作為組織蛋白酶s抑制劑的寡肽以及含有它們的組合物的制作方法

專利名稱：作為組織蛋白酶s抑制劑的寡肽以及含有它們的組合物的制作方法
技術領域：
半胱氨酸蛋白酶代表一類肽酶，其特征是在酶的催化位置上存在一個半胱氨酸殘基。半胱氨酸蛋白酶與蛋白質的正常降解和加工有關。然而，半胱氨酸蛋白酶的異常活性(例如，因為表達過度或活性加強)會引起病變。有些半胱氨酸蛋白酶與許多病態有關，其中包括關節炎、肌肉營養障礙、炎癥、腫瘤侵入、腎小球性腎炎、瘧疾、牙周病、異染性腦白質營養不良和其它疾病。組織蛋白酶S的活性增加是許多疾病產生病變和/或癥狀的原因所在。因此，對組織蛋白酶S的活性具有抑制作用的分子可作為這些疾病的治療藥劑。
發明概述本發明涉及式(I)化合物 其中X1和X2都是亞甲基，或X1是亞乙基且X2是亞甲基或一個鍵；
R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2、-CR7＝NR8或(C3-12)環烷基，其中R5和R6獨立地選自氫或(C1-4)烷基或R5和R6同兩者相連的原子一起構成(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基、(C9-12)二環芳基或雜(C8-12)二環芳基且R7和R8連同兩者相連的原子一起構成雜(C3-12)環烷基、雜(C5-12)芳基或雜(C8-12)雙環芳基，其中R3還可被1至5個基團取代，這些取代基獨立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、硝基、-X4NR9R9、-X4OR9、-X4SR9、-X4C(O)NR9R9、-X4C(O)OR9、-X4S(O)R10、-X4S(O)2R10和-X4C(O)R10，其中，X4是一個鍵或(C1-2)亞烷基，各R9獨立地選自氫、(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基且R10是(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基；且R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是一個鍵、-O-或-NR12-，其中R12是氫或(C1-6)烷基且R11是(i)可被-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR14C(O)R13、-NR14C(O)OR13、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14取代的(C1-6)烷基，其中R13是(C3-12)環烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二環芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)二環芳基(C0-3)烷基且各R14獨立地選自氫或(C1-6)烷基，或(ii)(C3-12)環烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二環芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)二環芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6SR15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15、-X6C(O)R15、-X6C(O)OR15、-X6C(O)NR15R16、-X6NR15R16、-X6NR16C(O)R15、-X6NR16C(O)OR15、-X6NR16C(O)NR15R16、-X6NR16C(O)OR16、-X6NR16C(NR16)NR15R16取代的(C3-6)環烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基，其中X6是一個鍵或亞甲基，R15是(C3-6)環烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基且R16是氫或(C1-6)烷基；R4還可進一步帶有1至5個取代基，當取代發生在脂環或芳環上時，這些取代基獨立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR18)OR17、-X6OP(O)(OR18)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和X6C(O)R18，當取代在脂鏈上時，這些取代基獨立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18，其中X6是一個鍵或(C1-6)亞烷基，各R17獨立地選自氫、(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基且R18是(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基；R20選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基；R23選自氫、(C1-6)烷基、烷氧基(C1-3)烷基、鹵代(C1-3)烷基、(C3-12)環烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基和可被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代的雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基，其中R15如上所述；R24選自氫或(C1-6)烷基；或R23和R24同兩者相連的碳原子一起構成(C3-8)亞環烷基或(C3-8)亞雜環烷基；X3選自(a)、(b)或(c)； 其中X是O且Y是N；R25選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環烷基(C0-6)烷基、雜(C3-12)環烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-13)芳基(C0-6)烷基、-X4NHR15、X4S(O)2R26或-X4C(O)R17NR17C(O)R17，其中R15、R17和X4如上所述；
R26選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)二環芳基(C0-3)烷基和雜(C8-12)二環芳基(C0-3)烷基；其中R25可含1至5個取代基，當取代發生在脂環或芳環上時，各取代基獨立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)R17、-X6OR15、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR8)OR17、-X6OP(O)(OR8)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18，為當取代發生在脂鏈上時，各取代基獨立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18，其中R15、R17、R18和X6如上所述。
本發明的第二個方面是一種藥物組合物，該藥物組合物包含式(I)的合物或其N-氧化物衍生物、其單一異構體或異構體混合物或其可藥用鹽以及一種或多種適當的賦形劑。
本發明的第三個方面是一種治療動物疾病的方法，其中抑制組織蛋白酶S可以防止、抑制或減輕所述疾病的病變和/或癥狀，該方法包括為動物施用治療有效量的式(I)化合物或其N-氧化物衍生物、其單一異構體或異構體混合物或其可藥用鹽。
本發明的第四個方面是式(I)化合物和其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、其單一異構體和異構體混合物及其可藥用鹽的制備方法。
發明詳述定義除非另有說明，本說明書和權利要求書中的以下術語定義如下
″脂環″是碳原子的排列呈閉合非芳香環結構的一種基團，其性質與脂肪族化合物相似，可為飽和或帶兩個或更多雙鍵或三鍵的部分不飽和基團。
″脂鏈″是碳原子的排列呈直鏈或支鏈結構的一種基團，它可為飽和的或帶兩個或更多雙鍵或三鍵的部分不飽和基團。
″烷氧基″指烷基-氧-基團，其中的烷基見以下說明。示例性的烷氧基包括甲氧基和乙氧基。
″烷基″就自身而言是指所示數目的碳原子呈直鏈或支鏈結構的飽和或不飽和脂基(例如，(C1-6)烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。當與另一基團相連時(如在芳基烷基中)，烷基是指所示數目的碳原子呈直鏈或支鏈結構的飽和或不飽和(無碳原子時為一個鍵)脂族二價基團(例如，(C6-10)芳基(C0-3)烷基包括苯基、苯甲基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基等)。
″亞烷基″，除非另有說明，是指所示數目的碳原子呈直鏈或支鏈結構的飽和或不飽和脂族二價基團(例如，(C1-6)亞烷基包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、三亞甲基(-CH2CH2CH2-)、四亞甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亞丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亞甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亞甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等)。
″烷叉″是指所示數目的碳原子呈直鏈或支鏈結構的飽和或不飽和脂族二價基(例如，(C1-6)烷叉基包括甲叉(＝CH2)、乙叉(＝CHCH3)、異丙叉(＝C(CH3)2)、丙叉(＝CHCH2CH3)、烯丙叉(＝CH-CH＝CH2)等)。
″氨基″是指-NH2基。含氨基的本發明化合物還包括其被保護的衍生物，除非另有說明。適于保護氨基的基團包括乙酰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等。
″動物″包括人類、非人類的哺乳動物(諸如犬、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)以及非哺乳動物(諸如鳥等)。
″芳香性的″是指組成碳原子呈不飽和環系的基團，環中的所有原子均為sp2雜化，π電子的總數為4n+2。
″芳基″指含有所示的碳原子總數的單環或稠合二環結構，其中的各環由6個環碳原子組成并且是芳香性的或與第二個環稠合形成芳環結構。例如，在本發明中可被取代的(C6-10)芳基包括但不限于聯苯-2-基、2-溴苯基、2-溴羰基苯基、2-溴-5-氟苯基、4-叔丁基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-羧基-2-硝基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-氯羰基苯基、4-氯羰基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、4-氯-2-硝基苯基、6-氯-2-硝基苯基、2，6-二溴苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-二氟甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、2-乙氧基羰基苯基、2-氟苯基、2-碘苯基、4-異丙基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、5-甲基-2-硝基苯基、4-甲基磺酰基苯基、萘-2-基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲硫基苯基、4-三氟甲硫基苯基等。在本發明中可被取代的(C6-10)芳基包括3-乙酰基苯基、3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基、聯苯-4-基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-甲氧基苯基、萘-2-基、3-苯氧基苯基、苯基等等。
“二環芳基”是指含有所示碳原子數的雙環結構，雙環中的環通過單鍵連接或稠合在一起且至少有一個環是芳環，以及其任何碳環酮、硫酮或亞氨酮衍生基團(例如(C9-10)二環芳基包括環己基苯基、1，2-二氫萘基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫萘基、茚滿基、茚基、1，2，3，4-四氫萘基等)。
“氨基甲酰基”指-C(O)NH2基。含氨基甲酰基的本發明化合物包括其被保護的衍生物，除非另有說明。適于保護氨基甲酰基的基團包括乙酰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等。被保護和不被保護的衍生基團均在本發明的涵蓋范圍之內。
“碳環酮衍生基團”是指含有-C(O)-基團的衍生基團。
“羧基”是指-C(O)OH基。含羧基的本發明化合物包括其被保護的衍生物，除非另有說明。適于保護羧基的基團包括苯甲基、叔丁基等。
“環烷基”是指所示數目的碳原子呈單環、稠合二環或橋式多環結構的飽和或部分不飽和基團及其任何碳環酮、硫酮或亞氨酮衍生基團(例如，(C3-10)環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2，5-環己二烯基、二環[2.2.2]辛基、金剛烷-1-基、十氫萘基、氧代環己基、二氧代環己基、硫代環己基、2-氧代二環[2.2.1]庚-1-基等等。
“亞環烷基”是指所示數目的碳原子呈單環或橋式多環結構的飽和或部分不飽和的二價基團及其任何碳環酮、硫酮或亞氨酮衍生基團。
“疾病”特指動物或其身體一部分的不健康狀況并包括因或伴隨對該動物進行的治療所產生的不健康狀況，即該治療的副作用。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”，作為一個獨立的基團或一個大基團的一部分，是指被一個或更多“鹵素”原子(如本發明中所定義)所取代的″烷基″。鹵代烷基包括一鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、全鹵代烷基等等(例如，鹵代(C1-3)烷基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等等)。
“雜芳基”是指如本發明中所定義的芳基，條件是有一個或多個環碳原子被選自-N＝、-NR-、-N+(O-)＝、-O-或-S-的雜原子部分所代替，其中R是氫、(C1-6)烷基、保護基或代表與環氮原子的連接點的自由價，并且每個環由5或6個環原子組成。例如，在本發明中可被取代的雜(C5-13)芳基包括，但不限于，4-氨基-2-羥基嘧啶-5-基、苯并噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2-溴吡啶-5-基、5-溴吡啶-2-基、4-氨基甲酰基噻唑-2-基、3-羧基吡啶-4-基、5-羧基-2，6-二甲基吡啶-3-基、二苯并呋喃基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、5-乙氧基-2，6-二甲基吡啶-3-基、5-氟-6-羥基嘧啶-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-羥基-4，6-二甲基吡啶-3-基、8-羥基-5，7-二甲基喹啉-2-基、5-羥基甲基異噁唑-3-基、3-羥基-6-甲基吡啶-2-基、3-羥基吡啶-2-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-吲哚-3-基、異噻唑-4-基、異噁唑-4-基、2-甲基呋喃-3-基，5-甲基呋喃-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-甲基-3H-咪唑-4-基、5-甲基異噁唑-3-基、吡嗪基、5-甲基-2H-吡唑-3-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、2-甲基噻唑-4-基、5-硝基吡啶-2-基、2H-吡唑-3-基、3H-吡唑-4-基、噠嗪-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1H-吡咯-3-基、喹啉-2-基、1H-四唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2H-[1，2，4]三唑-3-基、3H-[1，2，3]三唑-4-基、5-三氟甲基吡啶-2-基等。適用的保護基包括叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基等。按照本發明對R4之定義，可被取代的雜(C5-10)芳基包括苯并呋喃-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基等。
“雜原子部分”包括-N＝、-NR-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R是氫、(C1-6)烷基或一種保護基。
“雜二環芳基”是指本申請中所定義的二環芳基及其任何碳環酮、硫酮或亞氨酮衍生基團，條件是有一個或多個環碳原子被選自-N＝、-NR-、-O-或-S-的雜原子部分所代替，其中R是氫、(C1-6)烷基、保護基或代表與環氮原子的連接點的自由價。例如，在本發明中可被取代的雜(C8-10)二環芳基包括，但不限于，2-氨基-4-氧代-3，4-二氫蝶啶-6-基等。一般而言，本申請所用的術語雜二環芳基包括，例如苯并[1，3]二氧代-5-基、3，4-二氫-2H-[1，8]萘啶基、3，4-二氫-2H-喹啉基、2，4-二氧-3，4-二氫-2H-喹唑啉基、1，2，3，4，5，6-六氫[2，2′]聯吡啶基、3-氧代-2，3-二氫苯并[1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氫喹啉基等。
“雜環烷基”是指本申請中所定義的環烷基及其任何碳環酮、硫酮或亞氨酮衍生基團，條件是有一個或多個環碳原子被選自-N＝、-NR-、-O-或-S-的雜原子部分所代替，其中R是氫、(C1-6)烷基、保護基或代表與環氮原子的連接點的自由價(例如，雜(C5-10)環烷基包括咪唑烷基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、奎寧環基等)。適用的保護基團包括叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基等。未被保護或被保護的基團均在本發明的涵蓋范圍之內。
“亞雜環烷基”是指本申請中所定義的亞環烷基，條件是有一個或多個環碳原子被選自-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-的雜原子部分代替，其中R是氫、(C1-6)烷基或保護基。
“羥基”指-OH基團。含羥基的本發明化合物包括其被保護的衍生物，除非另有說明。適于保護羥基的基團包括芐基等。
“亞氨酮衍生基團”是指含有-C(NR)-基的衍生基團，其中R是氫或(C1-6)烷基。
“異構體”是指具有相同的分子式但分子中原子互相連接的方式和順序不同或原子在空間上排布不同的式(I)化合物。原子在空間上排布不同的異構體稱作″立體異構體″。不成鏡像關系的立體異構體稱作″非對映異構體″，成不可重疊的鏡像關系的立體異構體稱作″對映異構體″，有時亦稱作″旋光異構體″。有四個不同取代基團的碳原子稱作″手性中心″。有一個手性中心的化合物具有一對手性相反的對映異構體，即所謂的“外消旋混合物”。手性中心不止一個的化合物具有2n-1對對映異構體，其中n代表手性中心數。含不止一個手性中心的化合物的存在形式可以是單獨的非對映異構體或非對映異構體的混合物(即非對映混合物)。只有一個手性中心時，一種立體異構體可按該手性中心的絕對構型來表示。絕對構型是指手性中心所連取代基團在空間的排布。旋光對映體用其手性中心的絕對構型表征并且通過Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-順序規則進行描述。立體化學命名法的慣例、立體化學的判定方法及立體異構體的分離方法在本領域是已知的(例如，參見“Advanced Organic Chemistry(高等有機化學)”，第四版，March，Jerry，John Wiley & Sons，New York，1992)。需要指明的是，本申請中用于描述式(I)化合物的名稱和圖解意在囊括所有可能的立體異構體。因此，例如嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺意在包括嗎啉-4-甲酸{S-2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺和嗎啉-4-甲酸{R-2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺和其任何混合物、外消旋混合物等等。
