專利名稱：比卡魯胺晶體及其制造方法
技術領域：
本發明涉及一種具有規定形狀的比卡魯胺(bicalutamide)晶體及其制造方法。
背景技術：
據報道結構式(I)代表的比卡魯胺 (以后在本說明書中有時稱作結構式(I)化合物或者化合物(I))可以用作具有antiangrogenic作用的化合物(JP-B-4-32061，U.S.P No.4,636,505和WO01/34563)。至于結構式(I)化合物的合成方法，已知的方法有，例如包括結構式(3)代表的4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基丙酰苯胺 (在下文中有時稱作結構式(3)化合物或者化合物(3))在二氯甲烷溶液中和間-氯過苯甲酸反應的方法(Howard Tucker等，J.Med.Chem.，Vol.31，954-959(1988)，以及WO 01/28990)。這種方法使用二氯甲烷作為溶劑。鹵代有機溶劑，例如二氯甲烷等，一般是對人體有害的，而且其可能的致癌性也已經被提出。此外，它們在廢物處理過程中可能會產生二噁英(dioxin)。鹵代有機溶劑，例如二氯甲烷等，與用后進行廢物處理的成本經濟負擔有關，并且腐蝕用于廢物處理的焚化爐。
近年來，“綠色化學”作為減小化學物危險的一個度量方面引起了人們的注意，在工業生產上使用對環境無害的化學反應(或者盡可能不使用可能對人體和環境有害的物質(例如含鹵素的物質等)、并盡可能不釋放出這些物質的反應)已經變成了一個非常重要的目標。從這方面考慮，上述的使用二氯甲烷作為有機溶劑的制造方法并不是完全優選的比卡魯胺制造方法。因此，需要開發出一種在環境相容方面更優良的比卡魯胺制造方法。
此外，上述方法使用間-氯過苯甲酸作為氧化試劑。間-氯過苯甲酸是高易爆性的，在工業工藝中不是優選的。而且，間-氯過苯甲酸價格昂貴，經濟上不合算。
所以，由于上述方法使用鹵代有機溶劑為溶劑且使用間-氯過苯甲酸作為氧化劑，其大規模工業生產不僅導致環境污染方面的問題，在安全性和經濟方面也存在問題。
現在，已經知道有一種不使用間-氯過苯甲酸作為氧化劑的比卡魯胺合成方法，例如WO 01/00608中所述的方法。根據該方法，使用過氧化氫水溶液作為氧化劑，在乙酸或甲酸中氧化化合物(3)來合成比卡魯胺。因此，據認為該方法在環境、經濟和工業方面都更優良。但是在該方法中，前體化合物(3)的合成需要許多步(至少4步)，對于比卡魯胺總合成方法而言并不是更經濟且更適合工業生產的合成方法。而且，該方法中包括使用鹵代溶劑(例如二氯甲烷等)來合成化合物(3)的步驟。因此，難以說該方法充分考慮了環境因素。
作為不使用間-氯過苯甲酸作為氧化劑的比卡魯胺合成方法，已知的方法還有WO 02/24638中描述的方法。WO 02/24638描述的方法包括如下步驟向化合物(3)中加入過氧化氫水溶液，冷卻(例如-55℃)混合物，再向混合物中加入三氟乙酸酐，得到比卡魯胺。但是，該方法使用昂貴的三氟乙酸酐試劑，并且需要在加入三氟乙酸酐時進行冷卻，不是一種經濟上優異的方法。而且，由于三氟乙酸酐具有腐蝕和吸濕性，該方法不適于比卡魯胺的工業生產。
因此，在比卡魯胺合成方法方面需要開發一種環境相容性和安全性都更優良的、更經濟的比卡魯胺工業化制造方法。
在制藥生產領域，為了充分形成晶粒，需要限定晶體的形狀。但是，在上述任何一種參考方法中都對比卡魯胺的晶體形狀沒有限制，因此，制藥生產領域中的普通技術人員強烈需要提供具有規定形狀的比卡魯胺晶體。
發明內容
因此，本發明的一個目的是提供具有規定形狀的比卡魯胺，以及比卡魯胺及其晶體的經濟和工業化生產方法，這種方法在環境相容性和安全性方面更優良。
為了解決上述問題，本發明的發明人進行了廣泛深入的研究，結果發現可以采用如下方法大量制造高純度的比卡魯胺將上述的結構式(3)化合物和過氧化氫水溶液氧化劑反應，使用乙酸乙酯作為溶劑，反應體系中存在鎢酸鈉(或者其溶劑化物)、苯膦酸和相轉移催化劑。該方法在環境無害化、經濟方面和安全性方面更優越，且可用于工業化生產。發明者還發現用鄰苯二甲酸酐和過氧化氫制備得到的單過氧鄰苯二甲酸是將鏈烯烴氧化成環氧化物、以及將硫醚氧化成砜的極有效的氧化劑，這是基于如下事實比卡魯胺及其晶體的生產方法主要是基于氧化反應，能夠從簡單的原材料，依次通過鏈烯烴、環氧化物和硫醚(化合物(3))，最終形成比卡魯胺以及特殊形式的比卡魯胺晶體，從而完成了本發明。因此，本發明提供了下列各項。
一種結構式(I)代表的比卡魯胺的制造方法 該方法包括結構式(1)代表的化合物 和單過氧鄰苯二甲酸反應生成結構式(2)代表的化合物的步驟
[2]上述[1]的制造方法，該方法還包括使用甲磺酰氯。
一種結構式(I)代表的比卡魯胺的制造方法 該方法包括結構式(3)代表的化合物 和單過氧鄰苯二甲酸的反應。
上述[1]～[3]任何一條中的制造方法，該方法包括由鄰苯二甲酸酐和過氧化氫來制備單過氧鄰苯二甲酸。
一種結構式(I)代表的比卡魯胺的制造方法 該方法包括如下步驟(A)～(C)(A)結構式(1)代表的化合物
和單過氧鄰苯二甲酸反應生成結構式(2)代表的化合物的步驟 (B)將步驟(A)獲得的結構式(2)化合物和4-氟苯硫酚反應生成結構式(3)所示化合物的步驟 以及(C)將步驟(B)中獲得的結構式(3)化合物和單過氧鄰苯二甲酸反應生成比卡魯胺的步驟。
上述[5]的制造方法，其中步驟(A)還包括使用甲磺酰氯。
上述[5]或[6]的制造方法，該方法包括由鄰苯二甲酸酐和過氧化氫來制備單過氧鄰苯二甲酸的步驟。
一種結構式(I)代表的比卡魯胺的制造方法 該方法包括將結構式(3)代表的化合物
在乙酸乙酯中和過氧化氫水溶液反應，反應體系中存在鎢酸鈉或其溶劑化物、苯膦酸和相轉移催化劑。
上述[8]的制造方法，其中過氧化氫的用量是結構式(3)代表的化合物摩爾數的3～6倍。
上述[8]或[9]的制造方法，其中鎢酸鈉或其溶劑化物的用量是結構式(3)代表的化合物的0.5～5摩爾％。
上述[8]～[10]任一條的制造方法，其中苯膦酸的用量是結構式(3)代表的化合物的0.5～5摩爾％。
上述[8]～[11]任一條的制造方法，其中相轉移催化劑的用量是結構式(3)代表的化合物的0.5～5摩爾％。
上述[8]～[12]任一條的制造方法，其中鎢酸鈉或其溶劑化物是二水合鎢酸鈉，相轉移催化劑是溴化四丁基銨。
上述[1]～[13]任一條的制造方法，該方法還包括(I)含比卡魯胺的溶液的制備步驟，(II)在需要時向步驟(I)獲得的溶液中加入烴溶劑的步驟，和(III)冷卻步驟(I)或(II)中獲得的溶液，沉淀出比卡魯胺晶體的步驟。
上述[14]的制造方法，其中步驟(I)包括溶液的濃縮。
上述[15]的制造方法，其中溶液是比卡魯胺的乙酸乙酯溶液。
上述[14]的制造方法，其中步驟(II)中獲得的溶液是比卡魯胺在乙酸乙酯和庚烷混合溶劑中的溶液。
上述[14]的制造方法，其中步驟(I)～(III)分別是如下的步驟(i)～(iii)(i)向比卡魯胺中加乙酸乙酯的步驟，(ii)在需要時，向步驟(i)中獲得的溶液中加入選自己烷和庚烷的烴溶劑的步驟，和(iii)冷卻步驟(i)或(ii)中獲得的溶液，使比卡魯胺晶體沉淀的步驟。
