作為絲氨酸蛋白酶抑制劑的膦酸化合物的制作方法

專利名稱：作為絲氨酸蛋白酶抑制劑的膦酸化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及某些新型化合物、制備所述化合物、其組合物、中間體和衍生物的方法以及治療炎性疾病和絲氨酸蛋白酶介導的疾病的方法。更具體地講，本發明的膦酸化合物是可用于治療炎性疾病和絲氨酸蛋白酶介導的疾病的絲氨酸蛋白酶抑制劑。
背景技術：
絲氨酸蛋白酶代表參與各種生理過程例如血液凝固、補體激活、吞噬和受損細胞組織的更新的一大類內肽酶。例如，組織蛋白酶G(catG)是在多形核白細胞的嗜天青顆粒中發現的一種胰凝乳蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶。cat G與其它絲氨酸蛋白酶例如人嗜中性粒細胞彈性蛋白酶和蛋白酶3一起，起到在炎癥反應期間降解蛋白質的作用。據認為，cat G在慢性肺炎中降解人彈性蛋白，所述肺炎過程可能是造成哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)以及其它肺部炎癥的部分原因。同樣，人糜蛋白酶(HC)是在肥大細胞中合成的胰凝乳蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶。HC具有多種功能，包括降解胞外基質蛋白、將血管緊張肽I切割成血管緊張肽II以及激活基質蛋白酶和細胞因子。這些酶的天然抑制劑對它們控制不足會致使它們降解胞外基質的正常組分，從而引起炎性疾病，如哮喘、肺氣腫、支氣管炎、牛皮癬、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、局部缺血、關節炎和再灌注損傷。因此，cat G和HC的小分子抑制劑可能代表有效的治療藥物。
Beers等的美國專利第5,508,273號和Bioorganic & Med.Chem.Lett.，1995，5，(16)，1801-1806描述了可用于治療骨消耗性疾病的膦酸化合物。特別是，1-萘甲基膦酸衍生物已被描述為下式所示的破骨性酸性磷酸酶抑制劑 因此，本發明的一個目的是提供可用于治療炎性疾病和絲氨酸蛋白酶介導的疾病、作為絲氨酸蛋白酶抑制劑(特別是組織蛋白酶G抑制劑和糜蛋白酶抑制劑)的膦酸化合物。本發明的另一個目的是提供一種制備膦酸或亞膦酸化合物、其組合物、中間體和衍生物的方法。本發明的再一個目的是提供治療炎性疾病和絲氨酸蛋白酶介導的疾病的方法。
發明概述本發明涉及式(I)化合物、及其異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體和鹽 式(I)
其中R1選自雜環(其中R1的雜環的連接點為環氮原子)和-N(R7R8)；其中所述雜環任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代a).末端碳原子任選被一個選自芳基、雜芳基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷基；b).末端碳原子任選被一個選自羧基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷氧基；c).芳基；d).雜芳基；e).氰基；f).鹵基；g).羥基；h).硝基；和i).任選被1-2個獨立選自氧代和芳基的取代基取代的雜環基；和任選與連接的碳稠合形成螺雜環部分的雜環基；并且其中a).和i).取代基的芳基部分、a).取代基的雜芳基部分以及c).芳基和d).雜芳基取代基任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、芳基(C1-4)烷基、芳氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、鹵基、羥基、硝基、(鹵基)1-3(C1-4)烷基和(鹵基)1-3(C1-4)烷氧基；R7選自氫、C1-8烷基和C2-8烯基；R8選自以下基團aa).末端碳原子任選被一個選自以下的取代基取代的C1-8烷基環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氨基(帶有兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基)、(鹵基)1-3和羥基；ab).環烷基；ac).環烯基；和
ad).雜環基(其中R8的連接點為環碳原子)；其中ab).環烷基、ac).環烯基和ad).雜環基(其中ad).雜環基含有至少一個環氮原子)取代基以及aa).取代基的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代ba).末端碳原子任選被一個選自以下的取代基取代的C1-8烷基氨基(帶有兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基)、(鹵基)1-3和羥基；bb).末端碳原子任選被一個選自羧基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷氧基；bc).被一個選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基和雜芳基(C2-8)烯基的取代基取代的羰基；bd).芳基；be).雜芳基；bf).被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基；bg).氰基；bh).鹵基；bi).羥基；bj).硝基；bk).任選被1-2個氧代取代基取代的雜環基；和bl).被一個選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基和雜芳基(C2-8)烯基的取代基取代的磺酰基；其中bd).芳基、be).雜芳基和bk).雜環基取代基以及bc).取代基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自C1-4烷基(末端碳原子任選被一個選自氨基(被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代)、C1-4烷氧基(末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3的取代基取代)、氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、鹵基、羥基和硝基的取代基取代；
并且條件是與ad).雜環基環氮原子連接的任選取代基不選自bf).氨基(被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、bh).鹵基、bi).羥基和bj).硝基；R4選自C1-4烷基(末端碳原子任選被一個選自芳基和雜芳基的取代基取代)、芳基和雜芳基；其中芳基和雜芳基以及取代烷基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自C1-4烷基、氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-8)烷基的取代基取代；R2和R3與苯環連接且獨立選自以下基團ca).氫；cb).末端碳原子任選被一個選自氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；cc).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；cd).C2-4烯基；ce).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；cf).鹵基；和cg).羥基；任選R2和R3一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統選自C9-C14苯并稠合環烷基、C9-C14苯并稠合環烯基、C9-C14苯并稠合芳基、苯并稠合雜環基和苯并稠合雜芳基；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代da).末端碳原子任選被一個選自氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；db).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；dc).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；dd).鹵基；
de).羥基；和df).硝基；R5選自氫和C1-8烷基(末端碳原子任選被一個選自氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代)和芳基(任選被1-4個獨立選自C1-8烷基和鹵基的取代基取代)；R6選自C1-8烷基、芳基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基、芳基(C1-8)烷氧基、C2-8烯基、C2-8鏈烯氧基、芳基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)鏈烯氧基、芳基、芳氧基和羥基；X和Y獨立選自氫、C1-8烷基(末端碳原子任選被一個選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氨基(被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代)、C1-8烷氧基(末端碳原子任選被一個選自芳基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代)、C2-8鏈烯氧基、環烷基、雜環基、芳基、芳氧基、雜芳基和羥基；任選X和Y與連接的碳稠合形成螺環烷基或雜環部分；且任選Y不存在；其中X為一個選自O、S、亞氨基、(C1-4)烷基亞氨基和羥基亞氨基的通過雙鍵連接的取代基；且Z選自化學鍵、氫和C1-8烷基；如果Z為化學鍵(其中Z與連接X的碳形成雙鍵)，則Y不存在，且X為一個選自氫、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯氧基、芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基和羥基的通過單鍵連接的取代基。
本發明的實施方案包括制備式(I)化合物的方法，所述方法包括在合適的條件下使式(A)的第一種化合物 式(A)與選自式(B)和式(C)的第二種化合物進行偶聯
式(B) 式(C)產生選自式(D)和式(E)的第三種化合物、及其異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體和鹽 式(D) 式(E)其中R7選自氫、C1-8烷基和C2-8烯基；R8選自以下基團aa).末端碳原子任選被一個選自以下的取代基取代的C1-8烷基環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氨基(被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基；ab).環烷基；ac).環烯基；和ad).雜環基(其中R8的連接點為環碳原子)；其中ab).環烷基、ac).環烯基和ad).雜環基(其中ad).雜環基含有至少一個環氮原子)取代基以及aa).取代基的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代ba).末端碳原子任選被一個選自以下的取代基取代的C1-8烷基氨基(帶有兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基)、(鹵基)1-3和羥基；bb).末端碳原子任選被一個選自羧基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷氧基；bc).被一個選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基和雜芳基(C2-8)烯基的取代基取代的羰基；bd).芳基；be).雜芳基；bf).被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基；bg).氰基；bh).鹵基；bi).羥基；bj).硝基；bk).任選被1-2個氧代取代基取代的雜環基；和bl).被一個選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基和雜芳基(C2-8)烯基的取代基取代的磺酰基；其中bd).芳基、be).雜芳基和bk).雜環基取代基以及bc).取代基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自C1-4烷基(末端碳原子任選被一個選自氨基(被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代)、C1-4烷氧基(末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3的取代基取代)、氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、鹵基、羥基和硝基的取代基取代；并且條件是與ad).雜環基環氮原子連接的任選取代基不選自bf).氨基(被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、bh).鹵基、bi).羥基和bj).硝基；
R4選自C1-4烷基(末端碳原子任選被一個選自芳基和雜芳基的取代基取代)、芳基和雜芳基；其中芳基和雜芳基以及取代烷基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自C1-4烷基、氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-8)烷基的取代基取代；R2和R3與苯環連接且獨立選自以下基團ca).氫；cb).末端碳原子任選被一個選自氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；cc).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；cd).C2-4烯基；ce).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；cf).鹵基；和cg).羥基；任選R2和R3一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統選自C9-C14苯并稠合環烷基、C9-C14苯并稠合環烯基、C9-C14苯并稠合芳基、苯并稠合雜環基和苯并稠合雜芳基；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代da).末端碳原子任選被一個選自氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；db).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；dc).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；dd).鹵基；de).羥基；和df).硝基；R5選自氫和C1-8烷基(末端碳原子任選被一個選自氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代)和芳基(任選被1-4個獨立選自C1-8烷基和鹵基的取代基取代)；R6選自C1-8烷基、芳基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基、芳基(C1-8)烷氧基、C2-8烯基、C2-8鏈烯氧基、芳基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)鏈烯氧基、芳基、芳氧基和羥基；X選自O、S、亞氨基、(C1-4)烷基亞氨基和羥基亞氨基；且Z選自化學鍵、氫和C1-8烷基；如果Z為化學鍵(其中Z與連接X的碳形成雙鍵)，則X選自氫、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯氧基、芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基和羥基。
本發明的實施方案包括式(C)化合物 式(C)其中R2和R3與苯環連接且獨立選自以下基團ca).氫；cb).末端碳原子任選被一個選自氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；cc).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；cd).C2-4烯基；ce).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；cf).鹵基；和cg).羥基；
任選R2和R3一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統選自C9-C14苯并稠合環烷基、C9-C14苯并稠合環烯基、C9-C14苯并稠合芳基、苯并稠合雜環基和苯并稠合雜芳基；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代da).末端碳原子任選被一個選自氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；db).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；dc).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；dd).鹵基；de).羥基；和df).硝基；R4選自C1-4烷基(末端碳原子任選被一個選自芳基和雜芳基的取代基取代)、芳基和雜芳基；其中芳基和雜芳基以及取代烷基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自C1-4烷基、氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-8)烷基的取代基取代；R5選自氫和C1-8烷基(末端碳原子任選被一個選自氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代)和芳基(任選被1-4個獨立選自C1-8烷基和鹵基的取代基取代)；且R6選自C1-8烷基、芳基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基、芳基(C1-8)烷氧基、C2-8烯基、C2-8鏈烯氧基、芳基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)鏈烯氧基、芳基、芳氧基和羥基。
