具有5－ht－拮抗特性的治療用的喹啉化合物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3593312閱讀：346來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：具有5－ht－拮抗特性的治療用的喹啉化合物的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及新的8-氨基衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥用組合物及其在治療中的用途。
            
背景技術：
            5-羥色胺(5-HT)一直與許多精神病學的疾病有關，這些疾病包括(但不限于)抑郁癥、泛化性焦慮癥、飲食障礙、癡呆癥、恐慌病和睡眠障礙。此外，5-羥色胺涉及胃腸道疾病、心血管的調節、運動障礙、內分泌紊亂、血管痙攣和性功能障礙。5-羥色胺受體已被細分為14種亞型，見Barnes和Sharp，Neuropharmacology，1999，38，1083-1152，該文獻通過引用結合到本文中。這些不同的亞型在許多病理生理學疾病中起著5-羥色胺的作用。5-HT1受體家族對5-羥色胺具有高度親和力，它包含5個相關受體。該家族包括5-HT1B和5-HT1D受體亞型。已知與5-HT1家族相互作用的化合物在上述病癥和疾病中具有治療效果。特別是，作為5-HT1B和5-HT1D拮抗劑的化合物一直被認為是快速起效的抗抑郁劑和抗焦慮劑。為5-HT1B和5-HT1D激動劑的化合物已被用于治療偏頭痛。
            
發明概述本文提供具有式(I)的化合物
            
  其中R1在每個位置上獨立表示氫、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、甲氧基、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、鹵素、羥基、-OA、氰基或芳基；A為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基；R2表示下面的(i)、(ii)、(iii)或(iv) R3為-H、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C2-6鏈烯基、任選取代的C2-6炔基、任選取代的C3-6環烷基或AOH；n為2、3或4；P為雜環基環；R4為-H或任選取代的C1-4烷基；R5為-H、-OR4、-NR24或-SR4；R6為-H或甲基；Y為-C(＝O)NH-、-C(＝O)NA-、-C(＝O)N(A)-、-NHC(＝O)-、-C(＝S)NH-、-CH2NH-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-C(＝O)-哌嗪-、-C(＝O)R8-、-NAC(＝O)-、-C(＝S)N(A)-、-CH2N(A)-、-N(A)CH2-或5-元雜環基。
            
R7為單環或二環芳環或雜環，其任選由一個或多個選自R8-R9和R10的取代基取代；其中R7通過單鍵或通過環稠合連接于Y；R8為-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、通過環稠合或通過單鍵作為系鏈連接于R7的5-元雜環基；R9為任選由至少一個選自以下的取代基取代的嗎啉A、硫代嗎啉、哌嗪-R11、任選取代的芳基、任選取代的雜環或-C(＝O)CA；R10為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、羥基、芳基、氰基、鹵素、-C(＝O)NH2-、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或OA；R11為-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、C(＝O)A、C(＝O)NH2、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或-C(＝O)OA。
            
術語″烴基″指僅包含碳和氫原子且最多可至14個碳原子的任何結構。
            
術語″烷基″單獨使用或作為后綴或前綴使用時，指包含1個至約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
            
術語″鏈烯基″指具有至少一個碳-碳雙鍵并包含至少2個至最多約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
            
術語″炔基″指具有至少一個碳-碳三鍵并包含至少2個至最多約12個碳原子直鏈或支鏈烴基。
            
術語″環烷基″指含有至少3個至最多約12個碳原子的含環烴基。
            
術語″環烯基″指具有至少一個碳-碳雙鍵并包含至少3個至最多約12個碳原子的含環烴基。
            
術語″環炔基″指具有至少一個碳-碳三鍵并包含約7個至最多約12個碳原子含環烴基。
            
術語″芳族的″指具有一個或多個多元不飽和碳環的烴基，所述碳環具有芳族的特性(即，4n+2個離位電子)并包含6個至最多約14個碳原子。
            
術語″芳基″指包括含6個碳原子的單環芳族基團以及包含至最多約14個碳原子多環芳族基團的芳族基團。
            
術語″亞烷基″指二價烷基部分，其中所述部分起將兩個結構連接在一起的作用。
            
術語″雜環″或″雜環基″或″雜環基部分″指在所述環上具有一個或多個作為環結構部分的雜原子并含有至少3個至最多約20個原子的含環一價和二價基團，所述雜原子獨立選自N、O和S。雜環基部分可以是飽和的或不飽和的，它含有一個或多個雙鍵，并且雜環基部分可含有一個以上的環。
            
術語″雜芳基″指具有芳族特性的雜環基一價和二價基團。
            
雜環基部分包括例如單環部分如1-氮雜環丙烷、環氧乙烷、硫雜丙環、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、二氧戊環、四氫噻吩砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、二噁烷、高哌啶、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜_、高哌嗪、1，3-二氧庚環、4，7-二氫-1，3-氧雜_和環己烷氧化物。此外，雜環基部分包括雜芳環如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。此外，雜環基部分包括多環部分如吲哚、二氫吲哚、喹啉，四氫喹啉，異喹啉，四氫異喹啉，1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、1，2-苯并異噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、噻噸(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士定(pyrolizidine)和quinolizidine。
            
除了上述的多環雜環外，雜環基部分包括多環雜環基部分，其中在兩個或兩個以上的環之間的環稠合包含一個以上的為兩個環共有的鍵和兩個以上的為兩個環共有的原子。這樣的橋接雜環的實例包括奎寧環、二氮雜雙環[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷。
            
術語″鹵代基″或″鹵素″指氟、氯、溴和碘基團。
            
術語″烷氧基″指通式-O-R的基團，其中R選自烴基。烷氧基部分包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
            
術語胺或氨基指通式-NRR’的基團，其中R和R′獨立選自氫或烴基。
            
發明詳述在本發明的另一方面，作為烷基、鏈烯基、炔基和環烷基的A、R1和R3各自獨立，可任選被以下的基團取代鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟代甲基、氨基、羧基、酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、(C1-4)S、(C1-4烷基)S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基和雜環基。
            
作為烷基、鏈烯基或炔基的A、R1和R3各自獨立是直鏈或支鏈的基團，優選具有1-6個碳原子。A、R1和R3當它們各自獨立為環烷基時，優選具有3-6個原子。當A、R1和R3各自為烷基時，它們的其它優選值包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環戊基、新戊基和環己基。當R1為鹵素時，R1的優選值為氟、氯和溴。當R1在二環上的6位時，R1的其它優選值為甲基、乙基、乙氧基和甲氧基。當R1在二環上的5位時，R1的優選值為-H、甲基、乙基和甲氧基。當R1在二環上的5位時，R1更優選為-H。當R1在二環上的7位時，R1優選為-H。
            
R2的具體值為式i的取代基。優選R2由式i表示，其中n等于2。最優選R2表示N-甲基哌嗪基。
            
R3的具體值為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。R3優選為甲基。
            
R4的具體值為氫、甲基、乙基、n-丙基，異丙基和三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基。優選R4為甲基。
            
R6優選表示H。
            
Y表示連接基團。當Y為-C(＝O)N(A)-時，Y優選為-C(＝O)N(CH3)-。Y也可以是-C(＝O)-哌嗪。當Y表示一個5-元雜環基環時，Y可以表示，例如，吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑或1，3，4-噁二唑。
            
更優選Y為-C(＝O)NH-。
            
R7代表單環或二環芳環或雜環時，其實例包括(但不限于)苯基；1-和2-萘基；2-、3-和4-吡啶基；2-和3-噻吩基；2-和3-呋喃基1-、2-和3-吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噁二唑基、喹啉基；異喹啉基；吲哚基；苯并噻吩基和苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或三嗪基。
            
R7也可以由式(v)表示  
            
R7還可以由式(vi)表示 當R7為如上所述值時，R8可以是作為系鏈的單鍵、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-，-SO2-、-S(＝O)-、-S-、-O-、-C(＝O)NH-、-SO2NH-或通過環稠合連接于R7的5元雜環；R9可以表示芳基、雜環基或雜芳基，其各自獨立任選由以下的基團取代鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟代甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C1-4烷氧基、C1- 4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S、C1-4S(O)、(C1-4烷基)S(＝O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或雜環基。優選R9為雜環基部分。
            
更優選R9表示在碳上任選由至少一個選自A的取代基取代的哌嗪、硫代嗎啉或嗎啉。優選當R7為苯基時，R8可以是摻入至少一個選自N、O或S的雜原子的5元雜環，并且它可通過環稠合連接于R7。當R8為作為系鏈的單鍵時，R9優選為甲氧基、氰基、5-元雜環或由式(vii)表示的化合物 當R8表示含有氮的5-元雜環基時，且當它還通過環稠合連接于R7時，R9優選為在氮原子上連接的-C(＝O)A。R9最優選為-C(＝O)CH2CH3。
            
當R7為苯基或6-元雜環基環時，R9通過苯基或6-元雜環基環的2-、3-或4-位上的R8系鏈連接。優選R9通過苯基或6-元雜環基環的3-或4-位上的R8系鏈連接。更優選R9通過苯基或6-元雜環基的4-位上的R8系鏈連接。
            
R10可以表示烷基或環烷基，其各自獨立地任選被以下的基團取代鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟代甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、C1-4)S、C1-4S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或雜環基。R10優選為鹵素，優選為氯或氟，氰基或-OCH3。當R10為鹵素時，它優選為氯或氟。當R7為苯基或6-元雜芳環時，R10被連接在苯基或6-元雜環基環的2-、3-或4-位上。當R9通過苯基或6-元雜環基環的4-位上的R8系鏈連接時，優選R10被連接在苯基或6-元雜環基環的2-或3-位上。當R9通過苯基或6-元雜環基環的4-位上的R8系鏈連接時，更優選R10被連接在苯基或6-元雜環基環的3-位上。
            
當R8表示一個作為系鏈的單鍵時，R9優選表示在碳上任選由至少一個選自A的取代基取代的哌嗪、硫代嗎啉或嗎啉。
            
在此也提供當R8為單鍵系鏈時，R9為哌嗪-R11。當R11表示SO2A時，它優選表示烷基磺酰基，更優選-SO2CH3、-SO2CH2CH3、SO2-n-C3H7、SO2-i-C3H7、SO2-n-C4H10、-SO2-i-C4H10或-SO2-t-C4H10。當R11表示C(＝O)A時，它優選表示烷基羰基，更優選為-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、C(＝O)-n-C4H10、-C(＝O)-i-C4H10、-C(＝O)-t-C4H10或-C(＝O)C3H7-。當R11表示C(＝O)NHA或C(＝O)NA2時，它優選為烷基或二烷基氨基甲酰基，更優選為C(＝O)NCH2CH3、C(＝O)NH-環C6H12或C(＝O)NH-環C5H10。當R11表示C(＝O)R9時，它優選為-C(＝O)-吡咯烷或-C(＝O)-嗎啉。當R11表示SO2NA2時，它優選為SO2N(CH3)2。當R11表示AOH時，它優選表示CH2CH2OH或-C(＝O)CH2CH2OH。
            
R11也可以表示-C(＝O)OC4H10。
            
本發明提供的化合物的有用的形式為游離堿形式，但也可以為藥學上可接受的鹽的形式，和/或為藥學上可接受的水合物的形式。例如，式I化合物的藥學上可接受的鹽包括那些衍生自無機酸的鹽例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝酸和亞磷酸的鹽。藥學上可接受的鹽也可以由有機酸(包括脂族的一元和二元羧酸和芳族酸)產生。本發明化合物的其它藥學上可接受的鹽包括例如鹽酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、酸式亞硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽。
            
作為本發明的其它特征，本發明提供式I化合物的制備方法。在此描述的許多化合物可以通過化學領域制備結構上類似的化合物的已知方法制得。因此，本發明的化合物可以通過采用文獻中已知的方法，從已知的化合物或容易制備的中間體制得。
            
對于具有Y作為酰胺鍵的本發明的化合物來說，所述化合物優選通過用于酰胺偶合的通用方法制備，即通過使胺(anime)與酸鹽酸鹽偶合制備。本發明所用的胺如果不能由市售獲得，可通過已知的技術制得。例如，作為制備式I化合物的方法中的第一步，可以將硝基化合物還原為胺。所述硝基化合物可以是硝基苯基化合物。可以使生成的胺與酰氯反應。用于合成色酮的制備酸鹽酸鹽的方法在下文的流程1中闡明。
            
另外，可將所述色酮-2-甲酸轉化為酰氯，然后立即與適宜的胺反應，如以下流程2中所示。其它的官能團處理包括(但不限于)O-脫烷基化和N-脫烷基化(流程3)。
            
本發明的喹啉和喹諾酮化合物通過類似于上述和在流程1-3中用于合成色酮-2-甲酰胺的合成途徑制備和得到。這些合成本發明的喹啉和喹諾酮化合物的途徑描述于下文流程4中。
            
  流程1作為本發明化合物合成的中間體的色酮-2-甲酸的制備
            
  流程2.通過酰氯中間體合成酰胺，其中，R1、R3、R7、n和q按說明書中定義。
            
  流程3本發明的化合物的官能團處理包括(但不限于)N-和O-脫烷基化
            
  流程4.本發明的喹啉和喹諾酮化合物的制備途徑本領域技術人員應該理解，本發明的某些化合物含有例如非對稱取代的碳和/或硫原子，因此可以以光學活性的和外消旋的形式存在和以光學活性的和外消旋的形式分離。某些化合物可以表現為多晶型性，因此，應該理解，本發明包括外消旋的、光學活性的、多晶型的或立體異構的形式或其混合物，這些形式具有治療下述疾病的性質。本領域熟知如何制備光學活性形式(例如通過重結晶技術將外消旋形式拆分，通過從光學活性的起始原料合成，通過手性合成或通過采用手性固定相層析分離)并熟知如何確定治療上述疾病的效能。
            
本發明人發現式I化合物可用作5-HT1B和5-HT1D的拮抗劑。式I化合物及其藥學上可接受的鹽也可以用于治療下述疾病的方法中抑郁癥、泛化性焦慮癥、飲食障礙、癡呆癥、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌紊亂、血管痙攣和性功能障礙。這些疾病的治療包括給予需要此種治療的溫血動物，優選哺乳動物，更優選人，有效量的式I化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
            
本發明進一步提供式I化合物及其藥學上可接受的鹽，它們用于在需要此種治療的溫血動物，優選哺乳動物，更優選人中治療抑郁、泛化性焦慮、飲食障礙、癡呆、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌障礙、血管痙攣和性功能障礙。
            
本文進一步提供治療患有下述疾病的溫血動物(優選哺乳動物，更優選人)的方法，所述疾病有如抑郁癥、泛化性焦慮癥、飲食障礙、癡呆、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌紊亂、血管痙攣和性功能障礙，該方法包括給予這樣的動物有效量的式I化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
            
本發明還提供式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在患有這樣的疾病的溫血動物(特別是哺乳動物，更特別是人)中治療諸如抑郁癥、泛化性焦慮癥、飲食障礙、癡呆癥、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌紊亂、血管痙攣和性功能障礙的疾病。
            
本發明還提供適合用于治療上述疾病的藥用組合物，包括給予患有這樣的疾病的溫血動物有效量的式I化合物或藥學上可接受的鹽的藥用組合物。
            
本發明還提供包含如本文所定義的式I化合物或藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體的藥用組合物。用于本發明的組合物的優選式I化合物如上所述。
            
本文描述的所有化合物在下述測定法中均顯示低于約10μM的結合親和力(觀察的Ki值)。此外，本發明的化合物在豚鼠中不僅顯示出抑制5-HT1B激動劑-誘導的低體溫的5-HT1B拮抗劑活性，而且這些化合物被認為是有口服活性的，因此，它們是優選的化合物。下面的實施例1、10、11、31、32、34、44、55、56、57、71和72在0.006-5.5mg/kg的劑量范圍內顯示出5-HT1B拮抗劑活性。另外，在此描述的化合物在用于抗抑郁/抗焦慮活性的學習性無助測試中顯現活性。下面的實施例31、44、71和72在學習性無助測試中顯現活性。此外，對化合物測試了最大內在活性(IA)，發現在下述的GTPγS測定中具有-50％至+150％的IA的測量值，因此顯示了從激動作用(低百分率)至拮抗作用(高百分率)的響應范圍。
            
在此描述的化合物可以以適合于口服使用的形式，例如以片劑、錠劑、硬和軟膠囊、水溶液、油溶液、乳液和懸浮液的形式提供或傳遞。所述化合物也可以被提供用于局部給藥，例如，以霜劑、軟膏劑、凝膠劑、噴霧劑或水溶液、油溶液、乳液和懸浮液形式。在此描述的化合物也可以適合于鼻腔給藥，例如以鼻腔噴霧劑、滴鼻劑或干粉劑的形式提供。所述組合物也可以以栓劑的形式給予陰道或直腸。在此描述的化合物也可以經胃腸外給予，例如通過靜脈內、膀胱內、皮下或肌內注射或輸注給予。所述化合物可以通過吹入(例如作為細分散的粉末)給予。所述化合物也可以經透皮或舌下給予。
            
因此，本發明的組合物可以通過常規方法，采用本領域熟知的常用藥用賦形劑制得。因此，意欲用于口服使用的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
            