上述[18]的制造方法，其中在步驟(i)中，每1g比卡魯胺中加入1.0ml～10ml的乙酸乙酯，而在步驟(ii)中，每1g比卡魯胺中加入1.5ml～5ml的烴溶劑。
上述[18]的制造方法，其中在步驟(i)中，每1g比卡魯胺中加入2ml～6ml的乙酸乙酯，而在步驟(ii)中，每1g比卡魯胺中加入1.5ml～3.5ml的烴溶劑。
上述[18]～[20]任一條的制造方法，其中步驟(i)中獲得的溶液溫度為50℃～70℃。
上述[18]～[21]任一條的制造方法，其中在步驟(ii)中，每1g比卡魯胺的烴溶劑加入速率為1.0ml/min～4.0ml/min。
上述[18]～[22]任一條的制造方法，其中在步驟(iii)中，將步驟(i)或(ii)中獲得的溶液冷卻到0℃～30℃。
一種比卡魯胺晶體的制造方法，該方法包括如下的步驟(I)～(III)(I)含比卡魯胺的溶液的制備步驟，(II)在需要時向步驟(I)獲得的溶液中加入烴溶劑的步驟，和(III)冷卻步驟(I)或(II)中獲得的溶液，使比卡魯胺晶體沉淀的步驟。
上述[24]的制造方法，其中步驟(I)包括溶液的濃縮。
上述[25]的制造方法，其中溶液是比卡魯胺的乙酸乙酯溶液。
上述[24]的制造方法，其中步驟(II)中獲得的溶液是比卡魯胺在乙酸乙酯和庚烷混合溶劑中的溶液。
上述[24]的制造方法，其中步驟(I)～(III)分別是如下的步驟(i)～(iii)(i)向比卡魯胺中加入乙酸乙酯的步驟，(ii)在需要時，向步驟(i)中獲得的溶液中加入選自己烷和庚烷的烴溶劑的步驟，和(iii)冷卻(i)或(ii)獲得的溶液，使比卡魯胺晶體沉淀的步驟。
上述[28]的制造方法，其中在步驟(i)中，每1g比卡魯胺中加入1.0ml～10ml的乙酸乙酯，而在步驟(ii)中，每1g比卡魯胺中加入1.5ml～5ml的烴溶劑。
上述[28]的制造方法，其中在步驟(i)中，每1g比卡魯胺中加入2ml～6ml的乙酸乙酯，而在步驟(ii)中，每1g比卡魯胺中加入1.5ml～3.5ml的烴溶劑。
上述[28]～[30]任一條的制造方法，其中步驟(i)中獲得的溶液溫度為50℃～70℃。
上述[28]～[31]任一條的制造方法，其中在步驟(ii)中，每1g比卡魯胺的烴溶劑的加入速率為1.0ml/min～4.0ml/min。
上述[28]～[32]任一條的制造方法，其中在步驟(iii)中，將步驟(i)或(ii)中獲得的溶液冷卻到0℃～30℃。
一種比卡魯胺晶體，該晶體在13C-NMR譜上的δ峰位于177.08、168.16、164.69、142.31、136.58、133.09、124.80、118.50、116.16、104.68、75.56、67.14和29.23ppm。
一種比卡魯胺晶體，其顆粒大小分布為D109.5μm、D5030.3μm及D9065.9μm。
一種比卡魯胺晶體，其平均顆粒大小為30.3μm。
一種比卡魯胺晶體，其在X-射線衍射譜圖上的2θ峰為6.2、12.3、19.1、23.9、24.7和31.1。
一種比卡魯胺晶體，其在X-射線衍射譜上的2θ峰為12.18、16.8、18.9、23.72和24.64。
附圖簡述
圖1顯示的是比卡魯胺晶體的固體13C VACP/MAS NMR譜圖，其中符號*表示旋轉邊帶。
發明詳述下面參照如下方案1對本發明進行詳細說明。
方案1本發明中，比卡魯胺的總合成開始于使用4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺作為原材料。4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺可以購買獲得，或者可以單獨合成并使用，因為其結構簡單(J.Am.Chem.Soc.，76，1051-1054(1954)；參見EP2892)。將4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺和甲基丙烯酸或其活性衍生物(例如甲基丙烯酰鹵等，優選甲基丙烯酰氯)進行縮合反應，可以獲得上述結構式(1)表示的烯烴化合物(下面有時也稱作化合物(1))。由于甲基丙烯酸及其活性衍生物是非常便宜的可購買產品，很容易大量獲取，可以采用工業化和經濟有效的方式進行縮合反應。這種縮合反應可以按照常規的酰胺化學方法進行。另外，化合物(1)不經分離和/或純化即可用于下一步反應。
步驟A和步驟C是使用氧化劑的氧化步驟。
步驟A(將烯烴氧化成環氧化物)和步驟C(將硫醚氧化成砜)中，考慮安全和工業規模的經濟生產，可以使用單過氧鄰苯二甲酸作為氧化劑。
單過氧鄰苯二甲酸可以很容易地通過鄰苯二甲酸酐和過氧化氫反應來制備。
具體而言，單過氧鄰苯二甲酸是采用如下方法制備的在合適的溶劑中、在存在或不存在堿的情況下、將鄰苯二甲酸酐和過氧化氫以幾乎等摩爾的量或不小于等摩爾的量混合。優選過氧化氫相對于鄰苯二甲酸酐的用量略微過量。具體而言，相對于1mol的鄰苯二甲酸酐，過氧化氫的用量為1.0mol～1.5mol，優選1.0mol～1.3mol。
使用鄰苯二甲酸酐作為合成單過氧鄰苯二甲酸的原材料是因為鄰苯二甲酸酐便宜、沒有吸濕性，且容易處理。
從易處理方面考慮，優選使用的過氧化氫是過氧化氫水溶液。所使用的過氧化氫水溶液濃度一般為20％～50％，優選30％～35％。優選濃度為30％～35％的過氧化氫水溶液，因為該溶液易爆性小，可以商購且便宜。
堿的實例包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等。從經濟方面考慮，優選碳酸鈉。
每1摩爾鄰苯二甲酸酐的堿的用量一般為1.0mol～1.3mol，優選1.0mol～1.2mol。
至于使用的溶劑，可以列舉的有水等。其中，優選去離子水，因為去離子水中不含可能具有分解過氧化氫的催化活性的金屬，而且從過氧化氫的溶解度以及經濟方面考慮，去離子水都是優選的。
每1g鄰苯二甲酸酐的溶劑用量一般為2ml～5ml，優選3ml～4ml。
反應溫度一般為-5℃～5℃，優選-5℃～0℃。
盡管反應時間隨著所用試劑和反應溫度而變化，一般反應時間為0.5hr～2.0hr，優選0.5hr～0.75hr。
在反應完成后，根據需要，可以用酸，例如硫酸(優選98％硫酸)等，來中和反應體系，并用常規處理方法進行分離和/或純化。
由于單過氧鄰苯二甲酸可以通過一罐法制備，可以不經過分離和/或純化處理而用于隨后的氧化反應(即上述的步驟A和步驟C)，從而減少了比卡魯胺總合成的總步驟數。
如下將詳細說明步驟A、B和C。
步驟A步驟A中，烯烴化合物(1)被氧化成結構式(2)代表的環氧化物(以后有時也稱作化合物(2))。
當在步驟A中使用單過氧鄰苯二甲酸作為氧化劑時，是向在合適反應溶劑中的化合物(1)中加入氧化劑—單過氧鄰苯二甲酸。
在步驟A中適于氧化反應的反應溶劑的例子有甲苯、氯苯、乙酸乙酯等，其中從化合物(1)的溶解度方面考慮，優選乙酸乙酯。