本發明的實施方案包括制備式(C)的苯并內酯的方法，所述方法包括a)在堿金屬(M)存在下，在合適的條件下，使式(F)的酸酐
式(F)與式(G)化合物反應 式(G)得到式(H)化合物 式(H)b)并且使式(H)化合物在適合形成式(C)的苯并內酯的條件下進行反應 式(C)
其中R2和R3與苯環連接且獨立選自以下基團ca).氫；cb).末端碳原子任選被一個選自氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；cc).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；cd).C2-4烯基；ce).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；cf).鹵基；和cg).羥基；任選R2和R3一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統選自C9-C14苯并稠合環烷基、C9-C14苯并稠合環烯基、C9-C14苯并稠合芳基、苯并稠合雜環基和苯并稠合雜芳基；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代da).末端碳原子任選被一個選自氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；db).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；dc).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；dd).鹵基；de).羥基；和df).硝基；R4選自C1-4烷基(末端碳原子任選被一個選自芳基和雜芳基的取代基取代)、芳基和雜芳基；其中芳基和雜芳基以及取代烷基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自C1-4烷基、氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-8)烷基的取代基取代；
R5選自氫和C1-8烷基(末端碳原子任選被一個選自氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代)和芳基(任選被1-4個獨立選自C1-8烷基和鹵基的取代基取代)；R6選自C1-8烷基、芳基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基、芳基(C1-8)烷氧基、C2-8烯基、C2-8鏈烯氧基、芳基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)鏈烯氧基、芳基、芳氧基和羥基。
附圖簡述

圖1表示在8小時內，在豬蛔蟲(ascaris suum)抗原誘導的綿羊自發性哮喘模型中，與對照相比，化合物2相對于基線的特異性肺抗性(SRL)變化百分率。
圖2表示與給藥后24小時用卡巴膽堿(后抗原)攻擊相比，在豬蛔蟲抗原誘導的綿羊自發性哮喘模型中，給予化合物2后24小時測量的相對于基線值(BSL)增加SRL400％(PC400)所需的累積卡巴膽堿劑量的變化。
發明詳述本發明的實施方案包括這樣的化合物，其中R1選自雜環(其中R1的雜環的連接點為環氮原子)和-N(R7R8)；其中所述雜環任選被一個選自a).芳基(C1-4)烷基、c).芳基、d).雜芳基和i).雜環基(任選被1-2個獨立選自氧代和芳基的取代基取代；且任選與連接的碳稠合形成螺雜環部分)的取代基取代；并且其中a).和i).取代基的芳基部分和c).芳基取代基任選被1-2個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、鹵基、羥基、(鹵基)1-3(C1-4)烷基和(鹵基)1-3(C1-4)烷氧基的取代基取代；并且所有其它可變基團如上定義。
優選R1選自雜環(其中R1的雜環的連接點為環氮原子)和-N(R7R8)；其中所述雜環任選被一個選自a).芳基(C1-4)烷基、c).芳基、d).雜芳基和i).雜環基(任選被1-2個獨立選自氧代和芳基的取代基取代；且任選與連接的碳稠合形成螺雜環部分)的取代基取代；并且其中a).和i).取代基的芳基部分和c).芳基取代基任選被1-2個獨立選自C1-4烷氧基、芳基的取代基取代；并且所有其它可變基團如上定義。
更優選R1選自吡咯烷基、哌啶基和-N(R7R8)；其中吡咯烷基和哌啶基的連接點為環氮原子；并且其中吡咯烷基和哌啶基任選被一個選自a).苯乙基、c).苯基(任選被甲氧基取代)、d).苯并噻唑基和i).咪唑烷基(任選被兩個獨立選自氧基和苯基的取代基取代；且任選與連接的碳稠合形成螺環部分)的取代基取代；并且所有其它可變基團如上定義。
最優選R1選自吡咯烷基、哌啶基和-N(R7R8)；其中吡咯烷基和哌啶基的連接點為環1位上的氮原子；并且其中吡咯烷基和哌啶基任選被一個選自a).苯乙基、c).苯基(任選被甲氧基取代)、d).苯并噻唑基和i).咪唑烷基(任選被兩個獨立選自氧基和苯基的取代基取代；且任選與連接的碳稠合形成螺環部分)的取代基取代；并且所有其它可變基團如上定義。
本發明的優選實施方案包括其中R7選自氫、C1-4烷基和C2-4烯基的那些化合物。
更優選R7選自氫和C1-4烷基。
最優選R7選自氫和甲基。
本發明的實施方案包括其中R8選自以下基團的那些化合物aa).末端碳原子任選被一個選自以下的取代基取代的C1-8烷基環烷基、雜環基、(鹵基)1-3和羥基；ab).環烷基；ac).環烯基；和ad).雜環基(其中R8的連接點為環碳原子)；其中ab).環烷基、ac).環烯基和ad).雜環基(其中ad).雜環基含有至少一個環氮原子)取代基以及aa).取代基的環烷基部分任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代ba).末端碳原子任選被一個選自以下的取代基取代的C1-8烷基氨基(帶有兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基)、(鹵基)1-3和羥基；bb).C1-8烷氧基；bc).被一個選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基和雜芳基(C2-8)烯基的取代基取代的羰基；bd).芳基；be).雜芳基；bf).被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基；bh).鹵基；bi).羥基；bk).雜環基；和bl).被一個選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基和雜芳基(C2-8)烯基的取代基取代的磺酰基；其中bd).芳基、be).雜芳基和bk).雜環基取代基以及bc).取代基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自C1-4烷基(末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3的取代基取代)、C1-4烷氧基、氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、鹵基和羥基取代基取代；并且條件是與ad).雜環基環氮原子連接的任選取代基不選自bf).氨基(被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、bh).鹵基、bi).羥基和bj).硝基。
優選R8選自aa).環烷基(C1-4)烷基、ab).環烷基、ac).環烯基和ad).雜環基(其中R8的ad).雜環基的連接點為環碳原子；且ad).雜環基含有一個環氮原子)；其中ab).環烷基、ac).環烯基和ad).雜環基取代基和aa).取代基的環烷基部分任選被1-2個獨立選自ba).C1-4烷基、bc).羰基(被一個選自C1-4烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基和芳基(C2-4)烯基的取代基取代)和bd).芳基的取代基取代；其中bd).芳基取代基和bc).取代基的芳基部分任選被1-2個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-4)烷基的取代基取代。
更優選R8選自aa).金剛烷-1-基甲基、ab).環戊基、ab).環己基、ac).環己烯基、ad).吡咯烷基和ad).哌啶基(其中R8的吡咯烷基和哌啶基的連接點為環碳原子)；其中ab).環己基、ac).環己烯基和ad).吡咯烷基和ad).哌啶基任選被1-2個獨立選自ba).C1-4烷基、bc).羰基(被選自C1-4烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基和芳基(C2-4)烯基的取代基取代)和bd).芳基的取代基取代；其中bd).芳基取代基和bc).取代基的芳基部分任選被1-2個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-4)烷基的取代基取代。
最優選R8選自aa).金剛烷-1-基甲基、ab).環戊基、ab).環己基、ac).環己烯基、ad).吡咯烷基和ad).哌啶基(其中R8的吡咯烷基和哌啶基的連接點為環碳原子)；其中ab).環己基、ac).環己烯基和ad).吡咯烷基和ad).哌啶基任選被1-2個獨立選自ba).甲基、ba).叔丁基、bc).甲基羰基、bc).叔丙基羰基、bc).苯基羰基、bc).萘基羰基、bc).苯乙基羰基、bc).苯乙烯基羰基和bd).苯基的取代基取代；并且其中bd).苯基取代基和bc).取代基的苯基和萘基部分任選被1-2個獨立選自甲基、甲氧基、N，N-二甲基氨基、氟、溴、羥基和三氟甲基的取代基取代。
本發明的實施方案包括其中R2和R3與相鄰碳原子上的苯環(式I所示)連接的那些化合物。本發明的優選實施方案包括其中R2和R3獨立選自ca).氫、cb).C1-4烷基、cc).C1-4烷氧基、cd).C2-4烯基、ce).氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、cf).鹵基和cg).羥基的那些化合物；任選R2和R3一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統選自萘和蒽；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自da).C1-4烷基、db).C1-4烷氧基、dc).氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、dd).鹵基和de).羥基的取代基取代。
更優選R2和R3與相鄰碳原子上的苯環連接且獨立選自ca).氫、cb).C1-4烷基、cd).C2-4烯基、cf).鹵基和cg).羥基；任選R2和R3一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統為萘；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自da).C1-4烷基、db).C1-4烷氧基、dc).氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、dd).鹵基和de).羥基的取代基取代。
最優選所述多環系統為未取代的萘。
本發明的實施方案包括其中R4選自芳基和雜芳基的那些化合物，其中芳基和雜芳基任選被1-2個獨立選自C1-4烷基、氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-8)烷基的取代基取代。
優選R4選自芳基和雜芳基(其中雜芳基任選被1-2個獨立選自C1-4烷基、氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-8)烷基的取代基取代)。
更優選R4選自苯基、萘基和苯并噻吩基(其中苯并噻吩基任選被1-2個鹵基取代基取代)。
最優選R4選自苯基、萘基和苯并噻吩基(其中苯并噻吩基任選被一個氯基取代基取代)。
本發明的實施方案包括其中R5選自氫和C1-4烷基(末端碳原子任選被一個選自氨基(被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代)的那些化合物。
優選R5選自氫和C1-4烷基。
更優選R5選自氫和甲基。
本發明的優選實施方案包括其中R6選自C1-4烷基、芳基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、芳基(C1-4)烷氧基、C2-4烯基、C2-4鏈烯氧基、芳基(C2-4)烯基、芳基(C2-4)鏈烯氧基、芳基、芳氧基和羥基的那些化合物。
更優選R6選自甲基、甲氧基、苯氧基和羥基。
最優選R6選自甲基和羥基。
本發明的優選實施方案包括其中Y不存在而X為一個通過雙鍵連接且選自O、S、亞氨基、(C1-4)烷基亞氨基和羥基亞氨基的取代基的那些化合物。
更優選Y不存在而X為一個通過雙鍵連接且選自O、亞氨基和羥基亞氨基的取代基。
最優選Y不存在而X為通過雙鍵連接的O。
本發明的優選實施方案包括其中Z選自氫和C1-4烷基的那些化合物。
更優選Z為氫。
本發明的實施方案包括表1所示的式(Ia)化合物、及其外消旋體、對映異構體、非對映異構體和鹽表1 式(Ia)其中R5、R7和R8獨立選自化合物 R7R81CH34-苯基環己基2CH31-(2-萘基羰基)-4-哌啶基3CH31-[(6-甲氧基-2-萘基)羰基]-3-吡咯烷基4CH31-[(6-溴-2-萘基)羰基]-4-哌啶基5CH31-[3-(4-氟苯基-1-氧代-2-丙烯基]-3-吡咯烷基6CH31-[1-氧代-3-苯基-2-丙烯基]-4-哌啶基9CH31-[3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-4-哌啶基
10CH31-[1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯基]-4-哌啶基13CH31-[3-[4-(二甲基氨基)苯基]-1-氧代-2-丙烯基]-4-哌啶基15CH31-苯甲酰基-4-哌啶基17CH3環己基18CH31-[1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基]-4-哌啶基20CH31-(2-甲基-1-氧代丙基)-4-哌啶基21CH3環戊基22CH34-(1，1-二甲基乙基)環己基24CH31-[(6羥基-2-萘基)羰基]-4-哌啶基26CH31-乙酰基-4-哌啶基27CH34-甲基環己基28CH3金剛烷-1-基甲基29CH34-苯基-3-環己烯-1-基和30H1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基本發明的實施方案包括表2所示的式(Ib))化合物、及其外消旋體、對映異構體、非對映異構體和鹽表2 式(Ib)其中R1選自
化合物R17 4-苯基-1-哌啶基8 4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基12 4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶基14 4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基16 4-(2-苯并噻唑基)-1-哌啶基19 3-苯基-1-吡咯烷基和25 3-(2-苯乙基)-1-吡咯烷基本發明的實施方案包括表3所示的式(Ic)化合物、及其外消旋體、對映異構體、非對映異構體和鹽表3 式(Ic)其中R2、R3、R4、R5和R6獨立選自化合物R2R3R4R5R611一起形成苯基 苯基 H OH23一起形成苯基 1-萘基CH3OH31HH 1-萘基H OH32一起形成苯基 1-萘基H CH3
和33一起形成苯基5-氯-苯并[b]噻吩-3-基HOH本發明化合物也可以呈藥學上可接受的鹽的形式。對于在醫學中的用途，本發明化合物的鹽是指無毒的“藥學上可接受的鹽”。FDA批準的藥學上可接受的鹽形式(Ref.International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977，Jan，66(1)，第1頁)包括藥學上可接受的酸性鹽/陰離子鹽或堿性鹽/陽離子鹽。
藥學上可接受的酸性/陰離子鹽包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二氫氯化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、glyceptate、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲姆酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽和triethiodide。有機酸或無機酸還包括但不限于氫碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
藥學上可接受的堿性鹽/陽離子鹽包括但不限于鋁、2-氨基-2-羥甲基-丙-1，3-二醇(也稱為三(羥甲基)氨基甲烷、氨基丁三醇或“TRIS”)、氨、苯乍生、叔丁胺、鈣、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、氯普魯卡因、膽堿、膽堿碳酸氫鹽、氯化膽堿、環己胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰、LiOMe、L-賴氨酸、鎂、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鉀(水溶液)、普魯卡因、奎寧、SHE、鈉、碳酸鈉、2-乙基己酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(TEA)或鋅。
可使本發明的化合物與選自以下的藥學上可接受的陽離子接觸以形成鹽鋁、2-氨基-2-羥甲基-丙-1，3-二醇(也稱為三(羥甲基)氨基甲烷、氨基丁三醇或“TRIS”)、氨、苯乍生、叔丁胺、鈣、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、氯普魯卡因、膽堿、膽堿碳酸氫鹽、氯化膽堿、環己胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰、LiOMe、L-賴氨酸、鎂、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鉀(水溶液)、普魯卡因、奎寧、SHE、鈉、碳酸鈉、2-乙基己酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(TEA)和鋅。
