專利名稱：一種制備富含對映體的硫代化合物的方法
技術領域：
本發明涉及制備富含對映體的式1硫代化合物或其鹽的方法， 其中R1和R2各自獨立地表示(雜)烷基或(雜)芳基，該方法包括將式2硫代化合物， 其中R1定義如上文，與式3鏈烯烴或其鹽反應， 其中R2定義如上文。
根據JP-A-9278746，這類方法是已知的。該文獻公開了在存在金雞納生物堿或其中OH被酯化的金雞納生物堿的條件下，通過將硫代酸與2-芳烷基丙烯酸酯反應制備富含對映體的3-硫代酰基-2-芳烷基丙酸酯的方法。
本發明的目的在于提供具有商業吸引力的另一種制備富含對映體的式1化合物的方法，該方法包括通過不對稱催化劑制備所述化合物。這類化合物可用于制備藥物。通過在存在含有選自Ti、Zr和Hf或其組合的過渡金屬的富含對映體路易斯酸且至少含有一種富含對映體的配體，以及存在堿金屬離子、堿土金屬離子或銨離子的條件下，進行反應而達到本發明目的。
本發明驚奇地發現，這種方法可生成富含對映體的產物。
術語路易斯酸和配體是現有技術公知的，如“Advanced InorganicChemistry”，F.A.Cotton and G.Wilkinson，John Wiley & Sons，5thed.，1988，p.35-36中定義。
用于本發明方法的選自Ti、Zr和Hf的過渡金屬優選地以M(IV)存在，其中M＝Ti、Zr或Hf。作為過渡金屬源，可使用過渡金屬的任何鹽或配合物。適宜鹽或配合物的實例為Ti鹵化物，如TiCl4，火Ti烷醇，如Ti(OC2H5)4、Ti(OCH(CH3)2)4、Ti(O(CH2)3CH3)4和Ti(OCH(C2H5)(C4H9))4。催化劑可適宜地由以含手性配體的過渡金屬配合物作為起始原料制備而得，這些起始原料可容易地市購且相對便宜。如果使用這類起始原料，需要在將所述催化劑用于本發明方法之前除去至少部分手性配體，從而避免在與過渡金屬結合時發生這類手性配體與富含對映體配體之間的競爭，以及避免生成對該方法具有相反作用的手性路易斯酸。許多分離技術可用于除去所述配體，如蒸餾法和萃取法。
優選地，催化劑含有Ti。人們已經發現，含有Ti的催化劑和富含對映體的配體同時具有相對高的對映體選擇性和高的催化劑活性。
所使用的過渡金屬量可在寬范圍內改變，可取決于如過渡金屬和富含對映體配體的類型、反應物和反應條件，如溫度、過渡金屬和富含對映體配體及反應物的濃度及溶劑類型。優選地，以R2-C(＝CH2)-COOH或其鹽為基礎，過渡金屬用量為0.5～200mol％，更優選1～100mol％，最優選2～40mol％。
富含對映體的路易斯酸包含至少一種富含對映體的配體，其中e.e.＞90％，優選＞95％，更優選＞98％。可使用許多這類配體。適宜富含對映體的配體的實例為富含對映體的醇(或其衍生物)。優選地，富含對映體的二醇可以以配體存在，更優選富含對映體的酒石酸衍生物，最優選下式富含對映體的酒石酸酯R3OC(O)-CH2OH-CH2OH-C(O)OR4，其中R3和R4各自獨立地表示含1～50個碳原子的(雜)烷基或(雜)芳基。富含對映體的酒石酸酯可以市購或相對容易地制備。適宜富含對映體的酒石酸酯的實例為如富含對映體的酒石酸二乙酯、富含對映體的酒石酸二異丙酯、富含對映體的酒石酸二異丙氧基乙酯、富含對映體的酒石酸二-2，2，2-三氯乙酯和富含對映體的酒石酸二-4-芐氧基丁酯。
相對于過渡金屬離子量，富含對映體的配體量不是特別嚴格的。優選地，基于過渡金屬離子的數量和化合價，所使用的富含對映體的配體量大約為化學計算量。例如，如果M(IV)與單齒配體結合使用，富含對映體的配體與M(IV)的比例優選地為3∶1至5∶1，更優選3.5∶1至4.5∶1，最優選3.8∶1至4.2∶1，而在二齒配體情況下，富含對映體的配體與M(IV)的比例優選為1.5∶1至2.5∶1，更優選1.75∶1至2.25∶1，最優選1.9∶1至2.1∶1。