每1g化合物(1)的反應溶劑用量一般為0.5ml～10ml，優選0.7ml～5ml，更優選1.0ml～5ml，還更優選為2ml～5ml，更更優選為2.5ml～4ml。
每1摩爾化合物(1)的單過氧鄰苯二甲酸用量一般為1.2mol～3.5mol，優選1.5mol～3.0mol，更優選1.8mol～2.5mol。
至于單過氧鄰苯二甲酸的加入方法，從加入容易度、安全性和可操作性方面考慮，逐滴加入單過氧鄰苯二甲酸溶液是優選的。當滴加單過氧鄰苯二甲酸溶液時，可以將溶液分成兩次或多次滴加。
至于適合用于制備單過氧鄰苯二甲酸溶液的溶劑，提及的有，例如乙酸乙酯、醚類(例如乙醚等)等，其中從安全性考慮優選乙酸乙酯。最好使用和上述反應溶劑相同的溶劑。
反應使用的單過氧鄰苯二甲酸溶液的濃度一般為10重量％～22重量％，優選12重量％～19重量％。
制備單過氧鄰苯二甲酸溶液使用的溶劑量為每1g單過氧鄰苯二甲酸的用量一般為3ml～10ml，優選3.5ml～7.5ml，更優選3.5ml～7ml。
當逐滴加入單過氧鄰苯二甲酸溶液時，滴加的速率根據滴加溶液的濃度和所滴加溶液的溫度或者單過氧鄰苯二甲酸溶液所滴加的溶液的溫度而定，但是對于每1g化合物(1)，一般為0.5ml/min～4.0ml/min、1ml/min～4ml/min，優選1.5ml/min-3.0ml/min。
當滴加單過氧鄰苯二甲酸溶液時，滴加溶液的溫度一般為0℃～35℃，優選10℃～30℃。
當滴加單過氧鄰苯二甲酸溶液時，單過氧鄰苯二甲酸溶液所滴加的溶液溫度一般為20℃～60℃，優選40℃～55℃，更優選50℃～55℃。
反應溫度一般為20℃～60℃，優選45℃～55℃，更優選50℃～55℃。
盡管反應時間隨著反應溫度和其他反應條件而變化，反應時間一般為5hr～15hr，優選6hr～9hr。
反應進程可以用LC(液相色譜)來確認。
在反應完成后，根據需要，可以加入堿，例如氫氧化鉀、碳酸鉀等，使反應體系呈弱堿性(例如 )，并可以用常規處理方法進行分離和/或純化。
還可以不經過分離和/或純化而在下一步中直接使用反應混合物。
當在沒有堿的情況下制備單過氧鄰苯二甲酸時，可以在上述反應溫度下，在步驟A的反應體系中，用過氧化氫和過量的鄰苯二甲酸酐反應來制備單過氧鄰苯二甲酸。
盡管可以用LC證實存在如下結構式(A)表示的副產物(下面有時稱作副產物(A))，但是此時副產物(A)可以轉化成化合物(2)(見如下方案2)。
方案2在該方案中，結構式(B)代表的化合物(下面有時稱作化合物(B))中的Ms代表甲基磺酰基。
方案2中，可以在合適的溶劑中，在堿存在下，用甲磺酰氯(MsCl)對上述氧化反應的副產物(A)進行甲磺酰化，并且經過化合物(B)，經閉環反應(二元醇形式的環氧化)轉化成化合物(2)。
經過化合物(B)，可以有效清除副產物(A)，而化合物(B)可以很容易地轉化成化合物(2)，其結果是可以獲得穩定質量和產率的比卡魯胺。
作為合適的溶劑，可以提及的有，例如甲苯、THF、乙酸乙酯等，其中從經濟角度考慮優選甲苯，而考慮到溶解度則優選THF。此外，可以使用上述溶劑的混合溶劑。
每1g化合物(1)相應的溶劑用量一般為1.5ml～10ml，優選1.5ml～7ml。
可以提及的堿有，例如，諸如三乙胺、吡啶等的胺類等，其中從經濟角度和易處理性考慮優選三乙胺。
每1摩爾化合物(1)相應的堿的用量一般為0.1mol～0.6mol，優選0.15mol～0.6mol。
每1摩爾化合物(1)相應的甲磺酰氯的用量一般為0.05mol～0.3mol，優選0.06mol～0.3mol。
優選將堿和甲磺酰氯依次加入。可以將堿和甲磺酰氯每個都分成兩份或多份加入。
當加入堿和甲磺酰氯時，兩種滴加溶液的溫度一般為0℃～30℃，優選0℃～25℃。
當加入堿和甲磺酰氯時，它們所滴加的溶液溫度一般為0℃～15℃，優選0℃～10℃。
反應溫度一般為0℃～15℃，優選0℃～10℃。
盡管反應時間隨著反應溫度和其他反應條件而變化，反應時間一般為0.25hr～0.75hr，優選0.30hr～0.70hr。
將二元醇形式的化合物轉化成環氧化物的反應可以從上述步驟A中氧化反應的反應混合物粗品(即，含化合物(2)和副產物(A)的混合物)開始進行。
通過將副產物(A)轉化成化合物(2)，可以提高比卡魯胺總合成的質量和產率。
反應進程可以用LC來跟蹤。
反應混合物可以不經分離和/或純化而在下一步中直接使用。
步驟B步驟B中，將上述步驟A中獲得的結構式(2)化合物和4-氟苯硫酚在存在或不存在堿的情況下反應，生成化合物(3)。
步驟B中，4-氟苯酚的親核性由于在反應體系中存在堿而增加，這反過來提高了所得化合物(3)的純度和產率。
步驟B中，堿是，例如氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀等。從經濟方面考慮，優選氫氧化鈉。而從處理的容易性考慮，優選氫氧化鈉是氫氧化鈉水溶液。可以直接使用購買到的氫氧化鈉水溶液，或者稀釋后使用。使用的氫氧化鈉水溶液的濃度一般為5wt％～20wt％，優選為15wt％～20wt％。
步驟B中，從可操作方面考慮，優選將堿事先加到4-氟苯硫酚于合適反應溶劑中的溶液中(更優選逐滴加入含堿的溶液)，再將化合物(2)加到該混合物中(更優選逐滴加入含化合物(2)的溶液)。
至于合適的反應溶劑，可以提及的有極性溶劑，例如甲苯、THF、叔丁醇等，其中考慮到化合物(2)的溶解度，優選THF。
每1g化合物(2)使用的反應溶劑量一般為1ml～40ml，優選2ml～20ml。
每1摩爾4-氟苯硫酚相應的堿的用量一般為1.0mol～1.3mol，優選1.0mol～1.2mol。
可以用0.5～1.5倍體積(相對于使用的4-氟苯硫酚)的溶劑(例如諸如甲苯等的烴溶劑等)將4-氟苯硫酚稀釋后再滴加。
加入的堿的溫度一般為0℃～30℃，優選0℃～20℃。
加入的化合物(2)的溫度一般為0℃～15℃，優選0℃～10℃。
當把化合物(2)以溶液狀態逐滴加入時，溶劑可以是，例如，非質子溶劑，如THF等，其中從化合物(2)的溶解度考慮，優選THF。最好使用和上述反應溶劑相同的溶劑。每1g化合物(2)相應的溶劑用量一般為1ml～10ml，優選2ml～6ml。
反應溫度一般為0℃～30℃，優選0℃～20℃。
盡管反應時間隨著反應溫度和其他反應條件而變化，反應時間一般為1hr～20hr，優選2hr～15hr。
在步驟B中使用堿時，可以使用上述堿以外的堿(例如，諸如三乙胺等的胺類等)。從經濟角度考慮優選三乙胺作為堿。另外，在使用諸如三乙胺等的堿時，可以使用也可以不使用上述的、諸如甲苯等的反應溶劑作為溶劑。
每1摩爾化合物(1)或化合物(2)相應的堿的用量一般為0.3mol～1.0mol，優選0.3mol～0.8mol。
每1摩爾化合物(1)或化合物(2)對應的4-氟苯硫酚用量一般為1.0mol～1.7mol，優選1.0mol～1.5mol。
步驟B中使用堿時，從可操作方面考慮，優選將4-氟苯硫酚預先加到(優選逐滴加入)化合物(2)中，再將堿加到該混合物中。可以用溶劑(例如甲苯等)將4-氟苯硫酚稀釋并可以加入稀釋液(優選滴加)。在必要時，可以分兩次或多次再加入4-氟苯硫酚。