優選與本發明化合物一起使用的陽離子選自苯乍生、叔丁胺、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、膽堿碳酸氫鹽、氯化膽堿、環己胺、二乙醇胺、乙二胺、LiOMe、L-賴氨酸、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、叔丁醇鉀、氫氧化鉀(水溶液)、普魯卡因、奎寧、碳酸鈉、2-乙基己酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺和氨基丁三醇。
更優選與本發明化合物一起使用的陽離子選自叔丁胺、NH4OH和氨基丁三醇。
最優選與本發明化合物一起使用的陽離子為氨基丁三醇。
本發明將本發明化合物的前體藥物包括在其范圍內。一般而言，這樣的前體藥物將為本發明化合物的官能衍生物，前體藥物在體內容易被轉化為活性化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語“給藥”應包括用具體公開的化合物或雖然沒有具體公開但仍顯然包括在本發明范圍內的前體藥物化合物治療所描述的各種疾病，所述前體藥物化合物包括但不限于某些本發明化合物的二苯基膦酸酯或二苯基亞膦酸酯。選擇和制備合適的前體藥物衍生物的常規方法描述于例如“Design of Prodrugs”H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985。膦酸前體藥物(如描述于De Lombaert S.等Non-Peptidic Inhibitors of NeutralEndopeptidase 24.11；Design and Pharmacology of Orally ActivePhosphonate Prodrugs(中性內肽酶24.11的非肽抑制劑；口服活性膦酸前體藥物的設計和藥理學)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，1995，5(2)，151-154和De Lombaert S.等N-PhosphonomethylDipeptides and Their Phosphonate Prodrugs，a New Generatrion NeutralEndopeptidase(NEP，EC 3.424.11)Inhibitors(N-膦酰基甲基二肽及其膦酸前體藥物，新一代中性內肽酶(NEP，EC 3.424.11)抑制劑)，J.Med.Chem.，1994，37，498-511)和亞膦酸前體藥物計劃包括在本發明范圍內。
本發明化合物可具有至少一個手性中心，因此可以對映異構體存在。另外，本發明化合物還可具有兩個或更多個手性中心，因此也可以非對映異構體存在。如本發明化合物的制備工藝導致產生立體異構體的混合物，則這些異構體可用常規技術如制備型色譜法分離。因此，本發明化合物可制備為外消旋混合物或通過對映體選擇性合成或拆分方法制備為單一對映異構體。本發明化合物可例如通過標準技術從外消旋混合物拆分為其組成外消旋物，所述標準技術例如通過與旋光堿成鹽形成非對映異構體對，然后將本發明化合物進行分步結晶和再生。外消旋混合物也可通過形成非對映異構體的酯或酰胺，然后通過色譜法分離和除去手性助劑來拆分。或者，本發明化合物可使用手性HPLC柱拆分。應該理解，所有這樣的異構體及其混合物都包括在本發明的范圍內。
其中Z與連接X的碳形成雙鍵、Y不存在而X為羥基的本發明化合物可具有至少一個酮-烯醇互變異構形式，因此可以幾何異構體的形式平衡存在。應該理解，所有這樣的異構體及其混合物包括在本發明的范圍內。
在制備本發明化合物的任何工藝中，可能必需和/或最好保護所涉及任何分子上的敏感或反應基團。這可以通過常規保護基得以實現，例如以下文獻中描述的保護基Protective Groups in OrganicChemistry，J.F.W.McOmie編輯，Plenum Press，1973和T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991。可以用本領域已知的方法，在方便的后續階段除去所述保護基。
此外，一些本發明化合物的晶形可以作為多晶形物存在，并且象這樣的物質也計劃包括在本發明范圍內。另外，一些本發明化合物可與水(即與水形成水合物)或普通有機溶劑形成溶劑合物，這些溶劑合物也計劃包括在本發明范圍內。
除非另有說明，本文所用的無論是單獨使用還是作為取代基的一部分使用的“烷基”，均指具有1-8個碳原子或該范圍內任何數目碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。術語“烷氧基”是指-O-烷基取代基，其中烷基如上定義。同樣，術語“烯基”和“炔基”是指具有2-8個碳原子或該范圍內任何數目碳原子的直鏈和支鏈碳鏈，其中烯基鏈中具有至少一個雙鍵，而炔基鏈中具有至少一個三鍵。烷基和烷氧基鏈可在末端碳原子上被取代，當它們作為連接基團時可在碳鏈中被取代。
術語“環烷基”是指具有3-20個碳原子成員(優選3-12個碳原子成員)的飽和單環或多環烴環。此外，環烷基環可任選與一個或多個環烷基環稠合。這樣的環的實例包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或金剛烷基。
術語“環烯基”是指具有3-20個碳原子成員(優選3-12個碳原子成員)的部分不飽和非芳族單環或多環烴環。通常，3-5元環含有一個雙鍵，6-9元環含有多個雙鍵。此外，環烯基環可任選與一個或多個環烷基環或環烯基環稠合。這樣的環的實例包括但不限于環丙稀基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。
術語“雜環基”是指其中1-4元為氮的5-8元非芳族環或其中0、1或2元為氮且有一元為氧或硫的5-8元非芳族環；其中所述環任選含有0、1或2個不飽和鍵。或者，雜環基環可與以下環稠合苯環(苯并稠合雜環基)、5元或6元雜芳環(含有一個O、S或N且任選還有一個氮)、5-7元環烷基或環烯基環、5-7元雜環基環(定義如上，但無進一步稠合的環這個選項)，或與連接環烷基環、環烯基環或雜環基環的碳形成螺部分。對于本發明化合物，形成雜環基環的環碳原子成員是完全飽和的。其它本發明化合物可具有部分飽和的雜環基環。另外，雜環基可橋接以形成雙環。優選的部分飽和雜環基環可具有1-2個雙鍵。這樣的化合物不被認為是完全芳香性的，因此不稱為雜芳基化合物。雜環基的實例包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯，2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。在本發明中，當R1選自雜環基時，術語“雜環基”是指其中1-4元為氮的5-8元非芳族環；其中R1的雜環基環的連接點為環氮成員；并且其中所述環任選含有0個、1個(對于5元和6元環而言)或2個(對于6元、7元和8元環而言)不飽和鍵。
術語“芳基”是指6元不飽和芳族單環碳環或指10-20元不飽和芳族多環碳環。此外，芳環可任選與一個或多個苯環(苯并稠合芳基)、環烷基環(例如苯并稠合環烷基)或環烯基環(例如苯并稠合環烯基)稠合，其中出于這些定義的目的，環烷基環和環烯基環可與另一個苯環稠合(以提供稠合多環系統，如芴)。這些芳環的實例包括但不限于苯基、萘基、芴基、茚基或蒽基。
術語“雜芳基”是指5元或6元芳環，其中所述環包括碳原子并且具有至少一個雜原子成員。合適的雜原子包括氮、氧或硫。就5元環而言，所述雜芳環含有氮、氧或硫之一，另外還可以含有最多兩個額外的氮。就6元環而言，所述雜芳環可含有1-3個氮原子。對于6元環有三個氮的情況，至多兩個氮原子是相鄰的。雜芳環可任選與苯環(苯并稠合雜芳基)、5元或6元雜芳環(含有O、S和N之一且任選還含有另一個氮)、5元至7元脂環或5元至7元雜環(如上定義，但無進一步稠合的環這個選項)。雜芳基的實例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合雜芳基包括吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基。
術語“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基(例如芐基、苯乙基)。同樣，術語“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基(例如芐氧基)。
本文所用的術語“羧基”是指連接基團-C(O)O-或(相應地使用時)是指取代基-COOH；術語“亞氨基”是指取代基HN＝。
當術語“烷基”或“芳基”或以其任一前綴詞根出現在取代基的名稱中的時候(如芳基烷基、烷基氨基)，應理解為其包括上述對于“烷基”和“芳基”的限制。指定的碳原子數目(如C1-C6)應獨立指烷基部分的碳原子數目或指較大取代基的烷基部分(其中“烷基”作為該取代基的前綴)。然而，術語“C9-C14苯并稠合環烷基”、“C9-C14苯并稠合環烯基”、C9-C14苯并稠合芳基”為清楚起見，C9-C14指苯環(6)中的碳原子數目和與苯環稠合的環中的碳原子數目，但不包括可與這些多環系統連接的碳原子。與“任選被1-5個取代基取代“的部分連接的取代基的數目限于可供取代的部分上價鍵(open valences)的數目。
一般而言，按照本公開文本中所用的標準命名規則，首先描述指定側鏈的末端部分，然后描述朝向連接點的相鄰官能團。因此，例如“苯基C1-C6烷基酰胺C1-C6烷基”取代基指以下分子式 規定分子中特定位置上的任何取代基或可變基團的定義獨立于其在該分子中其它位置的定義。可以理解，本發明化合物上的取代基和取代方式可由本領域普通技術人員進行選擇，以提供化學上穩定且可用本領域已知的技術以及本文給出的那些方法容易合成的那些化合物。
包含藥學上可接受的載體和上述任何化合物的組合物是本發明的一個說明性實例。通過將上述任何化合物和藥學上可接受的載體混合在一起制備的組合物也是本發明的一個說明性實例。本發明的再一個說明性實例是制備組合物的方法，所述方法包括將上述任何化合物與藥學上可接受的載體混合在一起。本發明還提供了包含一種或多種本發明化合物以及藥學上可接受的載體的組合物。
本發明化合物是可用于治療炎性疾病和絲氨酸蛋白酶介導的疾病的有效絲氨酸蛋白酶抑制劑(特別是組織蛋白酶G和糜蛋白酶抑制劑)。這些疾病中的一些包括炎性疾病和絲氨酸蛋白酶介導的疾病，包括但不限于肺部炎癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺氣腫、支氣管炎、牛皮癬、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、局部缺血、關節炎、腎小球性腎炎、術后粘連形成和再灌注損傷。這些化合物將可用于治療由血管緊張肽II引起的疾病狀態，包括但不限于高血壓、心臟肥大性心肌梗塞、動脈硬化、糖尿病性和非糖尿病性視網膜病、血管再狹窄等。另外，這些化合物可用于免疫調節。本發明化合物治療炎性疾病和絲氨酸蛋白酶介導的疾病的效用可根據本文描述的程序來確定。
本發明的一個實施方案是治療需要治療的患者的炎性疾病和絲氨酸蛋白酶介導的疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的任何上述化合物或組合物。本發明還包括式(I)化合物在制備用以治療需要治療的患者的炎性疾病或絲氨酸介導的疾病的藥物中的用途。本文所用的術語“治療”是指改善、終止、延遲或減緩需要治療的患者的炎性疾病或絲氨酸蛋白酶介導的疾病的方法。所有這樣的治療方法都計劃包括在本發明的范圍內。
根據本發明的方法，本文所述組合物的各個組分也可在治療過程的不同時間單獨給藥或以分開的形式或單一組合形式同時給藥。因此，本發明可理解為包括所有這樣的同時或交替治療方式，術語“給藥”也應相應地進行理解。
本文所用的術語“患者”是指作為治療、觀察或實驗對象的動物，優選是哺乳動物，最優選是人。
本文所用的術語“治療有效量”是指由研究人員、獸醫、醫學博士或其它臨床醫師所確定的、在組織系統、動物或人中引起包括減輕正在治療的疾病或障礙的癥狀的生物學或醫學反應的活性化合物或藥物的量。
本文所用的術語“組合物”意指包括含規定劑量的規定成分的制品，也包括規定劑量的規定成分的直接或間接地組合產生的任何制品。
為制備本發明組合物，可最終將作為活性成分的一種或多種式(I)化合物或其鹽根據常規藥物混合技術與藥用載體混合，所述載體為多種形式，取決于給藥(例如口服或胃腸外給藥)所需的制劑形式。合適的藥學上可接受載體是本領域眾所周知的。有關這些藥學上可接受的載體中的某些的描述可在由American Pharmaceutical Association和the Pharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbook ofPharmaceutical Excipients中找到。
配制組合物的方法在許多出版物中已有描述，如Lieberman等編輯的Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Second Edition，Revisedand Expanded，第1-3卷；Avis等編輯的Pharmaceutical Dosage FormsParenteral Medications，第1-2卷；和Lieberman等編輯的PharmaceuticalDosage FormsDisperse Systems，第1-2卷；以上出版物全都由MarcelDekker，Inc.出版。
為制備供口服、局部給藥、吸入/吹入和胃腸外給藥的液體劑型的本發明組合物，可以使用任何常用的藥用介質或賦形劑。因此，對于液體劑型，如混懸劑(即膠體劑、乳劑和分散劑)和溶液劑，合適的載體和添加劑包括但不限于藥學上可接受的潤濕劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、pH調節劑(即緩沖劑)、滲透劑、著色劑、矯味劑、香料、防腐劑(即用以控制微生物的生長等)，并且可以使用液體溶媒。對于每種液體劑型，不是都需要所有以上列出的成分。
在固體口服制劑如散劑、成粒劑、膠囊劑、囊片、軟膠囊、丸劑和片劑(各包括速釋制劑、定時釋放制劑和緩釋制劑)中，合適的載體和添加劑包括但不限于稀釋劑、顆粒劑、潤滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。片劑和膠囊劑因為給藥方便，它們代表了最便利的口服單位劑型，在這種情況下顯然使用固體藥用載體。如有需要，片劑可用標準技術包糖衣、包明膠衣、包薄膜衣或包腸溶衣。
為了口服給藥、鼻腔給藥、舌下給藥、眼內給藥、透皮給藥、胃腸外給藥、直腸給藥、陰道給藥、吸入法或吹入法給藥，這些組合物最好為單位劑型例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、錠劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑。或者，所述組合物也可以以適合于每周一次或每月一次給藥的形式提供；可以采用例如所述活性化合物的不溶性鹽如癸酸鹽，以提供用于肌內注射的貯庫制劑。
為了制備固體組合物如片劑，將所述主要活性成分與諸如以下的藥用載體混合在一起常規壓片成分，如稀釋劑、粘合劑、膠粘劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘劑和助流劑。合適的稀釋劑包括但不限于淀粉(即玉米淀粉、小麥淀粉或馬鈴薯淀粉，它們均可被水解)、乳糖(顆粒狀，噴霧干燥的或無水的)、蔗糖、基于蔗糖的稀釋劑(精制細砂糖；蔗糖加約7-10％(重量)轉化糖；蔗糖加約3％(重量)的改性糊精；蔗糖加轉化糖，約4％(重量)轉化糖，約0.1-0.2％(重量)玉米淀粉和硬脂酸鎂)、葡萄糖、肌醇、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素(即AVICELTM微晶纖維素，可得自FMC Corp.)、磷酸二鈣、二水硫酸鈣、三水乳酸鈣等。合適的粘合劑和膠粘劑包括但不限于阿拉伯膠、瓜爾膠、西黃蓍膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、淀粉和纖維素(即甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等)、水溶性或可分散粘合劑(即藻酸及其鹽、硅酸鋁鎂、羥乙基纖維素[即TYLOSETM，可得自Hoechst Celanese]、聚乙二醇、多糖酸、膨潤土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和預膠化淀粉)等。合適的崩解劑包括但不限于淀粉(玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等)、淀粉羥乙酸鈉、預膠化淀粉、粘土(硅酸鋁鎂)、纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素)、藻酸鹽、預膠化淀粉(即玉米淀粉等)、樹膠(即瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠、刺梧桐膠、果膠和西黃蓍膠)、交聯聚乙烯吡咯烷酮等。合適的潤滑劑和抗粘劑包括但不限于硬脂酸鹽(鎂、鈣和鈉)、硬脂酸、滑石蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂等。合適的助流劑包括但不限于滑石粉、玉米淀粉、硅石(即CABO-SILTM，可得自Cabot；SYLOIDTM硅石，可得自W.R.Grace/Davison；和AEROSILTM硅石，可得自Degussa)等。甜味劑和矯味劑可加入到可咀嚼固體劑型中，以改善口服劑型的可口性。另外，著色劑和包衣劑可加入固體劑型中或包裹在其上，以便辨認藥物或為了美觀目的。這些載體與藥物活性成分一起配制，提供了藥物活性成分的具有治療性釋放特征的準確合適的劑量。
