專利名稱：(2－硝基苯)乙腈衍生物的制造方法及其合成中間體的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作農藥中間體的(2-硝基苯)乙腈衍生物的新型制造方法及其合成中間體。
背景技術：
作為(2-硝基苯)乙腈衍生物的合成法，如合成法(Syhthesis)5卷、514～515頁(1987年)及世界公開專利WO91/15478所述。這些均采用2-硝基芐基溴類與氰化物反應的方法合成(2-硝基苯)乙腈衍生物。
然而，上述的以往技術，作為反應中間體使用的2-硝基芐基溴類，也將作為目的物的(2-硝基苯)乙腈衍生物芐基化產生副產物，故收率低、精制也困難。
因此，希望尋找副產物少、精制容易又可以高收率地制造目的物的制造方法，本發明目的是提供符合這些要求，適用工業生產的(2-硝基苯)乙腈衍生物的新型制造方法及其合成中間體。
發明內容
本發明人為了解決上述以往技術的課題反復研究的結果，發現不使氰基化合物芐基化可以制造(2-硝基苯)乙腈衍生物的方法，又繼續研究而完成了發明。
即，本發明通過提供[1]～[4]的發明解決了上述課題。
由(A)～(C)各工序構成的、通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物的制造方法。
(式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基。)
(1)工序(A)，其特征是使通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物與通式[VI]表示的N，N-二烷基甲酰胺二烷基縮醛，或式[VII]表示的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛和通式[VIII]表示二烷基胺的混合物反應，得到通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物，通過對該衍生物進行酸性水解，生成通式[II]表示的苯乙醛衍生物。
(式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基。)(R1)(R2)N-CH(OR3)(OR4) [VI](式中，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通過R1、R2結合與氮原子一起形成5～6員環，R3、R4表示相同或不同的烷基。)(CH3)2N-CH(OCH3)2[VII](R1)(R2)NH [VIII](式中，R1、R2表示與前述相同的意思。) (式中，X、R1、R2表示與前述相同的意思。) (式中、X表示與前述相同的意思。)(2)工序(B)，其特征是使工序(A)制得的通式[II]表示的苯乙醛衍生物與羥基胺反應，生成通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物。
(式中、X表示與前述相同的意思。)(3)工序(C)，其特征是通過將工序(B)得到的通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物進行脫水，生成通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物。
(式中，X表示與前述相同的意思。)[2]由(D)及(E)的各工序構成的、通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物的制造方法。
(式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基。)(1)工序(D)，其特征是使通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物與通式(VI)表示的N，N-二烷基甲酰胺二烷基縮醛，或式[VII]表示的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛和通式[VIII]表示的二烷基胺的混合物反應，制得通式[IX]表示的(2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物，使該衍生物與羥基胺反應，生成通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物。
(式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基。)(R1)(R2)N-CH(OR3)(OR4)[VI]