″酮衍生基團″是指含有-C(O)-的衍生基團。例如，2-乙酰氧基-氮雜環丁烷-3-基的“碳環酮衍生基團”是2-乙酰氧基-4-氧代-氮雜環丁烷-3-基。
″硝基″指-NO2基。
″任選的″或任選地指隨后所描述的事件或情況可以發生也可以不發生，該描述包括了其中的事件或情況發生時的情況以及不發生的情況。例如，″其中R3和R4中的任何脂環或芳環體系可進一步被1至5個基團取代...”表示本發明范圍內的R3和R4可能被取代，也可能不被取代。
“氧雜烷基”是如上所述的烷基，其中所示數目的碳原子中有一個被氧基(-O-)代替，例如，氧雜(C2-6)烷基，包括甲氧基甲基等。
″N-氧化物衍生物″是式(I)化合物的衍生物，其中氮處于氧化狀態(即O-N)并且具有期望的藥學活性。
疾病的″病理″指疾病的基本性質、病因和發展過程以及疾病發展所引起的結構和功能變化。
″可藥用的″指可用于制備總的來說是安全、無毒、無生物或其它方面的不良作用并可用于動物和人類藥用的藥物組合物。
″可藥用鹽″是可藥用的(如上述定義)且具有期望藥物活性的式(I)化合物的鹽。這類鹽包括與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)，或有機酸(諸如，乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-氯苯磺酸、2-萘磺酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基-二(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等作用而形成的酸加成鹽。
可藥用鹽還包括堿加成鹽，該鹽可在存在可與無機堿或有機堿反應的酸性質子時形成。可接受的無機堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣。可接受的有機堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等等。
″前藥″是指在體內經新陳代謝(例如，經水解)可被轉化成式I化合物的化合物。例如，含羥基的式(I)化合物的酯在體內經水解可轉化成母體分子。含羧基的式(I)化合物的酯在體內也可經水解而轉化成母體分子。適用的含羥基的式(I)化合物的酯有例如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-雙-b-羥基萘酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二-對-甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對-甲苯磺酸酯、環己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。適用的含羧基的式(I)化合物的酯的實例見F.J.Leinweber在Drug Metab.Res.(藥物代謝研究)，1987，18，379頁中所述。尤其有用的含羥基的式(I)化合物的酯可由選自Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507所述的酸形成并包括取代的(氨甲基)苯甲酸酯，例如二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中的兩個烷基可結合在一起和/或被一個氧原子或被一個可被取代的氮原子(例如烷基化的氮原子)間斷，尤其是(嗎啉-4-基-甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(嗎啉-4-基甲基)-苯甲酸酯和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯(諸如，3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯)。
″被保護的衍生物″是指式(I)化合物的一個或多個反應部位受到保護基團保護的衍生物。式(I)化合物的被保護的衍生物可用來制備式(I)化合物，或其本身可作為有活性的組織蛋白酶S的抑制劑。適用的保護基團的綜合列表可參見T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基團)，第三版，John Wiley & Sons，Inc.1999。
″治療有效量″是指為治療疾病而對動物施用且足以產生療效的劑量。
″硫酮衍生基團″是指含有-C(S)-的衍生基團。
″治療″或″進行治療″是指以任何形式來施用本發明化合物且包括
(1)在可能易于染病但尚未經受或顯示疾病病變或癥狀的動物中預防疾病發生，(2)在正在經受或顯示疾病病變或癥狀的動物中抑制疾病(即阻止該病變和/或癥狀的進一步發展)，或(3)改善正在經受或顯示疾病病變或癥狀的動物的病情(即逆轉病變和/或癥狀)。
命名式(I)化合物以及用于制備該化合物的中間產物和原料的命名均按照IUPAC的命名規則進行，其中各功能團作為主基團的命名順序(優先遞減)如下酸、酯、酰胺等。另外，化合物還由AutoNom 4.0(BeilsteinInformation Systems，Inc.)命名。例如，其中R3是苯基、R4是嗎啉-4-羰基、R20是氫、R23是氫、R24是正丁基、X1是亞甲基、X2是亞甲基且X3是5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基的式(I)化合物；即具有以下結構的化合物 其名稱為嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。
參照以上式(I)，以下基團為尤其優選的基團當X2是亞甲基時，X1可尤其代表亞甲基。
當X2是一個鍵時，X1可尤其代表亞乙基。
X3可尤其代表 或 其中X是O，Y是N且R25選自氫、鹵代(C1-3)烷基、(C1-6)烷基、(C3-12)環烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-13)芳基(C0-6)烷基，其中R25可進一步含1至5個取代基，當取代發生在脂環或芳環上時，這些取代基獨立地選自(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基。
R3可尤其代表-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2、-CR7＝NR8或(C3-12)環烷基，其中R5和R6獨立地選自氫或(C1-4)烷基，或R5和R6同兩者相連的原子一起構成(C3-12)環烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基或(C9-12)二環芳基且R7和R8同兩者相連的原子一起構成雜(C5-12)芳基，其中R3還可被1至5個基團取代，這些取代基獨立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是一個鍵或(C1-2)亞烷基且各R9獨立地選自(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基。
R4可尤其代表-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是一個鍵、-O-、或NR12-，其中R12是氫或(C1-6)烷基，且R11是(i)(C1-6)烷基或(ii)雜(C5-12)環烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二環芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)二環芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6C(O)R15或-X6NR16C(O)OR16取代的雜(C5-6)環烷基(C0-3)烷基或苯基(C0-3)烷基，其中X6是一個鍵或亞甲基，R15是苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基且R16是氫或(C1-6)烷基；其中R4可進一步含1至5個取代基，當取代發生在脂環或芳環上時，這些取代基獨立地選自(C1-6)烷基、鹵素、-X6NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)OR17、-X6NC(O)R16和-X6C(O)R18，各R17獨立地選自氫、(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基且R18是(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基。
R20可尤其代表氫和(C1-6)烷基。
R23可尤其代表(C1-6)烷基或(C6-12)芳基(C0-6)烷基。
R24可尤其代表氫或(C1-6)烷基。
X3更優選選自 或 其中R25選自叔丁基、環丙基、乙基、苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、噻吩基或三氟甲基。
R3更優選選自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、乙烯基、2-二氟甲氧基苯基、1-氧-吡啶-2-基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基、3，5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴苯基、萘-2-基、3，4-二氯苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2，3，4，5，6-五氟-苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-氰基-苯基、2-三氟甲基苯基、4-叔丁基-苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、2-氟-3-氯-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、3-溴苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、聯苯基、2-溴-5-氟-苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2，4-雙-三氟甲基苯基、2，5，6-三氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2，3，5-三氟苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、5-氟-2-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3，5-雙-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、4-羧基苯基、環己基、環丙基、異丙基、噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基和3，5-二甲基-異噁唑-4-基。最優選的R3基團包括環丙基、異丙基和苯基。
更優選的R4選自苯甲酰基、嗎啉-4-羰基、乙酰基、呋喃-3-羰基、2-甲氧基-苯甲酰基、3-甲氧基-苯甲酰基、萘-2-羰基、苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-羰基、3-吡啶-3-基-丙烯酰基、苯并呋喃-2-羰基、呋喃-2-羰基、叔-丁氧基-羰基、聯苯-4-羰基、喹啉-2-羰基、喹啉-3-羰基、3-乙酰-苯甲酰基、4-苯氧基-苯甲酰基、3-羥基-苯甲酰基、4-羥基-苯甲酰基、吡啶-3-羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酰基、4-羰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯、4-羰基-哌嗪-1-甲酸乙酯、4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基、吡啶-4-羰基、1-氧-吡啶-4-羰基、1-氧-吡啶-3-羰基、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、4-苯甲酰-苯甲酰基、5-甲基-噻吩-2-羰基、3-氯-噻吩-2-羰基、3-溴-噻吩-2-羰基、4-氯-苯甲酰基、3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基、4-甲氧基-苯甲酰基、4-三氟甲氧基-苯甲酰基、3，4-二氟-苯甲酰基、4-氟-苯甲酰基、3，4-二甲氧基-苯甲酰基、3-甲基-苯甲酰基、4-溴-苯甲酰基、4-三氟甲基-苯甲酰基、3-苯甲酰-苯甲酰基、環戊基-羰基、苯并[b]噻吩-2-羰基、3-氯-苯并[b]-噻吩-2-羰基、苯磺酰基、萘-2-磺酰基、5-甲基-噻吩-2-磺酰基、噻吩-2-磺酰基、氨基甲酰基甲酯、4-甲基-戊酰基、氨基甲酰基-異丁酯、氨基甲酰基-單烯丙酯、氨基甲酰基-異丙酯、N，N-二甲基-氨基甲酰基、N-異丙基-氨基甲酰基、N-吡啶-4-基-氨基甲酰基、N-吡啶-3-基-氨基甲酰基、3-苯基-丙烯酰基、1H-吲哚-5-羰基、吡啶-2-羰基、吡嗪-2-羰基、3-羥基-吡啶-2-羰基、2-氨基-吡啶-3-羰基、2-羥基-吡啶-3-羰基、6-氨基-吡啶-3-羰基、6-羥基-吡啶-3-羰基、噠嗪-4-羰基、3-苯氧基-苯甲酰基和1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基。R4最優選為嗎啉-4-羰基。
需要指出的是，在此引述的特選和優選基團的所有適當組合均在本發明的涵蓋范圍之內，除非另有說明。
本發明尤其優選的一組化合物是式(Ia)的化合物 (其中R3、R4、R20、R23、R24和R25如上文所述)，及其相應的N-氧化物、前藥、被保護的衍生物和所述化合物的單一異構體和異構體混合物；及所述式(Ia)化合物及其N-氧化物、前藥和被保護的衍生物及所述化合物的單一異構體和異構體混合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)。
優選如下式(Ia)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6，該基團內的R5和R6同兩者相連的原子一起構成(C6-12)芳基，R3可被1至5個基團取代，這些取代基獨立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是一個鍵或(C1-2)亞烷基，各R9獨立地選自(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基。其中R3代表苯基或2-二氟甲氧基苯基的式(Ia)化合物是尤其優選的化合物。
其中R3是-CR5(CR63)2并且該基團內的R5是氫且R6是(C1-4)烷基的式(Ia)化合物也是優選的化合物。其中R3代表-CH(CH3)2的式(Ia)化合物，是尤其優選的化合物。
其中R3是(C3-12)環烷基的式(Ia)化合物也是優選化合物。其中R3代表環丙基的式(Ia)化合物是尤其優選的化合物。
優選如下式(Ia)的化合物，其中R4是-C(O)X5R11，該基團內的X5是一個鍵且R11是雜(C5-12)環烷基(C0-3)烷基，尤其是雜(C5-12)環烷基。
其中R4代表 的式(Ia)化合物是尤其優選的化合物。
其中R20是氫的式(Ia)化合物是優選的化合物。
其中R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]的式(Ia)化合物為優選的化合物。
其中R24是氫的式(Ia)化合物為優選的化合物。
其中R25是叔丁基、環丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基的式(Ia)化合物為優選的化合物。
本發明的一組優選化合物是如下式(Ia)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6[例如苯基或2-二氟甲氧基苯基]、-CR5(CR63)2或(C3-12)環烷基[例如-CH(CH3)2或環丙基]；R4是-C(O)X5R11[例如 ]；R20是氫；R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]；R24是氫；且R25是叔丁基、環丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基，及其相應的N-氧化物、其前藥、被保護的衍生物、所述化合物的單一異構體和異構體混合物以及所述式(Ia)化合物及其N-氧化物、前藥和被保護的衍生物及所述化合物的單一異構體和異構體混合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)。
本發明更尤其優選的一組化合物是式(Ib)的化合物 (其中R3、R4、R20、R23、R24和R25如上文所述)及其相應的N-氧化物、其前藥、其被保護的衍生物、所述化合物的單一異構體和異構體混合物以及所述式(Ib)化合物及其N-氧化物、前藥、被保護的衍生物及所述化合物的單一異構體和異構體混合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)。
優選如下式(Ib)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6，其中的R5和R6同兩者相連的原子一起構成(C6-12)芳基，R3可被1至5個基團取代，這些取代基獨立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是一個鍵或(C1-2)亞烷基，各R9獨立地選自(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基。其中R3代表苯基或2-二氟甲氧基苯基的式(Ib)化合物是尤其優選的化合物。
其中R3是-CR5(CR63)2(其中R5是氫且R6是(C1-4)烷基)的式(Ib)化合物也是優選的化合物。其中R3代表-CH(CH3)2的式(Ib)化合物為尤其優選的化合物。
其中R3是(C3-12)環烷基的式(Ib)化合物也是優選化合物。其中R3代表環丙基的式(Ib)化合物為尤其優選的化合物。
優選其中R4是-C(O)X5R11(其中X5是一個鍵且R11是雜(C5-12)環烷基(C0-3)烷基，尤其是雜(C5-12)環烷基)的式(Ib)化合物。其中R4代表 的式(Ib)化合物為尤其優選的化合物。
優選其中R20是氫的式(Ib)化合物。
優選其中R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]的式(Ib)化合物。
優選其中R24是氫的式(Ib)化合物。
優選其中R25是叔丁基、環丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基的式(Ib)化合物。
本發明優選的一組化合物是如下式(Ib)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6[例如苯基或2-二氟甲氧基苯基]、-CR5(CR63)2或(C3-12)環烷基[例如-CH(CH3)2或環丙基]；R4是-C(O)X5R11[例如 ]；R20是氫；R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]；R24是氫；且R25是叔丁基、環丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基，及其相應的N-氧化物、其前藥、其被保護的衍生物、所述化合物的單一異構體和異構體混合物以及所述式(Ib)化合物及其N-氧化物、前藥和被保護的衍生物及所述化合物的單一異構體和異構體混合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)。
本發明尤其優選的一組化合物是式(Ic)的化合物 (其中R3、R4、R20、R23、R24和R25如上文所述)及其相應的N-氧化物、其前藥、其被保護的衍生物、所述化合物的單一異構體和異構體混合物以及所述式(Ic)化合物及其N-氧化物、前藥和被保護的衍生物及所述化合物的單一異構體和異構體混合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)。
