專利名稱：脫氧鴨嘴花堿在臨床抑郁癥的治療中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種脫氧鴨嘴花堿的應用，用于制備治療臨床抑郁癥的藥物，尤其是與癡呆或酒精和/或尼古丁濫用有關的抑郁癥。
背景技術：
根據國際疾病分類(International Classification of Diseases)(ICD-10)和美國精神疾病診斷與統計手冊(American Diagnostic and StatisticsManual，DSM-IV)，單相抑郁癥(相對于雙極型失調，正式名稱為燥狂抑郁失調)是一種綜合征，其特征在于抑郁的心情，一般缺乏動力(lackof drive)和興趣，經常同時有心神不寧、睡眠失調和社會退縮現象。有此癥狀的人們除了遭受自殺的風險外，抑郁癥-由于治療花費和不能工作-造成全國經濟難以估計的全面性損失，例如，1990年在美國可能花費了總計約437億美元。
到目前為止抑郁癥是最常見的精神疾病。上百份大型流行病學研究概要顯示有10％-25％的女性和5％-12％的男性在她/他們的一生中至少遭受一次抑郁癥。在工業化國家任何時候都有約5％的人口遭受抑郁癥的困擾，這里假定所有去看一般的內科醫生或去醫院的病人中15-25％患有抑郁癥。在世界范圍內，這些病人的約十分之一患有抑郁癥。抑郁癥是一種具有高度和進行性復發比例的疾病，而且，該比例還在不斷上升。復發的幾率從一次抑郁發作后的50％增加到第二次抑郁發作后的70％，再增加到第三次抑郁發作后的90％。WHO預測到2020年，全世界人口的疾病負擔5.7％是由于抑郁癥，抑郁癥的比例僅略少于心血管病。基于上述信息，可以推算出在任何時間有1億5千萬的人遭受臨床抑郁癥(Mucke HAM.Next-Generation CNS Therapeutics.Decision Resources，Inc.[Waltham，Mass.，USA]，2001)。
抑郁癥、酒精濫飲和尼古丁濫用之間的三方面共病現象(comorbidity)已被許多研究所證明(參見，例如J.Hamalainen et al.；J.Epidemiol.Community Health 2001；55(8)573-576)。外傷經歷和慢性壓力—兩個主要的抑郁病因—也與酒精和尼古丁消耗行為的形成有較大的關聯(H.J.Little，Alcohol Res.Health 2000；24(4)215-224)。
治療臨床抑郁癥最有效的藥物是所謂的“三環類抗抑郁藥物”-三環化合物，它同時阻斷5-羥色胺和去甲腎上腺素的神經元受體，并抑制這些神經遞質在各自的神經元被重吸收，因此，使它們的突觸內濃度趨于正常，在抑郁的情況下該濃度會降低。三環類抗抑郁藥物在當今仍被廣泛地使用，雖然它們的使用會有相當大的副作用，特別是心血管方面。
選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRIs)是從大約1980年代中期開始使用。就其整個一類來看，SSRIs并不像傳統的三環類抗抑郁藥物那么高效，而是在1至2周的延遲后才會顯示全部效果。但是，它們的副作用相對小得多，由于它們具有非常低的急性毒性，使得用SSRIs來自殺實際上是不可能的。為此，SSRIs常成為抗抑郁劑的第一選擇。
但是，除了副作用以外，三環類抗抑郁劑和SSRIs在抑郁癥的治療中仍遺留有相當大的缺陷約有30％的患者對上述兩類抗抑郁劑中的任意一種在足夠劑量時沒有反應(所謂的難治療的抑郁癥)。而且，沒有一種單一活性物質可以治療飲酒造成的抑郁癥患者，在減少酒精濫飲的同時，也能降低抑郁的程度。對于過度吸煙造成的抑郁癥患者，到目前為止只有一種單一活性劑(丁氨苯丙酮(Bupropion)，GlaxoSmithKline)可用，但是，僅以兩種單獨的和不同劑量的藥物的形式使用，其中一種(Wellbutrin)被批準僅用于治療抑郁，另一種(Zyban)專門用于支持吸煙者的戒除治療。
