基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺，其為三氟乙酸鹽。
1H NMR(dmso-d6，ppm)9.63(s，1H)，9.50(s，1H)，8.91(bs，1H)，8.77(bs，1H)，7.40(m，7H)，7.05(m，2H)，5.12(s，2H)，4.25(s，2H)，4.17(s，2H)，2.60-3.40(m，8H).
實施例26 PTP1B的體外抑制用常規分子生物學方法從人cDNA文庫克隆人PTP1B(1-321)。該cDNA序列與報道的人PTP1B序列(登記號M33689)相同。按照Barford D.等J.Mol Biol(1994)239，726-730的描述從大腸桿菌(E.coli)表達和純化該蛋白質。
PTPase檢測PTPase活性的測定用下述兩種方法之一進行第一種方法用于測定PTP1B抑制活性，使用以胰島素受體酪氨酸自磷酸化位點(TRDI(pY)E)的氨基酸序列為基礎的磷酸化的酪氨酸肽作為底物。反應條件如下在含有37.5mM Mes緩沖液pH6.2，140mM NaCl，0.05％BSA和300nM DTT的緩沖液中將PTP1B(0.5-2nM)與化合物孵育15min。加入50μM底物起始反應。在室溫下(22-25℃)保持20min后，加入KOH終止反應，按照以前的報道(Harder等1994 Biochem J.298；395)，利用孔雀綠(Malachite Green)檢測游離磷酸的量。
第二種方法用于通過PTPase板測定一般PTPase抑制活性。每種酶使用的底物(6，8-二氟-4-甲基umbelliferyl磷酸(DiFMUP；來源于MolecularProbes)在Km。緩沖條件與上述孔雀綠檢測法中的相同，除了用37.5mM二乙基戊二酸pH6.2代替MES。用KOH終止反應。在這種方法中，脫磷酸化的產品發出熒光，記錄熒光(激發360mM/發射460nM)。
對于動力學實驗，使用相同的緩沖條件，除了用酶起始反應，反應10分鐘后終止。
按照上述體外分析試驗，本發明化合物對PTP1B的IC50低于500μM，優選低于100。
如上述體外分析試驗所測定，實施例4-25的所有化合物的PTP1B IC50均低于30μM。
實施例27化合物在小鼠模型中對血糖水平的影響為了測定抗血糖效果，在已確立的II型糖尿病和肥胖嚙齒動物體內模型中測試化合物。
肥胖ob/ob小鼠使用雄性或雌性ob/ob(C57BL6/J)小鼠(Diabetologia 14，141-148(1978))(Jackson Labs)40-50g評價化合物對于降糖以及降低甘油三酸酯的效果。將小鼠根據血糖水平以及體重分成10-12只動物的組。用嚙齒動物常規食物和水無限制地喂養小鼠。用填喂法每天給小鼠喂化合物(懸浮于1％Na-CMC)，連續5天。第一天給藥前，剪下小鼠部分尾巴，從尾靜脈采血，記錄初始血糖。第五天處理后2小時，用同樣的方法再次測量血糖。然后麻醉動物，放血處死。采集血液和組織用于分析。如果化合物處理鼠的血糖相對于載體處理鼠的血糖表現統計學顯著(p≤0.05)降低，則認為該化合物具有活性。
飲食誘導的肥胖C57BL6/J小鼠(DIO小鼠)將小鼠用高脂肪飲食喂養4-6個月，可以產生II型糖尿病小鼠。(Diabetes 371163-67 Sept 1988)。將雄性C57B16/J小鼠(3-4周齡)用高脂肪飲食喂養4-6周。此時，這些小鼠表現高血糖和高胰島素，體重40-50g。將DIO小鼠(n＝6)稱重，口服給藥處理之前禁食2小時。填喂法給藥之前，按照上述方法從小鼠尾靜脈得出初始(零時刻)血糖值。
用化合物處理小鼠每天1次，連續5天。載體小鼠不給化合物。在第5天給藥前(0時刻)以及給藥后2小時和4小時，測量血糖。給藥后4小時，測量胰島素和甘油三酸酯。
如果化合物在動物中的效果相對于載體處理動物表現糖、胰島素和甘油三酸酯統計學顯著(p＜0.05)降低，則認為該化合物具有活性。
按照實施例27的方法，用實施例5，10和13的化合物進行小鼠體內實驗，它們顯示血糖水平至少降低15％。
權利要求