與一種或多種賦形劑合用以生產單一劑型的活性成分的量將必然地根據待治療的宿主和具體的給藥途徑而變化。用于治療或預防目的式I化合物的劑量大小將自然地根據所述疾病的性質和嚴重程度、動物或病人的年齡和性別及給藥途徑，根據熟知的醫學原理而變化。對于測定所述化合物在上述疾病中以及尤其特別是作為5-HT1B和5-HT1D激動劑和拮抗劑的效用，各種測試和體內試驗方法是已知的。
            
化合物的效用，例如治療抑郁癥的效用，可通過豚鼠的學習無助試驗而證實，該試驗與人的抗抑郁活性密切相關。學習無助試驗可如下進行使70只每只重約350-425克的Hartley豚鼠自由進食并在12小時光/暗循環環境下關養。該程序包括2期誘導期和逃避訓練期。在誘導期內，將受試者置于配備有柵格門的標準穿梭籠(20L×16W×21厘米H)內。在每天1小時的學習期間，每90秒鐘向籠子的門遞送電刺激(1.25mA，10秒持續時間)。受試者沒有機會避開或避免電擊。誘導連續進行2天。
            
在逃避訓練中，試驗也在穿梭籠中進行，但受試者并不返回到已進行誘導的相同室中。此外，所有的籠都配備有隔壁，籠的中央有拱門，通過該拱門，動物可以在籠的左右兩半區穿越。采用的程序為標準穿梭逃避程序，其中使用一種復合式的條件刺激(一種燈的色調和旋轉達10-秒鐘的閃現，該燈在豚鼠占據的籠中的一側)指示電流到達籠門。電擊持續5秒鐘，即條件刺激開始后5秒鐘。電擊開始前通過拱形的隔壁進入穿梭籠的對面一側，即引致試驗結束(逃避反應)。如果傳送電擊，進入籠的對側引致電擊和CS(逃避)終止。在誘導的受試者中學習性無助的逆轉與試驗化合物的抗抑郁活性相關。
            
逃避訓練(45-分鐘的持續時間)連續進行2天，在最終的誘導學習期間結束后48小時開始。70個受試者被分配到6個組中，每組11-12只動物。各組情況如下1)無誘導組。將接受試驗的動物置于穿梭籠中，但不給出不可避免的電擊，隨后使動物在逃避程序中進行訓練，給予溶媒；2)誘導溶媒對照組；3)丙咪嗪17.8mg/kg；4)0.3mg/kg化合物；5)1mg/kg化合物；和6)5mg/kg化合物。
            
對2-6組給予誘導和逃避訓練學習。在誘導期結束后及在逃避訓練期前1小時立即注射給藥。第二次注射在第一次注射7-8小時后給予，在5天內總共給予9次注射。在最終的逃避訓練期結束后不再給予注射。
            
本發明的化合物可以以1mL/kg bwt的量給予。使丙咪嗪溶于DI水中。使所述化合物溶于DI水中，向其中加入幾滴乳酸(pH5.5)。溶媒對照為用乳酸制備的DI水，其pH與治療組相同。
            
最初的依賴性變量為在逃避訓練期間的逃避失敗。采用變量(ANOVA)的二向分析以評價整個治療效果，同時采用Dunn′s post hoc分析對溶媒-處理組和藥物-治療組進行比較。使用未誘導組通過與溶媒處理組的比較，以測定是否建立了學習無助。
            
測定本發明化合物用途的另一個可供選擇的方法是采用豚鼠低體溫試驗研究所述化合物的體內活性(J.Med.Chem.，411218-1235(1998))。已經知道結合5-HT1B受體的化合物在治療上述疾病(即，抑郁癥、泛化性焦慮癥、飲食障礙、癡呆癥、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌紊亂、血管痙攣和性功能障礙)中是有用的。雖然不希望受到任何理論的束縛，但相信神經末梢上的5-HT1B受體控制5-HT釋放進入突觸的量。因此，可以表明式I化合物及其藥學上可接受的鹽可用作5-HT1B拮抗劑，能阻斷激動劑-誘導的低溫效應(給予5-HT1B激動劑后0.5-1.5小時內觀察到降低約2℃)，并能作為一種用于評價新化合物作為5-HT1B受體拮抗劑是否有效的方法。
            
低體溫試驗如下進行使用配備有易曲探針的電感-溫度計。使用期間，將探針的尖端浸入盛有潤滑劑的試管中。通過將探針插入直腸并待溫度穩定后(可在20-60秒內發生)測量核心溫度。在給予試驗物質之前測量核心溫度1次(預測)，以對所有動物建立基線溫度。然后經皮下或腹膜內注射，給予豚鼠試驗物質(候選藥物5-HT1B拮抗劑)。一般來說，給予拮抗劑30分鐘后，皮下給予激動劑。然后在給予激動劑30-、60-、90-分鐘后記錄溫度。在某些研究中，為了記錄拮抗劑活性的時間過程，可以允許在給予拮抗劑和激動劑之間有最多可達12小時的間隔。藥物可以經皮下、腹膜內注射或口服給予(使用易曲的塑料管飼用軟管，或不銹鋼管飼用軟管)。此外，可以在給藥的數天內對動物進行觀察，以監測異常的毒性。對每只豚鼠在每一測試時間點獨立記錄豚鼠的體溫，并采用受試者之間的一個因素劑量，以及受試者中的一個因素時間，進行ANOVA分析。按照顯著的二-向相互作用(p＜0.05)，進行Dunnett′st-檢驗以將藥物治療與鹽水進行比較或與降體溫劑的治療效果比較。
            
采用雄性豚鼠(Dunkin-Hartley)，每籠最多3只動物。在試驗中，可將動物分組為每組5只動物。在實驗室的時間內，將不限制的動物進食或飲水。給藥途徑為S.C.、I.P.、P.O。最大劑量(體積)為2mL/kgs.c.或i.p.，5mL/kg P.O.，每日3次。
            
該方法作為拮抗劑活性的測定方法可以用作對5-HT1B受體具有親和力的化合物的初級體內篩選。每次試驗可包括5個受試者的獨立的組別(各試驗水平)。一組在給予激動劑前給予溶媒，因而可作為對照組，即低體溫將不因引入拮抗劑而變化。其它組在給予激動劑前給予不同劑量的拮抗劑，但一次試驗不超過5組。為確定化合物的全部劑量效果功能(以確定藥物效能)，對每個化合物的4-6個劑量進行了評價。這導致對每個藥物需要進行評價約25-35只動物。得到劑量-響應曲線，并測定ED50值。本發明化合物的ED50值的范圍為0.006-5.5mg/kg。
            
可以用于測定例如本發明化合物對5-HT1B和5-HT1D受體的親和力的其它測定法描述于J.Med.Chem 411218-1235，1228(1998)和J.Med.Chem 424981-5001，(1999)中，這些文獻均通過引用結合到本文中。這些測試法可以經某些修飾而使用將表達5-HT1B和5-HT1D受體的穩定轉染中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系的凍干膜制劑快速融化，短暫渦旋，然后在含有50mM Tris-HCl、4mM MgCl2、4mM CaCl2、1mM EDTA的測定緩沖液(AB)中稀釋，用NaOH調節至pH7.4。最終蛋白濃度對5-HT1B膜為-0.185mg/mL，而對5-HT1D膜為0.4mg/mL。在競爭試驗中采用[3H]-GR125743(Amersham)評價試驗化合物。在兩種測定法中的配體濃度為0.27nM。[3H]-GR125743的Kd可以在0.15nM-0.25nM之間變化。5-HT1B和5-HT1D測定在96-孔測定板上同時進行，每板一種藥物/化合物。在DMSO中，用10mM儲備液制備化合物的10個系列稀釋液(1uM-4pM，終濃度)。在96-深孔測定板(Matrix 1mL)上按一式四份制備孵育混合物。每孔的最終測定體積為10μl化合物/非特異性的；100μl膜；100μl[3H]-GR125743；和790μlAB。特異性結合采用10uM甲替平限定。將測定板震搖5分鐘，然后再孵育55分鐘。然后采用Packard Filtermate 196，將測定板通過Beckman GF/B濾器(在PEI中浸泡＞2小時)過濾。用1mL冰冷的洗滌緩沖液(5mM Tris-HCl，用NaOH調節至PH7.4)洗滌濾器2次。干燥濾器后，將35μl Microscint 20加入到各孔中。然后在PackardTopCount上對測定板計數，以測定每孔的CPM′s。采用圖解和分析軟件包(GraphPad Prism)測定每一試驗化合物的Ki值。再將化合物按對5-HT1B和5-HT1D受體的效能和選擇性的次序排列。
            
可以用于測定化合物對5-HT1B和5-HT1D受體的親和力的一種方法為豚鼠皮層試驗。這種測定由Roberts等，在Br.J.Pharmacol.，1996，117，384-388中詳細描述，該文獻通過引用結合到本文中。該試驗如下進行將豚鼠斬首并分離出皮層，稱重，然后在50mM Tris-HCl，pH7.7中用Ultra-Turrax勻化，接著于5℃，以48000xg離心10分鐘。使沉淀物再次懸浮并離心。使最終的沉淀物懸浮于0.32M蔗糖緩沖液中，使濃度為0.5g原始濕重/mL，然后在-70℃下冷凍貯存。放射配體結合測定如下進行在5mL緩沖液(50mM Tris，4mM CaCl2，4mM MgCl2和1mM EDTA，pH7.7)中，以每管3-4mg w.w.按一式兩份進行[3H]GR125743飽和研究，并且放射配體濃度范圍在0.012-2nM(10-12濃度)。在10mM甲替平的存在下測定非特異性結合。在競爭試驗中，對10-12個濃度的競爭藥物，使用每管4-8mg w.w.和0.2nM的放射配體濃度。所述試驗于30℃進行2-4小時，然后采用Brandel細胞收集器，通過Whatman GF/B濾器(用0.1％聚乙烯亞胺預處理)快速過濾終止。將牛血清白蛋白(0.1％)加入到洗滌緩沖液中，以減少非特異性結合。采用迭代非線性曲線-擬合程序LIGAND分析來自試驗的數據。在Ki值的計算中，通過LIGAND程序，使用得自飽和研究的Kd值。[3H]GR125743的Kd值可以測得為46±4pM，BMAX的測定值為4.9±0.2pmol/gw.w.。
            
GTPγS結合測定可以用于確定一種化合物是否為5-HT1B和5-HT1D激動劑或拮抗劑。一種現有的測定法測定激動劑刺激的GTP結合，例如由Lazareno，S.(1999)在Methods in Molecular Biology 106231-245中提出的方法。表達人5-HT1B受體的穩定轉染CHO細胞系的膜制品可從例如Unisyn，Hopkinton，MA購得。將冷凍的膜融化，進行短暫的超聲處理，然后在含有20mM HEPES、100mM NaCl、1mMMgCl2和1μMGDP(用NaOH將pH調節至7.4)的測定緩沖液中稀釋至167μg/mL蛋白。將稀釋的膜用Polytron短暫勻化，然后在使用前于室溫下使之平衡至少15分鐘。在有或無100nM 5-HT(終濃度)的緩沖液中，從10mM DMSO儲備液中制備試驗化合物的系列稀釋液(10μM-1pM，終濃度)。在96-孔深孔測定板中，按一式四份制備孵育混合物，其由180μL膜(30μg蛋白)和40μL化合物(有或無5-HT)組成。于室溫下孵育15分鐘后，加入20μL[35S]GTPγS(NEN；100pM終濃度)開始測試。將該混合物震搖2分鐘，然后于室溫下再孵育28分鐘。使用96-孔Packard細胞收集器，通過Beckman GF/B玻璃纖維濾器迅速過濾以停止反應。用1mL冰冷卻的水洗滌濾器4次。干燥過濾板，將30μL閃爍合劑(MicroScint 40，Packard)加入到各孔中。用TopCount閃爍計數器(Packard)測量每孔的CPMs。在100nM 5-HT的存在下，定義[35S]GTPγS結合的最大刺激值。在單獨的緩沖液中定義基礎[35S]GTPγS結合值。IC50值被定義為獲得50％的100nM5-HT響應時的化合物濃度。化合物的最大內在活性(IA)被定義為在5-HT的缺乏下，被10μM化合物引起的最大5-HT-誘導的刺激百分率。作為一種中間-測定標準(inter-assay standard)，在無化合物的存在下，5-HT(1μM-1pM最終)的濃度響應曲線包括在每一次測定中，然后測定EC50。
            
本發明的優選的化合物包括(但不限于)列于以下各頁表1中的化合物。
            
表1本發明的化合物。
            
   
            
表1(續)本發明的化合物。
            
   
            
表1(續)本發明的化合物。
            
   
            
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表1(續)本發明的化合物。
            
   
            
表1(續)本發明的化合物。
            
   
            
表1(續)本發明的化合物。
            
   
            
表1(續)本發明的化合物  
            
表1(續)本發明的化合物。
            
   
            
表1(續)本發明的化合物。
            
   
            
表1(續)本發明的化合物。
            
   
            
表1(續)本發明的化合物。
            
   
            
表1(續)本發明的化合物。
            
   
            
表1(續)本發明的化合物。
            
  下面的參考實施例說明在本發明化合物的合成中的中間體的制備，但不以任何方式限定本發明。
            
參考實施例1參考實施例1的制備8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽。
            
參考實施例1a(E，Z)-2-(2-溴代-苯氧基)-丁-2-烯二酸二乙酯。
            
將丁炔二酸二乙酯(20ml，0.162mol)加入到在無水2-丙醇(60ml)中的2-溴代苯酚(28g，0.162mol)中，接著加入催化量的氟化四丁基銨(0.5ml，1.0M在THF中)。于室溫下攪拌該溶液4小時，然后加熱至回流1小時。將該混合物冷卻至室溫，然后在真空下濃縮成油狀物(51g＝91％)。
            
參考實施例1b(E，Z)-2-(2-溴代-苯氧基)-丁-2-烯二酸。
            
使如在參考實施例1a中制備的(E，Z)-2-(2-溴代-苯氧基)-丁-2-烯二酸二乙酯(51g，148mmol)懸浮于乙醇(95ml)中，加入氫氧化鈉(12.9g，0.323mol)在水(95ml)中的溶液。將該溶液回流1小時，得到澄清的橙色溶液。將該混合物冷卻至室溫，用6M HCl(50ml)酸化。然后減壓濃縮該混合物，使殘留物與乙醇共沸(4x)。過濾固體，用水洗滌，然后干燥得到(2Z)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸，為淺橙色固體(24.3g，88％收率)。該粗產物無須進一步純化而使用。
            
參考實施例1c8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
            
將硫酸(95mL)加入到如在參考實施例1b中制備的粗品(E，Z)-2-(2-溴代-苯氧基)-丁-2-烯二酸中。用加熱槍加熱該混合物45分鐘后，得到一種橙色乳狀溶液。將該溶液緩慢加入到回流的無水乙醇(500mL)中。加入后，使反應物回流30分鐘，然后使之冷卻。20分鐘后開始形成結晶，將反應物置于冰箱中過夜。過濾固體，用冷乙醇/水9∶1洗滌，干燥得到8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，為灰白色固體(11.7g，24％收率，mp124-126℃)。
            
參考實施例1d8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
            
使如在參考實施例1c中制備的8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(Davies，Stephen等，J.Chem.Soc.Perkin Trans I 2597頁，1987)(3.0g，10.1mmol)與無水甲苯共沸，然后使得到的白色固體溶于100mL無水甲苯中，之后移入反應容器中。使該混合物置于真空/氬氣下(x2)，按順序加入以下物質(氬氣正壓)N-甲基哌嗪(1.3ml，11.1mmol)、2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘(0.75g，1.2mmol，)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.48g，0.5mmol)和碳酸銫(4.6g，14.1mmol)。使該混合物再次置于真空/氬氣下，于80℃加熱過夜。
            
通過硅藻土過濾冷卻的反應混合物，將該甲苯溶液直接加入到600ml過濾漏斗(silica 230-400目ASTM浸泡在乙酸乙酯中)，然后用乙酸乙酯(2l)洗滌。將產物用5-8％甲醇/氯仿洗脫，收集所需物質，得到2.5g稍有不純的橙黃色固體(mp120-123℃)。使該不純產物經Waters Delta Prep 4000層析，采用1根PrepPak柱(Porasil 37-55μm125_)，用3-5％甲醇/氯仿洗脫。收集產物，干燥得到8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，為黃色固體(2.25g，70％收率mp124-125℃)。GC/MS(EI，M+)m/z316。
            
參考實施例1e8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽。
            
使如在參考實施例1d中制備的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.01g.3.19mmol)懸浮于6M HCl(60ml)中并回流1.5小時(20分鐘后獲得澄清溶液)。
            
使反應物冷卻。真空濃縮該溶液，加入無水甲苯(x3)，將該溶液再次真空濃縮，得到8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽，為黃色粉末(1.02g，定量產量)。LC/MS(M+1)m/z289。
            
參考實施例2  
            
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽的制備。
            
參考實施例2a(2Z)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯的制備。
            
將丁炔二酸乙酯(17.8ml，0.145mol)加入到在無水2-丙醇(55ml)中的2-溴代-4-甲氧基苯酚(Synlett 1241頁，1997)(27.3g，0.134mol)中，接著加入催化量的氟化四丁基銨(0.4ml，1.0M的THF液)。于室溫下攪拌該溶液過夜，然后加熱至回流30分鐘。冷卻后形成沉淀。冷卻該溶液并過濾，得到(2Z)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯，為黃色固體(29.9g，62％收率)。注意該固體含10％(2E)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。GC/MS(EI、M+)m/z344和346。
            