一般而言，將這些載體與藥物活性成分混合在一起，以形成包含本發明藥物活性成分或其藥學上可接受的鹽的均勻混合物的固體預制組合物。一般而言，預制組合物通過以下三個常用方法之一制成(a)濕法制粒、(b)干法制粒和(c)干法摻合。當將這些預制組合物稱為均勻時，意指所述活性成分在整個所述組合物中均勻分散，使得可以容易地將所述組合物再分為同等有效的劑型例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將該固體預制組合物再分在上述含有約0.01mg至約500mg本發明活性成分的單位劑型中。含有新型組合物的片劑或丸劑也可以配制成多層片劑或丸劑，以提供緩釋產品或提供雙釋放產品。例如，雙釋放片劑或丸劑可包括內劑量成分和外劑量成分，后者為覆蓋前者的包衣形式。所述兩種成分可用腸溶衣層隔開，所述腸溶衣有助于在胃中抵抗分解的作用，使所述內劑量成分能夠完整通過十二指腸或被延遲釋放。各種各樣的材料可以用作這樣的腸溶衣層或包衣，這樣的材料包括各種各樣的聚合物材料，如蟲膠、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸-琥珀酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物等。緩釋片劑也可以用微溶或不溶物質的溶液(在濕法制粒中用作粘合劑)或低熔點固體的熔融形式(在濕法制粒中可結合活性成分)通過包薄膜衣或濕法制粒的方法制備。這些材料包括天然和合成聚合物蠟、氫化油、脂肪酸和脂肪醇(即蜂蠟、棕櫚蠟、鯨蠟醇、硬脂酰鯨蠟醇等)、脂肪酸金屬皂的酯以及其它可用以制粒、包衣、包封或者限制活性成分的溶解度以獲得延遲釋放或緩慢釋放產品的可接受的材料。
可供口服給藥或注射給藥用、其中可以摻入本發明的新型組合物的液體劑型包括但不限于水溶液劑、適當矯味的糖漿劑、水混懸劑或油混懸劑、用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑以及酏劑和類似的藥用溶媒。可供水混懸劑用的合適懸浮劑包括合成和天然的樹膠如阿拉伯膠、瓊脂、藻酸鹽(即藻酸丙烯、藻酸鈉等)、瓜爾膠、刺梧桐膠、槐豆膠、果膠、西黃蓍膠和黃原膠，纖維素類如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素和它們的組合，合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯)和聚乙二醇；粘土如膨潤土、鋰蒙脫石、硅鎂土或海泡石；及其它藥學上可接受的懸浮劑如卵磷脂、明膠等。合適的表面活性劑包括但不限于多庫酸鈉(sodiumdocusate)、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯、辛苯昔醇9、壬苯醇醚10、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、polyoxamer188、polyoxame 235和它們的組合。合適的抗絮凝劑或分散劑包括藥用級卵磷脂。合適的絮凝劑包括但不限于簡單的中性電解質(即氯化鈉、氯化鉀等)高度帶電的不溶性聚合物和聚電解質形式、水溶性二價或三價離子(即鈣鹽、明礬或硫酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽(可在制劑中共同用作pH緩沖劑和絮凝劑)。合適的防腐劑包括但不限于對羥基苯甲酸酯(即對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸正丙酯和對羥基苯甲酸正丁酯)、山梨酸、硫柳汞、季銨鹽、芐醇、苯甲酸、葡萄糖酸氯己定、苯乙醇等。有許多可用于液體藥物劑型的液體溶媒，然而，可用于特定劑型的液體溶媒必須與懸浮劑相容。例如，非極性液體溶媒如脂肪酯和油液體溶媒最好與如低HLB(親水-親油平衡值)表面活性劑、stearalkonium鋰蒙脫石、水不溶性樹脂、水不溶性成膜聚合物等的懸浮劑一起使用。相反，極性液體如水、醇類、多元醇和乙二醇最好與如高HLB表面活性劑、粘土硅酸鹽、樹膠、水溶性纖維素類物質、水溶性聚合物等的懸浮劑一起使用。對于胃腸外給藥，最好是無菌混懸劑和溶液劑。可用于胃腸外給藥的液體劑型包括無菌溶液劑、乳劑和混懸劑。當需要靜脈內給藥時，可使用一般含有合適防腐劑的等滲制劑。
此外，可以通過局部應用合適的鼻內載體或者通過透皮皮膚貼劑，以鼻腔劑型給予本發明化合物，其中的組成是本領域普通技術人員熟知的。為了以透皮遞藥系統的形式給藥，整個給藥方案中，所給予的治療劑量當然將是連續的而不是間歇性的。
也可以適合鼻腔或吸入治療的方式給予本發明化合物。對于這樣的治療，本發明化合物可以溶液劑或混懸劑的形式從擠出式或泵出式泵噴霧容器方便地給藥，或作為噴霧劑采用合適的拋射劑(例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適地氣體)從壓力容器或噴霧器(例如計量吸入器、干粉吸入器或其它常規或非常規吸入遞藥方式或裝置)方便地給藥。就加壓噴霧劑而言，劑量單位可通過提供一閥門以遞送計量的量來確定。壓力容器或噴霧器可含有活性化合物的溶液劑或混懸劑。用于吸入器或吹入器的膠囊或藥筒(如從明膠制得)可這樣配制，使得含有本發明化合物和合適的粉基如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本發明的化合物也可以以脂質體遞藥系統的形式給予，所述脂質體遞藥系統例如小單層脂質體、大單層脂質體、多層脂質體等。脂質體可用各種各樣的磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺、磷脂酰膽堿等來制備。
本發明化合物也可通過使用單克隆抗體作為化合物分子偶聯于其上的單個載體來給藥。本發明化合物也可與作為靶藥物載體的可溶性聚合物進行偶聯。這樣的聚合物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥基-乙基天冬酰胺苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚烷氧乙烷聚賴氨酸。此外，本發明化合物可與用于實現藥物控制釋放的一類生物可降解聚合物偶聯，如與丙交酯(包括乳酸d-、l-和內消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-乙內酯、p-二噁烷酮(1，4-二噁烷-2-酮)、亞丙基碳酸酯(1，3-二噁烷-2-酮)、亞丙基碳酸酯的烷基衍生物、δ-戊內酯、β-丁內酯、γ-丁內酯、ε-癸內酯、羥丁酸酯、羥戊酸酯、1，4-dioxepan-2-one(包括其二聚物1，5，8，12-四氧雜環四癸烷-7，14-二酮)、1，5-dioxepan-2-one、6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮的均聚物和共聚物(意思是含有兩個或多個在化學上可辨別的重復單位的聚合物)、聚鄰酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩性嵌段共聚物及其摻和物。
化合物或其組合物的治療有效量可為約0.001mg/kg/劑至約300mg/kg/劑。優選治療有效量可為約0.001mg/kg/劑至約100mg/kg/劑。更優選治療有效量可為約0.001mg/kg/劑至約50mg/kg/劑。最優選治療有效量可為約0.001mg/kg/劑至約30mg/kg/劑。因此，對例如平均體重為70kg的患者而言，本文所述的每劑量單位(如一片、一粒膠囊、一包散劑、一個注射劑、一粒栓劑、一茶匙等)中所含有的活性成分的治療有效量在約1mg/天至約21,000mg/天的范圍內。對于口服給藥，所述組合物最好以含有以下劑量的活性成分的片劑形式提供0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg和500mg，以對癥調節待治療患者的劑量。
最佳給藥劑量可容易地由本領域技術人員確定，并將隨所用的具體化合物、給藥方式、制劑規格和病情的發展而變化。另外，與待治療具體患者有關的因素，包括患者的年齡、體重、飲食狀況和給藥時間都將導致需要將劑量調節到合適的治療水平上。本發明化合物最好可能以單日劑量給藥，或者可以每天兩次、三次或四次的分次劑量給予總日劑量。
本發明化合物的代表性IUPAC名稱運用由Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，Ontario，Canada提供的ACD/LABSSOFTWARETMIndex Name Pro Version 4.5命名軟件程序而產生。
在本說明書中，尤其是在方案和實施例中所用的縮寫如下Boc＝叔丁氧羰基BuLi ＝正丁基鋰Cpd＝化合物DCC＝二環己基碳二亞胺h ＝小時HOBT ＝羥基苯并三唑KH＝氫化鉀MeI＝甲基碘NT ＝未檢測rt/RT ＝室溫TFA＝三氟乙酸TMSBr ＝三甲基溴硅烷通用合成方法本發明代表性化合物可按照下述通用合成方法來合成，并在下面的方案中更加具體地加以說明。由于所述方案只是范例，因此本發明不應解釋為受所述化學反應和條件的限制。方案中所用的各種原料的制備為本領域技術人員所熟知。
方案A方案A說明了制備本發明化合物的一個通用方法，所述方法通過將從膦酸酯或亞膦酸酯即化合物A2制得的膦酸根或亞膦酸根陰離子以及有機金屬堿如正丁基鋰加入到溶于溶劑如THF中的酸酐即化合物A1中，得到酮基膦酸或酮基亞膦酸即化合物A3，其中Z為氫，Y不存在，且X為一個通過雙鍵與R4的β位碳連接的氧代取代基。
本發明的其它化合物可使用標準酮處理方法從化合物A3獲得，其中β位碳可從酮還原為式(I)化合物，其中X和Y都存在，或其中Z為化學鍵。酮處理方法的實例包括但不限于使用1)有機金屬試劑，以形成烷氧基；2)羥胺，以形成亞氨基；和3)Lawesson氏試劑，以取代巰基，而不取代酮基(具有給所示COOH基團添加的合適保護基)。
化合物A2(其中R6如上定義)可按照已知方法制備，如Katritsky等，Org.Prep.Proced.Int.，1990，22(2)，209-213；J.Am.Chem.Soc.，2002，124，9386-9387和Chem.Ber.，1963，96，3184-3194中描述的那些方法。在一個通用合成方法的一個實施方案中，化合物A4的R5取代基為氫，而R6取代基為乙氧基。
化合物A2(其中R4為雜芳基)可用本領域技術人員已知的技術從市售的或已知的鹵代烷基取代的雜芳基原料(如用以制備化合物33的3-溴甲基-5-氯-苯并噻吩)制得。
采用標準的偶聯反應，使化合物A3與式(I)的R1部分進行偶聯。例如，當R1為雜環上的仲胺時，環上氮可與A3進行偶聯(類似于方案A中所示的反應，例如化合物A4中的環氮可與化合物A8進行偶聯)。合適的保護基團可用來盡量減少不需要的副反應。當R1為N(R7R8)時，也可進行與化合物A3的類似偶聯反應，以使取代的胺與化合物A3的羧酸進行偶聯。在本發明的一個實施方案中，提供了化合物A3與R1(當R1為N(R7R8)且R8為雜環時)的偶聯反應，以進一步說明本發明。
在方案A中，適當保護的氨基取代的雜環化合物A4(其中對于R7被護氨基被氫原子取代，而對于R8則被未取代的ad).雜環取代)與Q取代的R8a化合物A5(其中Q為適當的離去基團(例如但不限于鹵素原子)且R8a為如以上R8ba).-bl)一覽表中定義的取代基)在含有堿(例如但不限于三乙胺)的溶劑如DMF中的反應得到R8b取代的化合物A6。
在一種通用合成方法的一個實施方案中，化合物A4的雜環部分通過與酰基氯化合物A5反應而在環氮原子上被進一步取代，其中Q部分為氯，并且其中R8a部分為被選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基或雜芳基(C2-8)烯基的R8b取代基取代的bc).羰基。在一個替代的實施方案中，通過與酰基氯化合物A5反應，可進行該反應，其中Q部分為氯，并且其中R8a部分為被R8b取代基取代的bl).磺酰基；其中R8b如上定義。
在溶劑如THF中，化合物A6用堿如氫化鉀處理，然后用R7X烷基化試劑如碘代甲烷處理，得到化合物A7。通過在溶劑如CH2Cl2中，用酸如TFA處理除去Boc保護基，可從化合物A7獲得胺化合物A8。通過用堿如Na2CO3水溶液處理，可獲得化合物A8的游離堿。
通過標準偶聯程序，在溶劑如CH3CN中，使用常規試劑如DCC和HOBT，可從化合物A3和化合物A8制得化合物A9。在溶劑如吡啶中，用試劑如三甲基溴硅烷對化合物A9進行脫烷基化，然后用稀HCl處理，得到化合物A10(其中在一個通用合成方法的一個實施方案中，R5乙基和R6乙氧基被氫置換)。通過在溶劑系統如i-PrOH和水中，用一元胺或二元胺如三(羥基甲基)氨基甲烷處理化合物A10，可制得化合物A10的鹽如目標化合物A11。
方案A

方案B方案B說明了制備本發明化合物的一個替代的通用合成方法，所述方法通過將化合物A2(在一個替代的通用方法的一個實施方案中，化合物A2的R5取代基為乙基，而R6取代基為乙氧基)和R″M(其中R″M代表有機金屬試劑如LiHMDS(六甲基二硅烷基氮化鋰、四甲基胡椒酯鋰或NaHMDS(六甲基二硅烷基氮化鈉))加入到酸酐化合物A1中，來制備本發明化合物。
反應隨后在約pH4至約pH6的pH下猝滅，得到烯醇化合物B1，其中對于式(I)化合物，Z為化學鍵，Y不存在，X為一個通過單鍵與R4的β位碳連接的氧代取代基。本發明的其它化合物可使用標準酮操作方法從化合物B1獲得，其中烯醇雙鍵可被還原為酮；其中對于式(I)化合物，Y不存在，X為一個通過雙鍵與β位碳連接的氧代取代基。然后可使用偶聯試劑(例如但不限于氯甲酸酯(例如但不限于氯甲酸異丁酯)、氰尿酰氯、甲磺酰氯、氯磷酸二乙酯或其混合物)進行環合，以在堿例如但不限于Et3N存在下形成取代的內酯中間體化合物B2。
在含有堿(例如但不限于碳酸氫鈉、碳酸鉀)的溶劑(例如但不限于CH2Cl2、THF或其混合物)中，使二羥基取代的雜環化合物B3(或其它酮和其它被護酮)與Q取代的R8a化合物A5反應，得到R8b取代的化合物B4。
化合物B4在溶劑(例如但不限于CH2Cl2、THF或其混合物)中用R7NH2處理，然后用氫化物還原試劑(例如但不限于NaBH(OAc)3或用Pd、Pt或Ni催化劑氫化)進行還原胺化或氫化。用堿如Na2CO3水溶液猝滅反應，得到化合物A8的游離堿。
在溶劑(例如但不限于丙酮或MEK(甲乙酮)中，在DIEA(二異丙基乙胺)的存在下，化合物A9(與化合物B6成互變異構平衡)用A8化合物(或化合物B5即化合物A8的鹽)使5元內酯環中間體化合物B2開環而制得。
用試劑(例如但不限于TBSBr(三甲基溴硅烷))在溶劑(例如但不限于CH3CN或吡啶)中對化合物A9-化合物A6的平衡混合物進行脫烷基化，然后重結晶，得到化合物A10(其中R5乙基被氫置換，R6烷氧基被羥基置換)。通過在溶劑系統如EtOH和水的混合物中，用二胺如三(羥甲基)氨基甲烷處理化合物A10，制得化合物A10的鹽如化合物A11(及其互變異構體)。

方案C方案C說明了制備中間體化合物B2的一種替代方法，其中烯醇化合物B1通過將pH調節至約pH 1轉變為游離酮酸化合物A3，然后通過標準偶聯反應得到目標內酯中間體化合物B2。
方案C 方案D方案D說明了制備質子化化合物B5的方法，其中化合物A8用酸HA(例如但不限于HCl、HBr或對甲苯磺酸)進行質子化，得到目標化合物B5，所述化合物B5可在與化合物B2反應中取代化合物A8使用。
方案D 具體合成實施例按照以下實施例和反應順序制備本發明的代表性具體化合物；作為說明，提供實施例和描述反應順序的示意圖，以幫助理解本發明，但不能將其解釋為以任何方式限制隨后的權利要求書中敘述的本發明。所描述的中間體也可用于后續實施例中，以生成本發明另外的化合物。這些反應可進一步進行優化以提高產率。本領域技術人員應當知道如何通過對反應時間、溫度、溶劑和/或試劑進行常規改變而提高產率。
所有的化學藥品都得自商業供應商，且不經進一步純化就可以使用。1H和13C NMR譜在Bruker AC300B(300MHz質子)或BrukerAM-400(400MHz質子)分光計上以Me4Si為內標進行記錄(s＝單峰、d＝雙重峰、t＝三重峰、br＝寬峰)。APCl-MS和ES-MS在VG Platform II質譜儀上記錄。
實施例1[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(化合物2)在-78℃，在30分鐘內，往2.5M正丁基鋰的己烷溶液(40ml，0.1mol)與70ml THF混合所得的溶液中滴加1-萘基二乙基膦酸酯(化合物1A，28g，0.1mol)與60ml THF混合所得的溶液。攪拌30分鐘后，通過固體加料漏斗在20分鐘內將2，3-萘二甲酸酐(化合物1B，20g，0.1mol)分批加入到所得混合物中。加入完成后，讓所得漿液逐漸升溫至0℃并在此溫度下再保持1.5小時。加入過量的NH4Cl(飽和水溶液)，將所得混合物通過Celite 545墊過濾。所得濾液用200ml EtOAc萃取并分離各層。有機相在室溫下減壓濃縮(不干燥)，所得殘余物用4X沸乙醚搗碎。所述殘余物用200ml EtOAc處理，用2N HCl(水溶液)調至pH3并劇烈攪拌。分離各層，有機相用H2O洗滌一次，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到24g為白色粉末的化合物1CMS(ES)MH+＝477；HPLC3.68min。
往含3.1ml三乙胺(22mmol)、化合物1D(4g，20mmol)與45mlDMF混合所得的溶液中加入化合物1E(3.8g，20mmol)。攪拌過夜后，將所得混合物過濾并減壓濃縮。所得殘余物溶于CH2Cl2中并依次用H2O、Na2CO3(10％水溶液)、H2O、KHSO4(1N水溶液)和H2O洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)并濃縮，得到6.0g為泡沫狀物的化合物1FMS(ES)MH+＝355。
氫化鉀(2.3g 35％油分散體；20mmol)用己烷洗滌，然后用30mlTHF處理并冷卻至0℃。往所得懸浮液中滴加化合物1F(5.9g，16.8mmol)與15ml THF混合所得的溶液。所得混合物在0℃下攪拌0.5小時，然后在室溫下再攪拌0.5小時。將所述混合物冷卻至0℃并滴加碘代甲烷(15.7g，100mmol)。所得混合物在0℃下攪拌0.5小時，然后升溫至室溫并再攪拌1.5小時。在0℃下緩慢加入過量的10％Na2CO3(水溶液)，減壓除去揮發物。水層用EtOAc萃取三次，將合并的萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮，得到6.1g為泡沫狀物的化合物1G。HPLC Rt＝3.76min，100％；MS(ES)MH+＝369。
將化合物1G(6.1g，16.5mmol)溶于15ml 1∶1的TFA∶CH2Cl2溶液中并在室溫下攪拌1小時。減壓除去揮發物，將所得殘余物溶于CH2Cl2中并用過量的10％Na2CO3(水溶液)處理。分離各層，水相用CH2Cl2萃取三次。將有機萃取物合并、干燥(Na2SO4)并濃縮，得到4.3g為粘稠油狀物的化合物1H。HPLC Rt＝1.5min，100％；MS(ES)MH+＝269。
將化合物1C(4.9g，10.3mmol)、化合物1H(3.3g，12.3mmol)和HOBT(2.1g，15.4mmol)與100ml CH3CN混合所得溶液用DCC(2.5g，12.3mmol)與7ml CH3CN混合所得溶液處理。攪拌12小時后，加入5ml DIPEA，繼續攪拌反應48小時。將所得混合物過濾并濃縮。所得殘余物經快速柱色譜純化(硅膠CH2Cl2∶MeOH，梯度98∶1至95∶5)，得到6.9g化合物1I。HPLC Rt＝4.3min；MS(ES)MH+＝727。