本發明方法在存在堿金屬離子、堿土金屬離子或銨離子的條件下進行，所述離子可以以多種方式加入到反應混合物中去，例如以鹽的形式加入，優選以一種試劑的鹽形式加入，或者通過使用含有離子的“固體載體”形式加入，如離子交換樹脂。優選使用Na+或Li+，更優選一種試劑的Na鹽或Li鹽。這里所述試劑是指式2硫代化合物或式3鏈烯烴。
優選地，基于過渡金屬量，堿金屬離子、堿土金屬離子或銨離子的用量為0.1至50mol％。
R1和R2各自獨立地表示(雜)烷基或(雜)芳基。R1和R2適宜選擇為任意取代(雜)烷基，所述基團任意地包含如一個或多個N、O或S原子，且含有1～50個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、芐基；或為任意取代(雜)芳基，含有1～50個碳原子，如苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、醌醇基、異醌醇基、噻吩基、苯并呋喃基、茚基、嘧啶基、吡唑基或咪唑基。R1和R3的(雜)烷基或(雜)芳基可任意地被一個或多個取代基取代，該取代基在所選擇的反應條件下為惰性。這類取代基的實例為含1至20個碳原子的(雜)烷基，如甲基、乙基、異丁基或三氟甲基；含2至20個碳原子的鏈烯基，含1至20個碳原子的烷氧基，含1至20個碳原子的(雜)芳基，含1至20個碳原子的芳氧基，氨基，羥基或鹵素。
特別適宜的R1實例為甲基、叔丁基、環己基和苯基。
特別適宜的R2實例為甲集；取代或未取代的芐基，如芐基、4-氯芐基、4-溴芐基和4-甲氧基芐基；1-萘甲基；2-萘甲基；1，1′-聯苯基甲基；取代或未取代芳氧基烷基，如取代或未取代苯氧基烷基，如3-(4-乙基苯氧基)丙基、3-(4-苯甲酰基苯氧基)丙基、3-(4-甲基苯氧基)丙基、3-(3-乙基苯氧基)丙基、3-(4-(苯基甲基)苯氧基)丙基、4-(3-氰基苯氧基)丁基、4-(4-苯氧基苯氧基)丁基、4-(2，6-二甲基苯氧基)丁基、4-(4-正丙氧基苯氧基)丁基、4-(4-碘苯氧基)丁基、4-[4-(乙酰氨基)苯氧基]丁基、4-[4-(苯氧基甲基)苯氧基]丁基、4-[4-(三氟甲基)苯氧基]丁基、4-(3-乙基苯氧基)丁基、4-(3-氯苯氧基)丁基、5-[4-(苯氧基甲基)苯氧基]戊基、5-(4-乙氧基苯氧基)戊基和6-苯基己基；取代或未取代苯基羰基甲基，如(4-溴苯基)羰基甲基、(3，4-二甲基苯基)羰基甲基、(2，4-二甲基苯基)羰基甲基、[4-(4-氯苯氧基)苯基]羰基甲基、(4-苯氧基苯基)羰基甲基、(4-甲氧基苯基)羰基甲基、(4-異丙氧基苯基)羰基甲基、(4-甲基苯基)羰基甲基、(4-溴苯基)羰基甲基、(4-氯苯基)羰基甲基和(4-氟苯基)羰基甲基；取代或未取代吡啶基甲基，如(2-氨基吡啶-5-基)甲基、[2-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-5-基]甲基和[2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-吡啶-5-基]甲基。
式(3)化合物可用作羧酸或羧酸鹽，如(堿金屬或堿土金屬)鹽或銨鹽。優選使用羧酸或其Na、K、Li鹽，更優選使用羧酸。式(3)化合物也可利用能夠在應用反應條件下生成這類化合物的前體就地生成。
本發明方法特別適用于制備其中R1表示甲基且R2表示芐基和甲基的式1羧酸。
反應物R1-C(O)-SH與R2-C(＝CH2)-C(O)OH之間的摩爾比沒有特別的限定，可在如10∶1至1∶10之間變化，優選5∶1至1∶5，更優選2.5∶1至1∶2.5，最優選1.6∶1至1∶1.1。
完成該方法的溫度沒有特別的限定，可通過技術人員容易地最佳化。通常應用的反應溫度為0至150℃，優選20至110℃，更優選30至80℃。本發明驚奇地發現，在溫度相對較高的情況下，產量和對映體選擇性都會更高些。