可以代替三環類抗抑郁劑和SSRIs的是單胺氧化抑制劑(MAOIs)。這是一類已知達50年的活性劑，通過抑制所有“單胺神經遞質”(也就是，包括多巴胺)的降解而增加它們在大腦中的濃度。此類早期活性物質抑制兩種亞型的單胺氧化酶(A和B)，部分是不可逆的方式。一方面由于對肝臟發生危害，另一方面由于產生“干酪效應(cheese effect)”(由于食物如奶酪中攝取的酪胺的降解被阻斷而引發的高血壓危象)，因而MAOI被放棄而使用三環類抗抑郁劑。
因此，對抗抑制劑仍然存在相當大的需求，特別是比市售的活性劑更適于治療難以治療的抑郁癥和濫用酒精和/或尼古丁的抑郁患者的特殊情況。
發明內容
因此本發明的目的是提供一種用于治療癡呆、特別是難治的癡呆的藥物，但是，此藥物比市售的活性劑更適合濫用酒精和/或尼古丁的抑郁患者的特殊情況，但沒有上述所提的缺點。
具體實施例方式
脫氧鴨嘴花堿(1，2，3，9-四氫吡咯并[2，1-b]喹唑啉)是一種分子式為C11H12N2的生物堿，出現在蒺藜科(Zygophyllaceae)植物中。脫氧鴨嘴花堿優選由敘利亞蕓香(肉葉蕓香(Peganum harmala))中分離或化學合成得到。本領域的技術人員可通過文獻，特別是專利說明書得知。
德國專利DE-A19906978，相應于WO00/48582，描述了基于脫氧鴨嘴花堿的用于治療藥物成癮和藥物依賴的藥物。
德國專利DE-A19906975，相應于WO00/48599，描述了脫氧鴨嘴花堿用于治療阿爾茨海默氏癡呆癥。
德國專利DE-A19906979，相應于WO00/48445，描述了基于脫氧鴨嘴花堿的用于尼古丁依賴的治療的藥物。
基于其藥理學的特性，脫氧鴨嘴花堿被包括在可逆的膽堿脂酶抑制劑的組中。從這些出版物大體上可以得知脫氧鴨嘴花堿不僅可抑制乙酰膽堿脂酶，還可抑制單胺氧化酶的事實。但是，這些文件并未提供任何方式來區分這兩種亞型的單胺氧化酶A和B。最重要的是，單胺氧化酶抑制經常地被描述為僅僅是一種試圖加強脫氧鴨嘴花堿抑制乙酰基膽堿脂酶作用的互補作用，而乙酰基膽堿脂酶的抑制作用則被視為是最重要的。上述專利申請，舉例來說，明顯提及同時抑制乙酰基膽堿脂酶優點和單胺氧化酶補償，相對于重量單位，較低的膽堿脂酶抑制作用(相對于原型有效的膽堿脂酶抑制劑毒扁豆堿)。最后，沒有一篇文獻提到可能在抑郁癥領域的應用。
在進一步的藥理學研究期間，令人驚奇地發現，脫氧鴨嘴花堿確實如上述文獻所描述的能抑制乙酰膽堿酯酶，但是在體外定量的主要作用在于選擇性地抑制A型單胺氧化酶(MAO-A)，同時B型酶未被明顯地抑制。早期單胺氧化酶抑制劑的前述副作用可被單胺氧化酶A的選擇性、可逆性抑制劑(RIMA)避免。
進一步地，發現在適當的動物實驗中脫氧鴨嘴花堿顯示出強烈地抗抑郁和精神運動性刺激活性，此發現與上述兩個發現有關，但考慮到當前的技術水平仍完全地令人驚奇。在膽堿能活化作用的動物模式中仍沒有顯示出統計學的有意效果的劑量在這里已出現最大的作用。
脫氧鴨嘴花堿對于從鼠腦中(Wistar種)取得的單胺氧化酶A的抑制作用根據Medvedev等人所描述的方法(Biochem Pharmacol1994；47(2)303-308)被測量為10nM～10μM的濃度范圍內，并與作為陽性對照的氯吉蘭(clorogyline)比較，在這兩種情況下，都以pH7.4的20mM磷酸二氫鉀緩沖液的1％二甲亞砜溶液中的95μM[3H]5-羥色胺作為底物。對于脫氧鴨嘴花堿，1.49μM的濃度就可達到半最大抑制作用(抑制度50％＝IC50)。該值幾乎是在另外的體外系統中所得的對于乙酰膽堿酯酶抑制的IC50值以下10倍。相比之下，單胺氧化酶B在10μM的濃度只有10％～20％的抑制。
為了證實在體內這種MAO-A抑制作用是否是相應的，脫氧鴨嘴花堿在對大鼠的“強迫游泳試驗”(R.D.Porsolt et al.，Nature 1977；266(5604)730-732)中被測試。此模型基于所謂的“行為絕望”的行為，該行為顯示動物處于它們已經知道的絕望處境中如果它們置于裝水的容器中，從該容器它們不能逃脫，一段時間后它們會放棄逃脫的努力，而只做活命最必須的游泳動作。測量動物從企圖逃脫到最后這種精神消極(被認為是抑郁的替代)所花的時間，延長的活動相應于抗抑郁的作用。