優選如下式(Ic)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6，其中的R5和R6同兩者相連的原子一起構成(C6-12)芳基，其中R3可被1至5個基團取代，這些取代基獨立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是一個鍵或(C1-2)亞烷基，各R9獨立地選自(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基。尤其優選其中R3代表苯基或2-二氟甲氧基苯基的式(Ic)化合物。
其中R3是-CR5(CR63)2(其中R5是氫且R6是(C1-4)烷基)的式(Ic)化合物也是優選的化合物。其中R3代表-CH(CH3)2的式(Ic)化合物是尤其優選的化合物。
其中R3是-CR5(CR63)2(其中R5和R6同二者相連的原子一同構成(C3-12)環烷基)的式(Ic)化合物也是優選的化合物。尤其優選其中R3代表環丙基的式(Ic)化合物。
還優選其中R4是-C(O)X5R11(其中X5是一個鍵且R11是雜(C5-12)環烷基(C0-3)烷基，尤其是雜(C5-12)環烷基)的式(Ic)化合物。其中R4代表 的式(Ic)化合物為尤其優選的化合物。
優選其中R20是氫的式(Ic)化合物。
優選其中R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]的式(Ic)化合物。
優選其中R24是氫的式(Ic)化合物。
優選其中R25是叔丁基、環丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基的式(Ic)化合物。
本發明優選的一組化合物是如下式(Ic)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6[例如苯基或2-二氟甲氧基苯基]、-CR5(CR63)2或(C3-12)環烷基[例如-CH(CH3)2或環丙基]；R4是-C(O)X5R11[例如 ]；R20是氫；R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]；R24是氫；且R25是叔丁基、環丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基，及其相應的N-氧化物、其前藥、其被保護的衍生物、所述化合物的單一異構體和異構體混合物以及式(Ic)化合物及其N-氧化物、前藥和被保護的衍生物及所述化合物的單一異構體和異構體混合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)。
將表1中所示的分子片段(A1至A36或A40至A71)之一的碳原子(C*)或分子片段(A37至A39或A72)之一的硫原子(S*)與表2中所示的分子片段(B1至B84)之一的氮原子(N*)相連，并將表2中所示的分子片段(B1至B84)之一的次甲基碳原子(CH*)與表3中所示的分子片段(C1至C40)之一的酰基碳原子(C*)相連，即可制得本發明的具體化合物。
表1

表2




表3
因此，例如A2-B1-C2組合，即表1的A2和表2的B1及表3的C2組合，代表了本發明的一種化合物，即嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
本發明更具體的化合物包括嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(化合物1；A2，B1，C2)；嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(化合物2；A2，B2，C1)；嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-環丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-噻吩-2-基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-2-環丙基甲磺酰基-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸[(1-[(1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基)-酰胺；{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；
嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-環丙基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(3-環丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{1-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；及其相應的N-氧化物、前藥、被保護的衍生物，其單一的異構體和異構體混合物；及所述化合物及其相應的N-氧化物、前藥、被保護的衍生物，其單一的異構體和異構體混合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)。
藥理和藥用本發明化合物是選擇性的組織蛋白酶S抑制劑，可用于治療組織蛋白酶S的活性與其病變和/或癥狀有關的疾病。例如，本發明化合物可用于治療自身免疫性疾病，包括但不限于，幼年型糖尿病、多發性硬化、尋常天皰瘡、格雷夫氏疾病、重癥肌無力、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎和格本氏甲狀腺炎、過敏性疾病，包括但不限于，哮喘和異體性免疫反應，包括但不限于器官移植或組織移植反應。
組織蛋白酶S還涉及與彈性組織過度離解有關的疾病，諸如，慢性梗阻性肺病(例如肺氣腫)、細支氣管炎、哮喘和支氣管炎中的氣道彈性組織過度離解、肺炎和心血管疾病(諸如斑塊破裂和動脈內壁脂質沉積)。組織蛋白酶S還與纖維化有關，因此，可采用組織蛋白酶S的抑制劑來治療系統性淀粉樣變性。
本發明化合物對半胱氨酸蛋白酶的抑制活性可由常規方法確定。適于測量蛋白酶活性和待測化合物的抑制活性的體外測定方法是已知的。在常規情況下，測定在于測量由蛋白酶引起的肽底物水解。關于測量蛋白酶抑制活性的詳細描述參見下文的實施例25-28。
給藥和藥物組合物一般而言，是通過本領域已知的常規和可接受的給藥方式將治療有效量的式(I)化合物單獨或與一種或多種治療劑聯合施用。取決于疾病的嚴重程度、患者的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力和其它因素，有效劑量有相當程度的變化，例如，式(I)化合物的有效劑量可以從約每天每千克體重1微克((μg/kg)至約每天每千克體重60毫克(mg/kg)，常規情況是1微克/千克體重/天至約20毫克/千克體重/天。因此，對于一位體重80千克的患者而言，有效劑量可以從80微克/天至4.8克/天，常規情況是80微克/天至約1.6克/天。一般而言，本領域普通技術人員可以根據個人經驗和本申請所公開的內容來確定治療給定疾病的式(I)化合物的確切有效劑量。
式(I)化合物可作為藥物組合物由以下途徑給藥口服、全身性給藥(例如，經皮、鼻內或通過栓劑給藥)或胃腸外給藥(例如肌內、靜脈內或皮下)。藥物組合物的形式可以是片劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、緩釋制劑、溶液、混懸液、酏劑、噴霧劑或任何其它適宜的組合物形式，在一般情況下，該藥物組合物包含一種式(I)化合物及至少一種藥學上可接受的賦形劑。可接受的賦形劑應無毒、有助于給藥并對活性成分的治療效益無不良影響。這樣的賦形劑可以是任何固體、液體、半固體或在噴霧劑組合物情況下的氣態賦形劑。
藥學上可接受的固態賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、碳酸鈣、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可選自水、乙醇、甘油、丙二醇和各種油(包括來源于石油、動物、植物或合成的油，例如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等)。優選的液體載體，特別是作為注射液的載體，包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和乙二醇水溶液。
取決于配方、劑量單位大小、賦形劑的種類以及藥學領域技術人員已知的其它因素，式(I)化合物在組合物中的含量可以有很大變化。一般而言，用于治療給定疾病的式(I)化合物的組合物含有0.01％(重量)至10％(重量)，優選0.3％(重量)至1％(重量)的活性成分，其它成分為一種或多種賦形劑。優選將藥物組合物以單個的單元劑量形式施用以進行連續的治療，或者當需要緩解癥狀時，隨時以單個的單元劑量形式給藥。含式(I)化合物的代表性藥物配方如下文的實施例29所述。
化學式(I)化合物的制備方法本發明化合物的制備可采用已知的方法，即先前或文獻記載的方法，例如R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCH出版公司，1989中所描述的方法。
在下文所述的反應中，可能需要對活潑功能基(例如羥基、氨基、亞氨基、巰基或羧基)予以保護，以避免其參與無謂的反應而在最終產物中保留下來。常規的保護基團可按照標準方法使用，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts所撰寫的″Protective Groups in Organic Chemistry(有機化學中的保護基團)″John Wiley & Sons，1991。
其中X3是一種式(a)基團(如發明概述所定義)的式(I)化合物，即式(V)化合物，可按以下反應圖解1所示的過程制備
反應圖解1 其中X、X1、X2、Y、R3、R4、R20、R23、R24和R25如發明概述中對式(I)的定義所述。因此，在第1步中，將式(II)的酸與式(III)的氨基化合物縮合而生成式(IV)的β-羥基酰胺。縮合反應可采用適當的偶聯劑(例如，苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基膦六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)等等)和任選存在的催化劑(例如，1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)等等)以及非親核性的堿(例如，三乙胺、N-甲基嗎啉等，或其任何適當的組合)在室溫下進行，反應完成需要5至10小時。隨后將式(IV)的β-羥基酰胺在第2步中氧化，生成式(V)的化合物。該氧化反應可在0℃至約室溫下，用Dess-Martin Periodinane在惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中順利地進行。
其中X3是式(b)的基團(如發明概述所定義)的式(I)化合物可按反應圖解2所示的過程，但使用式(VI)的氨基化合物來制備。其中X3是式(c)的基團(如發明概述所定義)的式(I)化合物可按照反應圖解2所示的過程，但使用式(VII)的氨基化合物來制備， 其中X、Y、R20、R23、R24和R25如發明概述中對式(I)的定義所述。
通過反應圖解1所示的過程合成式(I)化合物的詳細描述參見下文的實施例1-20。
制備式(I)化合物的其它程序可將式(I)化合物制成其可藥用的酸加成鹽，具體方式是將該化合物的游離堿形式與可藥用的無機或有機酸反應。還可將式(I)化合物制成其可藥用的堿加成鹽，具體方式是將該化合物的游離酸形式與可藥用的無機或有機堿反應。適于制備式(I)化合物的可藥用鹽的無機和有機酸與堿如本申請的定義部分所述。或者，式(I)化合物的鹽形式可由原料或中間體的鹽來制備。
式(I)化合物的游離酸或游離堿形式可由相應的堿加成鹽或酸加成鹽形式來制備。例如，酸加成鹽形式的式(I)化合物可通過用適當的堿(例如氫氧化銨、氫氧化鈉等)處理而轉化成相應的游離堿。堿加成鹽形式的式(I)化合物可通過用適當的酸(例如，鹽酸)處理而轉化為相應的游離酸。
式(I)化合物的N-氧化物可通過本領域普通技術人員公知的方法制成。例如，于0℃左右，在適當的惰性有機溶劑(例如鹵代烴，諸如二氯甲烷)中用氧化劑(例如，三氟過乙酸、過馬來酸、過苯甲酸、過乙酸、間-氯過氧苯甲酸等)處理未氧化形式的式(I)化合物，即可生成該化合物的N-氧化物。或者，式(I)化合物的N-氧化物還可由適當原料的N-氧化物制成。
未氧化形式的式(I)化合物可通過在0℃至80℃、在適當的惰性有機溶劑(例如，乙腈、乙醇、二氧雜環己烷水溶液等)中用還原劑(例如，硫磺、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)處理氧化形式的式(I)化合物來制備。
式(I)化合物的前藥衍生物可通過本領域普通技術人員公知的方法制備(例如，進一步的詳細描述參見Saulnier等(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters(生物有機和藥物化學通訊)，Vol.4，p.1985)。例如，可通過將式(I)化合物的非衍生物形式與適當的氨基甲酰化試劑(例如1，1-酰氧基烷基氯甲酸酯、對-硝基苯基碳酸酯等)反應而生成該化合物的前藥衍生物。
式(I)化合物的被保護衍生物可通過本領域普通技術人員公知的方法制備。產生和去除保護基的方法的詳細描述參見T.W.Greene，ProtectingGroups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基)，第3版，John Wiley &Sons，Inc.1999。
在本發明的制備方法中，本發明化合物還可被方便地制成其溶劑化物(例如水合物)的形式。從水-有機溶劑(諸如二噁英、四氫呋喃或甲醇)的混合液中重結晶，即可制成本發明化合物的水合物。
式(I)化合物可被制成其單一的立體異構體，方法是將該化合物的外消旋混合物與一種具有光學活性的拆分試劑反應而形成一對非對映異構體化合物，分離非對映異構體并回收光學純的對映體。可用式(I)化合物的共價非對映體衍生物來進行對映異構體的拆分，但優選可離解的復合物(例如，非對映異構的鹽的晶體)。非對映異構體具有不同的物理性質(諸如，熔點、沸點、溶解性、反應性等)，因此可以利用這些差異來拆分非對映異構體。可采用色譜方法，或最好采用基于溶解性差異的分離/拆分法來進行拆分。然后利用不造成外消旋化的方式，回收光學純的對映體和拆分試劑。由外消旋混合物來拆分立體異構體的方法的詳細描述參見JeanJacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates andResolutions(對映異構體、外消旋體和拆分)，John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
總之，式(I)化合物的制備方法包括(A)將式(II)的化合物 與式(III)的化合物反應 隨后氧化所生成的β-羥基酰胺(IV)
其中X、Y、X1、X2、R3、R4、R20、R23、R24和R25如發明概述對式(I)化合物的定義所述；或者(B)將式(II)的化合物與式(VI)的化合物反應 隨后氧化所生成的β-羥基酰胺(VIII) 其中X、Y、R20、R23、R24和R25如發明概述對式(I)化合物的定義所述；或者(C)將式(II)的化合物與式(VII)的化合物反應 隨后氧化所生成的β-羥基酰胺(IX) 其中X、Y、R20、R23、R24和R25如發明概述對式(I)的定義所述；
且(D)任選地將式(I)化合物轉化成可藥用鹽；(E)任選地將式(I)化合物的鹽轉化成其非鹽形式；(F)任選地將式(I)化合物的未氧化形式轉化為其可藥用的N-氧化物；(G)任選地將式(I)化合物的N-氧化物形式轉化為其未氧化的形式；(H)任選的從式(I)化合物的異構體混合物中拆分出單一異構體；(I)任選地將式(I)化合物的非衍生化合物轉化成可藥用的前藥衍生物；并且(J)任選地將式(I)化合物的前藥衍生物轉化成其非衍生形式。
其中X1是亞甲基、X2是亞甲基且R3和R4如上文所定義的式(II)的中間產物可由以下方式制備(i)用式R3CH2Br的烷基溴化物烷基化半胱氨酸[該反應可在堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉的存在下，于不高于40℃的乙醇中順利進行]；(ii)在室溫下、在含有適當堿(例如三乙胺)的惰性溶劑(諸如乙腈)中與式R4-Cl的化合物(例如嗎啉碳酰氯)反應；(iii)氧化，例如用H2WO4和過氧化氫在約15-20℃的適當溶劑(諸如異丙醇)中氧化。
其中X、Y、R20、R23、R24和R25如上文所定義的式(III)的中間產物可通過以下方式制備(i)將式(X)的化合物[其中X、Y和R25如上文所定義]于大約-78℃下、在惰性溶劑中用丁基鋰處理；(ii)將所生成的陰離子于大約-78℃下用溴化鎂二醚合物處理；(iii)將所生成的格利雅化合物在大約-45℃下與式(XI)的醛[其中R20、R23和R24如上文所定義]反應。
為了順利地制備式(III)的中間產物，可用諸如Boc基團將式(XI)化合物的NH保護起來。
其中X、Y和R25如上文所定義的式(X)的化合物，可通過將式(XII)的腙， 其中R25如上文所定義，與原甲酸三乙酯，在低于約125℃的溫度且有酸催化劑(諸如對甲苯磺酸)存在的情況下反應來制備。
其中X、Y、R20、R23、R24和R25如上文所述的式(VI)的中間產物可按反應圖解2所示的過程制備反應圖解2 因此，在第一步中，可將式(XIII)的α-羥基腈[其中R20、R23、R24和R25如上文所定義且R27為一個適當的保護基，諸如叔丁氧基羰基]于0℃下，在有堿金屬醇鹽(諸如甲醇鈉)存在的甲醇中與羥胺反應。所生成的式(XIV)的化合物[其中R20、R23、R24、R25和R27如上文所定義]可在隨后的第二步中與式R25-CO2H[其中R25如上文所定義]的酸，在室溫左右且有適當偶聯劑[例如，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)]和任選存在的適當催化劑[例如1-羥基苯并三唑(HOBt)]和非親核性的堿[例如三乙胺]存在的情況下反應。所生成的式(XV)的化合物[其中R20、R23、R24、R25和R27如上文所定義]隨后在第三步中通過在惰性溶劑(諸如二甘醇二甲醚)中在約150℃至約200℃的溫度下在微波爐反應器中加熱進行環化。式(XVI)的環化化合物[其中R20、R23、R24、R25和R27如上文所定義]隨后在第四步中進行脫保護而生成式(VI)的中間產物[例如，當R27是叔丁氧基羰基時，用三氟乙酸在室溫下處理即可順利除去保護基]。
其中X、Y、R20、R23、R24和R25如上文所定義的式(VII)的化合物可按照反應圖解3所示的程序制備
反應圖解3 因此，在第一步中，可將式(XVII)的α-羥基酸[其中R20、R23、R24和R27如所上文所定義]于0℃左右，在有適當偶聯劑(諸如，N-環己基碳二亞胺-N’-甲基聚苯乙烯)存在的惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中與式(XVIII)的N-羥基脒[其中R25如上文所定義]反應。在第二步中，將所生成的式(XIX)的化合物[其中R20、R23、R24、R25和R27如上文所定義]在惰性溶劑(諸如四氫呋喃)中于180℃左右在微波爐反應器中加熱進行環化。然后將生成的式(XX)的噁二唑[其中R20、R23、R24、R25和R27如上文所定義]在第三步中脫保護而生成式(VI)的中間產物[例如，當R27是叔丁氧基羰基時，于室溫下用Silicycle三胺-3在惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中處理即可順利除去保護基]。
實施例用以下實施例對本發明進行進一步的舉例說明，但本發明并不受這些實施例的限制。這些實施例示意了如何制備本發明的式(I)化合物(實施例)和中間產物(參照例)。
參照例12-氨基-1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇 將苯甲酰肼(22.5克，165毫摩爾)、原甲酸三乙酯(150毫升)和對甲苯磺酸(300毫克)的混合物于120℃下加熱12小時。在真空下除去過量的原甲酸三乙酯，殘余物經硅膠色譜柱提純，得到2-苯基-[1，3，4]噁二唑(14.5克)；H1NMR[(CD3)2SO]δ9.34(1H，s)，8.05-7.98(2H，m)，7.68-7.55(3H，m)；MS147.4(M+1)在-78℃通氮氣的情況下，將n-BuLi(1.6M的己烷(6.2毫升)溶液)逐滴加入攪拌中的2-苯基-[1，3，4]噁二唑(1.46克，10毫摩爾)的四氫呋喃(40毫升)溶液中。1小時之后，加入MgBr.Et2O(1.29克，5毫摩爾)，待反應混合物升溫至-45℃1小時后，用2-Boc-Nlu-醛(1.07克，5毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液處理。攪拌該反應混合物1小時，然后加入飽和NH4Cl溶液以終止反應并用乙酸乙酯萃取。有機相經鹽水洗滌，并用MgSO4干燥然后濃縮。所得殘余物經硅膠色譜柱提純，得到2-(2-Boc-氨基-1-羥基己基)-5-苯基-[1，3，4]噁二唑(800毫克)；MS360.2(M-1)，362.6(M+1)，364.6(M＝23)。