本發明方法優選在存在溶劑條件下進行。在存在一種或多種液體試劑情況下，該方法可在不存在溶劑的條件下進行。優選使用溶劑。只要其在反應條件下為惰性，可使用許多有機溶劑，如任意取代的脂肪烴，例如正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和三氯甲烷，任意取代的(雜)芳烴，例如甲苯或N-甲基吡咯烷酮，任意取代的醚，例如甲基叔丁基醚或四氫呋喃，任意取代的羧酸，例如乙酸，任意取代的酯，例如乙酸乙酯，任意取代的腈，例如乙腈，或任意取代的酮，例如甲基異丁基酮。有些這類溶劑被發現對反應選擇性具有正作用，因此，對于ee產物，該作用取決于所應有的反應物和催化劑。優選地，任意取代的脂肪烴或芳烴或任意取代的醚可以作溶劑，更優選甲苯。
通過本發明方法制得的富含對映體的硫代化合物可通過各種方法分離。適宜的分離這類化合物的方法如結晶法，將含有手性堿的化合物轉化成鹽，接著結晶所述鹽，或與富含對映體的堿反應，接著結晶生成的非對映異構體鹽。
在本發明的一個實施方案中，由本發明方法制得的富含對映體的硫代化合物通過下述方法分離與胺接觸，接著結晶所生成的富含對映體的硫代化合物鹽和胺，利用本身公知的方法，將所述鹽轉化成富含對映體的硫代化合物和胺。本發明發現，通過應用這類方法，過渡金屬可與富含對映體的硫代化合物分離，可得到高純度的富含對映體的硫代化合物。本發明可使用不同類型的胺，包括脂肪胺和芳族胺，所述胺的最佳選擇取決于所分離的化合物。例如本發明發現，(S)-3-硫代乙酰基-2-芐基丙酸可適用于存在環己胺條件下的分離。
在沒有任何限定的情況下，本發明可通過下述實施例得到更詳細的說明。
實施例實施例I制備催化劑在氮氣氣氛下，于20℃下，向200ml甲苯中加入18.72g(66mmol)四-異丙醇鈦和28.32g(137mmol)L-二乙基酒石酸酯。在20℃下攪拌混合物48小時。通過在高溫(60℃)下減壓(10mmHg)蒸溜除去揮發性物質，得到油狀物，將其溶解在甲苯中，得到總體積為200ml。將所得的含有0.33mol Ti/升的催化劑用于實施例II～XIV。
實施例II制備富含對映體的(S)-3-硫代乙酰基-2-芐基丙酸在70℃下，向90ml甲苯中加入110mg(1mmol)固體異丁烯酸鈉和3.24g(20mmol)2-芐基丙烯酸。攪拌所得混合物15分鐘，接著在70℃下加入由實施例1制得的8.5ml催化劑溶液(2.8mmol Ti-催化劑)。再在70℃下攪拌混合物15分鐘。在70℃下，于15分鐘內向混合物中加入1.56ml(22.7mmol)硫代乙酸。在70℃下攪拌反應混合物1小時，完成轉化反應。如HPLC確定，反應混合物中e.e.(S)-3-硫代乙酰基-2-芐基丙酸為44％。
實施例III制備富含對映體的(S)-3-硫代乙酰基-2-芐基丙酸在70℃下，向700ml甲苯中加入4.93g(26.8mmol)2-芐基丙烯酸鈉和24.0g(148mmol)2-芐基丙烯酸。攪拌所得混合物15分鐘，溶解大多數2-芐基丙烯酸。在70℃下加入由實施例1制得的200ml催化劑溶液(66mmol Ti-催化劑)。再在70℃下攪拌混合物15分鐘。在70℃下，于30分鐘內向反應混合物中加入18ml硫代乙酸(262mmol)的50ml甲苯溶液。在70℃下攪拌反應混合物3小時，完成轉化反應。如HPLC確定，反應混合物中e.e.S-3-硫代乙酰基-2-芐基丙酸為50％。接著將反應混合物冷卻至35℃，之后于35℃下通過減壓蒸餾除去過量的硫代乙酸，直至殘留物總重量為350g。進一步將混合物冷卻至25℃，加入300ml甲苯，接著在30分鐘內加入20g環己胺，此時產物開始結晶。在25℃下，再攪拌均質混合物2小時。通過過濾收集固體，利用250ml甲苯洗滌。在室溫下干燥濕餅狀物，根據HPLC，得到46.4g(S)-3-硫代乙酰基-2-芐基丙酸鹽和環己胺，純度＞98％。鹽形式的e.e.(S)-3-硫代乙酰基-2-芐基丙酸為55％，其高于與環己胺接觸之前的e.e.。基于2-芐基丙烯酸鈉的量，其總收率為78％。