加入的4-氟苯硫酚的溫度一般為0℃～20℃，優選0℃～15℃。
加入的堿的溫度一般為0℃～35℃，優選0℃～30℃。
反應溫度一般為0℃～60℃，優選0℃～50℃。
盡管反應時間隨著反應溫度和其他反應條件而變化，反應時間一般為9hr～48hr，優選10hr～24hr。
反應混合物可以不經分離和純化而在下一步中直接使用。
在反應完成后，進行常規的處理，并且在需要時，可以進行分離和/或純化。
步驟C步驟C中，將硫化物(3)氧化成比卡魯胺(I)。本發明步驟C中的氧化反應優選使用單過氧鄰苯二甲酸或者過氧化氫作為氧化劑。
下面將對步驟C中使用單過氧鄰苯二甲酸作為氧化劑的氧化反應進行說明。
步驟C中，將氧化劑單過氧鄰苯二甲酸加到溶于合適反應溶劑中的化合物(3)中。
從可操作性考慮，步驟C中適合用于氧化反應的反應溶劑優選是乙酸乙酯。
每1g化合物(3)所對應的溶劑用量一般為1ml～20ml，優選1.5ml～10ml，優選1ml～3ml，更優選1.5ml～2.5ml。
每1摩爾化合物(3)相應的單過氧鄰苯二甲酸的用量一般為2.1mol～5mol，優選2.2mol～4.5mol，優選3mol～5mol，更優選3.5mol～4.5mol。
至于單過氧鄰苯二甲酸的加入方法，從易加入、安全和可操作性方面考慮，逐滴加入單過氧鄰苯二甲酸溶液是優選的。在滴加單過氧鄰苯二甲酸溶液時，可以將溶液分成兩份或多份進行滴加。
至于適合于制備單過氧鄰苯二甲酸溶液的溶劑，可以提及的有，例如乙酸乙酯、醚類(例如乙醚等)等，其中從安全性考慮優選乙酸乙酯。最好使用和上述反應溶劑相同的溶劑。
反應中使用的單過氧鄰苯二甲酸溶液的濃度一般為10重量％～22重量％，優選12重量％～19重量％。
制備單過氧鄰苯二甲酸溶液時，每1g單過氧鄰苯二甲酸所用的溶劑量一般為3ml～10ml，優選3.5ml～7.5ml，更優選3.5ml～7ml。
在滴加單過氧鄰苯二甲酸溶液時，滴加的速率根據滴加溶液的濃度和滴加溶液的溫度或者單過氧鄰苯二甲酸溶液所滴加的溶液的溫度而定，但是對于每1g化合物(3)，一般為1ml/min～4ml/min，優選1.5ml/min～3.0ml/min。
在滴加單過氧鄰苯二甲酸溶液時，滴加溶液的溫度一般為0℃～30℃，優選0℃～25℃，更優選10℃～25℃。
在滴加單過氧鄰苯二甲酸溶液時，單過氧鄰苯二甲酸溶液所滴加的溶液的溫度一般為0℃～60℃，優選0℃～55℃，更優選0℃～20℃，更更優選0℃～10℃。
反應溫度一般為0℃～60℃，優選0℃～55℃，更優選0℃～20℃，還更優選0℃～10℃。
盡管反應時間隨著反應溫度和其他反應條件而變化，反應時間一般為0.5hr～24hr，優選0.5hr～15hr，更優選0.5hr～5hr，還更優選1hr～3hr。
當在沒有堿的情況下制備單過氧鄰苯二甲酸時，可以在上述反應溫度下，在步驟C的反應體系中，由過氧化氫和過量的鄰苯二甲酸酐來制備單過氧鄰苯二甲酸。
在反應完成后，根據需要，可以加入堿，例如氫氧化鉀、碳酸鉀等，使反應體系呈弱堿性(例如 )，并可以用常規處理方法進行分離和/或純化。
下面將對步驟C中使用過氧化氫作為氧化劑的情況進行說明。
步驟C中，在存在鎢酸鈉或其溶劑化物、苯膦酸和相轉移催化劑的情況下，化合物(3)和過氧化氫水溶液在乙酸乙酯中進行反應，可以制備出比卡魯胺。具體而言，例如，將鎢酸鈉或其溶劑化物、苯膦酸、相轉移催化劑和過氧化氫水溶液裝入反應器內，并向其中加入化合物(3)的乙酸乙酯溶液。對化合物(3)的乙酸乙酯溶液的添加方法沒有特別限制，例如可列舉的有滴加、注射等方法。滴加方法是優選的，因為這樣容易消除反應熱。根據反應的規模，加入所需的時間一般為30分鐘～5小時。
在使用過氧化氫作為氧化劑時，必須使用乙酸乙酯作為溶劑。這是因為乙酸乙酯便宜、抗氧化，且焚化時不會產生二噁英，此外，乙酸乙酯與其他溶劑相比，使氧化反應進行得更好。只要能夠進行攪拌，則對乙酸乙酯的用量沒有任何特別的限制。其數量一般不小于化合物(3)的重量，優選為化合物(3)重量的1～20倍，更優選2～10倍。當乙酸乙酯為2～10倍重量時，反應容易進行且易于攪拌。
從環境相容性方面考慮，優選在步驟C中使用過氧化氫作為氧化劑。這是因為過氧化氫在發生氧化反應后只產生水作為副產物。特別優選使用過氧化氫水溶液，因為容易處理。使用的過氧化氫水溶液的濃度一般為20～50％，優選30～35％。優選30～35％濃度的過氧化氫水溶液，因為該溶液具有低爆性且便宜。其用量一般不小于化合物(3)的摩爾數的2.5倍。當其用量不足2.5時，硫原子沒有被充分氧化，而不可取地降低了對砜或亞砜的選擇性。為了高選擇性地制造砜，摩爾比優選為3～6。
當在步驟C中使用過氧化氫作為氧化劑時，采用鎢酸鈉或其溶劑化物-苯膦酸-相轉移催化劑的催化體系作為反應催化劑。鎢酸鈉或其溶劑化物、苯膦酸和相轉移催化劑各自的用量一般不小于化合物(3)摩爾數的0.1％，優選0.1～10摩爾％，更優選0.5～5摩爾％。即使這些催化劑中有一種的用量低于0.1摩爾％，反應也可能不完全或者反應時間可能要延長，這都是不優選的。考慮到反應時間和經濟方面，優選用量為0.5～5摩爾％。
作為鎢酸鈉及其溶劑化物，例如水合鎢酸鈉是優選的，至于水合鎢酸鈉，可以列舉的有10水合鎢酸鈉和二水合鎢酸鈉等，其中優選二水合鎢酸鈉。
對相轉移催化劑沒有特別的限制，其例子有季銨鹽(例如溴化四丁基銨、氯化芐基三甲基銨、氫氧化四丁基銨等)，鹵化鏻等，優選季銨鹽。特別優選使用溴化四丁基銨、氯化芐基三甲基銨或者氫氧化四丁基銨，因為這些化合物容易獲得且便宜。其中溴化四丁基銨是特別優選的。
盡管只要反應能夠進行，則對反應溫度沒有特別的限制，但是優選在乙酸乙酯的回流溫度(大氣壓下，73～76℃)下進行反應，因為這樣可以縮短反應時間。
還可以按照例如JP-B-4-32061中所述的方法來獲得化合物(3)。
分離和/或純化比卡魯胺可以用常規的方法分離比卡魯胺。例如，在反應完成后，待其淬滅后，向反應混合物中加入提取溶劑(例如，諸如乙酸乙酯等的有機溶劑)，攪拌混合物，并進一步靜置。此后，混合物分層，洗滌獲得的提取物(有機層)，干燥并濃縮。盡管可以用常規方法純化分離出的比卡魯胺，但是可以通過在特殊溶劑中沉淀比卡魯胺晶體而高產率地獲得更高純度的比卡魯胺晶體。下面將詳細說明比卡魯胺晶體的制備方法。
比卡魯胺晶體的制備方法在本發明中，比卡魯胺晶體制備方法的特征在于，該方法包括如下步驟I～IIII、含比卡魯胺的溶液的制備步驟，II、在需要時向步驟I獲得的溶液中加入烴溶劑的步驟，和III、冷卻步驟I或II中獲得的溶液，使比卡魯胺晶體沉淀的步驟。
步驟I在步驟I中制備含比卡魯胺的溶液。
至于含比卡魯胺的溶液的制備方式，可以提及的有，例如向比卡魯胺中添加溶劑的方法。
可以列舉的溶劑有諸如乙酸乙酯等的有機溶劑，從溶解度考慮，優選乙酸乙酯。
每1g比卡魯胺相應的溶劑添加量一般為1.0ml～10ml，優選1.2ml～6ml，更優選1.4ml～6ml，優選2ml～10ml，更優選2ml～6ml。具體而言，當溶劑是乙酸乙酯時，每1g比卡魯胺的溶劑量一般為1.0ml～10ml，優選1.2ml～6ml，更優選1.4ml～6ml，優選2ml～10ml，更優選2ml～6ml。