在室溫下，將2-(2-Boc-氨基-1-羥基己基)-5-苯基-[1，3，4]噁二唑(130毫克，0.36毫摩爾)和二氯甲烷(5毫升)混合并加入三氟乙酸(1毫升)。攪拌1小時后，在真空下除去溶劑和過量的TFA，得到2-氨基-1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇。
參照例22-氨基-1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇 在-78℃通氮氣的情況下，將n-BuLi(1.6M的己烷(2.1毫升)溶液)逐滴加入經攪拌的2-(3-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑(500毫克，3.4毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液中。1小時后，加入MgBr.Et2O(808.6克，3.4毫摩爾)，待反應混合物升溫至-45℃1小時后，用2-Boc-Nlu-醛(511克，2.38毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液處理。攪拌該反應混合物1小時后加入飽和NH4Cl以終止反應，然后用乙酸乙酯萃取。有機相經鹽水洗滌，并用MgSO4干燥后濃縮。所得殘余物經硅膠色譜柱純化，得到2-(2-Boc-氨基-1-羥基己基)-5-(3-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑(200毫克)；MS361.4(M-1)，363.2(M+1)。
在室溫下，將2-(2-Boc-氨基-1-羥基己基)-5-(3-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑(100毫克，0.27毫摩爾)與二氯甲烷(5毫升)混合，然后加入三氟乙酸(1毫升)。攪拌1小時后，在真空下除去溶劑和過量的三氟乙酸，得到2-氨基-1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇。
參照例32-氨基-1-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇 將異煙肼(13.7克，100毫摩爾)、原甲酸三乙酯(60毫升)和對甲苯磺酸(30毫克)的混合物在130℃下加熱12小時。真空下除去過量的原甲酸三乙酯。讓剩余物從乙酸乙酯中結晶，得到2-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑(14.8克)；H1NMR[(CD3)2SO]δ9.46(1H，s)，8.8(2H，dd)，7.9(2H，dd)。
于-78℃通氮氣的情況下，將n-BuLi(1.6M的己烷(12.5毫升)溶液)逐滴加入攪拌中的2-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑(2.94克，20毫摩爾)的四氫呋喃(80毫升)溶液中。1小時后加入MgBr.Et2O(5.16克，20毫摩爾)，待反應混合物升溫至-45℃1小時后，用2-Boc-Nlu-醛(2.58克，12毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液處理。攪拌該反應混合物1小時，加入飽和NH4Cl以終止反應，隨后用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，并經MgSO4干燥后濃縮。所得殘余物經硅膠色譜柱分離，得到2-(2-Boc-氨基-1-羥基己基)-5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑(950毫克)；MS361.4(M-1)，363.4(M+1)。
在室溫下將2-(2-Boc-氨基-1-羥基己基)-5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑(950毫克，2.62毫摩爾)和二氯甲烷(5毫升)混合并加入三氟乙酸(1毫升)。攪拌1小時后，在真空下除去溶劑和過量的三氟乙酸，得到2-氨基-1-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇的三氟乙酸鹽(1克)；MS263.0(M+1).
參照例43-環丙基甲磺酰基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸 第一步在通氮氣的情況下，用40分鐘的時間將氫氧化鈉(2.0當量，64.6克)的乙醇(650毫升)溶液(配制時，將氫氧化鈉溶液保持在40℃以下3小時以達完全溶解)加入L-半胱氨酸(100克)的乙醇(850毫升)混懸液中。然后，用20分鐘的時間將環丙基甲基溴(1.1當量，122.5克)加入該混合液中，溶液溫度通過冷水浴保持在25-30℃。將生成的白色漿液攪拌18小時，然后用20分鐘的時間加入2N的HCl(0.73當量，300毫升)以終止反應。將所生成的粘稠混懸液濃縮(100毫巴，52℃溫浴)至400毫升左右(1.5L乙醇/蒸餾水)，然后加水750毫升。用2N的HCl將pH從9.6調至6.5并在4℃下將該混合物攪拌2小時，然后過濾。用水(100毫升)洗滌所得濾餅5次并將其在真空下干燥，制得S-環丙基甲基-L-半胱氨酸(128.2克，產率88.6％)。
第2步在通氮氣的情況下，用15分鐘的時間將三乙胺(2.2當量，176毫升)加入S-環丙基甲基-L-半胱氨酸(100克)的乙腈(1.5L)和水(150毫升)溶液中。在室溫下用4小時的時間將嗎啉碳酰氯(1.15當量，100克)加入該混懸液并在室溫下攪拌18小時，然后將該混合物濃縮至400毫升(100毫巴，50℃溫浴)左右。用水(250毫升)稀釋該混合物，并用2N的氫氧化鈉(2.1當量，616毫升)將pH從5.3調至12.5。用二氯甲烷(500毫升)洗滌該含水混合物3次。另加入二氯甲烷(500毫升)，并加2N的HCl(1.0當量，285毫升)將pH調至2.0-2.5。用二氯甲烷(100毫升)萃取水相兩次。合并酸性萃取液并用水(100毫升)洗滌，然后將其濃縮至400毫升左右。在真空(P＜＝300毫巴，溫度＜＝50℃)和容積保持不變(通過加入異丙醇400毫升)的情況下蒸餾該混合物。將該混合物冷卻至15-20℃，加H2WO4(0.02當量，2.9克)后再加入30％的過氫化氫溶液(2.2當量，130毫升)。在室溫下攪拌該混合液過夜，然后將其冷卻至0-5℃并加入Na2S2O3(0.2當量，21.6克)的水溶液(100毫升)。用乙酸乙酯(1.6升)萃取該混合物，再用乙酸乙酯和異丙醇混合液(500毫升，體積比為7/3)萃取兩次。合并有機相并用Na2SO4(300克)干燥，然后將其濃縮至250毫升左右。在真空且保持容積不變(通過加乙酸乙酯250毫升)的情況下蒸餾出殘余的異丙醇。在室溫下攪拌所得的漿狀物1小時然后過濾。用乙酸乙酯(50毫升)洗滌固體兩次，然后在真空下干燥，得到環丙基砜(182.6克，產率64.8％)。將濾液在真空下濃縮，從乙酸乙酯(150毫升)中分離出更多的產物，用乙酸乙酯(50毫升)洗滌兩次然后干燥，另得27.2克酸(14.9％)。1H NMR(DMSO-d6)12.9(bs，1H)，7.16(d，1H)，4.5(m，1H)，3.6-3.42(m，5H)，3.35-3.2(m，5H)，3.15-3.0(m，2H)，1.0(m，1H)，0.6(m，2H)，0.3(m，2H)。
MS321(MH+)。
參照例53-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸 以參照例4所述的方式，但在第一步中使用異丁基溴而非環丙基甲基溴，使用10N的氫氧化鈉溶液而非氫氧化鈉的乙醇溶液，即制得3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸。1H NMR(CDCl3)10.0(bs，1H)，6.1(d，1H)，4.8(m，1H)，3.75-3.6(m，6H)，3.5-3.3(m，4H)，3-2.85(d，2H)，2.35(m，1H)，1.1(d，6H).MS323(MH+)。
參照例6(S)-2-氨基-1-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇
將(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-戊酸(1.63克，7毫摩爾)和N-羥基-2，2-二甲基-丙脒(0.9克，7.75毫摩爾)的二氯甲烷(40毫升)溶液在0℃下攪拌。分批加入N-環己基碳二亞胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.92毫摩爾/克，5.1克，9.8毫摩爾)。在通氮氣的情況下，攪拌該反應混合物1小時。過濾，用二氯甲烷洗滌樹脂，并將濾液在真空下蒸發至干。將殘余物溶于四氫呋喃(20毫升)，并將該溶液分成五等份，分別裝入微波爐反應器的小瓶中并在180℃的微波爐反應器中加熱3分鐘。將反應器的溫度降至室溫，合并五瓶溶液，并將四氫呋喃在真空下蒸發。將殘余物進行快速色譜(用濃度從5％升至65％梯度的乙酸乙酯-庚烷溶液洗脫)得到一種無色油狀物[LC/MS m/z＝336(M+Na+)，214(M+H+-Boc)]。
將該無色油狀物溶于45毫升的二氯甲烷，隨后加入5毫升的三氟乙酸。兩小時后，將反應混合液在真空下蒸發至干。將剩余物溶于50毫升的二氯甲烷。加入Silicycle三胺-3(4.19克，16.45毫摩爾)，并在室溫下攪拌該混合物過夜。過濾該混合物并用二氯甲烷洗滌。在真空下濃縮濾液，得到一種白色固體(S)-2-氨基-1-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇(675毫克，總產率45％)。以非對映異構體混合物的形式存在。
1H NMR(CDCl3，300MHz)[4.87(d，J＝4.5Hz)4.69(d，J＝3.5Hz)，1H]，[3.18(ddd，J＝8Hz，5.5Hz，4Hz)3.09(ddd，J＝9Hz，2x 4.5Hz)，1H]，1.71-1.21(m，2H)，1.40(s，9H)，[1.04(t，J＝7.5Hz)1.00(t，J＝7.5Hz)，3H]。
參照例7(S)-2-氨基-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇 在0℃下攪拌(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-戊酸(2克，8.6毫摩爾)和N-羥基-噻吩-2-甲脒(1.35克，9.5毫摩爾)的二氯甲烷(40毫升)溶液。分批加入N-環己烷碳二亞胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.90毫摩爾/克，6.05克，11.5毫摩爾)。在通氮氣的情況下將反應混合物在0℃攪拌4小時，然后于室溫下攪拌15小時。過濾該反應混合物并用二氯甲烷洗滌樹脂，將濾液在真空下蒸發至干。將殘余物溶于20毫升的四氫呋喃，將該溶液分成5等份，分別置于微波爐反應器的小瓶中，并于180℃的微波爐反應器中加熱4分鐘。將反應器冷卻至室溫，合并溶液并在真空下蒸發四氫呋喃。殘余物經快速色譜提純(洗脫液為濃度從5％至60％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到一種無色油狀物。[LC/MS m/z＝362(M+Na+)，240(M+H+-Boc)]。
將該無色油狀物溶于45毫升的二氯甲烷并加入5毫升的三氟乙酸。2小時后，將該反應混合物真空蒸發至干。將殘渣溶于50毫升的二氯甲烷。加入Silicycle三胺-3(3.47克，13.65毫摩爾)并將該混合物在室溫下攪拌過夜。過濾該混合物并用二氯甲烷洗滌。在真空下濃縮濾液，得到一種灰白色的固體物質(S)-2-氨基-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇(非對映異構體混合物)(560毫克，總產率27％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)[7.84(d，J＝1Hz)7.82(d，J＝1Hz)，1H]，[7.53(dd，J＝5Hz，1Hz)7.52m，1H]，[7.18(d，J＝5Hz)7.17(d，J＝5Hz)，1H]，[4.94(d，J＝5Hz)4.76(d，J＝4Hz)，1H]，[3.26(ddd，J＝8Hz，5.5Hz，3.5Hz)3.13(ddd，J＝9Hz，2x 4.5Hz)，1H]，1.79-1.21(m，2H)，[1.07(t，J＝7.5Hz)1.04(t，J＝7.5Hz)，3H]。LC/MSm/z＝240(M+H)。
參照例8{(S)-1-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸-叔丁酯 用三甲基乙酸酐(2.93毫升，14.44毫摩爾)和1-乙基-3-甲基-1H-咪唑六氟磷酸鹽(0.38克，1.48毫摩爾)處理{(S)-1-[羥基-(N-羥基氨基甲酰亞氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.24克，13.12毫摩爾)的甲苯(25毫升)混懸液并將該混合物在200℃的微波爐中加熱(Smith Creator，S00219)20分鐘。減壓蒸發溶劑。殘余物經快速色譜提純(洗脫液為乙酸乙酯和庚烷的混合液)得到一種棕色油狀物{(S)-1-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸-叔丁酯(2.73克)(非對映異構體混合物)。
1H NMR(CDCl3)4.92-4.69(m，2H)，4.05-3.85(m，1H)，1.73-1.48(m，2H)，1.45 & 1.44(2xs，9H)，1.43 & 1.39(2xs，9H)，0.99 & 0.96(2xt，J＝7.5Hz，3H)。MS314(MH+)。
參照例9(S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇 將{(S)-1-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2.11克，6.72毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液用三氟乙酸(5.18毫升，67.25毫摩爾)處理并在室溫下將該混合液攪拌3小時。減壓蒸發溶劑。將殘余物溶于100毫升的二氯甲烷并用Argonaut Technologies出品的PS-三胺(5.38克，20.18毫摩爾，加載量3.75毫摩爾/克)處理，并于室溫下攪拌該反應混合物4小時、過濾，然后將濾液蒸發，得到一種橙色油狀物(S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(975毫克)(非對映異構體混合物)。1H NMR(CDCl3)4.73 & 4.58(2xd，J＝5Hz，1H)，3.12-3.00(m，1H)，2.64-2.31(bs，3H)，1.69-1.44(m，2H)，1.43(s，9H)，0.99 & 0.97(2xt，J＝7.5Hz，3H)。MS214(MH+)。
參照例10(S)-2-氨基-1-(3-環丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇 在0℃下攪拌(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-戊酸(2.00克，8.57毫摩爾)和N-羥基-環丙烷甲脒(1.03克，10.29毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液并分批加入1.25當量的N-環己烷碳二亞胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.70毫摩爾/克，6.30克，10.72毫摩爾)。在通氮氣的情況下將該反應混合物攪拌3小時同時將其升溫至15℃。過濾該反應混合物，用二氯甲烷洗滌樹脂，并將濾液在真空下蒸發至干。[LC/MS m/z＝338(M+H+Na)]。
將殘余物溶于20毫升的四氫呋喃并在160℃下在微波爐反應器(Smith Creator)中加熱3分鐘，將其冷卻至室溫并在真空下蒸發至干。[LC/MS m/z＝320(M+H+Na)]。將殘余物溶于50毫升的二氯甲烷，在室溫下攪拌，于此同時滴加50毫升50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液。3小時后，在真空下蒸發該反應混合物至干，然后將殘余物再溶于50毫升的二氯甲烷。加入3當量的Silicycle三胺-3并在室溫下將該混合物攪拌過夜。過濾該混合物并用二氯甲烷沖洗。在真空下蒸發，得到產物1.04克(總產率為61％)。[LC/MS m/z＝198(M+H)]參照例11(S)-2-氨基-1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇 于0℃下攪拌(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-戊酸(2.00克，8.57毫摩爾)和N-羥基-苯甲脒(1.3克，9.5毫摩爾)的二氯甲烷(40毫升)溶液。分批加入N-環己烷碳二亞胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.90毫摩爾/克，6克，11.4毫摩爾)。在通氮氣的情況下將該反應混合物攪拌1小時。然后過濾并用二氯甲烷沖洗樹脂，濾液在真空下蒸發至干。[LC/MS m/z＝352(M+H+)，296(M+H+-異丁烯)]。殘余物溶于20毫升四氫呋喃并于180℃下在微波爐反應器(Smith Creator)中加熱3分鐘，然后冷卻至室溫并在真空下蒸發至干。殘余物經快速色譜(用濃度從5％至65％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫)提純，得到一種白色固體。[LC/MS m/z＝356(M+Na+)，234(M+H+-Boc)]。將該固體溶于45毫升的二氯甲烷并加入5毫升的三氟乙酸。2小時后在真空下蒸發該反應混合物至干。將殘余物溶于50毫升的二氯甲烷。加入Silicycle三胺-3(9.9克，39毫摩爾)并在室溫下攪拌該混合物過夜。然后過濾并用二氯甲烷沖洗。濾液在真空下濃縮，得到775毫克(總產率為38％)的白色固體產物。[LC/MS m/z＝234(M+H)]。1HNMR(CDCl3)8.12-8.06(m，2H)，7.54-7.45(m，3H)，4.93 & 4.75(2xd，J＝5Hz &3.5Hz，1H)，3.25 & 3.11(2xm，1H)，1.78-1.42(2xm，2H)，1.04 & 1.01(2xt，J＝7.5Hz，3H)。
參照例12(S)-2-氨基-1-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-丁醇 按以下反應過程合成。
{(S)-1-[羥基-(N-羥基氨基甲酰基亞氨基)-甲基-]丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2)將(2-氰基-1-乙基-2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(9.53克，44毫摩爾)的甲醇(80毫升)溶液冷卻至0℃并依次用鹽酸羥胺(3.05克，44毫摩爾)的甲醇溶液(80毫升)和25％甲醇鈉的甲醇(10.2毫升)溶液處理。于0℃攪拌5分鐘后，將該反應混合物在室溫下攪拌5小時，然后蒸發。將殘余物在乙酸乙酯和水中做兩相分配。分出有機相，用MgSO4干燥，然后減壓蒸發。殘余的黃色油狀物經中壓液相色譜提純(洗脫液為乙酸乙酯和庚烷的混合液)，得到的白色固體為{(S)-1-[羥基-(N-羥基氨基甲酰基亞氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.5克)。MSM(H+)248。
{1-[羥基-(N-苯甲酰氧基氨基甲酰基亞氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3)在室溫下將{1-[羥基-(N-羥基氨基甲酰基亞氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2)(2.5克，10毫摩爾)的二氯甲烷溶液(125毫升)用苯甲酸(1.36克，11毫摩爾)、EDCI(2.14克，11毫摩爾)、1-羥基苯并三唑(1.37克，10毫摩爾)和三乙胺(1.35毫升，11毫摩爾)處理并將該反應混合液攪拌過夜。依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌該反應混合物，用Na2SO4干燥并減壓蒸發。殘余物經中壓液相色譜提純(洗脫液為含1％三乙胺的乙酸乙酯-庚烷混合液(體積比為2∶3))，得到的黃色固體為{1-[羥基-(N-苯甲酰氧基氨基甲酰基亞氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(850毫克)。MSMH+352。