實施例IV制備富含對映體的(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸在70℃下，向95ml甲苯中加入40.1mg(0.37mmol)異丁烯酸鈉和1.72g(20mmol)異丁烯酸。攪拌所得混合物15分鐘。在70℃下加入由實施例1制得的3ml催化劑溶液(1mmol Ti-催化劑)。在加完催化劑后，于70℃下攪拌混合物15分鐘。在15分鐘內，于70℃下向反應混合物中加入1.56ml(22.7mmol)硫代乙酸。反應混合物在70℃下攪拌1小時，完成該轉化反應。如HPLC確定，反應混合物中e.e.(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸為44％。
實施例V制備富含對映體的(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸在70℃下，向95ml甲苯中加入82mg(0.76mmol)異丁烯酸鈉和1.72g(20mmol)異丁烯酸。攪拌所得混合物15分鐘。在70℃下加入由實施例1制得的6ml催化劑溶液(2mmol Ti-催化劑)。在加完催化劑后，于70℃下攪拌混合物15分鐘。在15分鐘內，于70℃下向反應混合物中加入1.56ml(22.7mmol)硫代乙酸。反應混合物在70℃下攪拌1小時，完成該轉化反應。如HPLC確定，反應混合物中e.e.(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸為53％。
實施例VI制備富含對映體的(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸在70℃下，向95ml甲苯中加入156mg(1.44mmol)異丁烯酸鈉和1.72g(20mmol)異丁烯酸。攪拌所得混合物15分鐘。在70℃下加入由實施例1制得的12ml催化劑溶液(4mmo Ti-催化劑)。在加完催化劑后，于70℃下攪拌混合物15分鐘。在15分鐘內，于70℃下向反應混合物中加入1.56ml(22.7mmol)硫代乙酸。反應混合物在70℃下攪拌1小時，完成該轉化反應。如HPLC確定，反應混合物中e.e.(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸為48％。
實施例VII制備富含對映體的(S)-2-(乙酰基甲硫基)丁酸在70℃下，向100ml甲苯中加入90mg(0.83mmol)異丁烯酸鈉和2.00g(20mmol)2-乙基丙烯酸。攪拌所得混合物15分鐘。在70℃下加入由實施例1制得的8.5ml催化劑溶液(2.8mmol Ti-催化劑)。在加完催化劑后，于70℃下攪拌混合物15分鐘。在15分鐘內，于70℃下向反應混合物中加入1.56ml(22.7mmol)硫代乙酸。反應混合物在70℃下攪拌1小時，完成該轉化反應。如HPLC確定，反應混合物中e.e.(S)-2-(乙酰基甲硫基)丁酸為63％。
實施例VIII制備富含對映體的(S)-2-(乙酰基甲硫基)己酸在70℃下，向100ml甲苯中加入104mg(0.96mmol)異丁烯酸鈉和2.75g(21.5mmol)2-丁基丙烯酸。攪拌所得混合物15分鐘。在70℃下加入由實施例1制得的9ml催化劑溶液(3mmol Ti-催化劑)。在加完催化劑后，于70℃下攪拌混合物15分鐘。在15分鐘內，于70℃下向反應混合物中加入1.56ml(22.7mmol)硫代乙酸。反應混合物在70℃下攪拌1小時，完成該轉化反應。如HPLC確定，反應混合物中e.e.(S)-2-(乙酰基甲硫基)己酸為69％。