往化合物1I與15ml吡啶混合所得的溶液中加入5ml三甲基溴硅烷。將所得混合物攪拌15分鐘，然后減壓濃縮。所得殘余物用過量的3N HCl(水溶液)處理，然后攪拌3小時。收集所得白色沉淀物并用水洗滌，然后用CH3CN搗碎，得到5.1g化合物1J。HPLC Rt＝3.6min；MS(ES)MH+＝671。往化合物1J與50ml CH3CN混合物所得溶液中加入三(羥甲基)氨基甲烷(0.9g，7.7mmol)與7ml H2O混合所得溶液。將所得溶液過濾，所得濾液部分濃縮后凍干以除去大部分的CH3CN。所得白色固體從i-PrOH重結晶，得到5.5g為灰白色固體的化合物2。HPLCRt＝3.6min，100％；MS(ES)MH+＝671；對C40H35N2O6P·1.0C4H11NO3·1.0 i-PrOH·1.5H2O的分析計算值C，64.23；H，6.54；N，4.79；H2O，3.08。實測值C，63.93；H，6.40；N，4.85；H2O，2.74。
對于實施例1，用Whatman 250-μm硅膠板進行TLC。用Analtech1000-μm硅膠GF板進行制備型TLC。用快速柱硅膠(40-63μm)進行快速柱色譜，用標準硅膠進行柱色譜。用三根串連在一起的WatersPrepPakCartridges柱(25×100mm，BondapakC18，15-20μm，125)進行HPLC分離；用Waters 486 UV檢測器于254nm進行檢測。用Supelcosil ABZ+PLUS柱(5cm×2.1mm)進行分析型HPLC，用HewlettPackard 1100 UV檢測器于254nm進行檢測。由Robertson MicrolitLaboratories，Inc.進行微量分析。


按照實施例1的程序并替換適當的原料、化合物和試劑，也可以制備下列的本發明化合物1和化合物3-33化合物 名稱 MS m/e(MH+)(1) [2-[3-[[甲基(4-苯基環己基)氨基]羰基]-2-萘基]-1- 592(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(3) [2-[3-[[[1-[(6-甲氧基-2-萘基)羰基]-3-吡咯烷基]甲 687基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(4) [2-[3-[[[1-[(6-溴-2-萘基)羰基]-4-哌啶基]甲基氨基] 771羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸 (M+Na)(5) [2-[3-[[[1-[(2E)-3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-3-吡 651咯烷基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(6) [2-[3-[[甲基[1-[(2E)-1-氧代-3-苯基-2-丙烯基]-4-哌 647啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(7) [1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-564萘基]乙基]-膦酸(8) [1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮 634雜螺[4.5]癸-8-基)羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸(9) [2-[3-[[甲基[1-[(2E)-3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯 661基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(10)[2-[3-[[甲基[1-[(2E)-1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2- 715丙烯基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(11)[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]- 621
2-萘基]-2-氧代-1-苯乙基]-膦酸(12)[2-[3-[[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶基]羰基]-2-萘基]-1- 594(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(13)[2-[3-[[[1-[(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-1-氧代-2-丙 690烯基]-4-哌啶基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(14)[2-[3-[[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]羰基]-2-萘基]-1- 594(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(15)[2-[3-[[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)甲基氨基]羰基]-2-萘 621基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(16)[2-[3-[[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌啶基]羰基]-2-萘基]-1- 621(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(17)[2-[3-[(環己基甲基氨基)羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)- 5162-氧代乙基]-膦酸(18)[2-[3-[[甲基[1-[1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基]-7174-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(19)[1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[(3-苯基-1-吡咯烷基)羰基]- 5502-萘基]乙基]-膦酸(20)[2-[3-[[甲基[1-(2-甲基-1-氧代丙基)-4-哌啶基]氨基]587羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(21)[2-[3-[(環戊基甲基氨基)羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)- 5022-氧代乙基]-膦酸(22)[2-[3-[[[4-(1，1-二甲基乙基)環己基]甲基氨基]羰基]- 5722-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(23)[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]- 6852-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸甲酯(24)[2-[3-[[[1-[(6-羥基-2-萘基)羰基]-4-哌啶基]甲基氨 687
基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(25)[1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[[3-(2-苯乙基)-1-吡咯烷基] 578羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸(26)[2-[3-[[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基氨基]羰基]-2-萘 559基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(27)[2-[3-[[甲基(4-甲基環己基)氨基]羰基]-2-萘基]-1- 530(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(28)[2-[1-[[甲基(三環[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰 582基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(29)[2-[3-[[甲基(4-苯基-3-環己烯-1-基)氨基]羰基]-2-萘 590基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(30)[1-(1-萘基)-2-[3-[[[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基] 657羰基]-2-萘基]-2-氧代乙基]-膦酸(31)[2-[2-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]苯 621基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(32)[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-6692-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-亞膦酸甲酯(33)[1-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰 712基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-2-氧代乙基]-膦酸實施例2化合物2的替代合成方法將THF(四氫呋喃)(1081.0ml)和1-萘基二乙基膦酸酯化合物2B(223.0g，0.7612mol)在燒瓶中混合，然后用干冰-甲醇冷卻浴冷卻至約-20℃。將1M LiHMDS(1597.0ml，1.597mol)與THF混合所得的溶液加入到所述冷卻的混合物中，同時保持溫度在約-20℃，形成細漿液，然后將其再攪拌30分鐘。在約1小時內分批加入2，3-萘二甲酸酐化合物2A(158.80g，0.7612mol)，同時保持所得混合物的溫度在約-20℃。將加料漏斗和燒瓶壁用THF(100.0ml)沖洗，撤去冷卻浴，將混合物溫度升高至5℃達約1.5小時。一旦反應完成(由HPLC顯示)，通過緩慢地加入6N HCl(422ml，2.34mol)將混合物的最終pH調至約pH5，同時將混合物的溫度保持在約5℃。在約5℃下再攪拌混合物約30分鐘，得到為細小白色固體的粗產物。用瓷過濾器過濾所述粗產物。接著將所得濕固體用水(1000.0ml)洗滌，留在過濾器中過夜，然后在70℃下干燥，得到二鋰鹽化合物2C(365.1g；質量產率100.6％)。化合物2C不經純化就可用于下一步。
將甲醇(2500.0ml)和水(360.0ml)加入到燒瓶中并攪拌。將化合物2C(365.1g，0.7612mol)加入到攪拌溶液中，用甲醇(100.0ml)沖洗燒瓶以形成漿液。將所得漿液在室溫下攪拌30分鐘，然后在2分鐘內加入12N HCl(80.0ml，0.960mol)，此時所述漿液變成混濁溶液。將所得溶液在室溫下攪拌直至開始結晶，然后冷卻至約5℃達1小時，得到為白色顆粒狀固體的粗產物。將所得產物過濾并用水(500.0ml)洗滌，然后在約50℃下真空干燥過夜，得到化合物2D(280g；質量產率77.3％)。
將化合物2D(199.8g)和THF(2L)在燒瓶中混合，然后攪拌并冷卻至約0℃至約5℃的溫度。將NMM(4-甲基嗎啉)(51.5ml)加入到燒瓶中，同時保持所得混合物的溫度在約0℃至約5℃的溫度范圍內。然后再攪拌所述混合物15分鐘或直到得到溶液。分批加入IBCF(氯甲酸異丁酯)(56ml)，同時保持所得混合物的溫度在約0℃至約15℃的溫度范圍內。加入完成后，將混合物的溫度升至約20℃至約25℃的溫度范圍內，然后攪拌1小時。一旦反應完畢，將NMM鹽過濾、用THF(150ml)洗滌并讓其干燥。然后在約10分鐘內將所得濾液與正庚烷(2.5L)混合，接著在約20℃至約25℃的溫度下攪拌約30-45分鐘。在約10分鐘內再加入正庚烷(1.5L)。然后將所得混合物冷卻至約0℃至約5℃的溫度并老化約1.5小時。將所得懸浮液過濾，用正庚烷(250ml)洗滌，讓其風干約30分鐘，然后在約45至約50℃的溫度下真空干燥過夜，得到化合物2E(165g；質量產率88.4％)。
將DCM(二氯甲烷)(600ml)和2-萘甲酰氯化合物2F(189.0g)在燒瓶中混合，攪拌直至溶解。然后通過加料漏斗加入4-哌啶酮鹽酸鹽水合物化合物2G(150g)和NaHCO3(碳酸氫鈉)(260.0g)。用DCM(300ml)沖洗漏斗，將所得混合物攪拌18小時。一旦反應完畢(由HPLC顯示)，將水(2.6L)加入到燒瓶中，劇烈攪拌所得混合物以溶解NaHCO3。約5至約10分鐘之后，讓各層在約30分鐘之內分離。除去水層。再次加入NaHCO3飽和水溶液(300ml)并將所得混合物攪拌約5至約10分鐘。讓各層在約30分鐘之內分離，除去水層。加入水(300ml)，輕輕攪拌所得混合物約5至約10分鐘。讓各層在約30分鐘之內分離，取出含有化合物2H的有機相(～960ml)(化合物2H在DCM中的濃度235.98mg/ml；化合物2H在DCM中的質量計算值226.54g；質量產率計算值93.46％)。
將化合物2H(～50g，在DCM中～265mg/ml)和乙酸(4.9ml)在燒瓶中混合，所得混合物冷卻至約0℃至約5℃的溫度。分批加入溶于THF的2.0M MeNH2(甲胺)(296ml)，同時保持所得混合物的溫度在約0℃至約19℃的溫度范圍內。讓所述混合物升溫至環境溫度并攪拌約30分鐘。然后分批加入NaBH(OAc)3(三乙酰氧基硼氫化鈉)(51.4g)，同時保持所得溶液的溫度在約19℃至約27℃的溫度范圍內。將所得混合物在約環境溫度至約27℃的溫度范圍內老化40分鐘。一旦反應完畢(由HPLC顯示)，加入水(500ml)，同時保持溶液的溫度低于約30℃。然后往所述混合物中加入氫氧化鈉(115ml；5％w/v水溶液)，使pH從約pH10升至約pH11。將所述混合物劇烈攪拌約3至約10分鐘。分離各層，除去水層。加入水(143ml)并將所得混合物攪拌約3至約10分鐘。再分離各層，取出含有化合物2I的有機層(化合物2I在DCM中的濃度0.229mg/ml；化合物2I在DCM中的質量計算值45.18g；質量產率85.3％)。
將化合物2I(150ml，0.069mol)與CH2Cl2∶THF(150ml；1∶8)配成溶液并真空濃縮成粘稠油狀物，同時用冷卻浴保持所得混合物的溫度約為40℃或者低于40℃。往所述粘稠油狀物中分批加入2-丁酮(320ml)，以將油狀物轉移到另一個燒瓶中。將所得混合物攪拌并加入EtN(i-Pr)2(二異丙基乙胺)(11.0ml，0.063mol)和化合物2E(27.3g，0.057mol)。將所得混合物加熱至約65℃達約6-7小時。一旦反應完畢(由HPLC顯示)，將所述混合物冷卻至環境溫度并在約72小時至96小時內結晶(所述產物可能需要長達48小時才開始結晶，其濁點時間約為28小時)。將所述產物過濾并用丙酮(2×10ml)(每次洗滌)洗滌，然后在約75℃下真空干燥過夜，得到為白色粉末的化合物2J(31.4g；產率75.1％)。
將化合物2J(10.0g)和乙腈(40ml)在氮氣下加入到燒瓶中形成懸浮液。將所得懸浮液攪拌約5至約10分鐘，然后在室溫下通過加料漏斗在約10至約15分鐘內加入三甲基溴硅烷(10ml)。將所得溶液在室溫下攪拌至少約1小時。一旦反應完畢(由HPLC顯示)，將所得混合物轉移到另一個漏斗，然后將其加入到水(250ml)中。在加入的同時將所得漿液劇烈攪拌，同時將保持在約20℃至約25℃。所述漿液進一步攪拌約1至約1.5小時，然后過濾并用水(2×15ml)洗滌。然后在約40℃的溫度下將所得濕濾餅真空干燥過夜，得到為白色固體的粗產物化合物2K(10.2g)。
將化合物2K(110.0g，0.127mol)和甲醇(550ml)加入到燒瓶中形成漿液。將所得漿液在室溫下攪拌約55分鐘至約60分鐘(加入MeOH后約5分鐘內重結晶混合物產生渾濁溶液并在約30分鐘后逐漸得到白色懸浮液)。加入丙酮∶水(1100ml；4∶1)溶液，所得懸浮液在室溫下攪拌約180分鐘至約190分鐘，得到白色固體。將所得固體過濾并用水(3×350ml)洗滌，形成濕濾餅，然后在約30至約35℃下真空干燥過夜，得到為細小白色固體的重結晶化合物2K(82.3g；產率96.1％)。
將重結晶化合物2K(30.0g，0.0431mol)和三(羥甲基)氨基甲烷(13.07g，0.107mol；透明白色結晶固體)在燒瓶中混合，加入乙醇(300ml)和水(30ml)。將所得溶液攪拌，15分鐘后得到透明溶液。在約2小時至約3小時后形成稀懸浮液，在約3小時至約5小時后形成粘稠白色懸浮液(如果稀懸浮液在約3小時后沒有形成，則所述混合物可能需要加入晶種以加強結晶)。所得懸浮液在室溫下再攪拌約4小時。加入乙醇(180ml)將所得粘稠懸浮液稀釋，然后過濾并用乙醇(120ml)洗滌，讓其風干約30分鐘，然后在約40℃下真空干燥約24小時至約67小時，得到為二氨基丁三醇鹽的化合物2E(38.6g；產率91.8％)(三(羥甲基)氨基甲烷∶化合物2E的比例為1.99∶1)。
對于實施例2，用Phenomenex Luna柱(15cm×4.6mm；5μ；于220nm進行檢測)、Phenomenex Luna 5μC18(2)柱(4.6mm×250；于225nm進行檢測)和Synergi 4μMAX-RP 80A柱(15cm×4.6 mm；于225nm進行檢測)進行分析型HPLC。由Quantitative Technologies，Inc.進行微量分析。

實施例3作為口服組合物的一個具體實施方案，將100mg實施例1的化合物2與足夠細分的乳糖配制在一起，以提供580-590mg的總量，供填充尺寸O的硬膠囊用。
生物學實驗實施例按照本文描述的方法，可以確定本發明化合物作為絲氨酸蛋白酶抑制劑、特別是作為組織蛋白酶G和糜蛋白酶抑制劑在治療炎性疾病或絲氨酸介導的疾病中的效用。