(式中，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通過R1、R2結合與氮原子一起形成5～6員環，R3、R4表示相同或不同的烷基。)(CH3)2N-CH(OCH3) [VII](R1)(R2)NH [VIII](式中，R1、R2表示與前述相同的意思。) (式中，X、R1、R2表示與前述相同的意思。) (式中，X表示與前述相同的意思。)(2)工序(E)，其特征是通過將工序(D)制得的通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物進行脫水，生成通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物。
(式中，X表示與前述相同的意思。)[3]通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物的制造方法，其特征是使通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物與羥基胺反應。
(式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通過R1、R2結合與氮原子一起形成5～6員環。) (式中，X表示與前述相同的意思。)[4]通式[V]表示的硝基苯衍生物， (式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，Y表示甲基，通式[XI])-CH＝N(R1)(R2) [XI](式中，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通過R1、R2結合與氮原子一起形成5～6員環)所表示的2-二烷基氨基乙烯基、甲酰基甲基、2-羥基亞氨基乙基。但，Y表示甲基或通式[XI]表示的2-二烷基氨基乙烯基時，X表示甲氧基甲基。)具體實施方式
首先，對[1]本發明方法進行說明。
的本發明方法是由前述(A)～(C)的各工序構成的、通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物的制造方法，但(A)～(C)的各工序、或(A)～(C)各工序中各反應的生成物，不一定必須對每個工序或每個反應進行分離、精制，再用于下一個工序或下一個反應，也可以根據需要在同一個容器內連續進行(A)～(C)的各工序，或(A)～(C)各工序中的各反應。
(1)工序(A)采用下述反應圖表示。
(式中，X表示與前述相同的意思，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通過R1、R2結合與氮原子一起形成5～6員環，R3、R4表示相同或不同的烷基。)工序(A)中，作為原料，采用通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物， (式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基。)X是直鏈或支鏈的碳原子數1～6(以下、在該場合時，對碳原子數簡寫成C1-C6)的烷氧基-甲基[即，(C1～C6烷氧基)甲基]或直鏈或支鏈的(C1-C6烷氧基)羰基的化合物，這里作為(C1-C6烷氧基)甲基，例如，可列舉甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基、正戊氧基甲基、正己氧基甲基等，又，作為(C1-C6烷氧基)羰基，例如，可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基等。
作為這樣的2-甲基硝基苯衍生物，具體地例如，可列舉3-甲氧基甲基-2-硝基甲苯、3-乙氧基甲基-2-硝基甲苯、3-正丙氧基甲基-2-硝基甲苯、3-異丙氧基甲基-2-硝基甲苯、3-正丁氧基甲氧-2-硝基甲苯、3-正戊氧基甲基-2-硝基甲苯、3-正己氧基甲基-2-硝基甲苯、3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯、3-甲基-2-硝基苯甲酸乙酯、3-甲基-2-硝基苯甲酸正丙酯、3-甲基-2-硝基苯甲酸正丁酯、3-甲基-2-硝基苯甲酸正戊酯、3-甲基-2-硝基苯甲酸正己酯等。
這些通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物內X是烷氧基甲基的化合物，例如，可以將3-甲基-2-硝基苯甲酸酯(典型地是甲酯)或3-甲基-2-硝基苯甲酰鹵化物(典型地是氯化物)還原成3-甲基-2-硝基芐醇，還可以通過例如Tetrahedron Letter、第30卷、47-50頁(1989年)所述的方法進行烷基化進行制造。