2-氨基-1-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-丁醇(5)將(3)(1.5克，4.3毫摩爾)的二甘醇二甲醚溶液于150℃下在微波爐反應器(Smith Creator，S00219)中加熱40分鐘。在真空下于80℃的Genevac蒸發器中蒸發除去溶劑，得到一種棕色固體。將該固體置于40毫升二氯甲烷中并在室溫下用三氟乙酸處理2小時。減壓蒸發溶劑至干，將粗品置于水中，用二氯甲烷洗滌，將水相用1M的NaOH溶液堿化并用二氯甲烷萃取。有機相經Na2SO4干燥并減壓蒸發，得到的淺棕色固體為2-氨基-1-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-丁醇(300毫克)。1HNMR(CDCl3)8.14-8.10(m，2H)，7.59-7.47(m，3H)，4.83 & 4.65(d，J＝5Hz，1H)，3.18-3.05(2m，1H)，1.71-1.20(m，2H)，1.05-0.97(2Xt，J＝7.2Hz，3H)。
參照例13(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇；三氟乙酸化物 將{(S)-1-[羥基-(N-羥基氨基甲酰基亞氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(452毫克，1.83毫摩爾)的二噁烷(5毫升)溶液用三氟乙酸酐(0.349毫升，2.47毫摩爾)處理并將該混合物在100℃下在微波爐反應器(SmithCreator，S00219)中加熱7分鐘。減壓蒸發溶劑并將粗品經快速色譜(洗脫液為乙酸乙酯和庚烷的混合液)提純，得到的棕色固體為{(S)-1-[羥基-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(476毫克)(非對映異構體混合物)。
1H NMR(CDCl3)5.00(d，J＝4Hz，1H)，4.82，4.65(bd，J＝7Hz，1H)，4.00，3.85(寬的m，1H)，1.78-1.52(m，1H)，1.52-1.32(m，1H)，1.44，1.37(2xs，9H)，1.02(2xt，J＝7Hz & 4Hz，3H)。MS348(M+Na)將{(S)-1-[羥基-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.6克，0.011mol)的二氯甲烷(15毫升)溶液用三氟乙酸(8.53毫升，0.111mol)處理并在室溫下將該混合物攪拌3小時。減壓蒸發溶劑，得到的棕色油狀物為(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇的三氟乙酸化物(4.42克)(非對映異構體混合物)。1H NMR(CDCl3)8.22(bs，2H)，7.04(bs，1H)，5.14，4.90(d，J＝4Hz & 7Hz，1H)，3.40-3.28(m，1H)，1.64-1.37(m，2H)，0.80(2xt，J＝7Hz，3H)。
MS226(MH+)參照例14(S)-2-氨基-1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇；三氟乙酸化物
將{(S)-1-[羥基-(N-羥基氨基甲酰基亞氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(525毫克，2.13毫摩爾)的二噁烷(5毫升)溶液用丙酸酐(0.300毫升，2.34毫摩爾)處理，并將該混合液在150℃下在微波爐反應器(Smith Creator，S00219)中加熱35分鐘。減壓蒸發溶劑并經快速色譜提純(洗脫液為乙酸乙酯和庚烷的混合液)，得到的黃色固體為{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(406毫克)(非對映異構體混合物)。
1H NMR(CDCl3)4.98-4.72(m，2H)，4.00，3.88(m，1H)，3.64，3.45(bs，1H)，2.89(2xq，J＝7.6Hz，2H)，1.69(m，1H)，1.47(m，1H)，1.45，1.39(2xs，9H)，1.44-1.36(m，3H)，0.98(2xt，J＝9Hz & 7Hz，3H)。MS308(M+Na)將{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(214毫克，0.751毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液用三氟乙酸(0.578毫升，7.504毫摩爾)處理并在室溫下將該混合物攪拌3小時。減壓蒸發溶劑，得到的棕色油狀物為(S)-2-氨基-1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽(非對映異構體混合物)(224毫克)。MS186(MH+)。1H NMR(CDCl3)8.10-7.33(2xbs，3H)，5.24，5.07(d，J＝3.5Hz & 5.5Hz，1H)，3.77，3.62(bs，1H)，2.91(2xq，J＝7Hz，2H)，1.78(m，1H)，1.76-1.40(m，1H)，1.39(2xt，J＝7Hz，3H)，1.02(2xt，J＝7.5Hz，3H)。
參照例15{(S)-1-[羥基-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 將{(S)-1-[羥基-(N-羥基氨基甲酰基亞氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2.4克，9.7毫摩爾)的二噁烷(15毫升)混懸液用噻吩碳酰氯(1.45克，9.9毫摩爾)和三乙胺(1.36毫升，9.8毫摩爾)處理并將該混合物在150℃下在微波爐反應器(Smith Creator，S00219)中加熱15分鐘。減壓蒸發溶劑。殘余物經快速色譜提純(洗脫液為乙酸乙酯和庚烷的混合液)，得到的棕色固體為{(S)-1-[羥基-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(非對映異構體混合物，144毫克)。1H NMR(CDCl3)8.21(m，1H)，7.66(m，1H)，7.45(m，1H)，4.92-4.69(m，2H)，5.02-4.80(m，2H)，4.10-3.85(2xm，1H)，1.80-1.45(m，2H)，1.46 & 1.38(2xs，9H)，1.01 & 0.99(2xt，J＝7.5Hz，3H)。MS340(MH+)。
參照例16(S)-2-氨基-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇 以與上文參照例9相同的方式，制得(S)-2-氨基-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇。
1H NMR(CDCl3)8.24-8.18(2xdd，J＝1Hz & 3Hz，1H)，7.69-7.62(2xdd，J＝1Hz & J＝5Hz，1H)，7.43(dd，J＝3.0Hz & J＝5.0Hz)，4.88 & 4.70(2xd，J＝4.4Hz，1H)，3.27-3.11(m，1H)，3.05-2.45(bs，3H)，1.74-1.21(m，2H)，1.02& 0.99(2xt，J＝7.5Hz，3H)。MS240(MH+)。
參照例17{(S)-1-[(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 在0℃下攪拌(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-戊酸(4.00克，17.2毫摩爾)和N-羥基-丙脒(1.87克，21.5毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液并分批加入N-環己基碳二亞胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.90毫摩爾/克，10克，19毫摩爾)。在通氮氣的情況下將該反應混合物攪拌3小時，同時使其升溫至15℃，然后在室溫下攪拌48小時。過濾該反應混合物并用二氯甲烷(50毫升)沖洗樹脂3次，濾液在真空下蒸發至干，殘余物經快速色譜柱提純(洗脫液為10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到一種泡沫狀物，(3.51克)。將該物質的一部分(340毫克)溶于1.5毫升的四氫呋喃并在150℃下在微波爐反應器(Smith Creator)中加熱3分鐘，將其冷卻至室溫然后在真空下蒸發至干。殘余物經快速色譜提純(洗脫液為含5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到的粘稠油狀物為{(S)-1-[(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(236毫克)。MS308(M+Na+)。
參照例18(S)-2-氨基-1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇 將{(S)-1-[(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.67克，12.87毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液用三氟乙酸(10毫升)處理并在室溫下將該混合物攪拌1小時。用甲苯稀釋反應混合物，然后在真空下蒸發至干。將殘余物溶于75毫升的二氯甲烷，將其用MP-碳酸鹽(3.3毫摩爾/克，6.0克)處理。在室溫下攪拌該混合物過夜、過濾、用10％的二氯甲烷甲醇溶液沖洗，然后在真空下蒸發，得到2.26克的(S)-2-氨基-1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇(非對映異構體混合物)。1H NMR[(CD3)2SO]δ4.61和4.54(d，J＝5Hz，1H)，2.86(m，1H)，2.71(q，J＝8Hz，2H)，1.6-1.0(2xm，2H)，1.22(t，J＝8Hz，3H)，0.88(m，3H)。MS m/z 186(M+H)。
實施例1嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(化合物1) 在室溫下，將EDC(103.6毫克，0.54毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.4毫升)加入攪拌中的2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸(135毫克，0.37毫摩爾)、按參照例1制備的2-氨基-1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇三氟乙酸鹽鹽(135毫克，0.36毫摩爾)和1-羥基苯并三唑(66毫克，0.43毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。攪拌14小時后，用乙酸乙酯萃取該反應混合物。有機相依次用飽和NaHCO3和鹽水沖洗，然后用MgSO4干燥并濃縮。殘余物經硅膠色譜柱提純，得到150毫克的嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺；MS598.6(M-1)，600.6(M+1)。
在室溫下攪拌嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲酰基}-2-苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺(150毫克，0.25毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液，并將其用Dess-Martin Periodinane(183毫克，0.43毫摩爾)處理。攪拌1小時后，加入5毫升的飽和Na2S2O3-NaHCO3。再經過半小時后，用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用鹽水沖洗、用MgSO4干燥并濃縮。殘余物經硅膠色譜柱提純，得到84毫克嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；H1NMR(DMSO-d)8.71(1H，d，J＝6.6Hz，NH)，8.12-8.05(2H，m)，7.75-7.59(3H，m)，7.38-7.36(5H，m)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz，NH)，5.12-5.01(1H，m)，4.8-4.65(1H，m)，4.47(2H，s)，3.58-3.46(4H，m)，3.35-3.2(6H，m)，2.05-1.85(1H，m)，1.8-1.65(1H，m)，1.5-1.2(4H，m)，0.87(3H，t，J＝6.9Hz，CH3)；MS596.8 CM-1)，598.6(M+1)。
實施例2嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(化合物2) 在室溫下，將EDC(73毫克，0.38毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.2毫升)加入攪拌中的2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-鄰-二氟甲氧基苯基甲磺酰基-丙酸(105.5毫克，0.25毫摩爾)、按參照例2制備的2-氨基-1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇三氟乙酸鹽(101.6毫克，0.27毫摩爾)和1-羥基苯并三唑(46毫克，0.3毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。攪拌14小時后，用乙酸乙酯萃取該反應混合物。有機相經飽和NaHCO3、鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥并濃縮。殘余物經硅膠色譜柱提純，得到嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(5-(3-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲酰基}-2-鄰-二氟甲氧基苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺56毫克；MS665.4(M-1)，667.0(M+1)。
室溫下將嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(5-(3-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲酰基}-2-鄰-二氟甲氧基苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺(56毫克，0.084毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液用Dess-Martin periodinane(53.4毫克，0.12毫摩爾)處理。攪拌1小時后，加入5毫升的飽和Na2S2O3-NaHCO3。再經過半小時后，用乙酸乙酯萃取該反應混合物，繼而用鹽水洗滌、用MgSO4干燥并濃縮。殘余物經硅膠色譜柱提純，得到嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(5毫克)；H1NMR(DMSO-d)9.247(1H，d，J＝2.2Hz，NH)，8.86(1H，dd，J＝1.7Hz，J＝4.9Hz)，8.79(1H，t，J＝5.9Hz)，8.5-8.45(1H，m)，7.73-7.68(1H，m)，7.5-7.4(2H，m)，7.3-7.2(2H，m)，7.1(1H，t，J＝73.9Hz)，7.05-6.9(1H，m)，5.12-5.02(1H，m)，4.78-4.66(1H，m)，4.53(2H，s)，3.55-3.45(5H，m)，3.32-3.26(5H，m)，2.05-1.85(1H，m)，1.8-1.6(1H，m)，1.45-1.2(6H，m)，0.87(3H，t，J＝6.9Hz，CH3)；MS663.4CM-1)，665.4(M+1)。
實施例3嗎啉-4-甲酸{2-鄰-二氟甲氧基苯基甲磺酰基-1-[1-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(化合物3) 在室溫下，將EDC(190毫克，0.99毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.4毫升)加入攪拌中的2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-鄰-二氟甲氧基苯基甲磺酰基-丙酸(278毫克，0.66毫摩爾)、按上述方法制備的2-氨基-1-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇三氟乙酸鹽(248毫克，0.66毫摩爾)和1-羥基苯并三唑(121毫克，0.79毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。經14小時的攪拌后，用乙酸乙酯萃取該反應混合物。有機相經飽和NaHCO3、鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥并濃縮。殘余物經硅膠色譜柱提純，得到嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲酰基}-2-鄰-二氟-甲氧基苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺(430毫克)；MS665.4(M-1)，667.2(M+1)。
在室溫下將嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲酰基}-2-鄰-二氟甲氧基苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺(400毫克，0.6毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液用Dess-Martin periodinane(330毫克，0.78毫摩爾)處理。攪拌1小時后，加入5毫升的飽和Na2S2O3-NaHCO3。再經過半小時后，用乙酸乙酯萃取該反應混合物，繼而用鹽水洗滌、用MgSO4干燥并濃縮。殘余物經硅膠色譜柱提純，得到嗎啉-4-甲酸{2-鄰-二氟甲氧基苯基甲磺酰基-1-[1-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(148毫克)；H1NMR(DMSO-d)8.88-8.82(2H+1H，m)，8.02-7.97(2H，m)，7.48-7.45(2H，m)，7.27-7.24(2H，m)，7.1(1H，t，J＝73.9Hz)，7.2-6.97(1H，m)，5.12-5.01(1H，m)，4.8-4.65(1H，m)，4.53(2H，s)，3.58-3.46(4H，m)，3.35-3.2(6H，m)，2.05-1.85(1H，m)，1.8-1.65(1H，m)，1.5-1.2(4H，m)，0.87(3H，t，J＝6.9Hz，CH3)；MS663.4(M-1)，665.4(M+1)。
下列化合物通過以上敘述和例舉的方法制備嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。
實施例4嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-環丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺
第一步在室溫和通氮氣的情況下將3-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)氨基]-丙酸(163毫克，0.507毫摩爾，參照例5)、1-羥基苯并三唑水合物(75毫克，0.558毫摩爾)、N-環己基碳二亞胺-N’甲基-聚苯乙烯(1.93毫摩爾/克，289毫克，0.558毫摩爾)和二氯甲烷(5.0毫升)的混合物攪拌10分鐘。在室溫和通氮氣的情況下加入(S)-2-氨基-1-(3-環丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇(0.507毫摩爾，對照例10)的二氯甲烷(2毫升)溶液并將該反應混合物攪拌4小時。在室溫和通氮氣的情況下加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(3.40毫摩爾/克，447毫克，1.521毫摩爾)和額外的3.0毫升二氯甲烷并將該反應混合物攪拌過夜。過濾該反應混合物并用二氯甲烷沖洗樹脂。在真空下蒸發至干，得到240毫克的淺黃色泡沫狀物嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(3-環丙基)-[1，2，4]噁二唑-2-基]-甲基}-丙基氨基甲酰基}-2-甲基-丙烷-1-磺酰基-乙基)-酰胺。[LC/MS m/z＝502(M+H)]。
第二步將240毫克的嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(3-環丙基)-[1，2，4]噁二唑-2-基]-甲基}-丙基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基-1-磺酰基-乙基)-酰胺于0℃溶于7.5毫升的二氯甲烷，攪拌該溶液的同時再加入2.5當量的Dess-Martinperiodinane(2.63毫升15％的DCM溶液)。在通氮氣的情況下攪拌過夜同時使反應混合物升溫至室溫。蒸除大部分的二氯甲烷并將殘余溶于乙酸乙酯。用NaS2O3溶液、NaHCO3溶液，隨后用鹽水沖洗。有機相用(Na2SO4)干燥，過濾后在真空下蒸發至干。采用快速硅膠色譜柱，用濃度從5％至95％梯度的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫，得到的白色固體為嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-環丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺(非對映異構體混合物)(60毫克，總產率為24％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ[7.87(d，J＝6Hz)，7.79(d，J＝7Hz)，1H]，[6.10(d，J＝6.5Hz)，6.06(d，J＝6.2Hz)，1H]，5.27-5.23(m，1H)，4.91-4.85(m，1H)，3.72-3.66(m，5H)，3.48-3.34(m，5H)，3.17-3.05(m，2H)，2.42-2.38(m，1H)，2.24-2.19(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.17-1.15(m，10H)，1.01(t，J＝7Hz，3H)。LC/MS m/z＝500(M+H)實施例5嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-噻吩-2-基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 按照以上實施例4所述方式，但在第1步中使用(S)-2-氨基-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇(參照例7)而非(S)-2-氨基-1-(3-環丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇，即可制得白色固體狀的嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-噻吩-2-基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(非對映異構體混合物)(110毫克，總產率為40％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)[7.97(d，J＝6.5Hz)，7.87(d，J＝6.5Hz)，1H]，7.91(d，J＝3.8Hz)，1H，7.59(d，J＝5Hz，1H)，7.22-7.21(m，1H)，6.11-6.05(m，1H)，5.35-5.32(m，1H)，4.93-4.87(m，1H)，3.76-3.60(m，5H)，3.54-3.35(m，5H)，3.18-3.04(m，2H)，2.43-2.36(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，2.00-1.93(m，1H)，1.29-1.14(m，6H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MS m/z＝542(M+H)
實施例6嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺 第一步將N-環己基碳二亞胺-N’甲基-聚苯乙烯(0.526克，1毫摩爾，加載量1.9毫摩爾/克)混懸在20毫升的二氯甲烷中。加入3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(0.242克，0.6毫摩爾，參照例5)和1-羥基苯并三唑(0.114克，0.85毫摩爾)并將該反應混合物攪拌20分鐘。加入(2S)-2-氨基-1-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇(0.107克，0.5毫摩爾，參照例6)，再繼續攪拌5小時。加入Silicycle三胺(1.27克，5毫摩爾)，再攪拌15小時。抽濾該反應混合物并濃縮濾液，得到0.271克的嗎啉-4-甲酸[1-{1-[(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羥基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺，[LC/MS m/z＝518(M+H+)]。
第二步將0.271克的嗎啉-4-甲酸[1-{1-[(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羥基-甲基]-丙基氨基甲酰基}-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺溶于10毫升的二氯甲烷并加入0.424克(1毫摩爾)的Dess-Martin periodinane。攪拌2小時，然后將該反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉和飽和硫代硫酸鈉的混合液(1/1，50毫升)中。分離有機相和水相并用二氯甲烷萃取水相。合并所有有機相并用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在真空下濃縮。采用快速色譜法提純(洗脫液為濃度從5％至75％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺(非對映異構體混合物)。1H NMR(CDCl3，300MHz)[7.87(d，J＝6.5Hz)7.79(d，J＝7Hz)，1H]，[6.11(d，J＝6.5Hz)6.06(d，J＝6.5Hz)，1H]，5.38-5.30(m，1H)，4.92-4.13(m，1H)，3.78-3.68(m，5H)，3.49-3.33(m，5H)，3.24-3.04(m，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.20-2.07(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.45(s，9H)，1.17(d，J＝6.5Hz，6H)，[1.04(t，J＝7.5Hz)1.03(t，J＝7.5Hz)，3H]。[LC/MS m/z＝516(M+H+)]實施例7嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 第一步在室溫下，將(R)-3-環丙基甲磺酰基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(110毫克，0.344毫摩爾，參照例4)的二氯甲烷(10毫升)混懸液用Novabiochem出品的聚苯乙烯結合的N-環己基碳二亞胺(HL 200-400目與2％DVB交聯，320毫克，0.618毫摩爾，加載量1.93毫摩爾/克)處理并將該混合物攪拌10分鐘。加入1-羥基苯并三唑(43毫克，0.319毫摩爾)，然后加入(S)-2-氨基-1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(73毫克，0.313毫摩爾，參照例12)并在室溫下將該混合物攪拌過夜。加入Argonaut Technologies出品的聚苯乙烯-三胺(413毫克，1.549毫摩爾，加載量3.75毫摩爾/克)并繼續攪拌3小時。過濾該混合物并減壓蒸發濾液，得到183毫克的橙色固體嗎啉-4-甲酸(2-環丙基甲磺酰基-1-{1-[羥基-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺。MS536(MH+)第二步在室溫下將Dess-Martin Periodinane(200毫克，0.47毫摩爾)加入嗎啉-4-甲酸(2-環丙基甲磺酰基-1-{1-[羥基-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺(183毫克，0.34毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中并攪拌2小時。用Na2S2O3水溶液(0.26M)、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌該混合物并用Na2SO4干燥然后減壓濃縮。將殘余物進行快速色譜并用乙酸乙酯和庚烷的混合液洗脫，得到45毫克的灰白色固體嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(非對映異構體混合物)。1H NMR(CDCl3)8.22(d，J＝7Hz，2H)，7.83，7.75(2xd，J＝7Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.60-7.51(m，2H)，6.10-6.07(2xd，J＝7Hz，1H)，5.36(m，1H)，5.00-4.86(m，1H)，3.79(m，1H)，3.74-3.66(m，4H)，3.48(m，1H)，3.47-3.37(m，4H)，3.20-3.07(m，2H)，2.24-2.06(m，1H)，2.00-1.82(m，1H)，1.22(m，1H)，1.01(t，J＝7Hz，3H)，0.80-0.68(m，2H)，0.56-0.38(m，2H)。MS534(MH+)。
實施例8嗎啉-4-甲酸{(R)-2-環丙基甲磺酰基-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 第一步將(R)-3-環丙基甲磺酰基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(266毫克，0.83毫摩爾，參照例4)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液依次用(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽(282毫克，0.83毫摩爾，參照例13)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(316毫克，0.83毫摩爾)和二異丙基乙胺(0.289毫升，1.66毫摩爾)處理。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑。殘余物置于乙酸乙酯中，用1N的鹽酸、飽和碳酸氫鹽水溶液和水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓蒸發溶劑，得到370毫克的棕色油狀物嗎啉-4-甲酸((R)-2-環丙基甲磺酰基-1-{(S)-1-[羥基-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺。MS528(MH+)。
第二步在室溫下將嗎啉-4-甲酸((R)-2-環丙基甲磺酰基-1-{(S)-1-[羥基-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺(370毫克，0.70毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液用Dess Martin periodinane(298毫克，0.70毫摩爾)處理并攪拌3小時。分別用Na2S2O3水溶液(0.26M)、飽和碳酸氫鹽水溶液和水洗滌該混合溶液，然后用Na2SO4干燥并減壓蒸發溶劑。粗品經快速色譜純化并用乙酸乙酯和庚烷的混合液洗脫。隨后將其通過制備型HPLC純化(用Gilson 215液相色譜儀和MetaChem出品的MonoChrom 10微米C18柱-PN0504-100x212)10％至100％乙腈水溶液洗脫，得到9毫克的白色固體嗎啉-4-甲酸{(R)-2-環丙基甲磺酰基-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。1HNMR(CDCl3)7.87(d，J＝6Hz，1H)，5.99(d，J＝6Hz，1H)，5.16(m，1H)，4.87(m，1H)，3.74-3.66(m，5H)，3.44-3.36(m，5H)，3.14(d，J＝7Hz，2H)，2.20-2.02(m，1H)，1.98-1.78(m，1H)，1.21(m，1H)，1.02(t，J＝7Hz，3H)，0.82-0.70(m，2H)，0.57-0.40(m，2H)。MS526(MH+)。
實施例9嗎啉-4-甲酸[(1-[(1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺
以與實施例8相同的方法，但在第一步中使用(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(參照例5)而非(R)-3-環丙基甲磺酰基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，使用(S)-2-氨基-1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(參照例14)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽，即制得嗎啉-4-甲酸[1-[1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺(非對映異構體混合物)。1H NMR(CDCl3)7.81，7.72(2xd，J＝6.5Hz，1H)，6.14-6.01(2xd，J＝6.5Hz，1H)，5.28(m，1H)，4.95-4.81(m，1H)，3.75-3.65(m，5H)，3.54-3.32(m，5H)，3.12(m，2H)，3.01(q，J＝7.5Hz，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.17-2.04(m，1H)，1.93-1.78(m，1H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)，1.13(d，J＝6.5Hz，6H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS488(MH+)。
實施例10{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 以與實施例8相同的方法，但在第一步中使用(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(參照例5)而非(R)-3-環丙基甲磺酰基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，使用(S)-2-氨基-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(參照例16)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽，即制得嗎啉-4-甲酸{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。1HNMR(CDCl3)8.33(dd，J＝3 and 1.1Hz，1H)，7.83(d，J＝6.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝5.1和1.1Hz，1H)，7.48(dd，J＝5.0和3.0Hz，1H)，6.04(d，J＝6.5Hz，1H)，5.33(m，1H)，4.86(m，1H)，3.78-3.66(m，5H)，3.49-3.35(m，5H)，3.22-3.05(m，2H)，2.46-2.32(m，1H)，2.22-2.07(m，1H)，1.98-1.82(m，1H)，1.14(d，J＝7Hz，6H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)。MS542(MH+)。
實施例11嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-環丙基甲磺酰基-乙基}-酰胺 以與實施例8相同的方法，但在第一步中使用(S)-2-氨基-1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇(參照例6)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽，即制得嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-環丙基甲磺酰基-乙基}-酰胺。1H NMR(CDCl3)7.80(d，J＝6.5Hz，1H)，6.02(d，J＝6.5Hz，1H)，5.31(m，1H)，4.88(m，1H)，3.82-3.66(m，5H)，3.50-3.36(m，5H)，3.15(d，J＝7Hz，2H)，2.20-2.04(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.42(s，9H)，1.26-1.15(m，1H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，0.79-0.72(m，2H)，0.56-0.41(m，2H)。
MS514(MH+)。
實施例12嗎啉-4-甲酸{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 以與實施例8相同的方法，但在第一步中使用(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(參照例5)而非(R)-3-環丙基甲磺酰基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，即制得嗎啉-4-甲酸{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。1H NMR(CDCl3)7.90(d，J＝6Hz，1H)，6.00(d，J＝6Hz，1H)，5.17(m，1H)，4.83(m，1H)，3.73-3.62(m，5H)，3.45-3.36(m，5H)，3.13(m，2H)，2.45-2.32(m，1H)，2.18-2.04(m，1H)，1.96-1.80(m，1H)，1.14(d，J＝7Hz，6H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H).MS528(MH+)。
實施例13嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺
以與實施例8相同的方法，但在第一步中使用(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(參照例5)而非(R)-3-環丙基甲磺酰基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，使用(S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(參照例9)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽，即制得嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺。1H NMR(CDCl3)7.78(d，J＝7Hz，1H)，6.04(d，J＝6.5Hz，1H)，5.30(m，1H)，4.85(m，1H)，3.76-3.64(m，5H)，3.48-3.34(m，5H)，3.13(m，2H)，2.47-2.31(m，1H)，2.19-2.02(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.48(s，9H)，1.14(d，J＝6.5Hz，6H)，0.99(t，J＝7.5Hz.3H)。MS516(MH+)。