參考實施例2b(2Z)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸。
            
使如在參考實施例2a中制備的(2Z)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯(29.9g，86.6mmol)懸浮于乙醇(55ml)中，加入氫氧化鈉(7.0g，0.175mol)在水(55ml)中的浴液。將該溶液回流1小時，得到澄清的橙色溶液。真空除去大部分乙醇，然后加入6M HCl(50ml)。過濾固體，用水洗滌并干燥，得到(2Z)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸，為淺橙色固體(24.3g，88％收率)。
            
參考實施例2c6-甲氧基-8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
            
將硫酸(50mL)加入到(2Z)-2-(2-溴代-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸(24.3g，86.6mmol；如在上面的參考實施例2b中制備)中。用加熱槍加熱該混合物5-10分鐘，得到澄清的深棕色溶液。將該溶液緩慢加入到回流的無水乙醇(250ml)中。加入后，使反應物回流30分鐘，然后使之冷卻。20分鐘后開始形成結晶，將反應物置于冰箱中過夜。過濾固體，用冷乙醇/水9∶1洗條，干燥得到8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，為灰白色固體(12.3g，50％收率，mp159-161℃)。
            
參考實施例2d6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
            
使如在上面的參考實施例2c中制備的8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(9.2g，28.1mmol)與無水甲苯共沸，然后使得到的白色固體溶于在500mL單頸圓底燒瓶中的300ml無水甲苯中。通過輪流噴入氬氣和保持真空(3x)使該混合物脫氣，按順序加入以下物質N-甲基哌嗪(4.0ml，35.1mmol)、2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘(1.05g，1.69mmol，)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.50g，0.56mmol)和碳酸銫(12.8g，39.3mmol)。通過輪流噴入氬氣和保持真空使該混合物再次脫氣，于80℃加熱17小時。加入另外的三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.10g，0.11mmol)和2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘(0.20g，0.32mmol，)，于80℃再攪拌反應物55小時，此時轉化基本完成。
            
將冷卻的反應混合物用四氫呋喃(250mL)稀釋，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用2-5％甲醇/氯仿洗脫，收集所需部分，真空濃縮，用二氯甲烷研磨殘留物，得到7.4g(76％)黃色粉末。參考實施例2e6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸。
            
使如在上面的參考實施例2d中制備的6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.0g，2.89mmol)懸浮于6MHCl(60ml)和甲醇(10mL)中，溫熱至回流3.0小時。使反應物冷卻。真空濃縮該溶液，加入無水甲苯(x3)，將該溶液再次真空濃縮。殘留物經真空干燥(17小時)，得到6-甲氧基-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽，為黃色粉末(1.0g，定量產量)。
            
參考實施例3
            
  6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽。
            
參考實施例3a(EZ)-2-(2-溴代-4-氟代苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
            
采用在上面的參考實施例1a中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從2-溴代-4-氟代苯酚和丁炔二酸二乙酯合成該化合物。
            
參考實施例3b(EZ)-2-(2-溴代-4-氟代苯氧基)-2-丁烯二酸。
            
采用如上面的參考實施例1b中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從如在上面的參考實施例3a中所制備的(EZ)-2-(2-溴代-4-氟代苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成該化合物。
            
參考實施例3c6-氟-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
            
采用如上面的參考實施例1c中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從如在上面的參考實施例3b中所制備的(EZ)-2-(2-溴代-4-氟代苯氧基)-2-丁烯二酸合成該化合物。
            
參考實施例3d6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
            
采用如上面的參考實施例1d中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從如在上面的參考實施例3c中所制備的6-氟-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯合成該化合物。
            
參考實施例3e6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽。
            
采用如上面的參考實施例1e中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從如在實施例3d中所制備的6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯合成該化合物。
            
參考實施例4 6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽的制備。
            
參考實施例4a(E，Z)-2-(2-溴代-4-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
            
使2-溴代-4-甲基苯酚(10mL，83mmol)溶于乙醚(90mL)中。向其中滴加入三乙胺(13.7mL，98mmol)，接著加入丁炔二酸二甲酯(11.2mL，91mmol)。于室溫下，攪拌得到的混合物過夜。通過加入乙醚(200mL)和四氫呋喃(50mL)處理反應物，將得到的混合物用1N HCl(200mL)、水(200mL)和鹽水(100mL)洗滌。然后干燥(硫酸鈉)有機相，過濾，濃縮至紅棕色油狀物，其無須進一步純化而使用。
            
參考實施例4b(2E，Z)-2-(2-溴代-4-氟代苯氧基)-2-丁烯二酸。
            
采用如上面的實施例1b中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從如在上面的參考實施例4a中所制備的(E，Z)-2-(2-溴代-4-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成該化合物。
            
參考實施例4c6-甲基-8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
            
采用如上面的參考實施例1c中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從如在上面的參考實施例4b中所制備的(2Z)-2-(2-溴代-4-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸合成該化合物。
            
參考實施例4d6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
            
采用如上面的參考實施例1d中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從如在上面的參考實施例4c中所制備的6-甲基-8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯合成該化合物。
            
參考實施例4e6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽。
            
采用如上面的參考實施例1e中所示的相同合成方法和相同的化學計量，用如在上面的參考實施例4d中所制備的6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯作為起始原料，合成該化合物。
            
參考實施例5 6-氯代-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽的制備。
            
參考實施例5a(E，Z)-2-(2-溴代-4-氯代苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
            
通過如在上面的參考實施例4a中所述制備的相同合成方法和相同的化學計量，從2-溴代-4-氯代苯酚和丁炔二酸二甲酯制備該化合物。
            
參考實施例5b(2E，Z)-2-(2-溴代-4-氯代苯氧基)-2-丁烯二酸。
            
采用如上面的參考實施例1b中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從如在上面的參考實施例5a中所制備的(E，Z)-2-(2-溴代-4-氯代苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成該化合物。
            
參考實施例5c6-氯代-8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
            
采用如上面的參考實施例1c中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從如在上面的參考實施例5b中所制備的(2E，Z)-2-(2-溴代-4-氯代苯氧基)-2-丁烯二酸合成該化合物。
            
參考實施例5d6-氯代-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
            
采用如上面的參考實施例1d中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從如在上面的參考實施例5c中所制備的6-氯代-8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯合成該化合物。
            
參考實施例5e6-氯代-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽。
            
采用如上面的參考實施例1e中所示的相同合成方法和相同的化學計量，用在上面的參考實施例5d中所制備的6-氯代-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯作為起始原料合成該化合物。
            
參考實施例6 5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽的制備參考實施例6a(E，Z)-2-(2-氯代-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
            
通過如上面的參考實施例1a中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從2-氯代-5-甲基苯酚和丁炔二酸二甲酯制備該化合物。
            
參考實施例6b(2E，Z)-2-(2-氯代-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸。
            
采用如上面的參考實施例1b中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從如在上面的參考實施例6a中所制備的(E，Z)-2-(2-氯代-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成該化合物。
            
參考實施例6c5-甲基-8-氯代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
            
采用如上面的參考實施例1c中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從如在上面的參考實施例6b中所制備的(2Z)-2-(2-氯代-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸合成該化合物。
            
參考實施例6d5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
            
使如在上面的參考實施例6c中所制備的5-甲基-8-氯代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.0g，3.6mmol)與無水甲苯共沸，然后使得到的白色固體溶于在250mL單頸圓底燒瓶中的100ml無水甲苯中。通過輪流噴入氬氣和保持真空(3x)使該混合物脫氣，按順序加入以下物質N-甲基哌嗪(0.6ml，5.37mmol)、(2′-二環己基膦基(phosphanyl)-聯苯-2-基)-二甲基-胺(JACS 1998，120，9722頁)(40mg，0.1mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(66mg，0.072mmol)和碳酸銫(1.6g，5.37mmol)。通過輪流噴入氬氣和保持真空使該混合物再次脫氣，于80℃加熱17小時。加入另外的三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(66mg，0.072mmol)和(2′-二環戊基膦基-聯苯-2-基)-二甲基-胺(40g，0.1mmol，)，于80℃再攪拌反應物4天，此時經HPLC檢測，轉化僅完成約50％。加入四氫呋喃(100mL)，過濾合并的混合物，真空濃縮，經硅膠層析純化，用2.5％甲醇的氯仿溶液洗脫。真空濃縮所需的部分，得到黃色粉末(250mg＝21％)。
            
參考實施例6e5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽。
            
采用如上面的參考實施例1e中所示的相同合成方法和相同的化學計量，用如在上面的參考實施例6d中所制備的5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯作為起始原料，合成該化合物。
            
參考實施例7
            
  5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽的制備。
            
參考實施例7a(E，Z)-2-(2-溴代-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸。
            
通過如上面的參考實施例1a中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從2-溴代-5-甲氧基苯酚和丁炔二酸二甲酯制備該化合物。
            
參考實施例7b(E，Z)-2-(2-溴代-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸。
            
采用如上面的參考實施例1b中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從如在上面的參考實施例7a中所制備的(E，Z)-2-(2-溴代-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成該化合物。
            
參考實施例7c5-甲氧基-8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
            
采用如上面的參考實施例1c中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從如在上面的參考實施例7b中所制備的(E，Z)-2-(2-溴代-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸合成該化合物。
            
參考實施例7d5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
            
采用如上面的參考實施例1d中所示的相同合成方法和相同的化學計量，從如在上面的參考實施例7c中所制備的5-甲氧基-8-溴代-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯合成該化合物。
            
參考實施例7e5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽。
            
采用如在1e中制備的相同方法，從如在上面的參考實施例7d中所制備的5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯制備該化合物。
            
參考實施例8 1-(6-哌嗪-1-基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙酮的制備參考實施例8a1-[5-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2，3-二氫-吲哚-1-基]-乙酮。
            
使1-乙酰基-5-溴代二氫吲哚(3.0g，12.5mmol)溶于甲苯(60mL)中。向其中加入叔丁醇鈉(1.68g，17.5mmol)、N-芐基哌嗪(2.4mL，13.8mmol)、S-BINAP(0.93g，1.5mmol)和Pd2(dba)3(0.46g，0.5mmol)。通過3個真空和噴入氬氣的循環使該混合物脫氣，然后在95℃下攪拌，直至GC分析證實該反應完成(1小時)。將該混合物用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水洗滌，用2N HCl(2×100mL)提取。將合并的含水提取物用濃氫氧化銨堿化，用乙酸乙酯(2×100mL)提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機提取物，然后濃縮，得到一固體(2.7g)，使其經層析純化，得到白色固體(1.81g，43％)。MP＝150.5-152.8℃。
            
參考實施例8b1-(6-哌嗪-1-基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙酮。
            
使如在上面的參考實施例8a中制備的1-[5-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2，3-二氫-吲哚-1-基]-乙酮(0.37g，1.1mmol)溶于甲醇(5mL)中。加入Pd/C(90mg，10％)和甲酸銨(0.9g，14mmol)，將得到的化合物加熱至65℃2小時。過濾該混合物，用熱甲醇洗滌濾餅。濃縮合并的濾液，得到所需產物(0.26g，90％)。
            
參考實施例9 2-氯代-5-哌嗪-1-基芐腈的制備。
            
參考實施例9a3-氰基-4-氯代苯胺。
            
使2-氯代-5-硝基芐腈(25g，137mmol)溶于乙醇(275mL)中。加入氯化亞錫二水合物(154.5g，685M)，于70℃下攪拌該混合物30分鐘。然后使該混合物冷卻至室溫，傾入碎冰中。用固體氫氧化鈉使該混合物呈堿性。用乙酸乙酯(3×100mL)提取該混合物。合并提取物，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮，真空下干燥殘留物，從乙醇中重結晶，得到淺棕色針狀物(10.6g，51％)。
            
參考實施例9b2-氯代-5-哌嗪-1-基芐腈。
            
使如在參考實施例9a中制備的3-氰基-4-氯代苯胺(10.1g，66mmol)溶于正丁醇(300mL)中，加入雙-(2-氯代乙基)胺鹽酸鹽(23.2g，130mmol)和碘化鉀(50mg，催化量)。將該混合物在回流下加熱3天，然后在冰箱中冷卻過夜。通過過濾收集固體沉淀，用冷的正丁醇洗滌并干燥。使粗產物分配于二氯甲烷和2N氫氧化銨之間。分離有機層，干燥(硫酸鈉)并濃縮，得到淡黃色固體(9.1g，59％)，經GC和TLC分析，給出一個單峰。
            
參考實施例10 4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯基胺的制備。
            
將SnCl2·H2O(3.21g，5eq)加入到(5-(4-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑(Lancaster Synthesis)(0.59g，2.8mmol)在無水EtOH(50mL)中的淤漿中，將反應物加熱至70℃2小時。使反應物冷卻至室溫，然后傾入到飽和碳酸氫鈉和冰中。用EtOAc(2X)提取該產物，干燥(硫酸鎂)該溶液，真空蒸發至干，得到0.47g淡黃色固體mp126-128℃。
            
參考實施例11  
            
1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮的制備。
            
參考實施例11a4-(4-硝基苯基)-1-乙酰基哌嗪。
            
使1-(4-硝基苯基)哌嗪(2.5g，12.1mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。加入三乙胺(2.0ml，14.5mmol)，使反應物冷卻至0℃。滴加入乙酸酐(1.25ml，13.3mmol)，于0℃攪拌該混合物1小時。加入飽和碳酸氫鈉，用二氯甲烷提取(x3)該反應物，干燥(硫酸鎂)、過濾并真空濃縮，得到4-(4-硝基苯基)-1-乙酰基哌嗪，為黃色固體(3.01g，)。GC/MS(EI、M+)m/z＝249。
            
參考實施例11b1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
            
將如在上面參考實施例11a中制備的4-(4-硝基苯基)-1-乙酰基哌嗪(3.0g，12.0mmol)在甲醇(100ml)和2M氨的甲醇(50ml)溶液中混合，加入10％披鈀碳(300mg)。將該混合物在Paar裝置中氫化(50psi)1.5小時。
            
使該反應物冷卻，過濾催化劑，真空濃縮該溶液。從乙酸乙酯中重結晶粗制固體，得到4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯胺，為淺紫色固體(1.86g，70％收率，mp149.5-150.5℃)。GC/MS(EI，M+)m/z＝219參考實施例12 4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基胺的制備參考實施例12a4-(4-硝基苯基)-1-甲基磺酰基哌嗪。
            
使1-(4-硝基苯基)哌嗪(2.79g，13.5mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。加入三乙胺(2.25ml，16.2mmol)，使反應物冷卻至0℃。滴加入甲磺酰氯(1.15ml，14.9mmol)，將該反應物于0℃攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉，用二氯甲烷(x3)提取反應物，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到4-(4-硝基苯基)-1-甲基磺酰基哌嗪，為黃色固體(3.83g，定量產量)。GC/MS(EI，M+)m/z＝285。
            
參考實施例12b4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基胺。
            
使如在上面參考實施例12a中制備的4-(4-硝基苯基)-1-甲基磺酰基哌嗪(3.83g，13.4mmol)在甲醇(100ml)和2M氨的甲醇(50ml)溶液中混合，加入10％披鈀碳(400mg)。將該混合物在Paar裝置中氫化(50psi)3小時。
            
使該反應物冷卻，過濾催化劑，用甲醇洗滌，然后用氯仿洗滌。氯仿部分含有少量所需產物，但看上去較為純凈。真空濃縮氯仿部分并從乙酸乙酯中重結晶，得到4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺，為有光澤的棕色固體(0.94g，27％收率，mp192-193℃)。GC/MS(EI，M+)m/z＝255。
            
參考實施例13 4-硫代嗎啉-4-基-苯基胺的制備參考實施例13a4-(4-硝基-苯基)-硫代嗎啉。
            
使4-氟代硝基苯(3.0g，21.3mmol)溶于甲苯(25mL)中。加入硫代嗎啉(2.4mL，23.4mmol)，將該混合物于100℃攪拌過夜。17小時時，使該混合物分配于乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸氫鈉(50mL)之間。分離有機層，干燥(硫酸鈉)、過濾并真空濃縮。用己烷研磨殘留物，得到淡黃色固體。
            
參考實施例13b4-硫代嗎啉-4-基-苯基胺。
            
使如在上面參考實施例13a中制備的4-(4-硝基-苯基)-硫代嗎啉(3.0g，13.4mmol)溶于乙醇(250mL)中，加入10％披鈀碳(250mg)。在Parr氫化器中震搖該混合物3小時。然后通過硅藻土過濾反應混合物，真空濃縮。用己烷研磨殘留物，得到灰色固體(2.1g)。
            
參考實施例14
            
  1-(4-氨基-苯基)-1-嗎啉-4-基-甲酮的制備。
            
參考實施例14a1-嗎啉-4-基-1-(4-硝基-苯基)-甲酮將在四氫呋喃(10mL)中的4-硝基苯甲酰氯(5g，27mmol)緩慢加入到嗎啉(5g，88mmol)和三乙胺(2.7g，27mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中，于室溫下攪拌4小時。將乙酸乙酯(200mL)加入到該混合物中，將合并的混合物用水(25mL)、1N HCl(25mL)、水(25mL)、飽和碳酸氫鈉(25mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。干燥(硫酸鈉)該混合物，過濾，真空濃縮，殘留物無須進一步純化而使用。
            