在具體的情況中，從Charles River UK Ltd.獲得的50只約6周的雄性大鼠(Sprague Dawley種)分成7組每組10只。第一天，適應期結束后，每只動物放入裝有15cm高25℃溫水的圓筒內10分鐘。在此1小時后、19小時后和23小時后，分三次分別口服給藥(根據不同的組)陰性對照(水)、陽性對照(15mg/kg體重的鹽酸丙咪嗪)、或劑量為1.0、2.5、7.5、15.0或22.5mg/kg體重的鹽酸脫氧鴨嘴花堿。由胃管協助給藥，各組的服藥量為5ml/kg體重。在第三次服藥后的一個小時，每只動物再被放入容器中整5分鐘，并測量最小限度活動所花的時間。
有效的三環抗抑郁劑丙咪嗪，根據初步試驗的結果確定在此系統中最大可達到的活性劑量為15mg/kg，與水比較丙咪嗪降低最小限度活動的時間為56.5％到58.9％。而1mg/kg劑量的脫氧鴨嘴花堿還沒有效用，而2.5mg/kg劑量只有部分效用，從7.5mg/kg劑量以上的所有濃度平均能達到41.4％～44.1％的下降效力。所有這些平穩值在p＜0.01的水平上具有統計學上顯著的意義。因此，對于所有的這些濃度，脫氧鴨嘴花堿的治療的效果確實保持低于此系統可能的最大值，但使用陽性對照一半的劑量(7.5mg/kg)，就已達到了此物質的最大值(見表1)。
鹽酸脫氧鴨嘴花堿在Porsolt游泳試驗(大鼠，SD種)中的作用
**p＜0.01由于這種結果原則上也可以由無抗抑郁作用的精神運動活性物質得到，同樣以相同劑量范圍在所謂的曠場實驗(Open Field Paradigm)中檢驗脫氧鴨嘴花堿的效用。這里利用這樣一種事實，讓大鼠呆在開放的、明亮的地方會感到壓力，因此如果有可能老鼠盡量避免這種環境。這種實驗，同樣使用Sprague-Dawley大鼠，該大鼠每天脫氧鴨嘴花堿的劑量從2.5～22.5mg/kg，持續給藥2周，但是沒有產生精神運動活性的指征。所以Porsolt試驗的結果(7.5mg/kg p.o.的最大活性，與抗抑郁劑丙咪嗪比較)必然被認為是有意義的。
進一步的試驗系統的結果更令人驚訝，其中使用脫氧鴨嘴花堿抑制乙酰膽堿酯酶的作用，由部分損毀大鼠因中樞膽堿能通路而引起的膽堿能的記憶缺失得到了補償，這一效應在相同劑量范圍內顯示出明顯的線性相關，口服劑量為7.5mg/kg時仍沒有統計上的意義，而口服劑量為22.5mg/kg時仍沒有達到其最大值。由此可以推斷，在游泳試驗中可觀察的效應在膽堿能系統最大活性的必要劑量的小部分時達到其最大值，這一點根據現有技術發展水平還不能解釋。
因此，在公認的抑郁癥的動物模型中，脫氧鴨嘴花堿具有抗抑郁作用，與精神運動活性作用不同，即其他條件相同的情況下，膽堿能補償的行為模型仍然顯示出絕對地未達最佳活性的劑量，抗抑郁作用已達到最高水平。
因此，脫氧鴨嘴花堿潛在地適于作為抗抑制劑。
脫氧鴨嘴花堿可以經口服或經非腸道給藥。對于口服給藥，可以使用已知的給藥形式，例如片劑、膠囊、糖衣片劑和錠劑。
同樣適合地可以是液體或半液體劑型，例如飲液，在此情況下該藥劑以溶液或懸浮形式存在。可以使用的溶劑或懸浮劑為水、水性介質或藥理學上可接受的油類(植物油或礦物油)。
含有脫氧鴨嘴花堿的藥物優選配制成長效藥物(depot drug)，此藥物能在較長的時間內以可控制方式將藥物傳遞到體內。
此外，根據本發明脫氧鴨嘴花堿還可以直腸給藥(例如通過栓劑)，吸入給藥(通過吸入有特定濃度和微粒大小分布的氣溶膠)，經皮給藥(通過含活性劑的貼片、擦劑溶液、凝膠等)，經粘膜給藥(通過口和鼻粘膜吸收具有活性劑，該活性劑通過溶解在唾液中而在口腔中釋出，或通過噴射等進入鼻腔內)，通過植入導管給藥(活性劑被動滲透或通過微泵等可控制地釋放)，通過靜脈注射、肌肉注射或皮下注射和腦心室內給藥。