實施例14嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺 以與實施例8相同的方法，但在第一步中使用(R)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸而非(R)-3-環丙基甲磺酰基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，使用(S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(參照例9)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽，即制得嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺。1H NMR(CDCl3)7.67(d，J＝7Hz，1H)，7.50-7.34(m，5H)，6.01(d，J＝7Hz，1H)，5.31(m，1H)，4.93(m，1H)，4.52 &4.40(2xd，J＝14Hz，2H)，3.76-3.64(m，5H)，3.46-3.26(m，5H)，2.20-2.06(m，1H)，1.94-1.78(m，1H)，1.48(s，9H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。MS550(MH+)。
實施例15嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(3-環丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 以與實施例8相同的方法，但在第一步中使用(S)-2-氨基-1-(3-環丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇(參照例10)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽，即制得白色固體狀的嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(3-環丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(非對映異構體混合物)。1H NMR(CDCl3)δ7.83，7.74(d，J＝7Hz，1H)，6.02(d，J＝7Hz，1H)，5.22(m，1H)，4.87(m，1H)，3.72(m，5H)，3.41(m，5H)，3.16(d，2H)，2.21(m，1H)，2.15(m，1H)，1.86(m，1H)，1.03-1.24(m，5H)，0.99(t，J＝7Hz，3H)，0.76(m，2H)，0.48(m，2H)。MS(M/Z)＝498(M+H)。LC Kromasil KR 100-10 Sil，250 4.6mm ID(90％(庚烷/THF/ACN//(220/60/14，v/v/v)保留時間＝24.1分鐘，流速1.5毫升/分鐘。
實施例16嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
以與實施例8相同的方法，但在第一步中使用(S)-2-氨基-1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽(參照例14)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽，即制得嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(1∶1的非對映異構體混合物)。1HNMR(CDCl3)δ7.85和7.75(2xd，J＝6Hz，1H)，6.07(m，1H)，5.28(m，1H)，4.92(m，1H)，3.8-3.6(m，5H)，3.42(m，5H)，3.2-3.1(m，2H)，2.88(q，J＝7Hz，2H)，2.13(m，1H)，1.87(m，1H)，1.39(t，J＝7Hz，3H)，1.22(m，1H)，1.02(t，J＝7Hz，3H)，0.75(m，2H)，0.48(m，2H)。MS m/z 486(M+H)。
實施例17嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 第一步將聚苯乙烯結合的環己基碳二亞胺(2.0當量，0.82毫摩爾，432毫克)和1-羥基苯并三唑一水合物(1.7當量，0.70毫摩爾，94.2毫克)依次加入(R)-3-環丙基甲磺酰基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(130.5毫克，0.41毫摩爾)和二異丙基乙胺(0.41毫摩爾，53.0毫克，0.0714毫升)的干燥二氯甲烷(6毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物15分鐘，然后加入(2S)-2-氨基-1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇(0.41毫摩爾，95毫克)。再攪拌64小時后，加入硅結合的三胺(5.0當量，2.05毫摩爾，569.4毫克)。將該混合物攪拌2小時后過濾。濾液在真空下濃縮并經12克的硅膠由乙酸乙酯和庚烷(2∶1然后1∶0)洗脫提純，得到182毫克(83％)所期望的醇。(LC/MS 100％M+1 536)。
第二步將Dess-Martin試劑(15％重量百分比的溶液，2當量，0.63毫摩爾，1.80克)加入該醇(170毫克，0.32毫摩爾)的干燥二氯甲烷(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物2小時，隨后加入Na2S2O3(4.0當量.，1.28毫摩爾，202.4毫克)的飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)以終止反應。水相用二氯甲烷(20毫升)萃取兩次。有機相經MgSO4干燥并在真空下濃縮。殘余物經12克的硅膠由乙酸乙酯和庚烷混合液(1.5∶1然后2∶1)洗脫提純，得到嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺3∶1非對映異構體混合物，139毫克，82％)。1HNMR(CDCl3)8.15(d，J＝7.6Hz，2H)，8.0(d，J＝6.6Hz，1H，主要的)，7.9(d，J＝7Hz，1H主要的)，7.6(m，3H)，6.08(2xd，J＝6.5Hz，1H)，5.4(m，1H)，4.95(m，1H)，3.8-3.69(m，5H)，3.53-3.35(m，5H)，3.15(m，2H)，2.2(m，1H)，1.95(m，1H)，1.2(m，1H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)，0.8(m，2H)，0.5(m，2H)。LC/MS顯示35％的M+1 534以及65％的水合物M+18 552。
實施例18嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
以與實施例17相同的方式，但在第一步中使用(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(參照例5)而非(R)-3-環丙基甲磺酰基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，即制得嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。1HNMR(CDCl3)8.15(dd，2H)，7.95-7.85(2xd，1H)，7.45(m，3H)，6.14-6.0(2xd，1H)，5.35(m，1H)，4.90(m，1H)，3.70(m，5H)，3.40(m，5H)，3.2-3.0(m，2H)，2.50-2.30(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.10(t，6H)，1.05(t，3H).MS536(MH+)。
實施例19嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺 將PyBOP(1.1當量，200毫克)加入(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(113毫克，0.35毫摩爾，參照例5)、(S)-2-氨基-1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇(0.35毫摩爾，65毫克)和二異丙基乙胺(1.2當量.，0.073毫升)的干燥二氯甲烷(7毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，然后加NaHCO3終止反應。真空下除去蒸發性物質，水相經Na2SO4干燥并在真空下濃縮。殘余物經硅膠由乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液洗脫提純，得到所期望的醇。在該醇的干燥二氯甲烷溶液中加入Dess-Martin試劑(15％重量百分比的溶液，2當量)。在室溫下將該混合物攪拌2小時，然后加Na2S2O3(4.0當量)的飽和碳酸氫鈉溶液終止反應。水相用二氯甲烷萃取。有機相經MgSO4干燥并在真空下濃縮。殘余物經硅膠由乙酸乙酯和二氯甲烷混合液洗脫純化，得到嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺(98毫克，57％)。
1H NMR(CDCl3)4∶1異構體混合物7.9(d，J＝6.4Hz，1H，主要的)，7.8(d，J＝6Hz，1H，次要的)，6.1(d，J＝6.1Hz，1H，次要的)，6.0(d，J＝6.1Hz，1H，主要的)，5.25(m，1H)，4.95(m，1H)，3.74-3.67(m，5H)，3.4(m，5H)，3.2(m，2H)，2.2(m，1H)，2.9(q，J＝7.5Hz，2H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)，1.9(m，1H)，1.4(t，J＝7.6Hz，3H)，1.2(d，J＝6.6Hz，6H)，1.0(t，J＝7.4Hz，3H)。LC/MS顯示52％的M+1 588以及37％的水合物M+18 506。
實施例20嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
第1步將3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-戊酸(500毫克，2.14毫摩爾)與EDC(600毫克，3.14毫摩爾)、1-羥基苯并三唑(600毫克，3.92毫摩爾)和N-羥基-苯甲脒(292毫克，2.14毫摩爾)混合。加入10毫升的二氯甲烷，隨后再加入1毫升的4-甲基嗎啉。在室溫下攪拌該混合液16小時。用乙酸乙酯(200毫升)稀釋，再用水(30毫升)、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌該溶液，然后用MgSO4干燥并在真空下蒸發。
第2步將第一步所得產物溶于10毫升的吡啶并將該溶液在80℃下加熱15小時。在真空下蒸發吡啶，殘余物經快速硅膠色譜提純(洗脫液乙酸乙酯)，得到{1-[羥基-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(290毫克，0.83毫摩爾)。
第3步將{1-[羥基-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(145毫克，0.41毫摩爾)溶于4毫升的CH2Cl2并加入4毫升的三氟乙酸。攪拌1小時后，將該混合物蒸發至干。
第4步將2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸(200毫克，0.56毫摩爾)、EDC(200毫克，1.05毫摩爾)、HOBt(200毫克，1.30毫摩爾)和CH2Cl2(4毫升)加入第3步所得產物中。再加入0.5毫升的4-甲基嗎啉并在室溫下攪拌該混合物2小時。用乙酸乙酯(150毫升)稀釋，用水(30毫升)、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥并在真空下蒸發。將殘余物溶于干燥二氯甲烷(10毫升)并加入Dess-Martinperiodinane(500毫克，1.2毫摩爾)。室溫下攪拌1小時后，用乙酸乙酯(150毫升)稀釋該溶液并用0.26M Na2S2O3的飽和NaHCO3水溶液處理。有機相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經MgSO4干燥后蒸發。殘余物經快速硅膠色譜純化(洗脫液庚烷/乙酸乙酯1∶2至乙酸乙酯)，得到嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(40毫克，0.07毫摩爾)。1H NMR(DMSO)8.79(d，J＝6Hz，1H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)，7.65-7.53(m，3H)，7.41-7.32(m，5H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，4.96-4.90(m，1H)，4.73-4.66(m，1H)，4.45(s，2H)，3.57-3.19(m，10H)，2.04-1.95(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(M++1)570。
實施例21嗎啉-4-甲酸{1-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺
以與實施例20相同的方式，但在第一步中使用N-羥基-丙脒而非N-羥基-苯甲脒，即制得嗎啉-4-甲酸{1-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺。1H NMR(DMSO)8.73(d，J＝6.4Hz，1H)，7.40-7.33(m，5H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，4.88-4.82(m，1H)，4.71-4.65(m，1H)，4.47(s，2H)，3.57-3.24(m，10H)，2.81(q，J＝7.6Hz，2H)，1.99-1.88(m，1H)，1.75-1.64(m，1H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)，0.92(t，J＝7.6 Hz，3H)。MS(M++1)522。
實施例22嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺 以與實施例1所述相同的方法制得嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺。1H NMR(DMSO)8.64(d，J＝6.8Hz，1H)，7.42-7.32(m，5H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，5.04-4.96(m，1H)，4.62-4.72(m，1H)，4.47(s，2H)，3.64-3.24(m，10H)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H)，1.89-1.79(m，1H)，1.72-1.60(m，1H)，1.38-1.16(m，2H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(M++1)536。
實施例23嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺 以與實施例1所述相同的方法制得嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺。1H NMR(DMSO)8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26-7.46(m，5H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，4.98-5.08(m，1H)，4.62-4.72(m，1H)，4.48(s，2H)，3.24-3.64(m，10H)，1.76-1.92(m，1H)，1.58-1.74(m，1H)，1.39(s，9H)，1.16-1.38(m，2H)，0.89(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(M++1)564。
實施例24嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 采用與實施例2所述相同的方法制得該化合物。1H NMR(DMSO-d)9.33(1H，s，NH)，9.22(1H，dd，J＝1.74Hz)，8.84(1H，dd)，8.43(1H，d，t)7.68(1H，dd，J＝1.75Hz，J＝6.7Hz)，7.42(2H，m)，7.3-7.2(2H，m)，7.07(1H，t，J＝74.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.6Hz，NH)，4.7-4.6(1H，m)，4.45(2H，s)，3.5-3.4(4H，m)，3.38-3.2(2H，m)，3.2-3.1(4H，m)，1.52(6H，s)。MS635.6(M-1)，637.4(M+1)。
實施例25組織蛋白酶S的試驗在10μL二甲亞砜(DMSO)中制備各種濃度的待測化合物溶液，然后在分析緩沖液(40μL，含有MES，50mM(pH 6.5)；EDTA，2.5mM；和NaCl，100mM)中稀釋。將人組織蛋白酶S(0.158pM，在25μL分析緩沖液中)加入到稀釋液中。將試驗溶液在振動平板上混合5-10秒鐘，封蓋并在室溫下保溫30分鐘。將Z-Val-Val-Arg-AMC(9nM，在25μL分析緩沖液中)加入到試驗溶液中，然后用分光光度測定法在λ460nm下監測水解5分鐘。使用標準的數學模型從酶的進展曲線計算出表觀抑制常數(Ki)。
實施例26組織蛋白酶B的試驗在10μL二甲亞砜(DMSO)中制備各種濃度的待測化合物溶液，然后在分析緩沖液(40μL，含有N，N-二(2-羥基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)，50mM(pH 6)；聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯，0.05％；和二硫蘇糖醇(DTT)，2.5mM)中稀釋。將人組織蛋白酶B(0.025pM，在25μL分析緩沖液中)加入到稀釋液中。將試驗溶液在振動平板上混合5-10秒鐘，封蓋并在室溫下保溫30分鐘。將Z-FR-AMC(20nM，在25μL分析緩沖液中)加入到試驗溶液中，然后用分光光度測定法在λ460nm下監測水解5分鐘。使用標準的數學模型從酶的進展曲線計算出表觀抑制常數(Ki)。
實施例27組織蛋白酶K的試驗在10μL二甲亞砜(DMSO)中制備各種濃度的待測化合物溶液，然后在分析緩沖液(40μL，含有MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中稀釋。將人組織蛋白酶K(0.0906pM，在25μL分析緩沖液中)加入到稀釋液中。將試驗溶液在振動平板上混合5-10秒鐘，封蓋并在室溫下保溫30分鐘。將Z-Phe-Arg-AMC(4nM，在25μL分析緩沖液中)加入到試驗溶液中，然后用分光光度測定法在λ460nm下監測水解5分鐘。使用標準的數學模型從酶的進展曲線計算出表觀抑制常數(Ki)。
實施例28組織蛋白酶L的試驗在10μL二甲亞砜(DMSO)中制備各種濃度的待測化合物溶液，然后在分析緩沖液(40μL，含有MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中稀釋。將人組織蛋白酶L(0.05pM，在25μL分析緩沖液中)加入到稀釋液中。將試驗溶液在振動平板上混合5-10秒鐘，封蓋并在室溫下保溫30分鐘。將Z-Phe-Arg-AMC(1nM，在25μL分析緩沖液中)加入到試驗溶液中，然后用分光光度測定法在λ460nm下監測水解5分鐘。使用標準的數學模型從酶的進展曲線計算出表觀抑制常數(Ki)。