參考實施例14b1-(4-氨基-苯基)-1-嗎啉-4-基-甲酮。
            
從如在參考實施例13b中制備的1-嗎啉-4-基-1-(4-硝基-苯基)-甲酮制備該化合物。
            
參考實施例15 5-氨基-2-嗎啉-4-基-芐腈的制備參考實施例15a2-嗎啉-4-基-5-硝基-芐腈。
            
使3-氰基-4-氟代硝基苯(3.3g，19.9mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中。加入嗎啉(2.2ml，25mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.5mL，20mmol)，于室溫下將該混合物攪拌過夜。17小時時，加入另外的乙酸乙酯(150mL)，將合并的混合物用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)、過濾并真空濃縮。殘留物無須進一步純化而使用。
            
參考實施例15b5-氨基-2-嗎啉-4-基-芐腈按在參考實施例13b中的制備方法，從2-嗎啉-4-基-5-硝基-芐腈(如在上面參考實施例15a中制備)制備該化合物。
            
參考實施例16 3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基胺的制備參考實施例16a4-(2-氟-4-硝基-苯基)-嗎啉。
            
使3，4-二氟硝基苯(3.7g，23.2mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中。加入嗎啉(2.2ml，25mmol)和N，N-二異丙基乙胺(4mL，23mmol)，于室溫下將該混合物攪拌過夜。在17小時時，加入另外的乙酸乙酯(150mL)，將合并的混合物用水(50ml)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)、過濾并真空濃縮。殘留物無須進一步純化而使用。
            
參考實施例16b3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基胺。
            
按在參考實施例13b中的制備方法，從4-(2-氟-4-硝基-苯基)-嗎啉(如在上面參考實施例16a中制備)制備該化合物。
            
參考實施例17 4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制備參考實施例17a4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
            
使4-氟代硝基苯(4.8g，34mmol)溶于乙酸乙酯(25mL)中。加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.7g，36mmol)和N，N-二異丙基乙胺(6.3ml，36mmol)，于65℃攪拌該混合物5天，然后冷卻至室溫。加入乙醚(100mL)，將合并的混合物用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。用己烷研磨殘留物，得到淡黃色固體(8g，77％)。
            
參考實施例17b4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
            
按在參考實施例13b中的制備方法，從4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(如在參考實施例17a中制備)制備4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
            
參考實施例18 3-嗎啉-4-基-苯基胺的制備參考實施例18a4-(3-硝基-苯基)-嗎啉。
            
使3-氟代硝基苯(10g，71mmol)溶于乙腈(100mL)中。加入嗎啉(30mL，350mmol)，在壓力反應器中，使該混合物于150℃/80psi下反應18小時。使該反應物冷卻至室溫，真空濃縮，將5g總混合物經硅膠柱層析純化，用二氯甲烷洗脫。分離出產物(3.6g)，為亮黃色油狀物。
            
參考實施例18b3-嗎啉-4-基-苯基胺按在參考實施例13b的制備方法，從4-(3-硝基-苯基)-嗎啉(如在參考實施例18a中制備)制備3-嗎啉-4-基-苯基胺。
            
參考實施例19 2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇的制備。
            
參考實施例19a2[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-乙醇。
            
通過上面參考實施例13a中描述的相同方法，從可市售獲得的4-氟代硝基苯(Aldrich)和可市售獲得的N-(2-羥基乙基)哌嗪(Aldrich)制備2[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-乙醇。
            
參考實施例19b2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇。
            
如在參考實施例13b中所述，通過2[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-乙醇(如在參考實施例19a中制備)的催化氫化制備2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇。
            
參考實施例20 4-嗎啉-4-基-苯基胺的制備。
            
使4-(4-硝基苯基)嗎啉(10.3g，49.5mmol)(Lancaster Synthesis)懸浮于甲醇(130ml)中，加入2M氨的甲醇溶液(70mL)和5％披鈀碳(100mg)。將該混合物在Paar裝置中氫化(50psi)1小時。使該反應物冷卻，過濾催化劑，真空濃縮該溶液。從乙酸乙酯/己烷中重結晶粗制固體，得到4-(4-嗎啉基)苯胺，為淺紫色固體(6.2g，70％收率，mp132-133℃)。
            
GC/MS(EI，M+)m/z＝178。
            
參考實施例21 4-氨基-3-羥基苯基嗎啉的制備于30℃，使4-硝基-3-羥基苯基嗎啉(Maybridge Chemical)(3.34g，14.9mmol)溶于59ml乙醇中。于25℃攪拌該混合物，攪拌下用氯化亞錫(II)二水合物(16.8g，74.5mmol)處理。將該黃色的懸浮液加熱至回流30分鐘。TLC顯示反應進行數小時。將該混合物回流18小時，冷卻至室溫，然后濃縮以除去大部分乙醇，得到黃色漿狀物。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理該混合物，直至其呈堿性。將該混合物用乙酸乙酯提取，過濾，分離有機層。將水層用乙酸乙酯提取兩次以上。合并提取物，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到1.02克紫色固體。質子NMR和CI質譜分析與所需產物一致(m/z＝195陽離子CI基峰和m/z＝193陰離子CI基峰)。
            
參考實施例22
            
  6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸的制備參考實施例22a6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
            
向裝備有回流冷凝器、氮氣插口和磁力攪拌器的250mL 3頸圓底燒瓶中加入1.5g(4.59mmol，1.0當量)的8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(參考實施例2c)、84mg(0.092mmol，0.02當量)三(二亞芐基丙酮)二鈀、342mg(0.55mmol，0.12當量)外消旋的2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘和2g4_分子篩。向該懸浮液中加入150mL無水甲苯。然后向攪拌的該懸浮液中加入628mg，684μL(5.50mmol，1.2當量)的1-甲基高哌嗪，接著加入2.05g(6.3mmol，1.4當量)碳酸銫。然后將該混合物加熱至80℃3天。該時間結束后，通過對等分試樣的LC/MS分析監測反應的完成。當確定反應完成時，使其冷卻至室溫，然后通過硅藻土柱過濾，用甲苯洗滌以除去固體副產物。經快速層析純化，用5-20％甲醇的二氯甲烷梯度液作為洗脫液，得到1.0g(60％)所需產物。
            
質譜對[C19H24N2O5+H]+的理論計算值m/z＝361；觀察值＝361參考實施例22b6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸。
            
向裝備有磁力攪拌器的125ml錐形燒瓶中加入319mg(0.89mmol，1.0當量)的6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。使該物質溶于30mL THF中，然后加入30mL甲醇。向該攪拌的溶液中加入含有41mg(0.97mmol，1.1當量)氫氧化鋰的30mL水。于室溫下攪拌該混合液2小時。經LC/MS監測反應的完成，然后加入10mL 2N HCl。然后濃縮該混合物，干燥，用乙醚研磨，定量產率得到產物的鹽酸鹽。
            
質譜[C17H20N2O5+H]+的理論計算值m/z＝333；觀察值＝333參考實施例23 6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰氯的制備參考實施例23a8-溴代-6-羥基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯在8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯的合成中，形成作為副產物的羥基化合物，8-溴代-6-羥基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。它可經快速層析，用20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液至含有2％甲醇的相同溶劑的梯度液洗脫，從所述粗品甲氧基化合物中分離出來。濃縮該羥基化合物(其被最后洗脫出)，得到純的化合物。質譜[C12H9BrO5+H]+的理論計算值m/z＝313，315；觀察值＝313，315參考實施例23b8-溴代-6-乙氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯向裝備有回流冷凝器、氮氣插口和磁力攪拌器的100ml 3頸圓底燒瓶中加入700mg(2.24mg，1.0當量)的8-溴代-6-羥基-4-氧代-4H苯并吡喃-2-甲酸乙酯(參考實施例23a)。使該物質溶于50mL甲苯中，然后加入689mg，586μL(4.47mmol，2.0當量)硫酸二乙酯和309mg(2.24mmol，1.0當量)碳酸鉀。然后將反應物加熱至回流24小時。該時間結束后，通過LC/MS的監測顯示反應＞95％完成。然后冷卻反應物，加入100mL乙酸乙酯，將有機層用0.5N HCl溶液洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘留物經快速層析，用40％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液。濃縮純化的部分，得到500mg(65％)無色固體。
            
質譜[C14H13BrO5+H]+的理論計算值m/z＝341，343；觀察值＝341，343參考實施例23c6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯向裝備有回流冷凝器、磁力攪拌器和氮氣插口的100mL 3頸圓底燒瓶中加入350mg(1.03mmol，1.0當量)的8-溴代-6-乙氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(參考實施例23b)、18.9mg(0.02mmol，0.02當量)三(二亞芐基丙酮)二鈀、77mg(0.123mmol，0.12當量)外消旋的2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘和1g4_分子篩和60mL無水甲苯。然后向攪拌的懸浮液中加入113mg，1255μL，(1.13mmol，1.1當量)的1-甲基哌嗪，接著加入470mg(1.44mmol，1.4當量)碳酸銫。然后將該混合物加熱至80℃3天。該時間結束后，通過對等分試樣的LC/MS分析監測反應的完成。當確定反應完成時，使其冷卻至室溫，然后通過硅藻土柱過濾，用甲苯洗滌以除去固體副產物。經快速層析純化，用5-40％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度液作為洗脫液，得到350mg(75％)所需產物，為黃色固體。質譜[C19H24N2O5+H]+的理論計算值m/z＝361；觀察值＝361參考實施例23d6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸向裝備有磁力攪拌器的125ml錐形燒瓶中加入500mg(1.39mmol，1.0當量)的6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(參考實施例23c)。使該物質溶于30mL THF中，然后加入30mL甲醇。向該攪拌的溶液中加入含有64.2mg(1.53mmol，1.1當量)氫氧化鋰的30mL水。于室溫下攪拌該混合物2小時。經LC/MS監測反應的完成，然后加入10mL 2N HCl。然后濃縮該混合物，干燥，用乙醚研磨，以定量產率得到產物的鹽酸鹽。質譜[C17H20N2O5+H]+的理論計算值m/z＝333；觀察值＝333參考實施例23e6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰氯向裝備有回流冷凝器、氮氣插口和磁力攪拌器的100mL圓底燒瓶中加入250mg(0.68mmol，1.0當量)的6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例23d)和20mL二氯甲烷。然后向該攪拌的懸浮液中加入129.5mg，164mL(1.02mmol，1.5當量)草酰氯，接著用50微升注射器加入1滴用作催化劑的DMF。攪拌該混合物2小時，然后在氮氣氛下，用旋轉蒸發器濃縮至干，接著在高真空下干燥。通過對等分試樣進行LC/MS分析確定反應的完成，用甲胺的THF溶液猝滅。得到的粗品物質用于隨后的酰胺化反應中。
            
參考實施例24 8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯的制備。
            
參考實施例24a2-(2-溴代-4-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯二酸二甲酯。
            
用丁炔二酸二甲酯(3.70mL，30.2mmol)處理2-溴代-4-甲氧基苯胺(6.02g，29.8mmol)在125mL無水甲醇中的溶液，將該溶液在氮氣下加熱回流8小時。將該反應混合物冷卻，濃縮，然后重新溶于熱甲醇中。經過濾獲得黃色結晶(6.93g，68％)。從乙醇(0.942g，9％)中獲得第二批結晶。合并濾液，經硅膠快速層析純化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，再得到1.63g(16％)，總收率93％。1HNMR(300MHz，DMSO，d6)δ9.60(s，1H，NH)，7.26(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH3)，6.93(dd，1H，Jo＝8.7，Jm＝2.7Hz，ArH5)，6.87(d，1H，Jo＝8.7Hz，ArH6)，5.34(s，1H，C=CH)，3.76(s，3H，OCH3)，3.68(s，3H，CHCO2CH3)，3.66(s，3H，CNCO2CH3)；
            
質譜[C13H14BrNO5+H]+的理論計算值m/z＝344，346；觀察值344，346參考實施例24a8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯。
            
將Dow-Therm(175mL)加熱至244℃，用7分鐘分批加入固體的2-(2-溴代-4-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯二酸二甲酯(9.50g，27.6mmol)，同時保持溫度230-240℃。于240-245℃加熱該棕色的反應混合物45分鐘，然后冷卻至室溫。冷卻后形成黃色沉淀。將大約100mL己烷加入到該混合物中，通過過濾分離該固體，再用己烷洗滌，在高真空下干燥，得到產物，為黃色固體(6.73g，78％)。1HNMR(300MHz，DMSO，d6)δ12.01(s，1H，NH)，7.86(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.52(s，1H，C＝CH)，7.48(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，3.93(s，6H，OCH3和CO2CH3)；質譜[C12H10BrNO4+H]+的理論計算值m/z＝312，314；觀察值312，314。
            
參考實施例24c8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯。
            
用氫化鈉(60％油中懸浮液，1.028g，25.7mmol)處理8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯(6.73g，21.6mmol)的100mLN-甲基吡咯烷酮的棕色溶液。觀察到氣體放出和升溫。于室溫、氮氣下，攪拌反應物10分鐘。加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(5.00mL，28.3mmol)，產生稍有些渾濁的淺棕色溶液。于室溫下2.5小時后，將反應混合物傾入到800mL水中，然后攪拌15分鐘。生成的乳白色沉淀通過過濾分離，用水洗滌并在高真空下干燥，得到為乳白色固體的產物(9.70g，定量產量)。1HNMR(300MHz，DMSO，d6)δ7.976(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，7.79(s，1H，C＝CH)，7.53(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，5.70(s，2H，OCH2O)，3.99(s，6H，OCH3和CO2CH3)，3.88(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，0.97(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，)，-0.04(s，9H，Si(CH3)3；質譜[C18H24BrNO5Si+H]+的理論計算值m/z＝442，444；觀察值442，444。
            
參考實施例25 6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸的制備。
            
參考實施例25a6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯。
            
向2-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(1.01g，2.28mmol)、N-甲基高哌嗪(0.32mL，2.57mmol)和4_分子篩在30mL無水甲苯的澄清的、淺棕色溶液中加入Pd2(dba)2(43.8mg，0.048mmol)和BINAP(169.8mg，0.27mmol)。用碳酸銫(1.124g，3.45mmol)處理生成的暗紅色溶液。在氮氣下，將反應混合物回流加熱21小時。將該豌豆綠色的反應混合物冷卻至室溫，濃縮。粗制混合物經硅膠快速層析純化，用95∶5-40∶60的二氯甲烷∶甲醇的梯度液洗脫，得到為黃色泡沫狀物的所需產物(1.004g，92％)。
            
1HNMR(300MHz，DMSO，d6)δ7.67(s，1H，ArH3)，6.94(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH5)，6.66(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH7)，5.60(s，2H，OCH2O)，3.94(s，3H，CO2CH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.82(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，3.75(bs，4H，ArNCH2CH2CH2NCH3& ArNCH2CH2N-CH3)，3.45(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.31(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.83(s，3H，NCH3)，2.28(bs，2H ArNCH2CH2CH2NCH3)，0.92(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，-0.04(s，9H，Si(CH3)3；質譜[C24H37N3O5Si+H]+的理論計算值m/z＝476；觀察值476。
            
參考實施例25b6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸。
            
向6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(1.00g，2.10mmol)在18mL 3∶1∶1四氫呋喃∶甲醇∶水中的淺棕色溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.267g，6.35mmol)。于室溫下攪拌反應混合物5小時，用1N HCl酸化至pH4，然后再攪拌20分鐘。濃縮反應混合物，在高真空下干燥，得到橙色泡沫狀物。1HNMR(300MHz，DMSO，d6)δ11.06(s，1H，NH)，7.53(s，1H，C＝CH)，7.00(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH5)，6.70(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH7)，4.05-3.99(m，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，3.68-3.60(m，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.54-3.47(m，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.41-3.26(m，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.82(d，3H，J＝4.8Hz，NCH3)，2.46-2.41(m，1H ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.30-2.25(m，1H ArNCH2CH2CH2NCH3)；質譜[C17H21N3O4+H]+的理論計算值M/z＝332；觀察值332。
            
參考實施例26 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2--甲酸的制備。
            
通過用于制備參考實施例25所述的相同方法制備該化合物。
            
參考實施例27
            
  6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺的制備。
            
參考實施例27a8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸。
            
向8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(參考實施例24c)(4.98g，11.3mmol)在75mL 3∶1∶1的四氫呋喃∶甲醇∶水中的淺棕色溶液中加入氫氧化鋰一水合物(1.367g，32.6mmol)。于室溫下攪拌反應物5小時。濃縮反應混合物，然后傾入水中。用1N HCl將該溶液酸化至pH2，生成的固體通過過濾分離。
            
然后使該固體懸浮于甲醇中，過濾得到所需產物(2.6732g，80％)。從甲醇濾液中再獲得0.5768g(17％)產物。1HNMR(300MHz，DMSO，d6，TFA Shake)δ7.86(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.55(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，7.32(s，1H，C＝CH)，3.94(s，3H，OCH3)；質譜[C11H8BrNO4+H]+的理論計算值m/z＝298，300；觀察值＝298，300。
            