實施例1酶催化水解分析-組織蛋白酶G使用在含水緩沖液(對于cat G為100mM Hepes，500mM NaCl，pH7.4；對于糜蛋白酶為450mM Tris，1800mM NaCl，pH8.0)中的人嗜中性粒細胞組織蛋白酶G(Athens Research and Technology)或人皮膚糜蛋白酶(Cortex Biochem)和顯色底物(Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa)(Bachem)，以及微量培養板讀出儀(Molecular Devices)，采用分光光度法測定酶催化的水解速率。通過固定酶和底物的濃度(對于cat G為70nM酶、5mM底物；對于糜蛋白酶為10nM酶、0.7mM底物)而改變抑制劑的濃度，進行IC50實驗。在有或者沒有抑制劑存在的情況下，于37℃加入酶30分鐘后，運用軟件程序Softmax(MolecularDevices)監測405nM的吸光度變化。通過比較無抑制劑樣品與有抑制劑樣品的初始反應斜率，計算出百分抑制率。采用四參數擬合邏輯斯諦模型確定IC50值。術語“NT”表示未檢測的化合物。
表4總結了本發明化合物對組織蛋白酶G和糜蛋白酶抑制的分析結果表4化合物 IC50(μM) n IC50(μM) nCatG 糜蛋白酶1 0.083±0.0147 0.0053±0.0019 82 0.081±0.00970 0.0067±0.0018 703 0.068±0.0192 0.072±0.008 34 0.090±0.0205 0.0039±0.0001 45 0.072±0.0215 0.2±0.4 66 0.067±0.0144 0.0035±0.0015 27 0.210±0.05012 0.008±0.022 18 0.130±0.01011 0.0074±0.0022 89 0.053±0.0155 0.011±0.003 210 0.053±0.0165 0.014±0.006 511 4.9±2.82 0.032 112 0.179±0.03810 0.0073±0.0017 1013 0.064±0.0083 0.004 114 0.230±0.0306 0.010±0.001 915 0.075±0.0305 0.017±0.005 316 0.190±0.0207 0.0085±0.0023 717 0.098±0.0264 0.0072±0.0015 618 0.028±0.0063 0.0010 119 0.238±0.0308 0.022±0.062 920 0.090±0.0235 0.004±0.002 221 0.070±0.0205 0.0096±0.0034 522 0.140±0.04018 0.009±0.023 1223 0.670 1 0.416 124 0.078±0.0157 0.0035±0.0013 625 0.156±0.0287 0.0097±0.0035 726 0.096±0.0183 0.015±0.001 327 0.070±0.0104 0.0051±0.0022 428 0.400±0.09011 0.036±0.011 10290.150±0.030 13 0.0082±0.0028 10
IC50(μM) nIC50(μM)n化合物CatG糜蛋白酶30 0.590±0.040 20.0158±0.0008 231 ＞100.0114.95±0.67 232 0.86±0.03 20.31 133 0.121±0.007 20.001±0.000 2實施例2綿羊哮喘模型中的抗哮喘效應在豬蛔蟲抗原誘導的清醒綿羊哮喘反應的確證模型中評價化合物2對治療哮喘的功效(Abraham，W.M.，變應性綿羊中變應原誘導的早期氣道反應和晚期氣道反應和抗原誘導的氣道反應過度的藥理學，Pulmonary Pharmacology，1989，2，33-40)。
實驗方案對卡巴膽堿氣霧劑的基線劑量反應曲線在抗原攻擊前1-3天獲得。測取特異性肺抗性(SRL)的基線值，且在抗原攻擊前的規定時間給予綿羊規定量(mg)的試驗化合物(為吸入氣霧劑)。測得給藥后的SRL值，然后用豬蛔蟲抗原攻擊綿羊。在攻擊后立即、1-6小時內每小時、61/2-8小時內每半小時測定SRL值。攻擊后24小時測SRL值，接著用卡巴膽堿攻擊后24小時，測量氣道反應過度。
作為氣霧劑的化合物2以0.1mg/kg/劑連續給予三天，每天給藥兩次(BID)，然后在第四天抗原攻擊前0.5小時再給予一劑。在零時間點進行豬蛔蟲抗原攻擊。
圖1顯示早期氣道反應(抗原攻擊后0-2小時)顯著減低，而晚期氣道反應(抗原攻擊后6-8小時)被完全阻斷(n＝4只綿羊/組)。
圖2顯示抗原攻擊后24小時時測得的氣道反應過度延遲同用卡巴膽堿攻擊所測得的一樣也被完全阻斷。
除阻斷氣道抗性的增加以外(如表5所示)，化合物2也阻斷取自這些綿羊的支氣管-肺泡灌洗(BAL)液中炎性細胞數目的升高。
表5治療組/時間 BAL細胞計數(×1000/ml)基線 嗜中性粒細胞 淋巴細胞嗜酸性粒細胞 巨噬細胞基線 22.04±12.89 4.82±1.74 6.29±3.98172.2±20.8抗原攻擊后 24.55±14.08 13.39±5.44 61.58±29.87 209.3±44.78h抗原攻擊后 111.7±38.9 36.30±15.68168.4±95.1 245.6±20.424h化合物2(1.0mg/kg×4天)(最后一次劑量-抗原攻擊前30分鐘)基線 12.66±2.07 3.1 5±0.79 0.00 69.06±1.97抗原攻擊后 3.17±0.654.16±1.10 0.37±0.32 77.85±2.368h抗原攻擊后 3.86±0.953.72±0.77 0.04±0.03 75.16±2.7124h雖然前述說明書敘述了本發明的原理、提供了用于說明的實施例，但是人們將會理解，本發明的實施包括在以下權利要求書范圍內進行的所有通常的變化、改進和/或修改及其等同實施方案。
權利要求
1.一種式(I)化合物、及其異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體和鹽 其中R1選自其中R1的雜環的連接點為環氮原子的雜環和-N(R7R8)；其中所述雜環任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代a).末端碳原子任選被一個選自芳基、雜芳基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷基；b).末端碳原子任選被一個選自羧基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷氧基；c).芳基；d).雜芳基；e).氰基；f).鹵基；g).羥基；h).硝基；和i).任選被1-2個獨立選自氧代和芳基的取代基取代的雜環基；和任選與連接的碳稠合形成螺雜環部分的雜環基；并且其中a).和i).取代基的芳基部分、a).取代基的雜芳基部分以及c).芳基和d).雜芳基取代基任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、芳基(C1-4)烷基、芳氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、鹵基、羥基、硝基、(鹵基)1-3(C1-4)烷基和(鹵基)1-3(C1-4)烷氧基；R7選自氫、C1-8烷基和C2-8烯基；R8選自以下基團aa).末端碳原子任選被一個選自以下的取代基取代的C1-8烷基環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基；ab).環烷基；ac).環烯基；和ad).雜環基，其中R8的連接點為環碳原子；其中ab).環烷基、ac).環烯基和其中ad).雜環基含有至少一個環氮原子的ad).雜環基取代基以及aa).取代基的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代ba).末端碳原子任選被一個選自以下的取代基取代的C1-8烷基帶有兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基的氨基、(鹵基)1-3和羥基；bb).末端碳原子任選被一個選自羧基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷氧基；bc).被一個選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基和雜芳基(C2-8)烯基的取代基取代的羰基；bd).芳基；be).雜芳基；bf).被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基；bg).氰基；bh).鹵基；bi).羥基；bj).硝基；bk).任選被1-2個氧代取代基取代的雜環基；和bl).被一個選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基和雜芳基(C2-8)烯基的取代基取代的磺酰基；其中bd).芳基、be).雜芳基和bk).雜環基取代基以及bc).取代基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基、末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3的取代基取代的C1-4烷氧基、被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、鹵基、羥基和硝基的取代基取代；并且條件是與ad).雜環基環氮原子連接的任選取代基不選自bf).被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基、bh).鹵基、bi).羥基和bj).硝基；R4選自末端碳原子任選被一個選自芳基和雜芳基的取代基取代的C1-4烷基、芳基和雜芳基；其中芳基和雜芳基以及取代烷基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自C1-4烷基、被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、氰基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-8)烷基的取代基取代；R2和R3與苯環連接且獨立選自以下基團ca).氫；cb).末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；cc).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；cd).C2-4烯基；ce).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；cf).鹵基；和cg).羥基；任選R2和R3一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統選自C9-C14苯并稠合環烷基、C9-C14苯并稠合環烯基、C9-C14苯并稠合芳基、苯并稠合雜環基和苯并稠合雜芳基；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代da).末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；db).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；dc).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；dd).鹵基；de).羥基；和df).硝基；R5選自氫和末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷基和任選被1-4個獨立選自C1-8烷基和鹵基的取代基取代的芳基；R6選自C1-8烷基、芳基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基、芳基(C1-8)烷氧基、C2-8烯基、C2-8鏈烯氧基、芳基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)鏈烯氧基、芳基、芳氧基和羥基；X和Y獨立選自氫，末端碳原子任選被一個選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷基，末端碳原子任選被一個選自芳基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷氧基，C2-8鏈烯氧基，環烷基，雜環基，芳基，芳氧基，雜芳基和羥基；任選X和Y與連接的碳稠合形成螺環烷基或雜環部分；且任選Y不存在；其中X為一個選自O、S、亞氨基、(C1-4)烷基亞氨基和羥基亞氨基的通過雙鍵連接的取代基；且Z選自化學鍵、氫和C1-8烷基；如果Z為化學鍵，其中Z與連接X的碳形成雙鍵，則Y不存在，且X為一個選自氫、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯氧基、芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基和羥基的通過單鍵連接的取代基。
2.權利要求1的化合物，其中Y不存在，且X為一個選自O、S、亞氨基、(C1-4)烷基亞氨基和羥基亞氨基的通過雙鍵連接的取代基。
3.權利要求1的化合物，其中Y不存在，且X為一個選自O、亞氨基和羥基亞氨基的通過雙鍵連接的取代基。
4.權利要求1的化合物，其中Y不存在，且X為通過雙鍵連接的O。
5.權利要求1的化合物，其中Z選自氫和C1-4烷基。
6.權利要求1的化合物，其中Z為氫。
7.一種式(Ia)化合物、及其異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體和鹽 其中R7選自氫、C1-8烷基和C2-8烯基；且R8選自以下基團aa).末端碳原子任選被一個選自以下的取代基取代的C1-8烷基環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、帶有兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基的氨基、(鹵基)1-3和羥基；ab).環烷基；ac).環烯基；和ad).雜環基，其中R8的連接點為環碳原子；其中ab).環烷基、ac).環烯基和其中ad).雜環基含有至少一個環氮原子的ad).雜環基取代基以及aa).取代基的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代ba).末端碳原子任選被一個選自以下的取代基取代的C1-8烷基帶有兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基的氨基、(鹵基)1-3和羥基；bb).末端碳原子任選被一個選自羧基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷氧基；bc).被一個選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基和雜芳基(C2-8)烯基的取代基取代的羰基；bd).芳基；be).雜芳基；bf).被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基；bg).氰基；bh).鹵基；bi).羥基；bj).硝基；bk).任選被1-2個氧代取代基取代的雜環基；和bl).被一個選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基和雜芳基(C2-8)烯基的取代基取代的磺酰基；其中bd).芳基、be).雜芳基和bk).雜環基取代基以及bc).取代基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基，末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3的取代基取代的C1-4烷氧基，被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基，鹵基，羥基和硝基的取代基取代；并且條件是與ad).雜環基環氮原子連接的任選取代基不選自bf).被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基、bh).鹵基、bi).羥基和bj).硝基。
8.權利要求7的化合物，其中R7選自氫、C1-4烷基和C2-4烯基。
9.權利要求7的化合物，其中R7選自氫和C1-4烷基。
10.權利要求7的化合物，其中R7選自氫和甲基。
11.權利要求7的化合物，其中R8選自aa).末端碳原子任選被一個選自以下的取代基取代的C1-8烷基環烷基、雜環基、(鹵基)1-3和羥基；ab).環烷基；ac).環烯基；和ad).雜環基，其中R8的連接點為環碳原子；其中ab).環烷基、ac).環烯基和其中ad).雜環基含有至少一個環氮原子的ad).雜環基取代基以及aa).取代基的環烷基部分任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代ba).末端碳原子任選被一個選自以下的取代基取代的C1-8烷基帶有兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基的氨基、(鹵基)1-3和羥基；bb).C1-8烷氧基；bc).被一個選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基和雜芳基(C2-8)烯基的取代基取代的羰基；bd).芳基；be).雜芳基；bf).被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基；bg).氰基；bh).鹵基；bi).羥基；bk).雜環基；和bl).被一個選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基和雜芳基(C2-8)烯基的取代基取代的磺酰基；其中bd).芳基、be).雜芳基和bk).雜環基取代基以及bc).取代基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3的取代基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、鹵基和羥基取代基取代；并且條件是與ab).雜環基環氮原子連接的任選取代基不選自bf).被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基、bh).鹵基、bi).羥基和bj).硝基。