在上述蛋白酶抑制性測定中，本發明化合物表現出對組織蛋白酶S的選擇性抑制活性。例如，欲使本發明化合物對組織蛋白酶K的抑制活性達到對組織蛋白酶S抑制性的同等程度，前者的使用濃度要高出后者至少50倍。本發明化合物對組織蛋白酶S的表觀抑制系數(Ki)在約10-10M至約10-7M的范圍內。
實施例29含有式I化合物的典型藥物配方口服藥物配方式I化合物 10-100毫克檸檬酸一水合物 105毫克氫氧化鈉18毫克矯味劑水 適量至100毫升靜脈注射配方式I化合物 0.1-10毫克葡萄糖一水合物 適量至等滲檸檬酸一水合物 1.05毫克氫氧化鈉 0.18毫克注射用水 適量至1.0毫升片劑配方式I化合物 1％微晶纖維素 73％硬脂酸 25％膠態二氧化物 1％。
權利要求
1.式(I)的化合物 其中X1和X2都是亞甲基，或X1是亞乙基且X2是亞甲基或一個鍵；R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2、-CR7＝NR8或(C3-12)環烷基，其中R5和R6獨立地選自氫或(C1-4)烷基或R5和R6同兩者相連的原子一起構成(C3-12)環烷基、雜(C3-12)環烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基、(C9-12)二環芳基或雜(C8-12)二環芳基且R7和R8連同兩者相連的原子一起構成雜(C3-12)環烷基、雜(C5-12)芳基或雜(C8-12)雙環芳基，其中R3還可含有1至5個基團，這些取代基獨立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、硝基、-X4NR9R9、-X4OR9、-X4SR9、-X4C(O)NR9R9、-X4C(O)OR9、-X4S(O)R10、-X4S(O)2R10和-X4C(O)R10，其中，X4是一個鍵或(C1-2)亞烷基，各R9獨立地選自氫、(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基且R10是(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基；且R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是一個鍵、-O-或-NR12-，其中R12是氫或(C1-6)烷基且R11是(i)可被-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR14C(O)R13、-NR14C(O)OR13、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14取代的(C1-6)烷基，其中R13是(C3-12)環烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二環芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)二環芳基(C0-3)烷基且各R14獨立地選自氫或(C1-6)烷基，或(ii)(C3-12)環烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二環芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)二環芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6SR15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15、-X6C(O)R15、-X6C(O)OR15、-X6C(O)NR15R16、-X6NR15R16、-X6NR16C(O)R15、-X6NR16C(O)OR15、-X6NR16C(O)NR15R16、-X6NR16C(O)OR16、-X6NR16C(NR16)NR15R16取代的(C3-6)環烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基，其中X6是一個鍵或亞甲基，R15是(C3-6)環烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基且R16是氫或(C1-6)烷基；R4還可進一步帶有1至5個取代基，當取代發生在脂環或芳環上時，這些取代基獨立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR18)OR17、-X6OP(O)(OR18)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18，當取代發生在脂鏈上時，這些取代基獨立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18，其中X6是一個鍵或(C1-6)亞烷基，各R17獨立地選自氫、(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基且R18是(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基；R20選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基；R23選自氫、(C1-6)烷基、烷氧基(C1-3)烷基、鹵代(C1-3)烷基、(C3-12)環烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基和可被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代的雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基，其中R15如上所述；R24選自氫或(C1-6)烷基；或R23和R24同兩者相連的碳原子一起構成(C3-8)亞環烷基或(C3-8)亞雜環烷基；X3選自(a)、(b)或(c)； 其中X是O且Y是N；R25選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環烷基(C0-6)烷基、雜(C3-12)環烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-13)芳基(C0-6)烷基、-X4NHR15、-X4S(O)2R26或-X4C(O)R17NR17C(O)R17，其中R15、R17和X4如上所述；R26選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)二環芳基(C0-3)烷基和雜(C8-12)二環芳基(C0-3)烷基；其中R25可進一步含有1至5個取代基，當取代發生在脂環或芳環上時，各取代基獨立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)R17、-X6OR15、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR8)OR17、-X6OP(O)(OR8)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18，當取代發生在脂鏈上時，各取代基獨立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18，其中R15、R17、R18和X6如上所述；或選自N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物的所述化合物的衍生物，所述化合物的異構體或異構體混合物，或所述化合物或所述衍生物的可藥用鹽和溶劑化物。
2.權利要求1的化合物，其中X1和X2都是亞甲基，或X1是亞乙基且X2是一個鍵；R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2、-CR7＝NR8或(C3-12)環烷基，其中R5和R6獨立地選自氫或(C1-4)烷基或R5和R6同兩者相連的原子一起構成(C3-12)環烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基或(C9-12)二環芳基且R7和R8連同兩者相連的原子一起構成雜(C5-12)芳基；其中R3內的任何環烷基、芳基、雜芳基或二環芳基可被1至5個基團取代，這些取代基獨立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中，X4是一個鍵或(C1-2)亞烷基且各R9獨立地選自(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基；R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是一個鍵、-O-或-NR12-，其中R12是氫或(C1-6)烷基且R11是(i)(C1-6)烷基或(ii)雜(C5-12)環烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二環芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)二環芳基(C0-3)烷基或(iii)被-X6OR15、-X6S(O)R15或-X6NR16C(O)OR16取代的雜(C5-6)環烷基(C0-3)烷基或苯基(C0-3)烷基，其中X6是一個鍵或亞甲基，R15是苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基且R16是氫或(C1-6)烷基；其中R4中的任何脂環或芳環可被1至5個基團所取代，這些取代基獨立地選自(C1-6)烷基、鹵素、-X6NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)OR17、-X6NC(O)R16和-X6C(O)R18，其中R17獨立地選自氫、(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基且R18是(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基；R20是氫或(C1-6)烷基；R23是(C1-6)烷基或(C6-12)芳基(C0-6)烷基；R24是氫或(C1-6)烷基；X3是 或 其中X是O且Y是N，并且R25選自氫、鹵代(C1-3)烷基、(C1-6)烷基、(C3-12)環烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-13)芳基(C0-6)烷基，R25中的任何脂環或芳環可被1至5個基團所取代，這些基團獨立地選自(C1-6)烷基和鹵代(C1-3)烷基；或選自N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物的所述化合物的衍生物，所述化合物的異構體或異構體混合物，或所述化合物或所述衍生物的可藥用鹽和溶劑化物。
3.權利要求2的化合物，其中R3選自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基，吡啶-4-基、乙烯基、2-二-氟甲氧基苯基、1-氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基、3，5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴苯基、萘-2-基、3，4-二氯苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、2-氟-3-氯-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、3-溴苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、聯苯基、2-溴-5-氟-苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2，4-二-三氟甲基苯基、2，5，6-三氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2，3，5-三氟苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、5-氟-2-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3，5-二-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、4-羧基苯基、環己基、環丙基、異丙基、噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基和3，5-二甲基-異噁唑-4-基；或選自N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物的所述化合物的衍生物，所述化合物的異構體或異構體混合物，或所述化合物或所述衍生物的可藥用鹽和溶劑化物。
4.權利要求3的化合物，其中R4是苯甲酰基、嗎啉-4-羰基、乙酰基、呋喃-3-羰基、2-甲氧基-苯甲酰基、3-甲氧基-苯甲酰基、萘-2-羰基、苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-羰基、3-吡啶-3-基-丙烯酰基、苯并呋喃-2-羰基、呋喃-2-羰基、叔-丁氧基-羰基、聯苯-4-羰基、喹啉-2-羰基、喹啉-3-羰基、3-乙酰-苯甲酰基、4-苯氧基-苯甲酰基、3-羥基-苯甲酰基、4-羥基-苯甲酰基、吡啶-3-羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酰基、4-羰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯、4-羰基-哌嗪-1-甲酸乙酯、4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基、吡啶-4-羰基、1-氧基-吡啶-4-羰基、1-氧基-吡啶-3-羰基、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、4-苯甲酰-苯甲酰基、5-甲基-噻吩-2-羰基、3-氯-噻吩-2-羰基、3-溴-噻吩-2-羰基、4-氯-苯甲酰基、3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基、4-甲氧基-苯甲酰基、4-三氟甲氧基-苯甲酰基、3，4-二氟-苯甲酰基、4-氟-苯甲酰基、3，4-二甲氧基-苯甲酰基、3-甲基-苯甲酰基、4-溴-苯甲酰基、4-三氟甲基-苯甲酰基、3-苯甲酰-苯甲酰基、環戊基-羰基、苯并[b]-噻吩-2-羰基、3-氯-苯并[b]-噻吩-2-羰基、苯磺酰基、萘-2-磺酰基、5-甲基-噻吩-2-磺酰基、噻吩-2-磺酰基、氨基甲酰基甲酯、4-甲基-戊酰基、氨基甲酰基-異丁酯、氨基甲酰基-單烯丙酯、氨基甲酰基-異丙酯、N，N-二甲基-氨基甲酰基、N-異丙基-氨基甲酰基、N-吡啶-4-基-氨基甲酰基、N-吡啶-3-基-氨基甲酰基、3-苯基-丙烯酰基、1H-吲哚-5-羰基、吡啶-2-羰基、吡嗪-2-羰基、3-羥基-吡啶-2-羰基、2-氨基-吡啶-3-羰基、2-羥基-吡啶-3-羰基、6-氨基-吡啶-3-羰基、6-羥基-吡啶-3-羰基、噠嗪-4-羰基、3-苯氧基-苯甲酰基和1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基；或選自N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物的所述化合物的衍生物，所述化合物的異構體或異構體混合物，或所述化合物或所述衍生物的可藥用鹽和溶劑化物。
5.權利要求4的化合物，其中R25是叔丁基、環丙基、乙基、苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、噻吩基或三氟甲基；或選自N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物的所述化合物的衍生物，所述化合物的異構體或異構體混合物，或所述化合物或所述衍生物的可藥用鹽和溶劑化物。
6.權利要求2的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6，其中R5和R6同兩者相連的原子一起構成(C6-12)芳基，其可被1至5個基團取代，這些取代基獨立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是一個鍵或(C1-2)亞烷基，各R9獨立地選自(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基。
7.權利要求6的化合物，其中R3是苯基或2-二氟甲氧基苯基。
8.權利要求2的化合物，其中R3是-CR5(CR63)2，其中R5是氫且R6是(C1-4)烷基。
9.權利要求8的化合物，其中R3是-CH(CH3)2。
10.權利要求2的化合物，其中R3是(C3-12)環烷基。
11.權利要求10的化合物，其中R3是環丙基。
12.權利要求5的化合物，其中X3是
13.權利要求5的化合物，其中X3是
14.權利要求5的化合物，其中X3是
15.權利要求2的化合物，其中R4是-C(O)X5R11，其中X5是一個鍵且R11是雜(C5-12)環烷基(C0-3)烷基。
16.權利要求15的化合物，其中R4是
17.權利要求2的化合物，其中R20是氫，R23是(C1-6)烷基，R24是氫，R25是叔丁基、環丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基。
18.權利要求1的化合物，選自嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-環丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-噻吩-2-基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-2-環丙基甲磺酰基-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸[(1-[(1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺；{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-環丙基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(3-環丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環丙基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{1-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；和嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。
19.一種衍生物，選自權利要求18的化合物的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物，異構體或異構體混合物，或權利要求18的化合物或所述衍生物的可藥用鹽和溶劑化物。
20.一種藥物組合物，其包含一種治療有效量的權利要求1的化合物以及一種可藥用的賦形劑。
21.一種治療動物疾病的方法，其中抑制組織蛋白酶S可以防止、抑制或減輕所述疾病的病變和/或癥狀，該方法包括為動物施用治療有效量的權利要求1的化合物或其N-氧化物衍生物或單一異構體或異構體混合物，或所述化合物和其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單一異構體和異構體混合物的可藥用鹽和溶劑化物。
22.用權利要求1的化合物制備藥物組合物的方法，該藥物組合物可用來治療其中組織蛋白酶S的活性與疾病的病變和/或癥狀有關的動物疾病。
23.制備權利要求1的化合物的方法，該方法包括(A)將式(II)的化合物 與式(III)的化合物反應 生成β-羥基酰胺(IV) 然后氧化所述的β-羥基酰胺生成權利要求1的化合物；或(B)將式(II)的化合物與式(VI)的化合物反應 生成β-羥基酰胺(VIII) 然后氧化所述的β-羥基酰胺生成權利要求1的化合物；或(C)將式(II)的化合物與式(VII)的化合物反應 生成β-羥基酰胺(IX) 然后氧化所述的β-羥基酰胺生成權利要求1的化合物；其中X、Y、X1、X2、R3、R4、R20、R23、R24和R25如權利要求1對式(I)的定義所述。
全文摘要
本發明涉及一種新的組織蛋白酶S抑制劑，其可藥用鹽和N－氧化物、其作為治療劑的用途及其制備方法。
文檔編號C07D401/04GK1585757SQ02822687
公開日2005年2月23日 申請日期2002年11月14日 優先權日2001年11月14日
發明者J·李, D·J·奧爾德斯, S·圖賴拉特奈姆 申請人:安萬特藥物公司, Axys藥物公司