參考實施例27b8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
向8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(參考實施例27a)(3.446g，11.56mmol)、TBTU(9.039g，28.15mmol)和HOBt(3.757g、27.8mmol)在100ml二甲基甲酰胺的黃色懸浮液中加入4-嗎啉子基苯胺(2.733g，15.3mmol)和二異丙基乙胺(8.2ml，50.2mmol)。于室溫、氮氣下，將生成的粟色溶液攪拌16小時，在此期間，反應物變成棕綠色并形成大量的沉淀。過濾反應混合物，將固體用二甲基甲酰胺、水和甲醇洗滌。在高真空下干燥，得到所需產物，為黃色固體(3.09g，58％)。1HNMR (300MHz，DMSO，d6)δ12.13(s，1H，NH)，10.18(s，1H，C(O)NH)，7.90(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.68(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2’&H6’)，7.63(s，1H，C＝CH)，7.51(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，7.00(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH3’&H5’)，3.94(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)；質譜[C21H20BrN3O4+H]+的理論計算值M/z＝458，460；觀察值＝458，460。
            
參考實施例27c8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
用氫化鈉(60％油中懸浮液，0.410g，10.24mmol)處理8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(參考實施例27b)(3.092g，6.75mmol)在40mL N-甲基吡咯烷酮中的黃色懸浮液。觀察到氣體放出和升溫，該懸浮液變成淺棕色并近乎澄清。于室溫和氮氣下，攪拌反應物10分鐘。加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(1.6mL，9.1mmol)，產生稍有些渾濁的淺棕色溶液。于室溫下4.5小時后，將反應混合物傾入300mL水中，攪拌15分鐘，然后于0℃貯存過夜。通過過濾分離該固體，使懸浮于甲醇中，再次過濾，在高真空下干燥，得到產物，為黃色固體(3.190g，80％)。
            
1HNMR(300MHz，DMSO，d6)δ10.18(s，1H，C(O)NH)，7.95(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH7)，7.83(s，1H，ArH3)，7.69(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2’&H6’)，7.51(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.00(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH3’&H5’)，5.69(s，2H，OCH2O)，3.95(s，3H，OCH3)，3.85(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，3.75(t，4H，J＝4.7Hz，OCH2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.7Hz，OCH2CH2N)，0.94(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，-0.04(s，9H，Si(CH3)3；質譜[C27H34BrN3O5Si+H]+的理論計算值m/z＝588，590；觀察值＝588，590。
            
參考實施例27d6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
向8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸(參考實施例27c)(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(1.155g，1.96mmol)、N-甲基高哌嗪(0.39mL，3.14mmol)和4_分子篩在30mL無水甲苯中的黃綠色懸浮液中加入Pd2(dba)2(90.0mg，0.098mmol)和BINAP(0.358g，0.58mmol)。用碳酸銫(2.544g，7.81mmol)處理后，生成的微紅棕色混合物顏色變淺。在氮氣下，將反應混合物回流加熱17小時。將澄清的棕色溶液冷卻至室溫，濃縮，然后經硅膠快速層析純化，用95∶5-50∶50二氯甲烷∶甲醇平緩梯度洗脫，得到所需產物(0.989g，81％)。
            
1HNMR(300MHz，DMSO，d6)δ9.88(s，1H，NH)，7.73(s，1H，ArH3)，7.68(d，2H，Jo＝8.9Hz，ArH2’&H6’)，7.00(d，2H，Jo＝8.9Hz，ArH3’&H5’)，6.94(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，6.66(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，5.62(s，2H，OCH2O)，3.87(s，3H，OCH3)，3.80(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，3.73(t，4H，J＝4.7Hz，OCH2CH2N)，3.63(t，2H，J＝5.9Hz，ArNCH2CH2CH2NCH3)，3.33(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.09(t，4H，J＝4.7Hz，OCH2CH2N)，2.97(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，2.69(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.35(s，3H，NCH3)，2.09(bs，2H ArNCH2CH2CH2NCH3)，0.94(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，-0.03(s，9H，Si(CH3)3；質譜[C33H47N5O5Si+H]+的理論計算值m/z＝622；觀察值＝622。
            
參考實施例28 8-溴代4-二甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺的制備。
            
參考實施例28a8-溴代-4-氯代-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
用草酰氯(1.5mL，17.2mmol)和催化量的二甲基甲酰胺(3滴)處理8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(參考實施例27b)(1.75mmol)在20ml二氯甲烷中的懸浮液。反應混合液劇烈鼓泡并變為更加澄清。將反應物加熱回流2小時，冷卻至室溫，然后濃縮至淡黃色固體(維持在氮氣下)。
            
向該酰氯在20mL二氯甲烷中的黃色溶液中加入4-嗎啉子基苯胺(0.347g，1.94mmol)和二異丙基乙胺(1.0mL，6.1mmol)。該溶液變為橙色并觀察到氣體放出。在30分鐘內，固體開始從溶液中沉淀。于室溫下攪拌反應物1小時。過濾分離該固體，在高真空下干燥，得到所需產物(0.406g，49％)。
            
1HNMR(300MHz，DMSO，d6)δ10.15(s，1H，C(O)NH)，8.33(s，1H，ArH3)，8.10(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，7.70(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2’&H6’)，7.56(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.01(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH3’&H5’)，4.06(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.11(t，4 H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)；質譜[C21H19BrClN3O3+H]+的理論計算值m/z＝476，478；觀察值＝476，478。
            
參考實施例28b8-溴代-4-二甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
在Parr瓶中，將8-溴代-4-氯代-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(參考實施例28a)(0.1512g，0.317mmol)在100mL 2.0M二甲基胺的四氫呋喃中的溶液于100℃加熱。初始壓力為75-80psi，然后維持在約60psi。18小時后，使該反應物冷卻至室溫，濃縮，干燥得到為棕色固體的粗產物。經硅膠純化，用100∶0-95∶5二氯甲烷∶甲醇的梯度液洗脫，得到純化產物(0.142g，92％)。
            
1HNMR(300MHz，DMSO，d6)δ10.20(s，1H，C(O)NH)，7.90(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.69(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2’&H6’)，7.60(s，1H，ArH3)，7.41(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，7.01(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH3’&H5’)，3.96(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.08(s，6 H，N(CH3)2)；質譜[C21H19BrClN3O3+H]+的理論計算值m/z＝485，487；觀察值＝485，487參考實施例29
            
  6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸的制備參考實施例29a8-溴代-6-氟-4-甲氧基-喹啉-2-甲酸甲酯向裝備有回流冷凝器、磁力攪拌器和氮氣插口的150mL 3頸圓底燒瓶中加入2.0g(6.76mmol，1.0當量)的8-溴代-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯。然后使該物質溶于50mL NMP中。隨后于室溫下，將300mg(7.44mmol，1.1當量)氫化鈉在油中的60％分散液小心分批加入到該溶液中。此后出現黃色，表明陰離子的形成已經出現，并伴有氫氣發生。將該陰離子溶液繼續攪拌1小時，然后通過注射器加入1.14g，500μL(8.04mmol，1.2當量)的碘代甲烷。使該混合物再反應2小時，然后小心地用20mL水猝滅。過濾收集該固體(用1L水稀釋時發生沉淀)，然后用水洗滌，得到純的O-甲基化的物質，為2.1g(98％)無色固體。質譜[C12H9BrFNO3+H]+的理論計算值m/z＝314，316；觀察值＝314，316另外，向100mL裝備有回流冷凝器、氮氣插口和磁力攪拌器的3頸圓底燒瓶中加入350mg(1.17mmol，1.0當量)8-溴代-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯和242mg(1.75mmol，1.5當量)碳酸鉀。使該物質懸浮于20mLDMSO中，然后加熱至70℃1小時。當該混合物變得渾濁時，陰離子的形成是明顯的。使該混合物冷卻至35℃，然后加入331mg，145μL(2.33mmol，2.0當量)碘甲烷，繼續攪拌2小時。在該時間結束時，通過LC/MS確定是否反應完成。完成后，立即將該混合物傾入到200mL水中，過濾收集形成的固體，用水洗滌，干燥后得到340mg(93％)的O-甲基化產物。
            
參考實施例29b6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸甲酯向裝備有回流冷凝器、磁力攪拌器和氮氣插口的250mL3頸圓底燒瓶中加入2.1g(6.68mmol，1.0當量)8-溴代-6-氟-4-甲氧基-喹啉-2-甲酸甲酯(參考實施例29a)、122mg(0.134mmol，0.02當量)三(二亞芐基丙酮)二鈀、499mg(0.802mmol，0.12當量)外消旋的2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘和1g4_分子篩和80mL無水甲苯。然后向攪拌的該懸浮液中加入736mg，815μL(7.35mmol，1.1當量)的1-甲基哌嗪，接著加入3.05g(9.35mmol，1.4當量)碳酸銫。然后將該混合物加熱至80℃36小時。在該時間結束時，通過對等分試樣進行LC/MS分析監測反應的完成。當確定反應完成時，使其冷卻至室溫，然后通過硅藻土柱過濾，用甲苯洗滌以除去固體副產物。經快速層析純化，用5-20％甲醇在二氯甲烷中的梯度液作為洗脫液，得到2.0g(90％)所需產物。質譜[C17H20FN3O3+H]+的理論計算值m/z＝334；觀察值＝334參考實施例29c6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸向裝有30mL THF和30mL甲醇的125mL錐形燒瓶中加入2.1g(6.3mmol)6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸甲酯(參考實施例29b)。攪拌下，向該溶液加入溶有291mg(6.9mmol，1.1當量)氫氧化鋰一水合物的30mL水。使該溶液反應1小時，然后用10mL2N HCl溶液猝滅。隨后過濾該溶液，用10mL 0.5N HCl溶液洗滌固體。然后濃縮合并的濾液，得到2.15g(95％)為鹽酸鹽的黃色固體產物。質譜[C16H18FN3O3+H]+的理論計算值m/z＝320；觀察值＝320實施例1
            
  8-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-[4-(4-嗎啉基)苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰胺。
            
使8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)(400mg，1.23mmol)懸浮于無水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入三乙胺(0.69ml，4.92mmol)，得到澄清溶液。按順序加入以下物質1-羥基苯并三唑(HOBt(205mg，mol))，O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-五亞甲基-脲鎓四氟代硼酸鹽(TBTU(435mg，3.1mmol))和4-(二甲基氨基)吡啶(25mg)。于室溫下攪拌5分鐘后，加入4-(4-嗎啉基)苯胺(參考實施例21)(220mg，mmol)。于室溫下將反應物攪拌過夜。真空濃縮該溶液，使剩余物分配于氯仿/飽和碳酸氫鈉之間，用氯仿提取(x3)，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，得到粗產物。
            
經硅膠(230-400目ASTM)層析，先用乙酸乙酯洗脫，接著用2.5-5％甲醇/氯仿洗脫，得到190mg(％收率)的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-[4-(4-嗎啉基)苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰胺，為黃色固體(mp217-218°分解，熔化于244-247℃)。LC/MS(M+1)m/z＝449。
            
實施例2  
            
2-{1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-4-酮。
            
通過用于實施例1的相同方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和可市售獲得的1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(Aldrich)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝463。
            
實施例3 2-{1-[4-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-4-酮。
            
按在實施例1中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和1-(6-哌嗪-1-基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙酮(參考實施例8)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝516。
            
實施例4 2-氯代-5-(4-{1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-芐腈。
            
按在實施例1中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和2-氯代-5-哌嗪-1-基芐腈(參考實施例9)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝493。
            
實施例5 2-{1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-4-酮。
            
按在實施例1中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和可市售獲得的(Aldrich)1-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝463。
            
實施例6 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和可市售獲得的5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基胺(Maybridge)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝420。
            
實施例7 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-咪唑-1-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和可市售獲得的4-咪唑-1-基-苯基胺(Aldrich)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝430。
            
實施例8 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯基胺(參考實施例10)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝448。
            
實施例9
            
  8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸4-[1，2，3][噻二唑-5-基-芐基酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和可市售獲得的(Maybridge)4-[1，2，3]噻二唑-5-基-芐胺制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝462。
            
實施例10 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(參考實施例11)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝499。
            
實施例11
            
  8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基胺(參考實施例12)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝526。
            
實施例12 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
使8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)(0.10g，0.35mmol)、HOBt(0.10g，0.7mmol)、TBTU(0.225g，0.7mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.01g，催化量)，三乙胺(0.15mL，1.04mmol)和可市售獲得的2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基胺(SALOR)(0.08g，0.38mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.5mL)中，于室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(150mL)，將生成的混合物用水(3×50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾，真空濃縮，用乙醚研磨，得到黃色固體(85mg，54％)。LCMSm/z＝480.3
            
實施例13 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氯代-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和可市售獲得的3-氯代-4-嗎啉-4-基-苯基胺(Maybridge)制備該化合物，得到黃色固體。(110mg＝73％)，LCMS-m/z＝483.5實施例14 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和4-硫代嗎啉-4-基-苯基胺(參考實施例13)制備該化合物，得到黃色固體。(55mg＝38％)，LCMS-m/z＝465.5實施例15
            
  8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(2，5-二乙氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和可市售獲得的2，5-二乙氧基-4-嗎啉-4-基-苯基胺(Aldrich)制備該化合物，得到黃色固體。(80mg＝50％)，LCMS-M/Z＝537.6實施例16 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-氰基甲基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和可市售獲得的(4-氨基-苯基)-乙腈(Aldrich)制備該化合物，得到黃色固體。(65mg＝54％)，LCMS-m/z＝403.5實施例17
            
  8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(1H-吲哚-5-基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和可市售獲得的1H-吲哚-5-基胺(Aldrich)制備該化合物，得到黃色固體。(35mg＝29％)，LCMS-m/z＝401.6實施例18 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(1-嗎啉-4-基-甲酰基)-苯基]-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和1-(4-氨基-苯基)-1-嗎啉-4-基-甲酮(參考實施例14)制備該化合物，得到黃色固體。(21mg＝15％)，LCMS-m/z＝477.6實施例19
            
  8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和可市售獲得的4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基胺(Maybridge)制備該化合物，得到黃色固體。(60mg＝42％)，LCMS-m/z＝477.6實施例20 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和可市售獲得的4-(4-氟-苯氧基)-苯基胺(Maybridge)制備該化合物，得到黃色固體。(110mg＝77％)，LCMS-m/z＝475.6實施例21
            
  8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(6-嗎啉-4-基-苯并噁唑-2-基)-苯并吡喃-4-酮。
            
在氮氣下，將8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)(0.532g，1.85mmol)置于25mL 3-頸燒瓶中，用PPA(6g)處理。然后用制備的中間體4-氨基-3-羥基苯基嗎啉(0.43g，純度約85％，約2mmol)處理該混合物。攪拌該混合物并在油浴中加熱至205℃3小時，得到一種深色液體。將該混合物冷卻至室溫，用10ml水處理，得到一種深色溶液。用1N氫氧化鈉水溶液將該溶液緩慢中和至pH-7，有固體形成。收集該固體，用水洗滌幾次，風干，然后于室溫下真空干燥，得到0.65g黑色固體。TLC(10％MeOH在CHCl3中，在SiO2上)顯示在Rf～0.5處的2個主要成分和幾個較低Rf的次要成分。于室溫下，用飽和碳酸氫鈉水溶液研磨該固體。濾除固體，用水洗滌數次，風干得到0.65g深灰色固體。TLC顯示先前觀察到的相同成分。質譜分析顯示m/e＝447(經陽離子CI)和m/e＝446(經陰離子CI)。使固體溶于2％甲醇的氯仿液中，將其經MegabondElute硅膠柱層析(10gSiO2)，用2％甲醇的氯仿液洗脫。濃縮較快Rf值的黃色成分，得到0.0188g黃色固體。CI質譜分析顯示m/e＝447，為陽離子CI的基峰。使該固體在甲醇中重結晶，得到0.0178g黃色固體，熔點為158.1-158.8℃。質子NMR(CDCl3)和CI質譜分析與所需產物一致(m/z＝447，陽離子CI的基峰和m/z＝446，陰離子CI的基峰)。
            
實施例22
            
  8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(2-羥基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
在氮氣下，將8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)(0.3768g，1.16mmol)置于100mL 3-頸燒瓶中，使其溶于20mL DMF中。用三乙胺(0.49ml，3.5mmol)、HOBT水合物(0.36g，2.3mmol)、TBTU(0.74g，2.3mmol)和DMAP(0.020g)按次序先后處理該溶液。攪拌該混合物10分鐘，然后用4-氨基-3-羥基苯基嗎啉(參考實施例21)(0.228g，1.17mmol)處理。攪拌該混合物15分鐘，然后用三乙胺(0.17mL，1.2mmol)處理。將該混合物于室溫下攪拌42小時，然后將其加入到50mL飽和碳酸氫鈉水溶液和50mL水的溶液中。用乙酸乙酯提取該混合物4次，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到0.834克紫色油狀物。使該油狀物溶于2％甲醇的氯仿液中，將其置于硅膠柱上(直徑.5cm，長10.5cm)，用2％甲醇的氯仿液洗脫，接著用5％甲醇的氯仿液洗脫。濃縮黃色部分，得到0.2031克橙黃色固體。使該固體溶于甲醇中，通過一個中號的燒結玻璃漏斗過濾，然后濃縮至數毫升體積，此時形成的固體。濾除固體，用甲醇洗滌，風干得到0.1613克黃褐色固體，其MP為248.4-249.6℃。質子COSY NMR和CI質譜分析與所需產物一致(m/z＝465(經陽離子CI)和m/z＝463(經陰離子CI))。
            