一般將含比卡魯胺的溶液加熱到溫度為40℃～70℃，優選50℃～70℃。具體而言，當溶劑是乙酸乙酯時，加熱到的溫度為40℃～70℃，優選50℃～70℃。
另外，作為含比卡魯胺的溶液的制備方法，可列舉的是含比卡魯胺溶液的濃縮方法。濃縮比卡魯胺溶液的例子有將比卡魯胺溶解在過量的上述溶劑中形成的溶液，上述分離方法中的提取物(含比卡魯胺的有機層，優選乙酸乙酯層)等。
在步驟I中通過濃縮來制備含比卡魯胺的溶液時，優選將比卡魯胺溶液濃縮至不產生比卡魯胺晶體沉淀的程度。對應于每1g比卡魯胺，一般將溶液濃縮到2ml～10ml，優選2ml～6ml(在常壓至減壓的條件下)。具體而言，當溶劑是乙酸乙酯時，優選每1g比卡魯胺濃縮后的溶液體積一般為2ml～10ml，2ml～6ml。濃縮后，優選將濃縮溶液保持在不產生比卡魯胺晶體沉淀的溫度下。一般將濃縮溶液保持在40℃～80℃，優選50℃～70℃。具體而言，當溶劑是乙酸乙酯時，一般將溶液保持在40℃～80℃，優選50℃～70℃。
步驟II步驟II中，根據需要向步驟I中獲得的溶液中加入烴溶劑。
步驟II中使用的烴溶劑的例子有己烷、庚烷、石油醚等，優選使用己烷和庚烷。其中優選庚烷，特別優選正庚烷。
所加入的烴溶劑的溫度一般為0℃～50℃，優選15℃～30℃。
在加入烴溶劑時，上述步驟I中獲得的溶液的溫度一般為40℃～80℃，優選50℃～70℃。具體而言，當溶劑是乙酸乙酯時，溶液溫度為40℃～70℃，優選50℃～70℃。
步驟II中每1g比卡魯胺相應的烴溶劑用量一般為1.5ml～5ml，優選2ml～5ml，優選1.5ml～3.5ml，更優選2.5ml～3.5ml。具體而言，當烴溶劑是庚烷時，溶劑用量一般為1.5ml～4.0ml，優選1.5ml～3.5ml，優選2.5ml～4.0ml。
步驟II中，每1g比卡魯胺相應的烴溶劑加入速率一般為1.0ml/min～5.0ml/min，優選1.0ml/min～4.0ml/min。具體而言，當烴溶劑是庚烷時，其加入速率一般為1.0ml/min～15ml/min，優選1.0ml/min～10.0ml/min，更優選1.0ml～5.0ml，還更優選1.0ml～4.0ml。
步驟III步驟III中，冷卻步驟I或者II中獲得的溶液使比卡魯胺晶體沉淀。
步驟III中，冷卻溫度為0℃～40℃，優選0℃～30℃，更優選10℃～30℃。
步驟III中，冷卻時間一般為1hr～24hr，優選1hr～12hr，更優選1hr～5hr，還更優選1.5hr～3hr。
在步驟III的冷卻過程中，優選攪拌含比卡魯胺的溶液，然后根據需要靜置容器。
作為步驟I～III的一個實例，當使用乙酸乙酯和庚烷混合溶劑來沉淀比卡魯胺晶體時，其相對于化合物(3)的用量為，例如乙酸乙酯為3.5～10ml/g，優選4.5～6.5ml/g，而庚烷為2～5ml/g，優選2.5～4.5ml/g。
作為步驟I～III的一個實例，當通過濃縮制備用于沉淀比卡魯胺晶體的含比卡魯胺的溶液時，將分離得到的有機層(優選乙酸乙酯層)濃縮到不使產物產生沉淀的程度。然后，冷卻濃縮的比卡魯胺溶液(優選乙酸乙酯溶液)。冷卻溫度不低于50℃且低于反應溫度，優選為55℃～70℃。在此溫度下，晶體開始沉淀。在相同溫度下向該溶液中加入庚烷(優選逐滴加入)，然后進一步冷卻混合物(10℃～40℃，優選15℃～30℃)，從而可以獲得高純度的比卡魯胺晶體。
通過如上所述的比卡魯胺晶體沉淀，可以高產率地(98.50％～99.99％)獲得高純度(98.0％～99.9％)的比卡魯胺晶體。
比卡魯胺晶體的多晶性是用X-射線衍射(XRD)和固體13C NMR測量進行評價的。此外，還測量了比卡魯胺晶體的顆粒大小分布和平均顆粒大小。已經闡明采用本發明的比卡魯胺晶體制備方法獲得的比卡魯胺晶體具有如下實施例中所示的特性。
實施本發明的最佳方式下面將參照如下參考例和實施例對本發明進行更詳細地說明，而應當理解這些例子不具有限制性。
參考例1制備單過氧鄰苯二甲酸將去離子水(125ml)、Na2CO3(31.0g，0.25mol)和35％H2O2(29.15g，0.3mol)依次裝入500ml四口瓶中，在-5℃～0℃的干冰-甲醇浴中攪拌混合物。向其中加入鄰苯二甲酸酐(37.0g，0.25mol)，并攪拌混合物30分鐘。移走浴液，向混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，用去離子水(50ml)稀釋98％H2SO4(15ml)得到的溶液來中和反應體系。在分層后，用乙酸乙酯(60ml)萃取水層。取出獲得的有機層(0.64g)，并向其中加入飽和的NaI-IPA(異丙醇)溶液(5ml)和10％的乙酸-IPA溶液(20ml)。將混合物煮沸5分鐘。用0.1N硫代硫酸鈉水溶液滴定。其結果是單過氧鄰苯二甲酸有33.5g，產率是76.9％。
參考例2
合成N-甲基丙烯酰基-4-氰基-3-三氟甲基苯胺使用4-氰基-3-三氟甲基苯胺和甲基丙烯酰氯作為原材料，按照J.Med.Chem.，1988，954-959中所述的方法制備標題化合物。
實施例1合成4-氰基-N-(2，3-環氧-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺將N-甲基丙烯酰基-4-氰基-3-三氟甲基苯胺(13.8g，54mmol)和乙酸乙酯(40ml)裝入300ml四口瓶中，將混合物加熱到50℃～55℃。在50℃～55℃溫度范圍內，用3.9hr滴加單過氧鄰苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(108.05g，凈含量19.82g，110mmol)。在上述溫度下攪拌4.5hr后，再用10分鐘的時間滴加單過氧鄰苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(10.36g，凈含量1.90g，10.4mmol)。然后攪拌混合物1hr并在室溫下放置過夜。混合液用20％KOH水溶液調節到pH＝8(通用試紙)并分層。用溶解了Na2S2O5(5.0g)的去離子水(20ml)洗滌有機層，MgSO4干燥，活性碳(carborafine 0.5g)脫色，并減壓濃縮。向殘余物中加入甲苯(60ml)，并將混合物加熱到80℃。在冷卻至25℃后，過濾混合物得到4-氰基-N-(2，3-環氧-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺(11.37g，產率77.3％)。純度98.7％。
分析數據1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.40(s，1H)，8.01(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，3.00(s，1H)，1.68(s，3H).