又，X是烷氧基羰基的化合物，是公知的化合物，或者，可以按照例如Bull.Chem.Soc.JPn，第60卷、3659頁(1987年)所述的方法，將3-甲基苯甲酸進行2-硝基化后，按照常用方法利用氯化亞硫酰生成酰基鹵化物，再按照Chemical Reviews第52卷、237頁(1953年)所述的方法等公知的方法，例如通過使3-甲基-2-硝基苯甲酰鹵等的3-甲基-2-硝基苯甲酰鹵化物、與相對應的醇反應進行酯化制造。
這里，作為相對應的醇，可列舉C1-C6的直鏈或支鏈醇，具體地例如可列舉甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇等。
工序(A)中，作為原料采用通式[VI]表示的N，N-二烷基甲酰胺二烷基縮醛，例如N，N-二(C1-C6烷基)甲酰胺二(C1-C6烷基)縮醛，具體地例如可列舉N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛，N，N-二乙基甲酰胺二甲基縮醛、N，N-二丙基甲酰胺二甲基縮醛、N-甲基-N-乙基甲酰胺二甲基縮醛等，或R1、R2與這些結合的氮原子一起形成5-6員環的化合物，具體地例如可列舉形成吡咯烷環等的化合物。
又，也可以用通式[VII]表示的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛及通式[VIII]表示的二烷基胺代替N，N-二烷基甲酰胺二烷基縮醛，這種情況，作為通式[VIII]表示的二烷基胺，二(C1-C6烷基)胺、具體地可列舉二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、甲乙胺、或與氮原子一起形成5～6員環的化合物，具體地例如可列舉吡咯烷等。
用于工序(A)上述反應的試劑量，相對于通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物1當量，通式[VI]～[VIII]表示的化合物分別是1～10當量，優選是1～3當量。
此外，作為工序(A)可以使用的溶劑，例如可列舉二噁烷、四氫呋喃(THF)等的醚類；二氯乙烷、四氯化碳、氯苯或二氯苯等的鹵化烴類；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺類；二甲基亞砜(DMSO)或環丁砜等的硫化合物；苯、甲苯或二甲苯等的芳香族烴類；或這些的混合物。作為這些溶劑的使用量，相對于通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物1摩爾，可列舉10000毫升以上，優選1000毫升以下的范圍。
工序(A)中，為了對通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物進行酸性水解使用的酸，可列舉鹽酸、硫酸等的無機酸，醋酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等的有機酸。又，用于反應的酸量，相對于通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物1當量，是1～20當量，優選是1～3當量。
工序(A)的反應溫度，任何一步反應均可在-10℃～反應體系中的回流溫度的任意的溫度下進行，優選0℃～130℃的溫度范圍，反應因化合物而不同，但在0.5小時～24小時結束反應。
接著，對工序(B)進行說明。
(2)工序(B)用下述反應圖表示。
(式中，X表示與前述相同的意思。)作為工序(B)的目的物采用通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物，可以通過使前述工序(A)制得的通式[II]表示的苯乙醛衍生物與通式[X]表示的羥基胺或其無機酸鹽、在溶劑中或無溶劑的存在下(優選適當的溶劑)、在堿的存在下或無堿存在下反應進行制造。
用于工序(B)反應的通式[X]表示的羥基胺或其無機酸鹽(例如鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽等)的量，相對于通式[II]表示的苯乙醛衍生物1當量是1～2當量，優選是1～1.2當量。
作為工序(B)可以使用的堿，例如可列舉氫氧化鈉等的金屬氫化物；氨基鈉或二異丙基氨基鋰等的氨基堿金屬類；吡啶、三乙胺或1，8-偶氮雙環[5.4.0]-7-十一碳烯等的有機堿類；氫氧化鈉、氫氧化鉀等的堿金屬氫氧化物；氫氧化鈣或氫氧化鎂等堿土類金屬的氫氧化物；碳酸鈉或碳酸鉀等的堿金屬的碳酸鹽類；碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等的堿金屬的碳酸氫鹽類；醋酸鈉或甲酸鈉等的堿金屬的羧酸鹽類；或甲醇鈉或叔丁醇鉀等的醇的金屬鹽類。該堿的使用量相對于通式[II]表示的苯乙醛衍生物1摩爾，可列舉1～2摩爾，優選1～1.2摩爾的范圍。