實施例23
            
  8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(5-乙氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和可市售獲得的5-乙氧基-苯并噻唑-2-基胺(SALOR)制備該化合物，得到黃色固體。(55mg＝39％)，LCMS-m/z＝465.3實施例24 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-溴代-苯基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和可市售獲得的4-溴代-苯基胺(Aldrich)制備該化合物，得到黃色固體。(1.0g＝75％)，LCMS-m/z＝442.4實施例25
            
  8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸甲基-(4-嗎啉-4-基-苯基)酰胺。
            
在氮氣下，將8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(實施例1)(0.1046g，0.2332mmol)置于10mL單頸圓底燒瓶中。使該固體溶于2.8mL無水DMF中。于室溫下攪拌該黃色溶液，用1份氫化鈉(0.011g，95％，0.44mmol)處理。該混合物產生氣體并變為紅色溶液。在氮氣下攪拌20分鐘，然用碘甲烷(0.015mL，0.033g，0.233mmol)處理。密封該混合物，于室溫下攪拌18小時。
            
濃縮反應混合物以除去大部分DMF(于35℃外浴；0.5mm)，得到深色半固體。用幾滴水處理，接著用10ml乙酸乙酯處理。該混合物經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到0.0564克黃色玻璃狀物。用乙醚研磨該玻璃狀物，過濾，在高真空下干燥，得到0.0302g黃褐色固體，MP為245.0-246.8℃。質子NMR和CI質譜分析與所需產物一致(m/z＝463(經陽離子CI))。
            
實施例26 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和3-嗎啉-4-基-苯基胺(參考實施例18)制備該化合物，得到黃色固體。(120mg＝86％)，LCMS-m/z＝449.5實施例27 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氰基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和5-氨基-2-嗎啉-4-基-芐腈(參考實施例15)制備該化合物，得到黃色固體。(120mg＝82％)，LCMS-m/z＝474.5實施例28 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和3-氟4-嗎啉-4-基-苯基胺(參考實施例16)制備該化合物，得到黃色固體。
            
(120mg＝83％)，LCMS-m/z＝467.6
            
實施例29 4-[4-({1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
            
按在實施例12中制備方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例1)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(參考實施例17)制備該化合物，得到黃色固體。(260mg＝53％)，LCMS-m/z＝548.6實施例30 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺。
            
使4-[4-({1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例29)(160mg，0.3mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，冷卻至0℃。緩慢鼓泡通入HCl氣體2分鐘。有固體開始沉淀。加入甲醇(3-4mL)以溶解該固體，再鼓泡通入HCl氣體2分鐘。減壓濃縮該混合物，用乙醚研磨，在真空下干燥，得到黃褐色固體(100mg，76％)。LCMS/m/z＝448.6實施例31
            
  6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺使6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例2)(3.0g，8.5mmol)、TBTU(5.5g，17mmol)、1-羥基苯并三唑(2.6g，17mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.05g，催化性)和可市售獲得的4-嗎啉-4-基-苯胺(1.66g，9.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(100mL)中。加入三乙胺(3.5mL，25mmol)，于室溫下攪拌該混合物17小時。真空濃縮反應混合物，使殘留物分配于氯仿(400mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)之間。分離有機層，干燥(硫酸鈉)，真空-過濾，然后真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用2-5％甲醇的氯仿液洗脫，然后用乙醚研磨，得到黃色粉末.(1.6g＝39％)。LCMS-m/z＝479.5，mp＝234-236℃。
            
實施例32 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例2)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基胺(參考實施例12)制備該化合物，得到黃色固體。GC/MS(EI，M+)m/z＝556實施例33 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氯代-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例2)和可市售獲得的3-氯代-4-嗎啉-4-基-苯基胺(Maybridge)制備該化合物，得到黃色固體。(45mg＝31％)LCMS-m/z＝513.5實施例34 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例2)和3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基胺(參考實施例16)制備該化合物，得到黃色固體。(55mg＝61％)，LCMS-m/z＝497.5實施例35
            
  6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例2)和可市售獲得的2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基胺(SALOR)制備該化合物，得到黃色固體。(55mg＝38％)，LCMS-m/z＝510.5實施例36 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例2)和4-硫代嗎啉-4-基-苯基胺(參考實施例13)制備該化合物，得到黃色固體。(99mg＝71％)，LCMS-m/z＝495.5實施例37
            
  6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例2)和可市售獲得的4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基胺(Maybridge)制備該化合物，得到黃色固體。(70mg＝49％)，LCMS-m/z＝507.5實施例38 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例2)和3-嗎啉-4-基-苯基胺(參考實施例18)制備該化合物，得到黃色固體。
            
(80mg＝60％)，LCMS-m/z＝479.5實施例39
            
  6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例2)和2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇(參考實施例19)制備該化合物，得到黃色固體。(80mg＝60％)。mp＝211.5-212.2(分解)，MS-基峰在m/z＝492(經陽離子)和m/z＝490(經陰離子CI)實施例40 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(1-嗎啉-4-基-甲酰基)-苯基]-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例2)和1-(4-氨基-苯基)-1-嗎啉-4-基-甲酮(參考實施例14)制備該化合物，得到黃色固體。(170mg＝80％)，LCMS-m/z＝507.5實施例41
            
  6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氰基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例12中制備方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例2)和5-氨基-2-嗎啉-4-基-芐腈(參考實施例15)制備該化合物，得到黃色固體。(120mg＝57％)，LCMS-m/z＝504.5實施例42 4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
            
在氮氣下，將6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例2)(1.04g，2.93mmol)置于250ml 3-頸燒瓶中，使其溶于50ml DMF中。用三乙胺(1.22mL，8.79mmol)、HOBT水合物(0.90g，5.9mmol)、TBTU(1.88g，5.9mmol)和DMAP(0.056g，0.46mmol)按順序先后處理該溶液。攪拌該混合物10分鐘，然后用4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(參考實施例17)(0.81g，2.9mmol)處理。攪拌該混合物15分鐘，然后用三乙胺(0.41mL，2.9mmol)處理。將該混合物于室溫下攪拌18小時，然后濃縮(1mm Hg壓力下，45℃外浴)，得到深色液體。用80mL飽和碳酸氫鈉水溶液處理濃縮物，用乙酸乙酯提取，在有機層中形成懸浮的黃色固體。濾出固體，用乙醚洗滌，用水洗滌，真空干燥(0.1mm Hg壓力，于25℃)，得到0.36克黃色固體，M.P.＝232.3-232.8℃。
            
質子NMR和CI質譜分析與所需產物一致(m/e＝578(經陽離子CI)和m/e＝576(經陰離子CI))。
            
用乙酸乙酯提取水層2次，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到1.35克深色半固體。將其用乙醚研磨，使其在室溫下靜置，形成一種固體。濾出固體，用乙醚洗滌，于室溫下真空干燥，得到0.4816克黃色固體。CI質譜分析與所需產物一致(M/Z＝578(經陽離子CI)和M/Z＝576(經陰離子CI))。
            
實施例43 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺。
            
在氮氣下，將4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例42)(0.792克，1.37mmol)置于50ml圓底燒瓶中，使其溶于15ml二氯甲烷中。用15ml三氟乙酸(195mmol)處理該溶液，得到深色溶液，于室溫下攪拌18小時。濃縮得到棕色泡沫狀物。用30ml飽和碳酸氫鈉水溶液處理該泡沫狀物，于室溫下攪拌，形成黃色固體，濾出固體，用水洗滌數次，風干，在高真空下干燥(0.1mmHg壓力)，得到0.493克黃色固體，M.P.＝203.6-204.7℃。
            
質子NMR和CI質譜分析與所需產物一致(m/z＝478(經陽離子CI)和m/z＝476(經陰離子CI))。
            
實施例44-54以下各實施例在Argonaut Quest合成器中以與6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)酰胺(實施例43)的酰化類似的方法制備。
            
使用11個不同的可市售獲得的酰化劑和磺化劑，以類似的方式衍生哌嗪側鏈。所用的樹脂為Argonaut Tech聚苯乙烯胺樹脂。向每個5ml Quest管中裝入0.010克(0.021mmol)起始原料N-H哌嗪和3ml二氯甲烷，接著加入4當量(0.08mmol)的PS-DIEA樹脂(二異丙基芐胺PS樹脂)以排除HCl。然后用酰氯、磺酰氯或異氰酸酯(各2當量)處理各管，接著用少量二氯甲烷處理。在氮氣下，密封各管，于室溫下攪拌3小時。然后打開該混合物，用約4當量(0.08mmol)PS-三胺樹脂(伯胺PS樹脂)處理，以清除任何過量的酰化劑和磺化劑。密封該混合物，攪拌1.5小時，然后直接過濾到小瓶中，濃縮得到產物。產物經HPLC質譜分析鑒定，經HPLC發現純度大于90％。各化合物經5-HT1B結合測試以確定與5-HT受體結合的親和力和選擇性。
            
實施例44 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
            
通過上面描述的平行合成方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實施例43)和可市售獲得的丙酰氯(Aldrich)制備該化合物。MS-基峰在m/z＝534(經陽離子CI)實施例45 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。MS-基峰在m/z＝570(經陽離子CI)通過上面描述的平行合成方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實施例43)和可市售獲得的乙磺酰氯(Aldrich)制備該化合物。
            
實施例46 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
            
通過上面描述的平行合成方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實施例43)和可市售獲得的二甲基氨磺酰基氯(Aldrich)制備該化合物。MS-基峰在m/z＝585(經陽離子CI)。
            
實施例47 4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺。
            
通過上面描述的平行合成方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實施例43)和可市售獲得的二甲基氨基甲酰氯(Aldrich)制備該化合物。MS-基峰在m/z＝549(經陽離子CI)實施例48 4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸乙酰胺。
            
通過上面描述的平行合成方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實施例43)和可市售獲得的異氰酸乙酯(Aldrich)制備該化合物。MS-基峰在m/z＝549(經陽離子CI)。
            
實施例49
            
  4-{1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸環己基酰胺。
            
通過上面描述的平行合成方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實施例43)和可市售獲得的異氰酸環己基酯(Aldrich)制備該化合物。MS-基峰在m/z＝603(經陽離子CI)實施例50 4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸環戊基酰胺。
            
通過上面描述的平行合成方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實施例43)和可市售獲得的環戊烷甲酰氯(Aldrich)制備該化合物。MS-基峰在m/z＝574(經陽離子CI)。
            
實施例51
            
  6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸{4-[4-(1-吡咯烷-1-基-甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
            
通過上面描述的平行合成方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實施例43)和可市售獲得的1-吡咯烷甲酰氯(Aldrich)制備該化合物。MS-基峰在m/z＝575(經陽離子CI)。
            
實施例52 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸{4-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
            
通過上面描述的平行合成方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實施例43)和可市售獲得的異丙基磺酰氯(Aldrich)制備該化合物。MS-基峰在m/z＝584(經陽離子CI)。
            
實施例53
            
  6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸{4-[4-(2-甲基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
            
通過上面描述的平行合成方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實施例43)和可市售獲得的異丁酰氯(Aldrich)制備該化合物。MS-基峰在m/z＝548(經陽離子CI)。
            
實施例54 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸{4-[4-(1-嗎啉-4-基-甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
            
通過上面描述的平行合成方法，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實施例43)和可市售獲得的嗎啉-4-甲酰氯(Aldrich)制備該化合物。MS-基峰在m/z＝591(經陽離子CI)。
            
實施例55
            
  6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例3)和4-嗎啉-4-基-苯基胺(參考實施例20)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝467實施例56 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例3)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基胺(參考實施例12)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝544實施例57
            
  6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例3)和1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(參考實施例11)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝508實施例58 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氯代-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
將6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例3)(150mg，0.43mmol)、1-羥基苯并三唑(140mg，0.9mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-戊亞甲基-脲鎓四氟硼酸鹽(290mg，0.9mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(10mg，催化性)，三乙胺(0.2mL，1.5mmol)和可市售獲得的3-氯代-4-嗎啉-4-基-苯基胺(Maybridge)溶于二甲基甲酰胺(2.5mL)中，于室溫下攪拌過夜。于17小時時，加入水(20mL)，攪拌生成的混合物15-30分鐘。將該混合物經真空-過濾，用水洗滌殘留物，空氣干燥，得到黃色粉末(220mg＝定量產量)。LC/MS-m/z＝501.5實施例59 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例58中制備方法，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例3)和3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基胺(參考實施例16)制備該化合物，得到黃色固體(210mg＝99％)。LC/MS-m/z＝485.5實施例60 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氰基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例58中制備方法，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例3)和5-氨基-2-嗎啉-4-基-芐腈(參考實施例15)制備該化合物，得到黃色固體(210mg＝99％)。LC/MS-M/Z＝492.5實施例61
            
  6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(1-嗎啉-4-基-甲酰基)-苯基]-酰胺。
            
按在實施例58中制備方法，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例3)和1-(4-氨基-苯基)-1-嗎啉-4-基-甲酮(參考實施例14)制備該化合物，得到黃色固體(220mg＝定量產量)。LC/MS-m/z＝495.5實施例62 6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例4)和4-嗎啉-4-基-苯基胺(參考實施例20)制備該化合物，得到黃色固體。LCMS-M/Z＝463.6實施例63  
            
6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(1-嗎啉-4-基-甲酰基)-苯基]-酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例4)和1-(4-氨基-苯基)-1-嗎啉-4-基-甲酮(參考實施例14)制備該化合物，得到黃色固體。LCMS-m/z＝491.6實施例64 6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例4)和3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基胺(參考實施例16)制備該化合物，得到黃色固體。LCMS-m/z＝504.5實施例65 6-氯代-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從6-氯代-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例5)和4-嗎啉-4-基-苯基胺(參考實施例20)制備該化合物，得到黃色固體。
            
LCMS-m/z＝483.3實施例66 5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例6)和4-嗎啉-4-基-苯基胺(參考實施例20)制備該化合物，得到黃色固體(116mg＝84％)LCMS-m/z＝463.5實施例67 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
按在實施例1中制備方法，從5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例7)和4-嗎啉-4-基-苯基胺(參考實施例20)制備該化合物，得到黃色固體(149mg＝50％)LCMS-m/z＝479.4
            
下面的各其它實施例引入在結構上與實施例44-54類似的4-取代的哌嗪-1-基-苯基酰胺。
            
實施例68 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸{4-[4-(3-羥基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
            
將6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實施例43)(1.5克，2.12mmol)置于裝有50ml二氯甲烷的100mL燒瓶中。將該懸浮液用三乙胺(4當量，1.2mL，8.5mmol)和β-丙酰基內酯(0.2mL，3.2mmol)處理，于室溫下攪拌該反應物2小時，然后加熱至50℃2小時。隨后再加入0.8mLβ-丙酰基內酯，將反應物加熱4小時以上。使反應物冷卻至室溫，然后濃縮(1mmHg壓力)。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理濃縮物，生成的固體通過真空過濾收集。殘留物經硅膠層析純化，用2％甲醇的氯仿液洗脫，然后濃縮(1mm Hg壓力)。之后用乙醚研磨，于50℃、高真空下干燥48小時，得到黃色粉末(100mg)。LCMS-m/z 550，mp＝195-197℃。
            
實施例69 4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
            
根據實施例42的方法，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例3)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(參考實施例17)制備該化合物，得到(1.65克，64％)黃色粉末。LCMS-m/z＝556；mp＝219-220℃。
            
實施例70 4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺。
            
采用實施例43的方法，從按實施例69中制備的4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備該化合物，得到黃色固體LCMS-m/z＝466。
            
實施例71 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
            
將4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺二三氟乙酸鹽(按實施例70中所制備的游離酸)(4.0克，5.77mmol)置于裝有50ml二氯甲烷和三乙胺(3.2ml和23mmol)的燒瓶中，用15分鐘分批(每次0.1mL)加入乙磺酰氯(0.6mL，6.35mmol)，于室溫下攪拌20小時。濃縮反應物(1mm Hg壓力)，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取。合并有機部分，用飽和氯化鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)、濃縮(1mm Hg壓力)得到黃色固體，將其從甲醇中重結晶，得到1.33克產物。LCMS-m/z＝558，mp＝233-234℃。
            
實施例72 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
            
將4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺二三氟乙酸鹽(按實施例70中制備的游離酸)(0.69克，1.00mmol)置于裝有25ml二氯甲烷和三乙胺(0.56mL和4mmol)的燒瓶中，加入丙酰氯(0.95mL，1.1mmol)，于室溫下攪拌反應物20小時。殘留物經硅膠層析純化，用2％甲醇的氯仿液洗脫，然后濃縮(1mm Hg壓力)。用乙醚研磨殘留物，然后用氯仿消化，濃縮氯仿，于45℃，在高真空下干燥48小時，得到黃色粉末(260mg)LCMS-m/z＝522。
            
實施例73  
            
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸{4-[4-(3-羥基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
            
采用在上面實施例68中描述的方法，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和β-丙酰基內酯制備該化合物，得到65mg黃色粉末。LCMS-m/z＝538，mp＝195-199℃。
            