關于非腸道的給藥，根據本發明對于脫氧鴨嘴花堿可能使用經皮或經粘膜的劑量形式有特殊的優勢，最好使用如德國專利DE-A19906977所具體描述的脫氧鴨嘴花堿的粘性經皮治療系統(膏藥劑)。此種藥劑能在較長時間內以可控制的方式將藥物經由皮膚釋放給被治療的患者。
根據本發明，脫氧鴨嘴花堿可以以其游離堿和酸加成鹽的兩種形式用于治療；優選的鹽是脫氧鴨嘴花堿鹽酸鹽和脫氧鴨嘴花堿氫溴酸鹽。此外，還可能使用其它藥理上可接受的酸的鹽類，例如檸檬酸鹽、酒石酸鹽或醋酸鹽。
根據本發明用于脫氧鴨嘴花堿給藥的藥物制劑可以包含一個或多個下面的添加劑
-抗氧化劑，增效劑、穩定劑；-防腐劑；-矯味劑；-色素；-溶劑，增溶劑；-表面活性劑(乳化劑、增溶劑、潤濕劑、消泡劑)；-影響粘性和稠度的試劑，凝膠形成劑；-吸收促進劑；-吸附劑，濕潤劑，助流劑；-影響崩解和溶解的試劑，填充劑(膨脹劑)，膠溶劑；-緩釋劑。
此列表不是限定性的，適宜的生理上可接受的物質為本領域的技術人員所熟知。
脫氧鴨嘴花堿優選以包含該物質的比例為0.1～90wt％，特別優選2～20wt％的藥物制劑的形式給藥，在各種情況下活性物質以游離的脫氧鴨嘴花堿計算。根據本發明所使用的含有脫氧鴨嘴花堿的藥物制劑可以另外包含添加劑，如非活性成分、賦形劑、媒介物和/或穩定劑，其量本領域的技術人員已知。
每日給藥劑量優選為0.1～100mg，更優選為10～50mg。應依據個體的要求做適當地調整。
權利要求
1.脫氧鴨嘴花堿以游離堿或酸加成鹽的形式在臨床抑郁癥的治療中的應用。
2.根據權利要求1的應用，其特征在于所述抑郁癥是一種難治療的抑郁癥。
3.根據上述權利要求任一項的應用，其特征在于所述抑郁癥與癡呆有關。
4.根據上述權利要求任一項的應用，其特征在于抑郁癥與成癮物質或麻醉劑的濫用有關。
5.根據上述權利要求任一項的應用，其特征在于所述成癮物質濫用為酒精和/或尼古丁濫用。
6.根據上述權利要求任一項的應用，其特征在于每日給藥劑量為0.1～100mg，優選10～50mg。
7.根據上述權利要求任一項的應用，其特征在于脫氧鴨嘴花堿在藥物制劑中給藥，藥物制劑包含該活性劑0.1～90wt％，優選2～20wt％，以游離的脫氧鴨嘴花堿計算。
8.根據權利要求7的應用，其特征在于脫氧鴨嘴花堿以具有儲存作用的藥物制劑給藥。
9.根據權利要求7或8的應用，其特征在于脫氧鴨嘴花堿口服給藥。
10.根據權利要求7或8的應用，其特征在于脫氧鴨嘴花堿經非腸道給藥。
11.根據權利要求10的應用，其特征在于脫氧鴨嘴花堿經皮膚給藥。
12.脫氧鴨嘴花堿以游離堿或酸加成鹽的形式在制備治療臨床抑郁癥的藥物中的應用。
13.根據權利要求12的應用，其特征在于所述臨床抑郁癥是一種難治療的抑郁癥。
14.根據權利要求12或13的應用，其特征在于所述抑郁癥與癡呆有關。
15.根據權利要求12至14任一項的應用，其特征在于抑郁癥與成癮物質或麻醉劑的濫用有關。
16.根據權利要求12至15任一項的應用，其特征在于所述成癮物質濫用為酒精和/或尼古丁濫用。
17.根據權利要求12至16任一項的應用，其特征在于所述藥物包含該脫氧鴨嘴花堿活性劑0.1～90wt％，優選2～20wt％，以游離的脫氧鴨嘴花堿計算。
18.根據權利要求12至17任一項的應用，其特征在于所述藥物具有儲存作用。
19.根據權利要求12至18任一項的應用，其特征在于所述藥物為可口服給藥的藥物。
20.根據權利要求12至18任一項的應用，其特征在于所述藥物為可經非腸道給藥的藥物。
21.根據權利要求12的應用，其特征在于所述藥物為可經皮膚給藥的藥物。
全文摘要
脫氧鴨嘴花堿(deoxypeganine)以游離堿或酸加成鹽的形式在制備用以治療臨床抑郁癥，尤其是與癡呆或酒精和/或尼古丁濫用有關的抑郁癥的藥物中的應用。
文檔編號C07D487/04GK1604781SQ02825403
公開日2005年4月6日 申請日期2002年12月14日 優先權日2001年12月21日
發明者約阿希姆·莫爾曼, 赫爾曼·穆克 申請人:Hf醫藥研究有限公司