作為工序(B)可以使用的溶劑，例如可列舉二噁烷、四氫呋喃(THF)等的醚類；二氯乙烷、四氯化碳、氯苯或二氯苯等的鹵化烴類；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺類；二甲基亞砜(DMSO)或環丁砜等的硫化合物；苯、甲苯或二甲苯等的芳香族烴類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或叔丁醇等的的醇類；乙腈等的腈類；水或這些的混合物。該溶劑的使用量相對于通式[II]表示的苯乙醛衍生物1摩爾，可列舉10000毫升以下，優選1000毫升以下的范圍。
工序(B)的反應溫度，可列舉在0℃～反應體系的回流溫度的任意的溫度下進行，優選20℃-70℃的溫度范圍。反應根據化合物而不同，一般在1小時～72小時結束反應。
以下，對工序(C)進行說明。
(3)工序(C)用下述反應圖表示。
(式中，X表示與前述相同的意思。)作為工序(C)的目的物采用通式[IV]表示的苯乙腈衍生物，可以通過在溶劑中或無溶劑的存在下(優選適當的溶劑)，將前述工序(B)制得的通式[III]表示的苯乙醛衍生物與脫水劑反應進行制造。
作為工序(C)使用的脫水劑，可列舉乙酰氯、碳酰氯、亞硫酰氯、氧氯化磷等的酰基鹵化物類；三氟醋酸酐、醋酸酐等的酸酐；羰基二咪唑，雙環己二亞氨等的縮合劑。
工序(C)中用于反應的試劑量，相對于通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物1當量，脫水劑是1-3當量。
作為工序(C)可以使用的溶劑，例如可列舉二噁烷、四氫呋喃(THF)等的醚類；二氯乙烷、四氯化碳、氯苯或二氯苯等的鹵化烴類；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺類；二甲基亞砜(DMSO)或環丁砜等的硫化合物；苯，甲苯或二甲苯等的芳香族烴類；醋酸乙酯、醋酸異丙酯等的酯類；丙酮或2-丁酮等的酮類；乙腈等的腈類；或這些的混合物。作為這些溶劑的使用量，相對于通式[III]表示的苯乙醛肟1摩爾，可列舉10000毫升以下，優選1000毫升以下的范圍。
工序(C)的反應溫度，可列舉在0℃～反應體系的回流溫度的任意溫度下進行反應，優選是70℃-150℃的溫度范圍，反應根據化合物而不同，但一般在1小時～72小時結束反應。
以下，作為參考，對工序(C)制得的通式[IV]表示的苯乙腈衍生物中，X是烷氧基羰基的化合物還原生成2-硝基-3-氰基甲基-芐醇后，制造(2-硝基-3-烷氧基甲基-苯基)乙腈的工序進行說明。
作為參考的本工序用下述反應圖表示。
(式中，X表示烷氧基羰基、Hal表示鹵原子、R5表示烷基。)本工序如上述反應圖，是通式[IV’]表示的(3-烷氧基羰基-2-硝基苯)乙腈衍生物(即，工序(C)制得的通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物中，X是烷氧基羰基的化合物)還原成2-硝基-3-氰甲基-芐醇后，采用a或b的任何一種方法制造(2-硝基-3-烷氧基甲基-苯基)乙腈的工序。這里，a或b是如下的反應，a使2-硝基-3-氰甲基-芐醇與烷基化劑進行反應。
b使通過2-硝基-3-氰甲基-芐醇進行鹵化制得的通式[XIII]表示的2-硝基-3-氰甲基-芐基鹵化物衍生物與醇進行反應。
(式中，Hal表示鹵原子)首先，對本工序的還原進行說明。
本工序中的通式[IV’]表示的(3-烷氧基羰基-2-硝基苯)乙腈衍生物還原使用還原劑進行。作為這種還原劑，只要是不還原腈基、可以把烷氧基羰基還原成羥甲基的物質則可以是任何一種物質，例如可列舉硼氫化鈉與甲醇的組合物等。使用硼氫化鈉與甲醇的組合物作為還原劑時，相對于通式[IV’]表示(3-烷氧基羰基-2-硝基苯)乙腈1摩爾，可列舉硼氫化鈉1.0-3.0摩爾，優選1.0-1.5摩爾，甲醇1.0-20摩爾，優選2-10摩爾的范圍。
本工序的還原一般在溶劑中進行，作為可以使用的溶劑，例如可列舉二噁烷、四氫呋喃(THF)等的醚類；二氯乙烷、四氯化碳、氯苯或二氯苯等的鹵化烴類；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺類；二甲基亞砜(DMSO)或環丁砜等的硫化合物；苯、甲苯或二甲苯等的芳香族烴類；醋酸乙酯，醋酸異丙酯等的酯類；丙酮或2-丁酮等的酮類；乙腈等的腈類，或這些的混合物。作為該溶劑的使用量，相對于通式[IV’]表示的(3-烷氧基羰基-2-硝基苯)乙腈1摩爾，可列舉100-5000毫升，優選300-1000毫升的范圍。
本工序還原的反應溫度，是在40℃～反應體系回流溫度的任意溫度下進行反應的溫度，優選是50℃～反應體系的回流溫度的溫度范圍，使用硼氫化鈉與甲醇的組合物作為還原劑時，在回流下滴加甲醇。反應根據化合物而不同，但一般在1小時～72小時結束反應。
以下，對本工序a的方法進行說明。