下面舉例說明取代的苯并吡喃-2-″反向酰胺(reverse amide)″(或取代的苯并吡喃-2-基-苯甲酰胺)的合成。
            
實施例74 N-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺。
            
65℃下，將8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽參考實施例1(227mg，0.69mmol)、三乙胺(2當量，1.389mmol，0.193mL)和二苯基磷酰基疊氮化物(0.69mmol，0.15mL)在甲苯(10mL)中攪拌30分鐘。使該反應物冷卻至22℃，加入4-嗎啉子基苯甲酸(0.7mmol，145mg)，更多的三乙胺(0.051mL，0.7mmol)和CH3CN(5mL)，將反應物加熱至回流1小時。濃縮(1mm Hg壓力)反應物，使殘留物分配于1N甲磺酸和乙醚之間。然后用固體碳酸鉀堿化酸層，將產物提取到氯仿中。干燥(硫酸鎂)有機層，減壓濃縮，得到黃色固體，將其經硅膠層析進一步純化，用氯仿至4％CH3OH的氯仿液洗脫。濃縮含有產物的部分，得到13mg產物LC/MS-m/z＝449。
            
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺的對映體。
            
實施例75 外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
使外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(實施例75a)(1.04mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，按順序加入以下物質HOBt(0.17g，1.14mmol)、TBTU(0.37g，1.14mmol)和三乙胺(0.6ml，4.2mmol)。于室溫下攪拌5分鐘后，加入4-(4-嗎啉基)苯胺(參考實施例20)(0.185g，1.14mmol)，于室溫下將該反應物攪拌過夜。
            
真空濃縮該溶液，使剩余物分配于氯仿/飽和碳酸氫鈉之間，用氯仿提取(x3)，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到粗產物。
            
粗產物經Waters Delta Prep 4000層析，采用1根PrepPak柱(Porasil37-55μm 125_)，用2.5％甲醇/氯仿洗脫。收集產物得到黃色油狀物。將乙酸乙酯加入到油狀物中。使該溶液回流，然后冷卻，過濾黃色的固體，得到55mg(12％收率)外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(mp215-216℃)。母液含有76mg產物，用于下述的手性分離中。LC/MS(M+1)m/z＝437。
            
實施例75a外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-甲酸鹽酸鹽。
            
使8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(參考實施例1)(0.74g，2.3mmol)溶于冰醋酸(50ml)中，加入10％披鈀碳(80mg)。于70℃，將該混合物在Paar裝置中氫化(50psi)3小時。然后加入濃HCl和10％披鈀碳(100mg)，于70℃，將該混合物再次氫化(50psi)1小時。使該反應物冷卻，過濾催化劑并真空濃縮該溶液。反復加入甲苯，濃縮溶液得到外消旋的8-(4-[甲基-1-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-甲酸鹽酸鹽，為泡沫狀物，其無須進一步純化而用于下一步反應。LC/MS(M+1)m/z＝277。
            
實施例76 (+)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
采用手性柱(ChiralPak AD，5cm×50cm，20μ)分離外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(實施例75)(0.52g，1.19mmol)的對映體。較快流出的(+)異構體(實施例76)用45％異丙醇/己烷洗脫，而較慢流出的(-)異構體(實施例77)用75％異丙醇/己烷洗脫。
            
獲得較快流出的(+)異構體(實施例76)，為白色固體(250mg，mp206-207℃，αD+92.66在二氯甲烷中)。LC/MS(M+1)m/z＝437。
            
實施例77 (-)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
采用手性柱(ChiralPak AD，5cm×50cm，20μ)分離外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(實施例75)(0.52g，1.19mmol)的對映體。較快流出的(+)異構體(實施例76)用45％異丙醇/己烷洗脫，而較慢流出的(-)異構體(實施例77)用75％異丙醇/己烷洗脫。
            
獲得較慢流出的(-)異構體(實施例77)，為淺紫色固體(260mg，mp205.5-207℃，αD-91.08在二氯甲烷中)。LC/MS(M+1)m/z＝437。
            
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺的對映體。
            
實施例78 外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
使外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(實施例78a)(1.04mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，然后按順序加入以下物質HOBt(0.17g，1.14mmol)、TBTU(0.37g，1.14mmol)和三乙胺(0.6ml，4.2mmol)。于室溫下攪拌5分鐘后，加入4-(4-嗎啉基)苯胺(參考實施例20)(0.185g，1.14mmol)，于室溫下將反應物攪拌過夜。
            
真空濃縮該溶液，使剩余物分配于氯仿/飽和碳酸氫鈉之間，用氯仿提取(x3)，干燥(硫酸鎂)，然后真空濃縮，得到粗產物。
            
粗產物經Waters Delta Prep 4000層析，采用1根PrepPak柱(Porasil 37-55μm 125_)，用2.5％甲醇/氯仿洗脫。收集產物得到黃色油狀物。將乙酸乙酯加入到該油狀物中。使該溶液回流，然后冷卻，過濾黃色固體，得到55mg(12％收率)外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(mp215-216℃)。母液中含有76mg的產物，用于下述的手性分離中。LC/MS(M+1)m/z＝451。
            
實施例78a外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-甲酸鹽酸鹽。
            
使外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-甲酸乙酯(實施例78b)(0.33g，1.04mmol)溶于6M HCl(20ml)中并加熱至100℃1.5小時。使反應物冷卻。真空濃縮該溶液，加入無水甲苯(x3)，將該溶液再次真空濃縮，得到外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-甲酸鹽酸鹽，為黃色泡沫狀物(0.44g，定量產量)，其可用于下一步反應。LC/MS(M+1)m/z＝291。
            
實施例78b外消旋的-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-甲酸乙酯。
            
使外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-羥基-苯并二氫吡喃-2-甲酸乙酯(實施例78c)(0.43g，1.3mmol)溶于無水二氯甲烷(35ml)中，加入二氧化錳(1.2g，13mmol)。于室溫下攪拌該反應物過夜。
            
通過硅藻土過濾反應物，真空除去溶劑，得到外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-甲酸乙酯，為白色固體(0.37g，86％收率)，其可用于下一步反應。GC/MS(EI，M+)m/z＝318。
            
實施例78c外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-羥基-苯并二氫吡喃-2-甲酸乙酯。
            
使8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并二氫吡喃-2-甲酸乙酯(參考實施例1)(0.48g，1.5mmol)溶于冰醋酸(50ml)中，加入10％披鈀碳(100mg)。于70℃，將該混合物在Paar裝置中氫化(50psi)3小時。
            
使該反應物冷卻，過濾催化劑，真空濃縮該溶液。將乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉加入到剩余物中，將該混合物用乙酸乙酯提取(x3)，干燥(硫酸鎂)，汽提，得到外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-羥基-苯并二氫吡喃-2-甲酸乙酯(0.43g，90％收率)，為黃色油狀物。GC/MS(EI，M+)m/z＝320。
            
實施例79 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(較快流出的異構體)。
            
采用手性柱(ChiralPak AD，5cm×50cm，20μ)分離外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(實施例78)(100mg，0.22mmol)的對映體。異構體用35-55％異丙醇/己烷的梯度液洗脫。獲得較快流出的異構體，為淡黃色固體(40mg，mp216℃分解)LC/MS(M+1)m/z＝451。
            
實施例80 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(較慢流出的異構體)。
            
采用手性柱(ChiralPak AD，5cm×50cm，20μ)分離外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(100mg，0.22mmol)的對映體。異構體用35-55％異丙醇/己烷的梯度液洗脫。獲得較慢流出的異構體，為灰白色固體(32mg，mp215℃分解)LC/MS(M+1)m/z＝451。
            
實施例81 4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸乙酰胺將6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實施例71)(150mg，0.216mmol)置于裝有10mL二氯甲烷的50mL燒瓶中。用三乙胺(0.1mL，0.67mmol)和異氰酸乙酯(0.21ml，18.7mg，0.26mmol)處理該懸浮液，于室溫下攪拌反應物18小時。濃縮(1mm Hg壓力)反應物，濃縮物經硅膠層析純化，用1％甲醇的氯仿液洗脫，然后濃縮(1mm Hg壓力)。再用乙醚研磨，于50℃，在高真空下干燥48小時，得到黃色粉末(79mg)LCMS-AP+537.4，mp＝236-238℃。
            
實施例82 6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺向配備有氮氣插口和磁力攪拌器的100mL圓底燒瓶中加入327mg(0.89mmol，1.0當量)的6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例23)。使該物質溶于20mL DMF中，然后加入189mg(1.06mmol，1.2當量)的4-嗎啉代苯胺。向該攪拌的溶液中同時快速加入568mg(1.77mmol，2.0當量)TBTU和239mg(1.77mmol，2.0當量)HOBT。此時，用5分鐘通過注射器加入457mg，577μL(25.2mmol，4.0當量)。將反應物于室溫下攪拌18小時，然后在高真空下，經旋轉蒸發器濃縮除去DMF。用甲醇研磨殘留物，過濾除去粗固體。然后經快速層析純化這些殘留物，用5-10％甲醇在二氯甲烷中的梯度液作為洗脫液。濃縮從層析中獲得的已洗脫的物質，在高真空下干燥，使懸浮于二氯甲烷中，經碳酸鉀干燥，濃縮，然后從甲醇中結晶，得到為黃色固體的純產物的游離堿345mg(79％)。質譜[C27H32FN4O5+H]+的理論計算值m/z＝393；觀察值＝393實施例83 6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺向配備有氮氣插口和磁力攪拌器的100mL燒瓶中加入133mg(748mmol，1.1當量)4-嗎啉子基苯胺，然后使其溶于20ml二氯甲烷中。然后向該混合物中加入290mg，367μL(2.24mmol，3.3當量)二異丙基乙胺，接著加入已溶于10ml二氯甲烷中的250mg(0.68mmol，1.0當量)6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰氯(參考實施例23)溶液。攪拌該反應物4小時，此后經LC/MS發現未有產物進一步形成。在旋轉蒸發器上濃縮粗反應物，然后用10mL甲醇研磨。過濾收集粗品固體，然后經快速層析，用2-20％甲醇在二氯甲烷中的梯度液洗脫。從二氯甲烷和己烷中重結晶，得到55mg(16％)純產物，為黃色固體。
            
質譜[C27H32N4O5+H]+的理論計算值m/z＝493；觀察值＝493實施例84 6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺通過與用于制備4-嗎啉子基苯胺衍生物的類似方法，從250mg(0.68mmol，1.0當量)6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰氯(參考實施例23)和175mg(0.748mmol，1.1當量)1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮制備該化合物，得到45mg(12％)所需產物，為黃色固體。
            
質譜[C30H37N5O5+H]+的理論計算值m/z＝548；觀察值＝548實施例85 6-甲氧基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺向配備有回流冷凝器、氮氣插口和磁力攪拌器的50mL燒瓶中加入50mg(0.115mmol，1.0當量)6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(實施例31)和10mL1，2二氯乙烷。然后通過注射器向該溶液中加入49mg，37μL(0.345mmol，3.0當量)氯代甲酸1-氯代乙酯。形成沉淀，表明中間體形成。將反應物加熱至回流3天，對等分試樣進行LC/MS分析顯示僅有微量的產物形成。此時，將52mg(0.345mmol，3.0當量)碘化鈉加入到回流的反應物中。然后進行LC/MS分析，顯示在另外5天中形成脫甲基化產物。然后冷卻反應物，經旋轉蒸發器濃縮，隨后經碳酸鉀干燥含有甲醇的在二氯甲烷中的懸浮液，過濾除去固體，接著快速層析該溶液，用5-20％甲醇在二氯甲烷中的梯度液洗脫，得到34mg(64％)純產物，為微紅色固體。
            
質譜[C25H28N4O5+H]+的理論計算值m/z＝465；觀察值＝465實施例86 6-羥基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺向配備有回流冷凝器、氮氣插口和磁力攪拌器的50mL圓底燒瓶中加入50mg(0.115mmol，1.0當量)6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(實施例31)和20mL二氯甲烷。向該溶液中加入1mL 1N三溴化硼的二氯甲烷溶液。于室溫下攪拌該反應物2.5天，此時經LC/MS顯示反應完成。
            
在旋轉蒸發器中濃縮反應物，然后加入甲醇。濃縮甲醇，再加入5次，直至BBr3作為HBr和硼酸三甲基酯被除去。得到固體氫溴酸鹽殘留物，經LC/MS分析為＞85％純產物。質譜[C25H28N4O5+H]+的理論計算值m/z＝465；觀察值＝465實施例87(方法1) 6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
向6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(2.10mmol)(參考實施例25b)和二異丙基乙胺(1.4mL，8.6mmol)的34mL二甲基甲酰胺溶液中加入TBTU(1.40g，4.36mmol)和HOBt(0.588g，4.35mmol)，接著加入4-嗎啉子基苯胺(0.463g，2.60mmol)。于室溫和氮氣下攪拌生成的深棕色溶液19小時。真空濃縮反應物，使生成的粗產物溶于二氯甲烷/甲醇中。過濾生成的混合物得到一些產物，為黃色固體。濃縮濾液，然后分配于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用飽和碳酸氫鈉洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得到棕色固體。使其懸浮于甲醇中，過濾得到所需產物，為黃色固體(0.714g，69％)1HNMR(300MHz，DMSO，d6)δ9.97(bs，1H，NH)，7.67(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH2’&H6’)，7.47(bs，1H，ArH5)，7.00(s，1H，C＝CH)，6.99(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH3’&H5’)，6.71(bs，1H，ArH7)，3.85(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.6Hz，OCH2CH2N)，3.70(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，3.55(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.09(t，4H，J＝4.6Hz，OCH2CH2N)，2.95(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，2.73(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.36(s，3H，NCH3，2.07(bs，2H ArNCH2CH2CH2NCH3)；質譜[C27H33N5O4+H]+的理論計算值m/z＝492；觀察值492。
            
實施例87(方法2) 6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
將6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(參考實施例27d)(0.989g，1.59mmol)的20mL甲醇溶液傾入到300mL 0.05N鹽酸中。在5分鐘內，該澄清的深黃色溶液變得渾濁。于室溫下攪拌該混合物45分鐘，然后用10％氫氧化鈉調節至pH7。通過過濾分離生成的黃色沉淀，用水洗滌，在高真空下干燥，得到所需產物，為黃色固體(0.629g，80％)。
            
1HNMR(300MHz，DMSO，d6)δ9.97(bs，1H，C(O)NH)，7.67(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH2’&H6’)，7.47(bs，1H，ArH5)，7.00(s，1H，C＝CH)，6.99(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH3’&H5’)，6.71(bs，1H，ArH7)，3.85(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.6Hz，OCH2CH2N)，3.70(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，3.55(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.09(t，4H，J＝4.6Hz，OCH2CH2N)，2.95(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，2.73(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.36(s，3H，NCH3)，2.07(bs，2H ArNCH2CH2CH2NCH3)；質譜[C27H33N5O4+H]+的理論計算值m/z＝492；觀察值＝492。
            
對C27H33N5O4·1.0eq HCl·0.3eq H2O的分析計算值C60.79；H6.54；N13.13。實測值C60.82；H6.53；N13.17。
            
實施例88
            
  6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
根據在參考實施例25a和實施例87(方法1)中描述的方法，從8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(參考實施例24c)制備標題化合物。得到黃色固體。質譜[C26H31N5O4+H]+的理論計算值m/z＝478；觀察值478。
            
實施例89 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
            
根據在參考實施例25a和實施例87(方法1)中描述的方法，但用1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮形成酰胺，從8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(參考實施例24c)制備標題化合物，獲得黃色固體。質譜[C29H36N6O4+H]+的理論計算值m/z＝533；觀察值533。
            
實施例90
            
  6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺采用在實施例87(方法1)中描述的方法，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸鹽酸鹽(參考實施例26)制備標題化合物。層析后，使其從甲醇中結晶，得到為黃色固體的純產物150mg(55％)。質譜[C25H28FN5O3+H]+的理論計算值m/z＝466；觀察值＝466。
            
實施例91 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
            
采用在實施例87(方法1)中描述的方法，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸鹽酸鹽(200mg，0.59mmol)(參考實施例26)制備標題化合物。31％收率。質譜[C28H33FN6O3+H]+的理論計算值m/z＝521；觀察值＝521。
            
實施例92
            
  8-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
根據在參考實施例25a和實施例87(方法2)中描述的方法，使用N，N，N′-三甲基乙二胺用于Pd催化偶合，從8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(參考實施例24c)制備標題化合物。獲得黃色固體。質譜[C26H33N5O4+H]+的理論計算值m/z＝480；觀察值＝480。
            
實施例93 8-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
根據在參考實施例25a和實施例87(方法2)中描述的方法，使用N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺用于Pd催化偶合，從8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(參考實施例24c)制備標題化合物。獲得黃色固體。質譜[C27H35N5O4+H]+的理論計算值m/z＝494；觀察值＝494。
            
實施例94
            
  8-((3R)-(+)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
根據在參考實施例25a和實施例87(方法2)中描述的方法，使用(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷用于Pd催化偶合，從8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(參考實施例24c)制備標題化合物。獲得黃色固體。質譜[C27H33N5O4+H]+的理論計算值m/z＝492；觀察值＝492。
            