12.權利要求7的化合物，其中R8選自aa).環烷基(C1-4)烷基、ab).環烷基、ac).環烯基和ad).雜環基，其中R8的ad).雜環基的連接點為環碳原子；其中ab).環烷基、ac).環烯基和ad).雜環基取代基和aa).取代基的環烷基部分任選被1-2個獨立選自ba).C1-4烷基，bc).被一個選自C1-4烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基和芳基(C2-4)烯基的取代基取代的羰基和bd).芳基的取代基取代；其中bd).芳基取代基和bc).取代基的芳基部分任選被1-2個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-4)烷基的取代基取代。
13.權利要求7的化合物，其中R8選自aa).金剛烷-1-基甲基、ab).環戊基、ab).環己基、ac).環己烯基、ad).吡咯烷基和ad).哌啶基，其中R8的吡咯烷基和哌啶基的連接點為環碳原子；其中ab).環己基、ac).環己烯基和ad).吡咯烷基和ad).哌啶基任選被1-2個獨立選自ba).C1-4烷基，bc).被一個選自C1-4烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基和芳基(C2-4)烯基的取代基取代的羰基和bd).芳基的取代基取代；其中bd).芳基取代基和bc).取代基的芳基部分任選被1-2個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-4)烷基的取代基取代。
14.權利要求7的化合物，其中R8選自aa).金剛烷-1-基甲基、ab).環戊基、ab).環己基、ac)環己烯基、ad).吡咯烷基和ad).哌啶基，其中R8的吡咯烷基和哌啶基的連接點為環碳原子；其中ab).環己基、ac).環己烯基和ad).吡咯烷基和ad).哌啶基任選被1-2個獨立選自ba).甲基、ba).叔丁基、bc).甲基羰基、bc).叔丙基羰基、bc).苯基羰基、bc).萘基羰基、bc).苯乙基羰基、bc).苯乙烯基羰基和bd).苯基的取代基取代；并且其中bd).苯基取代基和bc).取代基的苯基和萘基部分任選被1-2個獨立選自甲基、甲氧基、N，N-二甲基氨基、氟、溴、羥基和三氟甲基的取代基取代。
15.權利要求7的化合物，其中所述式(Ia)化合物選自[2-[3-[[甲基(4-苯基環己基)氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基)氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[[1-[(6-甲氧基-2-萘基)羰基]-3-吡咯烷基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[[1-[(6-溴-2-萘基)羰基]-4-哌啶基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[[1-[(2E)-3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-3-吡咯烷基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[甲基[1-[(2E)-1-氧代-3-苯基-2-丙烯基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[甲基[1-[(2E)-3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[甲基[1-[(2E)-1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[[1-[(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-1-氧代-2-丙烯基]-4-哌啶基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[(環己基甲基氨基)羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[甲基[1-[1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[甲基[1-(2-甲基-1-氧代丙基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[(環戊基甲基氨基)羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[[4-(1，1-二甲基乙基)環己基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[[1-[(6-羥基-2-萘基)羰基]-4-哌啶基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[甲基(4-甲基環己基)氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[1-[[甲基(三環[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[甲基(4-苯基-3-環己烯-1-基)氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；和[1-(1-萘基)-2-[3-[[[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-2-氧代乙基]-膦酸。
16.權利要求15的化合物，其中使所述式(Ia)化合物與藥學上可接受的陽離子接觸以形成鹽。
17.權利要求16的化合物，其中所述陽離子選自鋁、氨、苯乍生、叔丁胺、鈣、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、氯普魯卡因、膽堿、膽堿碳酸氫鹽、氯化膽堿、環己胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰、LiOMe、L-賴氨酸、鎂、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鉀水溶液、普魯卡因、奎寧、SHE、鈉、碳酸鈉、2-乙基己酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨基丁三醇和鋅。
18.權利要求17的化合物，其中所述陽離子選自苯乍生、叔丁胺、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、膽堿碳酸氫鹽、氯化膽堿、環己胺、二乙醇胺、乙二胺、LiOMe、L-賴氨酸、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、叔丁醇鉀、氫氧化鉀水溶液、普魯卡因、奎寧、碳酸鈉、2-乙基己酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺和氨基丁三醇。
19.權利要求18的化合物，其中所述陽離子選自叔丁胺、NH4OH和氨基丁三醇。
20.權利要求19的化合物，其中所述陽離子為氨基丁三醇。
21.權利要求15的化合物，其中所述化合物是[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸。
22.權利要求21的化合物，其中使所述化合物與藥學上可接受的陽離子接觸以形成鹽。
23.權利要求22的化合物，其中所述陽離子選自叔丁胺、NH4OH和氨基丁三醇。
24.權利要求21的化合物，其中使所述化合物與氨基丁三醇接觸以形成二代鹽。
25.一種式(Ib)化合物、及其異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體和鹽 式(Ib)其中R1為雜環，其中R1的雜環的連接點為環氮原子；其中所述雜環任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代a).末端碳原子任選被一個選自芳基、雜芳基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷基；b).末端碳原子任選被一個選自羧基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷氧基；c).芳基；d).雜芳基；e).氰基；f).鹵基；g).羥基；h).硝基；和i).任選被1-2個獨立選自氧代和芳基的取代基取代的雜環基；和任選與連接的碳稠合形成螺雜環部分的雜環基；并且其中a).和i).取代基的芳基部分、a).取代基的雜芳基部分以及c).芳基和d).雜芳基取代基任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、芳基(C1-4)烷基、芳氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、鹵基、羥基、硝基、(鹵基)1-3(C1-4)烷基和(鹵基)1-3(C1-4)烷氧基。
26.權利要求25的化合物，其中R1為任選被以下取代基取代的其中R1的雜環的連接點為環氮原子的雜環a).芳基(C1-4)烷基、c).芳基、d).雜芳基和i).雜環基，其任選被1-2個獨立選自氧代和芳基的取代基取代且任選與連接的碳稠合形成螺雜環部分；并且其中a).和i).取代基的芳基部分和c).芳基取代基任選被1-2個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、鹵基、羥基、(鹵基)1-3(C1-4)烷基和(鹵基)1-3(C1-4)烷氧基的取代基取代。
27.權利要求25的化合物，其中R1為任選被以下取代基取代的其中R1的雜環的連接點為環氮原子的雜環a).芳基(C1-4)烷基、c).芳基、d).雜芳基和i).雜環基，其任選被兩個獨立選自氧代和芳基的取代基取代且任選與連接的碳稠合形成螺雜環部分；并且其中a).和i).取代基的芳基部分和c).芳基取代基任選被1-2個獨立選自C1-4烷氧基和芳基的取代基取代。
28.權利要求25的化合物，其中R1選自吡咯烷基和哌啶基，其中吡咯烷基和哌啶基的連接點為環氮原子，所述吡咯烷基和哌啶基任選被一個選自a).苯乙基、c).任選被甲氧基取代的苯基、d).苯并噻唑基和i).任選被兩個獨立選自氧基和苯基的取代基取代且任選與連接的碳稠合形成螺部分的咪唑烷基的取代基取代。
29.權利要求25的化合物，其中R1選自吡咯烷基和哌啶基，其中吡咯烷基和哌啶基的連接點在1位上為環氮原子，所述吡咯烷基和哌啶基任選被一個選自a).苯乙基、c).任選被甲氧基取代的苯基、d).苯并噻唑基和i).任選被兩個獨立選自氧基和苯基的取代基取代且任選與連接的碳稠合形成螺部分的咪唑烷基的取代基取代。
30.權利要求25的化合物，其中所述式(Ib)化合物選自[1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸；[1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸；[2-[3-[[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌啶基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[(3-苯基-1-吡咯烷基)羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸；和[1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[[3-(2-苯乙基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸。
31.一種式(Ic)化合物、及其異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體和鹽 式(Ic)其中R2和R3與苯環連接且獨立選自以下基團ca).氫；cb).末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；cc).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；cd).C2-4烯基；ce).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；cf).鹵基；和cg).羥基；任選R2和R3一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統選自C9-C14苯并稠合環烷基、C9-C14苯并稠合環烯基、C9-C14苯并稠合芳基、苯并稠合雜環基和苯并稠合雜芳基；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代da).末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；db).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；dc).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；dd).鹵基；de).羥基；和df).硝基；R4選自末端碳原子任選被一個選自芳基和雜芳基的取代基取代的C1-4烷基、芳基和雜芳基；其中芳基和雜芳基以及取代烷基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自C1-4烷基、被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、氰基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-8)烷基的取代基取代；R5選自氫和末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷基和任選被1-4個獨立選自C1-8烷基和鹵基的取代基取代的芳基；且R6選自C1-8烷基、芳基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基、芳基(C1-8)烷氧基、C2-8烯基、C2-8鏈烯氧基、芳基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)鏈烯氧基、芳基、芳氧基和羥基。
32.權利要求31的化合物，其中R2和R3獨立選自ca).氫、cb).C1-4烷基、cc).C1-4烷氧基、cd).C2-4烯基、ce).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、cf).鹵基和cg).羥基；任選R2和R3一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統選自萘和蒽；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自da).C1-4烷基、db).C1-4烷氧基、dc).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、dd).鹵基和de).羥基的取代基取代。
33.權利要求31的化合物，其中R2和R3獨立選自ca).氫、cb).C1-4烷基、cd).C2-4烯基、cf).鹵基和cg).羥基；任選R2和R3一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統為萘；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自da).C1-4烷基、db).C1-4烷氧基、dc).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、dd).鹵基和de).羥基的取代基取代。
34.權利要求31的化合物，其中所述多環系統為萘。
35.權利要求31的化合物，其中R4選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基任選被1-4個獨立選自C1-4烷基、被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、氰基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-8)烷基的取代基取代。
36.權利要求31的化合物，其中R4選自芳基和雜芳基，其中雜芳基任選被1-4個獨立選自C1-4烷基、被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、氰基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-8)烷基的取代基取代。
37.權利要求31的化合物，其中R4選自苯基、萘基和苯并噻吩基，其中苯并噻吩基任選被1-2個鹵素取代基取代。
38.權利要求31的化合物，其中R4選自苯基、萘基和苯并噻吩基，其中苯并噻吩基任選被氯取代基取代。
39.權利要求31的化合物，其中R5選自氫和末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1- 3和羥基的取代基取代的C1-4烷基。
40.權利要求31的化合物，其中R5選自氫和C1-4烷基。
41.權利要求31的化合物，其中R5選自氫和甲基。
42.權利要求31的化合物，其中R5為氫。
43.權利要求31的化合物，其中R6選自C1-4烷基、芳基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、芳基(C1-4)烷氧基、C2-4烯基、C2-4鏈烯氧基、芳基(C2-4)烯基、芳基(C2-4)鏈烯氧基、芳基、芳氧基和羥基。
44.權利要求31的化合物，其中R6選自甲基、甲氧基、苯氧基和羥基。
45.權利要求31的化合物，其中R6選自甲基和羥基。
46.權利要求31的化合物，其中所述式(Ic)化合物選自[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-2-氧代-1-苯乙基]-膦酸；[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸甲酯；[2-[2-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]苯基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸；[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-亞膦酸甲酯；和[1-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-2-氧代乙基]-膦酸。