本工序a的方法，使2-硝基-3-氰甲基-芐醇與烷基化劑進行反應。
本工序a的方法中，2-硝基-3-氰甲基芐醇的烷基化，使用烷基化劑進行。作為這種烷基化劑，只要是可以將芐醇烷基化成烷氧基甲基的化合物則可以是任一種，例如，可列舉硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等的硫酸二(C1-C6)烷基酯；甲基碘、乙基溴等的(C1-C6)烷基鹵化物，烷基化劑的使用量，相對于2-硝基-3-氰甲基-芐醇1摩爾，可列舉1.0-2.0摩爾，優選1.0-1.5摩爾的范圍。
本工序a的方法中的烷基化一般在溶劑中進行，作為可以使用的溶劑，例如可列舉二噁烷、四氫呋喃(THF)等的醚類；二氯乙烷、四氯化碳、氯苯成二氯苯等的鹵化烴類；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺類；二甲基亞砜(DMSO)或環丁砜等的硫化合物；苯，甲苯或二甲苯等的芳香族烴類；醋酸乙酯、醋酸異丙酯等的酯類；丙酮或2-丁酮等的酮類；乙腈等的腈類；或這些的混合物。該溶劑的使用量，相對于2-硝基-3-氰甲基-芐醇1摩爾，可列舉500-5000毫升，優選1000-3000毫升的范圍。
本工序a方法的烷基化反應溫度，以10℃～反應體系的回流溫度任意的溫度下進行反應的溫度，優選是20～40℃的溫度范圍，反應根據化合物而不同，但一般是在1小時～72小時結束反應。
以下，對本工序b的方法進行說明。
本工序b的方法是使2-硝基-3-氰甲基-芐醇進行鹵化制得的通式[XIII]表示的2-硝基-3-氰甲基-芐基鹵衍生物與醇進行反應的方法。
(式中，Hal表示鹵原子。)本工序b的方法中2-硝基-3-氰甲基-芐醇的鹵化使用鹵化劑進行，作為這種鹵化劑，只要是可以將羥甲基鹵化成鹵甲基的化合物則可以是任何一種，例如可列舉三氯化磷或三溴化磷等的三鹵化磷；氯化亞硫酰等的鹵化亞硫酰；五氯化磷、五溴化磷等的五鹵化磷等。鹵化劑的使用量，相對于2-硝基-3-氰甲基-芐醇1摩爾，可列舉1.0-3.0摩爾，優選1.0-1.5摩爾的范圍。
本工序b方法中的鹵化一般在溶劑中進行，作為可以使用的溶劑，例如可列舉二噁烷、四氫呋喃(THF)等的醚類；二氯乙烷、四氯化碳、氯苯或二氯苯等的鹵化烴類；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺類；二甲基亞砜(DMSO)或環丁砜等的硫化合物；苯，甲苯或二甲苯等的芳香族烴類；醋酸乙酯，醋酸異丙酯等的酯類；丙酮或2-丁酮等的酮類；乙腈的腈類，或這些的混合物，該溶劑的使用量，相對于2-硝基-3-氰甲基-芐醇1摩爾，可列舉500-5000毫升，優選1000-3000毫升的范圍。
本工序b方法中的鹵化反應溫度，是在10℃～反應體系的回流溫度的任意下進行反應的溫度，優選是20℃-40℃的溫度范圍，反應根據化合物而不同，但一般在1小時～72小時結束反應。
本工序b的方法中，通式[XIII]表示的2-硝基-3-氰甲基-芐基鹵衍生物與醇的反應中所使用的醇，可以是直鏈或支鏈的C1-C6醇，具體地可以是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇等，用于反應的醇量，相對于通式[XIII]表示的2-硝基-3-氰甲基-芐基鹵衍生物1當量，C1-C6醇是1.0-20當量，優選是1.0-10當量。
本工序b的方法中，通式[XIII]表示的2-硝基-3-氰甲基-芐基鹵衍生物與醇的反應，也可在溶劑中進行。作為可以使用溶劑，例如可列舉二噁烷，四氫呋喃(THF)等的醚類；二氯乙烷、四氯化碳、氯苯或二氯苯等的鹵化烴類；N，N-二甲乙酰胺、N，N-甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺類；二甲基亞砜(DMSO)或環丁砜等的硫化合物；苯，甲苯或二甲苯等的芳香族烴類；醋酸乙酯，醋酸異丙酯等的酯類；丙酮或2-丁酮等的酮類；乙腈等的腈類、或這些的混合物。該溶劑的使用量，相對于通式[XIII]表示的2-硝基-3-氰甲基-芐基鹵衍生物1摩爾，可列舉5000毫升以下，優選1000毫升以下的范圍。
本工序b的方法，與醇反應的反應溫度是在50℃-100℃任意的溫度進行反應的溫度，優選是60℃-90℃的溫度范圍，反應根據化合物而不同，一般在1小時～72小時結束反應。
采用本發明方法制得的(3-甲氧基-2-硝基苯)乙腈所代表的通式[IV]表示的(2-硝基-苯基)乙腈衍生物，例如如下述反應圖所示，與2-甲磺基-4，6-二甲氧基嘧啶反應后，例如通過使用間-氯過苯甲酸或過氧化氫進行氧化脫氰基，可以衍生成WO 00/06553所述的農藥原料。