1.下式的化合物 其中R1和R2單獨地選自氫，或R1和R2一起形成一個鍵，-CH2-，-O-，-NH-或-N-R3，R3為低級烷基或-CH2-Ar，和Ar選自未取代的苯基；未取代的萘基；由低級烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、低級烷基-芳基、低級烷氧基-芳基、低級烷基-環烷基、低級烷氧基-環烷基、鹵素、氰基或三氟甲基單-或二-取代的苯基；和由低級烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、低級烷基-芳基、低級烷氧基-芳基、低級烷基-環烷基、低級烷氧基-環烷基或鹵素單-或二-取代的萘基；或其藥用鹽。
2.按照權利要求1的化合物，其為具有下列結構式的化合物 其中Ar選自未取代的苯基；未取代的萘基；由低級烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、低級烷基-芳基、低級烷氧基-芳基、低級烷基-環烷基、低級烷氧基-環烷基、鹵素、氰基或三氟甲基單-或二-取代的苯基；和由低級烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、低級烷基-芳基、低級烷氧基-芳基、低級烷基-環烷基、低級烷氧基-環烷基或鹵素單-或二-取代的萘基；或式II化合物的藥用鹽。
3.按照權利要求1或2的化合物，其中Ar是未取代的苯基或未取代的萘基。
4.按照權利要求1或2的化合物，其中Ar是由低級烷基、低級烷氧基、芳基、環烷基、低級烷基-芳基、低級烷氧基-芳基、鹵素、氰基或三氟甲基單取代的苯基。
5.按照權利要求1至4之一的化合物，其中Ar是由低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氰基或三氟甲基單取代的苯基。
6.按照權利要求1至5之一的化合物，其中Ar是由低級烷基、低級烷氧基、鹵素或氰基二取代的苯基。
7.按照權利要求1至6之一的化合物，其中Ar是由低級烷基、低級烷氧基、低級烷基-芳基、低級烷氧基-芳基或鹵素單取代的萘基。
8.按照權利要求1至7之一的化合物，其中Ar是由低級烷基、低級烷氧基或鹵素單取代的萘基。
9.按照權利要求1至8之一的化合物，其中Ar是由低級烷基、低級烷氧基或鹵素二取代的萘基。
10.按照權利要求1至9之一的化合物，其選自3-二乙基氨基甲基-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；3-(4-芐基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；3-(4-萘-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；3-(4-萘-1-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；3-(4-聯苯基-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；3-[4-(2，4-二甲基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；3-[4-(4-乙基-2-甲基-萘-1-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺；和3-[4-(4-芐氧基-芐基)-哌嗪-1-基甲基]-嘧啶并[5，4-e][1，2，4]三嗪-5，7-二胺。
11.按照權利要求1至10之一的化合物的制備方法，包括將式3的化合物 在式R4NHR5化合物的存在下反應，其中R4為-CH2CH2R1，R5為-CH2CH2R2，R1和R2如權利要求1所定義。
12.按照權利要求1至10之一的化合物，其用作治療活性物質。
13.按照權利要求1至10之一的化合物，其用于制備預防和/或治療糖尿病的藥物。
14.一種含有按照權利要求1至10之一的化合物和治療惰性載體的藥物組合物。
15.按照權利要求11的方法制備的權利要求1至10之一的化合物。
16.治療和/或預防與血糖水平有關的疾病的方法，該方法包括施用有效量的按照權利要求1至10之一的化合物。
17.按照權利要求16的方法，其中所述疾病是糖尿病。
18.前面描述的本發明。
全文摘要
本發明涉及所示通式的化合物，其中R
文檔編號C07D487/04GK1610683SQ02826422
公開日2005年4月27日 申請日期2002年12月27日 優先權日2001年12月27日
發明者K·R·格廷, L·Q·塞蒂 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司