實施例2合成4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺實施例2-1按照J.Med.Chem.，1988，954-959所述的方法制備標題化合物。
將NaH(1.86g，46.5mmol)和THF(30ml)裝到200ml四口瓶中，在冰-冷卻條件下攪拌。用THF(30ml)稀釋4-氟苯硫酚(5.16g，40.3mmol)，并滴加溶液。在攪拌30分鐘后，將4-氰基-N-(2，3-環氧-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺(10.37g，38.4mmol)溶解在THF(50ml)中，并滴加形成的溶液。攪拌1小時后，移走浴液，在室溫下攪拌混合物過夜。加入飽和鹽水(40ml)和甲苯(40ml)，使混合液分層。向有機層中加入飽和鹽水(20ml)和乙酸乙酯(80ml)，并用5N HCl中和混合液。待分層后，用飽和鹽水(30ml)洗滌有機層兩次，MgSO4干燥，活性碳(carborafine 0.5g)脫色，并減壓濃縮，得到殘余物。向殘余物中加入甲苯(30ml)，在70℃～65℃溫度下滴加正-庚烷(22ml)。滴加完后，將混合物冷卻至室溫，過濾，得到目標化合物(15.74g，產率93.9％)。純度98.7％。
實施例2-2將4-氟苯硫酚(2.79g，21.8mmol)和THF(30ml)裝到100ml四口瓶中，在冰浴中攪拌混合物。向其中滴加20％NaOH水溶液(5.0g，25.0mmol)。將4-氰基-N-(2，3-環氧-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺(5.59g，20.7mmol)溶解在THF(25ml)中，在5℃～10℃溫度范圍內滴加該溶液。在攪拌2小時后，加入甲苯(15ml)和飽和鹽水(15ml)，使混合物分層。向有機層中加入飽和鹽水(20ml)，用5N HCl將有機層調節到pH＝4(通用試紙)并洗滌。混合物用MgSO4干燥，活性碳(carborafine 0.5g)脫色，并減壓濃縮，得到殘余物。向殘余物中加入甲苯(15ml)，并在70℃～65℃溫度下滴加正-庚烷(10ml)。滴加完后，將混合物冷卻至室溫，過濾，得到目標化合物(7.45g，產率90.2％)。純度99.0％。
實施例3合成4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺將4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺(12.20g，30.6mmol)和乙酸乙酯(20ml)依次裝入200ml四口瓶中，在冰浴條件下(2℃～7℃)攪拌混合物。在不超過10℃的溫度下滴加單過氧鄰苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(166.58g，凈含量22.31g，122.5mmol)，并攪拌混合物1小時。向其中滴加20％的KOH溶液(117.5g)，使混合物分層。水層用乙酸乙酯(30ml)萃取。用溶解在去離子水(30ml)中的焦亞硫酸鈉(3.0g)溶液洗滌合并的有機層，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯(66ml)，將混合物加熱到60℃。用40分鐘的時間在60℃～65℃溫度下滴加正庚烷(40ml)。滴加完后，將混合物冷卻至室溫(約20℃～25℃)，過濾得到4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺(12.24g，產率91.2％)。純度99.97％。
實施例4合成4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺(1)合成4-氰基-N-(2，3-環氧-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺將N-甲基丙烯酰基-4-氰基-3-三氟甲基苯胺(15.0g，59.0mmol)和乙酸乙酯(15ml)裝入500ml四口瓶中，將混合物加熱到50～55℃。用3.25小時滴加單過氧鄰苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(130.21g，凈含量21.49g，118.0mmol)。在上述溫度下攪拌2小時后，用25分鐘的時間滴加單過氧鄰苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(32.55g，凈含量5.37g，29.5mmol)。然后攪拌混合物2小時，室溫下放置過夜。用20％KOH水溶液(100ml)將混合物調節到pH (通用試紙)，向混合物中加入10％Na2SO3(45.40g)，使溶液分層。用Na2S2O5(5.0g)的去離子水溶液(20ml)洗滌有機層，MgSO4干燥，并進行LC分析。
-LC條件-流動相 0.02M KH2PO4水溶液∶乙腈＝50∶50(v/v)的固定組成色譜柱 SUMIPAX ODS C-212溫度40℃波長254nm流速1mL/min當目標環氧化合物形式的[4-氰基-N-(2，3-環氧-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺]的LC靈敏度為100％時，二元醇形式的[4-氰基-N-(2，3-羥基-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺]副產物為5.51％。
(2)二元醇形式轉化成4-氰基-N-(2，3-環氧-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺在減壓條件下濃縮上述(1)中獲得的反應混合物，并向其中加入甲苯(50ml)。再次減壓濃縮混合物。向其中加入甲苯(30ml)，在冰浴下攪拌混合物。在不超過10℃的溫度下滴加MsCl(1.35g，11.8mmol)和Et3N(2.39g，23.6mmol)。LC分析(條件和上述LC條件相同)結果表明二元醇形式為環氧形式的0.32％。再次在不超過10℃的溫度下滴加MsCl(0.36g，3.1mmol)和Et3N(0.60g，5.9mmol)。LC分析(條件和上述LC條件相同)結果表明二元醇形式為環氧形式的0.20％。
(3)合成4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺在冰浴下將上述(2)中獲得的反應混合物冷卻至5℃。在不超過10℃的溫度下滴加4-氟苯硫酚(7.60g，59.3mmol)后，向其中加入Et3N(2.42g，23.9mmol)。1小時后，向其中加入4-氟苯硫酚(0.5ml，0.602g，4.7mmol)。再過1小時后，加入4-氟苯硫酚(0.5ml，4.7mmol)，室溫下攪拌混合物過夜。將反應混合物加入到飽和鹽水(40ml)中，使其分層。向有機層加入飽和鹽水(40ml)，混合物用5N(mol/l)HCl調節到 (通用試紙)并洗滌。在MgSO4干燥后，減壓濃縮混合物。向所得殘余物中加入甲苯(50ml)，并將混合物加熱到70℃。加入活性碳(carborafine 0.5g)和γ-氧化鋁(1.0g)，在上述溫度下攪拌10分鐘后過濾溶液。待冷卻至20℃后，過濾混合物得到硫化物形式的[4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺](18.19g)。純度98.4％，產率77.4％((1)～(3)的總產率)。
(4)合成4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺將乙酸乙酯(30ml)加到上述(3)中獲得的硫化物中(18.14g，45.5mmol)，在冰浴下攪拌混合物。在不超過5℃的溫度下滴加單過氧鄰苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(116.22g，凈含量20.73g，113.82mmol)。滴加完后，移走浴液，在室溫下攪拌混合物過夜。用20％KOH水溶液將混合物的pH值調到 (通用試紙)，待分層后，用10％亞硫酸氫鈉水溶液(60ml)和飽和鹽水(60ml)洗滌有機層。用MgSO4干燥后，加入活性碳(0.60g)，并過濾混合物。減壓濃縮混合物，向殘余物中加入乙酸乙酯(20ml)。將混合物加熱到65℃，讓其冷卻至15℃，過濾得到4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺(13.84g)。產率70.6％，純度99.8％。