另一方面，[2]的本發明方法，是由(D)及(E)的各工序構成，采用通式[IV] (式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基。)表示的(2-硝基-苯基)乙腈衍生物的制造方法，但(D)及(E)的各工序、或者(D)及(E)各工序中各反應的生成物，不一定每個工序或每個反應必須進行分離、精制后再用于以后的工序或以后的反應，也可以根據需要，在同一個容器內連續地進行(D)及(E)的各工序，或(D)及(E)各工序中的各反應。
(1)工序(D)，是使前述通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物，與前述通式[VI]表示的N，N-二烷基甲酰胺二烷基縮醛、或式[VII]表示的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛和通式[VIII]表示的二烷基胺的混合物反應，得到通式[IX]表示的2-(2-烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物，再與羥基胺反應，生成通式[III] (式中，X表示與前述相同的意思。)表示的苯乙醛肟衍生物的工序。該工序(D)不經過前述[1]本發明方法的工序(A)中通式[II]表示的苯乙醛衍生物，而使通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物直接地與羥基胺反應，生成通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物。
工序(D)中使用的羥基胺(或其無機酸鹽)及其使用量，與前述[I]的本發明方法的工序(A)中的羥基胺及使用量相同。
工序(D)可在無溶劑下實施，但也可以使用溶劑。所使用的溶劑，可以使用對該反應惰性的溶劑，作為這樣的溶劑，例如芳香族烴系熔劑，具體地可列舉甲苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯等；脂肪族烴系溶劑，具體地可列舉正己烷、正庚烷、正癸烷等；醚系溶劑，具體地可列舉二丙醚、異丙醚、二丁醚等的非質子性溶劑或水，該溶劑可以使用1種，也可以將2種以上混合使用。
此外，作為溶劑，優選使用反應后處理時等，與水的分液容易且廢水負荷少的非質子性的溶劑。另外，也可以使用水和除此之外與水進行分離的溶劑(例如芳香族烴系溶劑、脂肪族烴系溶劑、醚系溶劑等的非質子性溶劑)，在二相溶劑體系中進行反應。
溶劑的使用量可以是能充分攪拌反應體系的量，但考慮反應速度等，相對于通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物1摩爾，可列舉5000毫升以下，優選1000毫升以下的范圍作為使用量。
本反應的反應溫度，是在-10℃～反應體系的回流溫度的任意溫度下進行反應的溫度，優選是0-60℃的范圍，而，反應時間是0.1-24小時的范圍，反應可在常壓下進行，通常不需要加壓。
(2)工序(E)是通過將前述工序(D)制得的通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物進行脫水，生成通式[IV] (式中，X表示與前述相同的意思。)表示的(2-硝基-苯基)乙腈衍生物的工序，該工序與前述[1]的本發明方法的工序(C)相同。
另外，[3]的本發明方法，是按照前述[2]的本發明方法，使通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物與羥基胺反應為特征的，通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物的制造方法。
(式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基、R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通過R1、R2結合與氮原子一起形成5-6員環。) (式中，X表示與前述相同的意思。)此外，[4]的本發明，是通式[V] 表示的本發明制造方法的合成中間體，提供上述通式[V]表示的新型的化合物(硝基苯衍生物)。
因此，通式[V]中，X表示烷氧基甲烷或烷氧基羰基，Y表示甲基、通式[XI]表示的2-二烷基氨基乙烯基、甲酰甲基、2-羥基亞氨基乙基。
-CH＝N(R1)(R2) [XI](式中，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通過R1、R2結合與氮原子一起形成5-6員環。)但，Y表示甲基或通式[XI]所表示的2-二烷基氨基乙烯基時，X表示甲氧基甲基。
以下，列舉實施例，具體地說明本發明方法及本發明化合物的制造方法。