47.權利要求46的化合物，其中所述化合物是[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-亞膦酸甲酯。
48.一種制備式(I)化合物的方法，所述方法包括在合適的條件下，使式(A)的第一種化合物 式(A)與選自式(B)和式(C)的第二種化合物進行偶聯 式(B)式(C)產生選自式(D)和式(E)的第三種化合物、及其異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體和鹽 式(D)式(E)其中R7選自氫、C1-8烷基和C2-8烯基；R8選自以下基團aa).末端碳原子任選被一個選自以下的取代基取代的C1-8烷基環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基；ab).環烷基；ac).環烯基；和ad).雜環基，其中R8的連接點為環碳原子；其中ab).環烷基、ac).環烯基和其中ad).雜環基含有至少一個環氮原子的ad).雜環基取代基以及aa).取代基的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代ba).末端碳原子任選被一個選自以下的取代基取代的C1-8烷基帶有兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基的氨基、(鹵基)1-3和羥基；bb).末端碳原子任選被一個選自羧基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷氧基；bc).被一個選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基和雜芳基(C2-8)烯基的取代基取代的羰基；bd).芳基；be).雜芳基；bf).被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基；bg).氰基；bh).鹵基；bi).羥基；bj).硝基；bk).任選被1-2個氧代取代基取代的雜環基；和bl).被一個選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基和雜芳基(C2-8)烯基的取代基取代的磺酰基；其中bd).芳基、be).雜芳基和bk).雜環基取代基以及bc).取代基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基，末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3的取代基取代的C1-4烷氧基，被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基，鹵基，羥基和硝基；并且條件是與ad).雜環基環氮原子連接的任選取代基不選自bf).被兩個獨立選自氫和C1-8烷基的取代基取代的氨基、bh).鹵基、bi).羥基和bj).硝基；R4選自末端碳原子任選被一個選自芳基和雜芳基的取代基取代的C1-4烷基、芳基和雜芳基；其中芳基和雜芳基以及取代烷基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自C1-4烷基、被兩個獨立選自氫和C14烷基的取代基取代的氨基、氰基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-8)烷基的取代基取代；R2和R3與苯環連接且獨立選自以下基團ca).氫；cb).末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；cc).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；cd).C2-4烯基；ce).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；cf).鹵基；和cg).羥基；任選R2和R3一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統選自C9-C14苯并稠合環烷基、C9-C14苯并稠合環烯基、C9-C14苯并稠合芳基、苯并稠合雜環基和苯并稠合雜芳基；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代da).末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；db).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；dc).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；dd).鹵基；de).羥基；和df).硝基；R5選自氫和末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷基和任選被1-4個獨立選自C1-8烷基和鹵基的取代基取代的芳基；R6選自C1-8烷基、芳基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基、芳基(C1-8)烷氧基、C2-8烯基、C2-8鏈烯氧基、芳基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)鏈烯氧基、芳基、芳氧基和羥基；X選自O、S、亞氨基、(C1-4)烷基亞氨基和羥基亞氨基；且Z選自化學鍵、氫和C1-8烷基；如果Z為化學鍵，其中Z與連接X的碳形成雙鍵，則X選自氫、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯氧基、芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基和羥基。
49.權利要求48的方法，其中所述式(A)的第一種化合物選自式(A′)化合物 式(A′)其中R8b選自C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-8)烷基和雜芳基(C2-8)烯基。
50.權利要求48的方法，其中所述式(B)的第二種化合物選自式(B′)化合物 式(B′)
51.權利要求48的方法，其中在選自丙酮和甲乙酮的溶劑存在下進行所述偶聯。
52.權利要求48的方法，其中在約65℃的溫度下進行所述偶聯。
53.權利要求52的方法，其中在約65℃的溫度下進行所述偶聯達約6小時至約7小時。
54.權利要求48的方法，其中所述第三種化合物是純化的。
55.權利要求54的方法，其中所述純化是通過結晶。
56.權利要求48的方法，其中選自式(D)和式(E)的第三種化合物可在合適的條件下被水解，以將R5轉化成H，而將R6轉化為OH；其中R5選自末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷基和任選被1-4個獨立選自C1-8烷基和鹵基的取代基取代的芳基；且R6選自C1-8烷基、芳基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基、芳基(C1-8)烷氧基、C2-8烯基、C2-8鏈烯氧基、芳基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)鏈烯氧基、芳基和芳氧基。
57.權利要求48的方法，其中使所述式(D)化合物或式(E)化合物與陽離子接觸以形成鹽。
58.權利要求57的方法，其中所述陽離子選自苯乍生、叔丁胺、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、膽堿碳酸氫鹽、氯化膽堿、環己胺、二乙醇胺、乙二胺、LiOMe、L-賴氨酸、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、叔丁醇鉀、氫氧化鉀水溶液、普魯卡因、奎寧、碳酸鈉、2-乙基己酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺和氨基丁三醇。
59.權利要求57的方法，其中所述陽離子按足以主要產生二代鹽的量提供。
60.一種式(C)化合物， 式(C)其中R2和R3與苯環連接且獨立選自以下基團ca).氫；cb).末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；cc).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；cd).C2-4烯基；ce).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；cf).鹵基；和cg).羥基；任選R2和R3一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統選自C9-C14苯并稠合環烷基、C9-C14苯并稠合環烯基、C9-C14苯并稠合芳基、苯并稠合雜環基和苯并稠合雜芳基；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代da).末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；db).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；dc).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；dd).鹵基；de).羥基；和df).硝基；R4選自末端碳原子任選被一個選自芳基和雜芳基的取代基取代的C1-4烷基、芳基和雜芳基；其中芳基和雜芳基以及取代烷基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自C1-4烷基、被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、氰基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-8)烷基的取代基取代；R5選自氫和末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷基以及任選被1-4個獨立選自C1-8烷基和鹵基的取代基取代的芳基；且R6選自C1-8烷基、芳基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基、芳基(C1-8)烷氧基、C2-8烯基、C2-8鏈烯氧基、芳基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)鏈烯氧基、芳基、芳氧基和羥基。
61.權利要求60的化合物，其中R2和R3在相鄰碳原子上與苯環連接且獨立選自ca).氫、cb).C1-4烷基、cc).C1-4烷氧基、cd).C2-4烯基、ce).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、cf).鹵基和cg).羥基；任選R2和R3一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統選自萘和蒽；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自da).C1-4烷基、db).C1-4烷氧基、dc).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、dd).鹵基和de).羥基的取代基取代。
62.權利要求60的化合物，其中R2和R3在相鄰碳原子上與苯環連接且獨立選自ca).氫、cb).C1-4烷基、cd).C2-4烯基、cf).鹵基和cg).羥基；任選R2和R3一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統為萘；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自da).C1-4烷基、db).C1-4烷氧基、dc).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、dd).鹵基和de).羥基的取代基取代。
63.權利要求60的化合物，其中所述多環系統為萘。
64.權利要求60的化合物，其中R2和R3在相鄰碳原子上與苯環連接且一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統選自萘和蒽；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自da).C1-4烷基、db).C1-4烷氧基、dc).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、dd).鹵基和de).羥基的取代基取代；R4為芳基；R5選自氫和末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷基；且R6為C1-8烷氧基。
65.權利要求60的化合物，其中R2和R3在相鄰碳原子上與苯環連接且一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統選自萘和蒽；R4為選自苯基、萘基和苯并噻吩基的芳基，其中苯并噻吩基任選被1-2個鹵素取代基取代；R5選自氫和C1-4烷基；且R6為選自甲基、甲氧基、苯氧基和羥基的C1-8烷氧基。
66.一種制備式(C)的苯并內酯的方法，所述方法包括a)在堿金屬(M)存在下，在合適的條件下，使式(F)的酸酐， 式(F)與式(G)化合物反應， 式(G)得到式(H)化合物， 式(H)b)并且使式(H)化合物在適合形成式(C)的苯并內酯的條件下進行反應， 式(C)其中R2和R3與苯環連接且獨立選自以下基團ca).氫；cb).末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；cc).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；cd).C2-4烯基；ce).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；cf).鹵基；和cg).羥基；任選R2和R3一起形成至少一個與苯環稠合的環；從而提供多環系統；其中所述多環系統選自C9-C14苯并稠合環烷基、C9-C14苯并稠合環烯基、C9-C14苯并稠合芳基、苯并稠合雜環基和苯并稠合雜芳基；并且其中所述多環系統可任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代da).末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷基；db).末端碳原子任選被一個選自(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；dc).被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基；dd).鹵基；de).羥基；和df).硝基；R4選自末端碳原子任選被一個選自芳基和雜芳基的取代基取代的C1-4烷基、芳基和雜芳基；其中芳基和雜芳基以及取代烷基的芳基和雜芳基部分任選被1-4個獨立選自C1-4烷基、被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、氰基、鹵基、羥基和(鹵基)1-3(C1-8)烷基的取代基取代；R5選自氫和末端碳原子任選被一個選自被兩個獨立選自氫和C1-4烷基的取代基取代的氨基、(鹵基)1-3和羥基的取代基取代的C1-8烷基和任選被1-4個獨立選自C1-8烷基和鹵基的取代基取代的芳基；且R6選自C1-8烷基、芳基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基、芳基(C1-8)烷氧基、C2-8烯基、C2-8鏈烯氧基、芳基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)鏈烯氧基、芳基、芳氧基和羥基。
67.一種組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
68.一種制備組合物的方法，所述方法包括將權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體混合在一起。
69.一種治療需要治療的患者的炎性疾病或絲氨酸蛋白酶介導的疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求1的化合物。
70.權利要求69的方法，其中所述炎性疾病或絲氨酸蛋白酶介導的疾病選自肺部炎癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺氣腫、支氣管炎、牛皮癬、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、局部缺血、關節炎、腎小球性腎炎、術后粘連形成、再灌注損傷、高血壓、心臟肥大性心肌梗塞、動脈硬化、視網膜病和血管再狹窄。
71.權利要求69的方法，其中權利要求1的化合物的治療有效量為約0.001mg/kg/天至約300mg/kg/天。
72.權利要求69的方法，所述方法還包括給予所述患者治療有效量的權利要求67的組合物。
73.權利要求72的方法，其中權利要求67的組合物的治療有效量為約0.001mg/kg/天至約300mg/kg/天。
74.一種治療需要治療的患者的哮喘的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求1的化合物。
75.權利要求74的方法，其中權利要求1的化合物的治療有效量為約0.001mg/kg/天至約300mg/kg/天。
全文摘要
本發明涉及用作絲氨酸蛋白酶抑制劑的膦酸化合物及其組合物，還涉及治療炎性疾病和絲氨酸蛋白酶介導的疾病的方法。
文檔編號C07F9/6509GK1604904SQ02825098
公開日2005年4月6日 申請日期2002年10月17日 優先權日2001年10月19日
發明者M·N·格雷科, H·R·阿爾蒙德, L·德加拉維拉, M·J·豪金斯, B·E·馬亞諾夫, Y·錢, D·G·瓦爾克, S·切斯科-坎茨安, C·N·紀爾森, M·N·帕特爾, M·J·胡莫拉 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司