實施例5合成4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺將N-甲基丙烯酰基-4-氰基-3-三氟甲基苯胺(15.0g，59.0mmol)和乙酸乙酯(25ml)裝入500ml四口瓶中，將混合物加熱到50～55℃。用3.16小時滴加單過氧鄰苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(160.14g，凈含量21.49g，118.0mmol)。在上述溫度下攪拌2小時后，再用1.5小時滴加單過氧鄰苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(46.95g，凈含量6.12g，33.6mmol)，并攪拌混合物1.5小時。用20％KOH水溶液(100ml)將混合物調節到 (通用試紙)，并加入10％Na2SO3(45.40g)。待混合物分層后，用Na2S2O5(5.0g)的去離子水溶液(20ml)洗滌有機層，然后用MgSO4干燥。當環氧形式的化合物的LC靈敏度為100％時，二元醇形式的化合物為6.91％。
在減壓條件下濃縮獲得的反應混合物，然后向其中加入甲苯(50ml)。再次減壓濃縮混合物。向其中加入甲苯(30ml)，在冰浴下攪拌混合物。在不超過10℃的溫度下滴加MsCl(2.04g，17.7mmol)和Et3N(3.58g，35.4mmol)。LC分析(條件和上述LC條件相同)結果表明二元醇形式的化合物為環氧形式的化合物的0.37％。
在冰浴下將獲得的反應混合物冷卻至5℃。在不超過10℃的溫度下滴加4-氟苯硫酚(9.15g，71.4mmol)。1小時后，再向其中加入4-氟苯硫酚(0.5ml，0.602g，4.7mmol)，室溫下攪拌混合物過夜。將反應混合物加到飽和鹽水(40ml)中，使混合物分層。向有機層加入飽和鹽水(40ml)，混合物用5N(mol/l)HCl調節到 (通用試紙)并洗滌。MgSO4干燥后，減壓濃縮混合物。向所得殘余物中加入甲苯(50ml)，并將混合物加熱到70℃。加入活性碳(carborafine 0.5g)和γ-氧化鋁(1.0g)，在上述溫度下攪拌混合物10分鐘，然后過濾。待冷卻至20℃后，過濾混合物得到硫化物形式的化合物(17.65g)。純度96.5％，產率75.1％。
實施例6合成4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺除非有特殊規定，如下反應都是在氮氣環境中進行的。
將N-甲基丙烯酰基-4-氰基-3-三氟甲基苯胺(15.0g，59.0mmol)和乙酸乙酯(40ml)裝入500ml四口瓶中，將混合物加熱到50～55℃。氮氣流流速為10ml/min。滴加單過氧鄰苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(119.4g，凈含量21.5g，118mmol)，攪拌混合物2小時。此后，滴加單過氧鄰苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(55.7g，凈含量10.0g，55mmol)，并攪拌混合物4小時。在混合物冷卻至不超過10℃后，滴加15％Na2SO3溶液(99.1g)。然后，滴加20％KOH水溶液，將混合物調節到pH＝8.3，并使混合物分層。減壓濃縮有機層。向其中加入甲苯(50ml)，再次減壓濃縮溶液。向殘余物中加入THF(90ml)，在溶解后，將混合物冷卻至不高于10℃。在不超過10℃的溫度下依次滴加Et3N(2.4g，23.6mmol)和MsCl(1.4g，12.2mmol)，并攪拌混合物30分鐘。在不超過10℃的溫度下，再次滴加Et3N(0.63g，6.2mmol)和MsCl(0.35g，3.0mmol)，攪拌混合物30分鐘。LC分析結果檢測到二元醇形式的化合物。然后，用甲苯(15ml)稀釋4-氟苯硫酚(9.12g，7.6ml，71.2mmol)，并在不超過10℃的溫度下滴加該溶液。攪拌1小時后，移走浴液，在室溫下攪拌混合物2小時。向其中滴加Et3N(4.8g，47.7mmol)，將混合物加熱到40℃，攪拌8小時。在冷卻至室溫后，向其中加入飽和鹽水(70ml)，使混合物分層。向其中加入飽和鹽水(50ml)，混合物用35％HCl調節到pH＜3(通用試紙)并使其分層。減壓濃縮有機層，然后加入甲苯(60ml)。在加熱到65℃之后，向其中加入γ-氧化鋁(0.75g)和活性碳(0.90g)，過濾混合物。此后，將混合物冷卻至不超過10℃，過濾得到標題化合物(19.71g，產率83.9％，產率以N-甲基丙烯酰基-4-氰基-3-三氟甲基苯胺計算，純度99.4％(LC))。
實施例7合成4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺將乙酸乙酯(130ml)加到4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺(16.74g，42.02mmol)中，在冰浴中于0℃攪拌混合物。在不超過5℃的溫度下向其中滴加單過氧鄰苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(116.72g，凈含量19.13g，105.03mmol)。滴加完后，移走浴液，在室溫下攪拌混合物過夜。用亞硫酸氫鈉(7.94g)在水(40ml)中的溶液洗滌反應混合物，使混合物分層。在浴液溫度為90～95℃的條件下濃縮有機層，蒸餾出乙酸乙酯(240ml)(蒸餾溫度75～77℃)，將溶液濃縮至約65ml。將混合物冷卻至10℃，保持12小時，攪拌混合物40分鐘，過濾得到標題化合物晶體(15.50g)。產率85.7％，純度99.56％。
實施例8合成4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺將二水合鎢酸鈉(1.48g，4.5mmol)，苯膦酸(356mg，2.25mmol)，溴化四丁基銨(725mg，2.25mmol)和35％過氧化氫水溶液(109.3g，1.125mol)裝入反應器中，在15～25℃下攪拌混合物30分鐘。用40分鐘的時間向反應混合物中滴加4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羥基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺(89.63g，225mmol)的乙酸乙酯(225ml)溶液。滴加完后，在73℃～76℃下將反應體系回流1小時。
反應完成后，再加入乙酸乙酯(675ml)作為提取液，在60～70℃下攪拌混合物30分鐘。待靜置30分鐘后，分離水層。用10％亞硫酸鈉(300g)和15％鹽水(300g)洗滌獲得的有機層。然后常壓濃縮乙酸乙酯(400ml)，冷卻至60℃(晶體開始沉淀)。在相同溫度下用35分鐘的時間向溶液中滴加庚烷(300ml)，然后將混合物冷卻至20℃。過濾收集所得晶體，用乙酸乙酯(50ml)-庚烷(30ml)的混合溶劑洗滌，干燥得到標題化合物(89.6g，產率92.6％)。
熔點192～194℃(文獻值191～193℃)HPLC純度99.93％(SUMIPAX ODS A-212乙腈/0.1％乙酸水溶液)上述參考例和實施例中使用的硫酸鎂(MgSO4)在每個例子中都是無水硫酸鎂。
·晶體多晶型評價(X-射線衍射法(XRD))為了限定比卡魯胺的晶型，對比卡魯胺晶體進行了XRD測量。