實施例95 8-((3S)-(-)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
根據在參考實施例25a和實施例87(方法2)中描述的方法，使用(3S)-(-)-3-(二甲基氨基)吡咯烷用于Pd催化偶合，從8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(參考實施例24c)制備標題化合物。得到黃色固體。質譜[C27H33N5O4+H]+的理論計算值m/z＝492；觀察值＝492。
            
實施例96
            
  6-甲氧基-8-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
根據在參考實施例25a和實施例87(方法2)中描述的方法，使用N，N’-二甲基-3-氨基吡咯烷用于Pd催化偶合，從8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(參考實施例24c)制備標題化合物。得到黃色固體。質譜[C27H33N5O4+H]+的理論計算值m/z＝492；觀察值＝492。
            
實施例97 8-[乙基-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-氨基]-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
根據在參考實施例25a和實施例87(方法2)中描述的方法，使用3-二乙基氨基吡咯烷用于Pd催化偶合，從8-溴代-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-甲酸甲酯(參考實施例24c)制備標題化合物。得到黃色固體。質譜[C29H37N5O4+H]+的理論計算值m/z＝520；觀察值＝520。
            
實施例98
            
  4-二甲基氨基-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
向8-溴代-4-二甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(參考實施例28b)(139.9mg，0.288mmol)、N-甲基哌嗪(48μl，0.43mmol)和4_分子篩在15mL無水甲苯中的懸浮液中加入Pd2(dba)2(15.3mg，16.7μmol)、BINAP(63.0mg，0.101mmol)和碳酸銫(0.436g，1.345mmol)。在氮氣下，將生成的暗紅色混合物回流加熱20小時。使反應混合物冷卻至室溫，然后濃縮。粗制混合物硅膠快速層析純化，用100∶0-95∶5二氯甲烷∶甲醇的梯度液洗脫，得到所需產物，為黃色固體(96.9mg，67％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ10.06(s，1H，C(O)NH)，7.69(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2’&H6’)，7.58(s，1H，ArH3)，7.58(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH3’&H5’)，6.95(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，6.76(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，3.90(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.37(bs，4H，ArNCH2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.01(s，6H，N(CH3)2)，2.71(bs，4H，ArNCH2CH2N)，2.35(s，3H，R2NCH3)；質譜[C28H36N6O3+H]+的理論計算值m/z＝505；觀察值＝505.5。
            
實施例99  
            
6-甲氧基-4-甲基氨基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
根據對實施例98的所述方法，用N-甲基胺制備8-溴代-4-甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺，從8-溴代-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸(參考實施例27b)制備標題化合物。得到玻璃狀的橙色固體。質譜[C27H34N6O3+H]+的理論計算值m/z＝491；觀察值＝491.5。
            
實施例100 6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
            
向配備有氮氣插口和磁力攪拌器的250mL圓底燒瓶中加入2.01g(6.3mmol，1.0當量)6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-甲酸鹽酸鹽。使該物質溶于20mL DMF中，然后加入1.35g(7.56mmol，1.2當量)4-嗎啉子基苯胺。向該攪拌的溶液中同時快速加入4.05g(12.6mmol，2.0當量)TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟代硼酸鹽)和1.7g(12.6mmol，2.0當量)HOBT(1-羥基苯并三唑水合物)。此時，用5分鐘通過注射器加入3.25g，4.11mL(25.2mmol，4.0當量)。于室溫下攪拌反應物18小時，然后在高真空下經旋轉蒸發器濃縮除去DMF。用甲醇研磨殘留物，過濾回收粗制固體。然后使該物質溶于二氯甲烷中，用10％碳酸氫鈉溶液提取。干燥有機層，然后濃縮。然后使殘留物經快速層析純化，用5-10％甲醇在二氯甲烷中的梯度液作為洗脫液。再將從層析中獲得的物質從甲醇中結晶，得到黃色固體的純產物2.83g(93％)。
            
質譜[C26H30FN5O3+H]+的理論計算值m/z＝480；觀察值＝480實施例1016-氟-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-苯并吡喃-2-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺根據Howarth等在Tetrahedron，1998，54，10899-10914中的通用方法制備。
            
在氮氣氛和磁力攪拌下，將無水6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(實施例72)(1g，1.9mmol)加入到在燒瓶中的100mL完全干燥的1，2-二氯乙烷中。將該混合物冷卻至0℃，滴加入新鮮蒸餾的氯代甲酸1-氯代乙酯(650ul，858mg，6mmol，3eq)。然后將反應物回流加熱5小時，此時LC/MS顯示起始原料消耗完全。加入NaI(1g，1eq)，再繼續加熱2天以上。然后使反應物冷卻并過濾，減壓蒸發至干。加入MeOH(100mL)，加熱至回流4小時，熱過濾，然后蒸發至干。用硅膠進行層析，用CHCl3/5％MeOH作為洗脫劑以分離產物。得到700mg產物HCl鹽，為黃色固體。LCMS-m/z＝508。
            
權利要求
            
1.一種由式(I)表示的化合物 其中R1在每個位置上獨立表示氫、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、甲氧基、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、鹵素、羥基、-OA、氰基或芳基；A為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基；R2表示下面的(i)、(ii)、(iii)或(iv) R3為-H、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C2-6鏈烯基、任選取代的C2-6炔基、任選取代的C3-6環烷基或AOH；n為2、3或4；P為雜環基環；R4為-H或任選取代的C1-4烷基；R5為-H、-OR4、-NR24或-SR4；R6為-H或甲基；Y為-C(＝O)NH-、-C(＝O)NA-、-C(＝O)N(A)-、-NHC(＝O)-、-C(＝S)NH-、-CH2NH-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-C(＝O)-哌嗪-、-C(＝O)R8-、-NAC(＝O)-、-C(＝S)N(A)-、-CH2N(A)-、-N(A)CH2-或5-元雜環基。R7為單環或二環芳環或雜環，其任選由一個或多個選自R8-R9和R10的取代基取代；其中R7通過單鍵或通過環稠合連接于Y；R8為-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、通過環稠合或通過單鍵作為系鏈連接于R7的5-元雜環基；R9為任選由至少一個選自以下的取代基取代的嗎啉A、硫代嗎啉、哌嗪-R11、任選取代的芳基、任選取代的雜環或-C(＝O)CA；R10為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、羥基、芳基、氰基、鹵素、-C(＝O)NH2-、甲基硫代、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或OA；R11為-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、C(＝O)A、C(＝O)NH2、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或-C(＝O)OA。
            
2.權利要求1要求的化合物，其中R1在每個位置上獨立表示氫、烷基、環烷基、甲氧基，甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、鹵素、羥基、-OA、氰基或芳基，其中烷基和環烷基任選由選自以下的基團取代鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟代甲基、氨基、羧基、酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S、(C1-4烷基)S(＝O)、(C1-4烷基)SO2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或雜環基。
            
3.權利要求1-2要求的化合物，其中A表示任選由選自以下的基團取代的烷基鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟代甲基、氨基、羧基、酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)-氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S、(C1-4烷基)S(＝O)、(C1-4烷基)SO2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或雜環基。
            
4.權利要求3要求的化合物，其中R2為-H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基或AOH；其中C1-6烷基、環烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和A由選自以下的基團任選取代鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟代甲基、氨基、羧基、酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S、(C1-4烷基)S(＝O)、(C1-4烷基)SO2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或雜環基。
            
5.權利要求1-4要求的化合物，其中R7表示任選加入至少一個選自N、O和S的雜原子的單環或二環芳環。
            
6.權利要求5要求的化合物，其中所述任選加入雜原子的芳環包括苯基、1-和2-萘基、2-、3-和4-吡啶基、2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、1-、2-和3-吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或三嗪基。
            
7.權利要求6要求的化合物，其中R7由式(v)表示 其中R7由至少一個選自R8-R9和R10的取代基任選取代，其中R8表示作為系鏈的單鍵、-C(＝O)-、-CH2-、-O-、-S-、-SO2-或-S(＝O)-或通過環稠合連接于R7的5-元雜環，而R9為任選由至少一個選自以下的取代基取代的嗎啉A、硫代嗎啉、5-元雜環、-C(＝O)A、芳基或雜環基；其中所述芳基或雜環基任選由以下的基團取代鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟代甲基、氨基、羧基、酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基，C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基，C3-6環烷基、C3-6環烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、NH-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S-、(C1-4烷基)S(＝O)-、(C1-4烷基)SO2-、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或雜環基。
            
8.權利要求7要求的化合物，其中R10為烷基、羥基，氰基，OA或鹵素。
            
9.權利要求8要求的化合物，其中R10為氰基，羥基，甲氧基，乙氧基或鹵素。
            
10.權利要求1要求的化合物，其中R7由式(vi)表示 其中R8為作為系鏈的單鍵，R9為甲氧基、氰基、5-元雜環或由式(vii)表示的化合物
            
11.權利要求10要求的化合物，其中R11為-H、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-n-C3H7、-SO2-i-C3H7、-SO2-nC4H10、-SO2-t-C4H10、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-環己基、-C(＝O)-環戊基、-C(＝O)-吡咯烷、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-嗎啉、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)-N-C3H7、-C(＝O)-i-C3H7、-C(＝O)-n-C4H10、-C(＝O)-i-C4H10、-C(＝O)-t-C4H10、CH3OH、SO2CH(CH3)2、SO2NHCH2CH(CH3)2、-CH2CH2OH、-C(＝O)CH2CH2OH、-C(＝O)NHCH2CH3或C(＝O)OC4H10。
            
12.權利要求1-11要求的化合物，其中Y表示包含一個或多個選自S、N和O的雜原子的5-元雜環基。
            
13.權利要求12要求的化合物，其中Y為吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑，1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑或1，3，4-噁二唑。
            
14.權利要求12要求的化合物，其中Y為-C(＝O)NH-、-C(＝O)N(CH3)-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)-哌嗪-。
            
15.一種由式(I)表示的化合物 其中R1在每個位置上獨立表示氫、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、甲氧基、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHCOA、氨基羰基、-CONHA、-CONA2、鹵素、羥基、-OA、氰基或芳基；A為烷基、環烷基、鏈烯基或炔基；R2由下面的(i)、(ii)、(iii)或(iv)表示 R3為-H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基或AOH；n為2或3；P為雜環基環；R4為-H、任選取代的C1-4烷基或任選取代的雜烷基；R5為-H、-OR4或-NR42；；R6為-H或甲基；Y為-C(＝O)NH-、-C(＝O)NA-、-C(＝O)N(A)-、-NHC(＝O)-、-C(＝S)NH-、-CH2NH-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-C(＝O)-哌嗪-、-C(＝O)R8-、-NAC(＝O)-、-C(＝S)N(A)-、-CH2N(A)-、-N(A)CH2-或5-元雜環基；R7為單環或二環芳環或雜環，其任選由一個或多個選自R8-R9和R10的取代基取代；其中R7通過單鍵或通過環稠合連接于Y；R8為-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、通過環稠合或通過單鍵作為系鏈連接于R7的5-元雜環基；R9為任選由至少一個選自以下的取代基取代的嗎啉A、硫代嗎啉、哌嗪-R11、任選取代的芳基、任選取代的雜環或-C(＝O)CA；R10為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、羥基、芳基、氰基、鹵素、-C(＝O)NH2-、甲基硫代、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或OA；R11為-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、C(＝O)A、C(＝O)NH2、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或-C(＝O)OA。
            
16.權利要求15要求的化合物，其中R1在每個位置上獨立表示氫或具有1-6碳原子烷基。
            
17.權利要求15要求的化合物，其中R1在每個位置上獨立表示具有3-6碳原子的環烷基。
            
18.權利要求14要求的化合物，其中R1在每個位置上獨立表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環戊基或環己基。
            
19.權利要求15要求的化合物，其中R1在每個位置上獨立表示OA，其中A表示烷基。
            
20.權利要求15要求的化合物，其中R1在每個位置上獨立表示鹵素。
            
21.權利要求20要求的化合物，其中R1在每個位置上獨立表示溴、氯或氟。
            
22.權利要求15要求的化合物，其中R1在每個位置上獨立表示氫。
            
23.權利要求15-22中任一項要求的化合物，其中R3為-H或C1-6烷基。
            
24.權利要求15-22中任一項要求的化合物，其中R7由式(v)表示 其中R7任選由至少一個選自R8-R9和R10的取代基取代，其中R8為作為系鏈的單鍵或為通過環稠合連接于R7的5-元雜環，R9為嗎啉，硫代嗎啉或C(＝O)A。
            
25.權利要求15要求的化合物，其中R10為至少一個選自烷基、環烷基、OA、鹵素或氰基的取代基。
            
26.權利要求24要求的化合物，其中R10為氰基、羥基、甲氧基、乙氧基、氯、溴或氟。
            
27.權利要求15-26要求的化合物，其中R7由式(vi)表示 其中R8為作為系鏈的單鍵，R9為甲氧基、氰基或由式(vii)表示的化合物 其中R11為-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-n-C3H7、-SO2-i-C3H7、-SO2-n-C4H10、-SO2-i-C4H10、-SO2-t-C4H10、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NCH2CH3、C(＝O)NH-環-C6H12、C(＝O)-環-C5H10、-C(＝O)-吡咯烷酮、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-嗎啉、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)-n-C3H7、-C(＝O)-i-C3H7、C(＝O)CH2CH2OH、C(＝O)-n-C4H10、-C(＝O)-i-C4H10、-C(＝O)-t-C4H10、-CH3OH、CH2CH2OH或-C(＝O)OC4H10。
            
28.權利要求15-27要求的化合物，其中Y為包含一個或多個選自S、N和O的雜原子的5-元雜環基。
            
29.權利要求27要求的化合物，其中Y為呋喃、二唑、噁二唑、吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑，1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑或1，3，4-噁二唑。
            
30.權利要求15-29要求的化合物，其中Y為-C(＝O)NH-、-C(＝O)N(CH3)-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)-哌嗪-。
            
31.一種由式(I)表示的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽 其中R1在每個位置上獨立表示氫、C1-6烷基、鹵素、羥基、-OA或氰基；其中A為烷基；R2為 R3為-H或C1-6烷基；n為2；R4為-H或任選取代的C1-4烷基；R5為-OR4或-NR42；；R6為-H或甲基；Y為-C(＝O)NH或-C(＝O)-哌嗪-；R7為任選由一個或多個選自R8-R9和R10的取代基取代的苯基；R8為通過環稠合或通過單鍵作為系鏈連接于R7的5-元雜環；R9為嗎啉、硫代嗎啉、-C(＝O)A或哌嗪-R11；R10為烷基、羥基、氰基、鹵素或OA；R11為-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、-C(＝O)A、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或-C(＝O)OA。
            
32.權利要求31要求的化合物，其中R1在每個位置上獨立表示-H，C1-C6烷基、C3-6環烷基、鹵素或OA。
            
33.權利要求32要求的化合物，其中R1在每個位置上獨立表示氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基或甲基。
            
34.權利要求33要求的化合物，其中R3為甲基。
            
35.權利要求33-34要求的化合物，其中Y為-C(＝O)NH-。
            
36.權利要求35要求的化合物，其中R7為任選由一個或多個選自R8-R9和R10的取代基取代的苯基，其中R8為通過環稠合或通過單鍵作為系鏈連接于R7的5-元雜環基，R9為在碳上任選由至少一個選自A、哌嗪-R11和硫代嗎啉的取代基取代的嗎啉。
            
37.權利要求36要求的化合物，其中R9為嗎啉。
            
38.權利要求37要求的化合物，其中R10為氰基、OA、OH或鹵素。
            
39.權利要求38要求的化合物，其中R10為氰基，甲氧基，乙氧基、氟、氯、溴或羥基。
            
40.權利要求36要求的化合物，其中R9為哌嗪-R11，其中R11為-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-n-C3H7、-SO2-i-C3H7、-SO2-n-C4H10、-SO2-i-C4H10、-SO2-t-C4H10、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NCH2CH3、C(＝O)NH-環-C6H12、C(＝O)-環-C5H10、-C(＝O)-吡咯烷酮、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-嗎啉、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)-n-C3H7、-C(＝O)-i-C3H7、C(＝O)CH2CH2OH、C(＝O)-n-C4H10、-C(＝O)-i-C4H10、-C(＝O)-t-C4H10、-CH3OH、CH2CH2OH或-C(＝O)OC4H10。
            
41.用于在需要此種治療的動物中治療抑郁癥、泛化性焦慮癥、飲食障礙、癡呆癥、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌紊亂、血管痙攣和性功能障礙的權利要求1-40中任一項的化合物。
            
42.一種治療患有以下疾病的人或動物的方法抑郁癥、泛化性焦慮癥、飲食障礙、癡呆癥、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌紊亂、血管痙攣和性功能障礙，該方法包括給予這樣的動物有效量的式I化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
            
43.權利要求1-40中任一項的化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途抑郁、泛化性焦慮、飲食障礙、癡呆、恐慌病、睡眠障礙、胃腸道疾病、運動障礙、內分泌紊亂、血管痙攣和性功能障礙。
            
全文摘要
            
本發明提供具有式(I)的化合物(R
            
文檔編號C07D215/22GK1610671SQ02826344 
            
公開日2005年4月27日 申請日期2002年11月1日 優先權日2001年11月1日
            
發明者M·查普德萊恩, T·達文波爾特, M·黑伯萊因, C·霍奇勒, J·麥考利, E·皮爾森, D·索恩 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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