實施例IX制備富含對映體的(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸在23℃下，向100ml甲苯中加入180mg(1.67mmol)異丁烯酸鈉和8.60g(100mmol)異丁烯酸。在23℃下攪拌所得混合物15分鐘。在23℃下加入由實施例1制得的15ml催化劑溶液，接著在23℃下攪拌混合物15分鐘。在15分鐘內，加入7.6g(100mmol)硫代乙酸，在23℃下攪拌混合物72小時。根據HPLC，轉化度＞90％。如HPLC確定，e.e.為23％。
實施例X制備富含對映體的(S)-3-硫代苯甲酰基-2-甲基丙酸在70℃下，向100ml甲苯中加入180mg(1.67mmol)異丁烯酸鈉和8.60g(100mmol)異丁烯酸。在70℃下攪拌所得混合物15分鐘。在70℃下加入由實施例1制得的15ml催化劑溶液，接著在70℃下攪拌混合物15分鐘。在15分鐘內，加入于50ml甲苯中的13.8g(100mmol)硫代苯甲酸，之后在70℃下攪拌混合物3小時。根據HPLC，轉化度＞90％。如HPLC確定，e.e.為35％。
實施例XI制備富含對映體的(S)-3-硫代乙酰基-2-甲基丙酸在70℃下，向100ml甲苯中加入180mg(1.67mmol)異丁烯酸鈉和8.60g(100mmol)異丁烯酸。在70℃下攪拌所得混合物15分鐘。在70℃下加入由實施例1制得的15ml催化劑溶液，接著在70℃下攪拌混合物15分鐘。在15分鐘內，加入7.6g(100mmol)硫代乙酸，之后在70℃下攪拌混合物3小時。根據HPLC，轉化度＞90％。如HPLC確定，e.e.為45％。
實施例XII制備富含對映體的(S)-3-硫代乙酰基-2-苯基丙酸在70℃下，向100ml甲苯中加入110mg(1.0mmol)異丁烯酸鈉和2.96g(20mmol)2-苯基丙烯酸。在70℃下攪拌所得混合物15分鐘。在70℃下加入由實施例1制得的9ml催化劑溶液，接著在70℃下攪拌混合物15分鐘。在15分鐘內，加入1.52g(20mmol)硫代乙酸，之后在70℃下攪拌混合物0.5小時。如HPLC確定，e.e.為48％。
實施例XIII制備富含對映體的(S)-3-硫代苯甲酰基-2-苯基丙酸在70℃下，向100ml甲苯中加入110mg(1.0mmol)異丁烯酸鈉和2.98g(20mmol)2-苯基丙烯酸。在70℃下攪拌所得混合物15分鐘。在70℃下加入由實施例1制得的9ml催化劑溶液，接著在70℃下攪拌混合物15分鐘。在15分鐘內，加入2.60g(20mmol)硫代苯甲酸，之后在70℃下攪拌混合物0.5小時。如HPLC確定，e.e.為38％。
權利要求
1.一種制備富含對映體的式1化合物或其鹽的方法， 其中R1和R2各自獨立地表示(雜)烷基或(雜)芳基，該方法包括將式2硫代化合物， 其中R1定義如上文，與式3鏈烯烴或其鹽反應， 其中R2定義如上文，其特征在于該反應在存在含有選自Ti、Zr和Hf或其組合的過渡金屬的富含對映體的路易斯酸且至少含有一種富含對映體的配體，以及存在堿金屬離子、堿土金屬離子或銨離子的條件下進行。
2.根據權利要求1的方法，其中所述過渡金屬為Ti。
3.根據權利要求1或2的方法，其中所述配體為富含對映體的酒石酸酯。
4.根據權利要求1至3任一的方法，其中所述堿金屬離子、堿土金屬離子或銨離子為Na+或Li+。
5.根據權利要求1至4任一的方法，其中所述R1表示甲基。
6.根據權利要求1至5任一的方法，其中所述R2表示甲基或芐基。
7.根據權利要求1至6任一的方法，其特征在于混合物中R1-SH與R2-C(＝CH2)-C(O)OH之間的摩爾比為2.5∶1至1∶2.5。
8.根據權利要求1至7任一的方法，其特征在于富含對映體的硫代化合物通過將所述化合物與胺接觸并結晶所生成的鹽而分離。
全文摘要
本發明涉及制備富含對映體的式(1)化合物或其鹽的方法，其中R
文檔編號C07B53/00GK1602300SQ02824774
公開日2005年3月30日 申請日期2002年12月2日 優先權日2001年12月14日
發明者T·庫伊曼, Q·B·部羅西特曼, G·K·M·韋茲爾, H·M·M·G·斯特亞特曼 申請人:Dsm Ip財產有限公司