測量條件儀器RIGAKU MINIFLEX(Rigaku Corporation制造)濾光器Kβ濾光器波長Kα1XG靶Cu狹縫發散狹縫XRD結果顯示，實施例3中獲得的比卡魯胺晶體的2θ峰位于6.2，12.3，19.1，23.9，24.7和31.1。實施例4和實施例7中獲得的比卡魯胺晶體的2θ峰為12.18，16.8，18.9，23.72和24.64。
·晶體多晶型評價(固體13C-NMR)為了限定比卡魯胺的晶型，對比卡魯胺晶體進行了固體13C-NMR測量。測量條件如下所示。
測量條件儀器Chemagnetics制造的CMX-300 Infinity探頭陶瓷探頭溫度室溫(約21℃)測量環境氮氣觀測核13C觀測頻率75.189MHz脈沖寬度4.0μsec(90°脈沖)譜寬30.003kHz觀測點2048觀測重復時間11.0sec接觸時間5.0msec化學位移標準物六甲基苯的甲基(外標17.35ppm)探頭的旋轉速率10.5kHz測量方法VACP/MAS比卡魯胺晶體的固體13C NMR譜圖示于圖1。按照本發明的比卡魯胺晶體的制造方法，很清楚地所得比卡魯胺晶體在固體13C-NMR譜上的δ峰位于177.08，168.16，164.69，142.31，136.58，133.09，124.80，118.50，116.16，104.68，75.56，67.14和29.23ppm。
·顆粒大小分布和平均顆粒大小測量按照本發明的比卡魯胺晶體制造方法獲得的比卡魯胺晶體的顆粒大小分布和平均顆粒大小。測量條件和結果如下測量儀器SHIMADZU顆粒大小分析儀SALD-1100顆粒大小分布D109.5μm，D5030.3μm，D9065.9μm平均顆粒大小30.3μm工業適用性依照本發明，可以提供具有規定晶型的比卡魯胺，以及比卡魯胺及其晶體的經濟的工業化產生方法，該方法具有優越的環境相容性和安全性。
本申請以在日本提交的專利申請2001-380686和2002-166213為基礎，這些專利申請的內容通過引用結合在此。
此處引用的參考文獻，包括專利和專利申請，是通過引用將其全文結合在此的，以達到在此公開的程度。
權利要求
1.一種結構式(I)代表的比卡魯胺的制造方法 該方法包括結構式(1)代表的化合物 和單過氧鄰苯二甲酸反應生成結構式(2)代表的化合物的步驟
2.權利要求1的制造方法，該方法還包括使用甲磺酰氯。
3.一種結構式(I)代表的比卡魯胺的制造方法 該方法包括結構式(3)代表的化合物 和單過氧鄰苯二甲酸的反應。
4.權利要求1～3任何一項中的制造方法，該方法包括由鄰苯二甲酸酐和過氧化氫來制備單過氧鄰苯二甲酸。
5.一種結構式(I)代表的比卡魯胺的制造方法 該方法包括如下步驟(A)～(C)(A)結構式(1)代表的化合物 和單過氧鄰苯二甲酸反應生成結構式(2)代表的化合物的步驟 (B)將步驟(A)中獲得的結構式(2)的化合物和4-氟苯硫酚反應生成結構式(3)所示化合物的步驟 以及(C)將步驟(B)中獲得的結構式(3)的化合物和單過氧鄰苯二甲酸反應生成比卡魯胺的步驟。
6.權利要求5的制造方法，其中步驟(A)還包括使用甲磺酰氯。
7.權利要求5或6的制造方法，該方法包括由鄰苯二甲酸酐和過氧化氫制備單過氧鄰苯二甲酸的步驟。
8.一種結構式(I)代表的比卡魯胺的制造方法 該方法包括將結構式(3)代表的化合物 在乙酸乙酯中和過氧化氫水溶液反應，反應體系中存在鎢酸鈉或其溶劑化物、苯膦酸和相轉移催化劑。
9.權利要求8的制造方法，其中過氧化氫的用量是結構式(3)代表的化合物摩爾數的3～6倍。
10.權利要求8或9的制造方法，其中鎢酸鈉或其溶劑化物的用量是結構式(3)代表的化合物的0.5～5摩爾％。
11.權利要求8～10任何一項的制造方法，其中苯膦酸的用量是結構式(3)代表的化合物的0.5～5摩爾％。
12.權利要求8～11任何一項的制造方法，其中相轉移催化劑的用量是結構式(3)代表的化合物的0.5～5摩爾％。
13.權利要求8～12任何一項的制造方法，其中鎢酸鈉或其溶劑化物是二水合鎢酸鈉，相轉移催化劑是溴化四丁基銨。
14.權利要求1～13任何一項的制造方法，該方法還包括(I)含比卡魯胺的溶液的制備步驟，(II)在需要時向步驟(I)中獲得的溶液中加入烴溶劑的步驟，和(III)冷卻步驟(I)或(II)中獲得的溶液，使比卡魯胺晶體沉淀的步驟。
15.權利要求14的制造方法，其中步驟(I)包括溶液的濃縮。
16.權利要求15的制造方法，其中溶液是比卡魯胺的乙酸乙酯溶液。
17.權利要求14的制造方法，其中步驟(II)中獲得的溶液是比卡魯胺在乙酸乙酯和庚烷的混合溶劑中的溶液。
18.權利要求14的制造方法，其中步驟(I)～(III)分別是如下的步驟(i)～(iii)(i)向比卡魯胺中加入乙酸乙酯的步驟，(ii)在需要時，向步驟(i)中獲得的溶液中加入選自己烷和庚烷的烴溶劑的步驟，和(iii)冷卻步驟(i)或(ii)中獲得的溶液，使比卡魯胺晶體沉淀的步驟。
19.權利要求18的制造方法，其中在步驟(i)中，每1g比卡魯胺中加入1.0ml～10ml的乙酸乙酯，而在步驟(ii)中，每1g比卡魯胺中加入1.5ml～5ml的烴溶劑。
20.權利要求18的制造方法，其中在步驟(i)中，每1g比卡魯胺中加入2ml～6ml的乙酸乙酯，而在步驟(ii)中，每1g比卡魯胺中加入1.5ml～3.5ml的烴溶劑。
21.權利要求18～20任何一項的制造方法，其中步驟(i)中獲得的溶液溫度為50℃～70℃。
22.權利要求18～21任何一項的制造方法，其中在步驟(ii)中，每1g比卡魯胺的烴溶劑加入速率為1.0ml/min～4.0ml/min。
23.權利要求18～22任何一項的制造方法，其中在步驟(iii)中，將步驟(i)或(ii)中獲得的溶液冷卻到0℃～30℃。
24.一種比卡魯胺晶體的制造方法，該方法包括如下步驟(I)～(III)(I)含比卡魯胺的溶液的制備步驟，(II)在需要時向步驟(I)獲得的溶液中加入烴溶劑的步驟，和(III)冷卻步驟(I)或(II)中獲得的溶液，使比卡魯胺晶體沉淀的步驟。
25.權利要求24的制造方法，其中步驟(I)包括溶液的濃縮。
26.權利要求25的制造方法，其中溶液是比卡魯胺的乙酸乙酯溶液。
27.權利要求24的制造方法，其中步驟(II)中獲得的溶液是比卡魯胺在乙酸乙酯和庚烷混合溶劑中的溶液。
28.權利要求24的制造方法，其中步驟(I)～(III)分別是如下的步驟(i)～(iii)(i)向比卡魯胺中加入乙酸乙酯的步驟，(ii)在需要時，向步驟(i)中獲得的溶液中加入選自己烷和庚烷的烴溶劑的步驟，和(iii)冷卻步驟(i)或(ii)中獲得的溶液，使比卡魯胺晶體沉淀的步驟。29、權利要求28的制造方法，其中在步驟(i)中，每1g比卡魯胺中加入1.0ml～10ml的乙酸乙酯，而在步驟(ii)中，每1g比卡魯胺中加入1.5ml～5ml的烴溶劑。
30.權利要求28的制造方法，其中在步驟(i)中，每1g比卡魯胺中加入2ml～6ml的乙酸乙酯，而在步驟(ii)中，每1g比卡魯胺中加入1.5ml～3.5ml的烴溶劑。
31.權利要求28～30任何一項的制造方法，其中步驟(i)中獲得的溶液溫度為50℃～70℃。
32.權利要求28～31任何一項的制造方法，其中在步驟(ii)中，每1g比卡魯胺的烴溶劑加入速率為1.0ml/min～4.0ml/min。
33.權利要求28～32任何一項的制造方法，其中在步驟(iii)中，將步驟(i)或(ii)中獲得的溶液冷卻到0℃～30℃。
34.一種比卡魯胺晶體，該晶體在13C-NMR譜上的δ峰位于177.08、168.16、164.69、142.31、136.58、133.09、124.80、118.50、116.16、104.68、75.56、67.14和29.23ppm。
全文摘要
本發明涉及一種具有規定形狀的比卡魯胺晶體，以及比卡魯胺及其晶體的經濟的工業化生產方法，該方法具有優越的環境相容性和安全性。因此，本發明提供了一種結構式(I)代表的比卡魯胺的制造方法該方法至少包括結構式(3)代表的化合物和一種氧化劑反應的步驟，一種比卡魯胺晶體的制造方法，而比卡魯胺的晶型用X－射線衍射(XRD)或者固體13C NMR測量方法確定。
文檔編號C07C317/26GK1602299SQ0282470
公開日2005年3月30日 申請日期2002年12月13日 優先權日2001年12月13日
發明者新宅哲也, 桂正, 板谷信重 申請人:住友化學工業株式會社