(參考例1〉3-甲氧基甲基-2-硝基甲苯的合成向3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(100g、0.51mol)的四氫呋喃溶液(250ml)中加入硼氫化鈉(19.4g、0.51mol)。邊回流邊用30分鐘慢慢滴加甲醇(49.2g，1.54mol)，滴加后回流1小時直到起泡消失，冷卻后倒入水中用二異丙醇醚進行提取。對有機層進行水洗，使用無水硫酸鎂干燥后進行濃縮，得到3-羥甲基-2-硝基甲苯的淡褐色結晶(產量80.3g、收率94％、熔點41-42℃)。在室溫下向該結晶的四氫呋喃溶液(350ml)中加入氫氧化鈉粉末(26.9g、0.67mol)攪拌1小時。析出白色固體后，在30℃以下、30分鐘內滴加硫酸二甲酯(90.9g、0.72mol)。滴加中一度變成均勻，爾后變成瓊脂狀。原樣地攪拌2天，倒入水中加入氨水(100g)。攪拌1小時后使用醋酸乙醒進行提取，對有機層進行水洗，使用無水硫酸鎂干燥后進行濃縮，得到3-甲氧基甲基-2-硝基甲苯液體(87.0g、100％、純度96％)確認數據1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.23(3H，m)，4.49(2H，S)，3.37(3H，d)，2.35(3H，s)ppm<實施例1>
(A)3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛的合成使用丁·斯達克管，將3-甲氧基甲基-2-硝基甲苯(15.0g，82.8mmol)與吡咯烷(13.0g，0.18mol)，N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(19.7g，0.17mol)、N，N-二甲基甲酰胺(6.05g，82.8mmol)的混合溶液邊除去低沸點物，邊加熱1小時使內溫達到125℃。濃縮反應溶液，得到3-甲氧基甲基-2-{2-(吡咯烷基-1)乙烯基}硝基苯(22.7g，收率100％)。
確認數據m/Z262(M+)，145，132，112(標準峰)，105，70把得到的3-甲氧基甲基-2-{2-吡咯烷基-1}乙烯基}硝基苯(22.7g、82.8mmol)加到冰冷下10％鹽酸水溶液(300ml)中。然后加入二異丙醚(300ml)室溫下攪拌一液，使用二異丙醚進行提取。使用稀鹽酸、水洗滌有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。濃縮后得到3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛液體(產量10.6g，收率61％，純度94％)。
確認數據1H-NMR(CDCl3)δ9.76(1H，tri)，7.57-7.25(3H，m)，4.57(2H，s)，3.80(2H，s)，3.40(3H，s)ppm(B)3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛肟的合成向3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛(5.60g，26.8mmol)的甲醇溶液(13ml)中按順序加入醋酸鈉(2.05g，29.5mmol)和羥基胺鹽酸鹽(2.44g，34.8mmol)，室溫下攪拌30分鐘。濃縮后倒入水中用醋酸乙酯進行提取。水洗有機層，用無水硫酸鎂干燥后進行濃縮，得到3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛肟{GC-MSm/Z＝224(M+)、206(M+-H20)}淡黃色結晶(產量6.06g，收率100％、純度92％、熔點92-95℃)。
確認數據1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.34(3H，m)，6.87(1H，tri)，4.52(2H，s)，3.73(2H，d)，3.39(3H，s)ppm(C)3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙腈的合成把3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛肟(2.24g，10.0mmol)溶解在醋酐(1.53g，15.0mmol)中在120℃攪拌30分鐘。冷卻后倒入水中，用醋酸乙酯進行提取。用碳酸氫鈉水、水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后進行濃縮，得到3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙腈的茶褐色結晶(產量2.14g，收率100％、純度91％、熔點34-36℃)。
確認數據1H-NMR(CDCl3)δ7.61-7.59(3H，m)，4.55(2H，s)，3.86(2H，d)，3.40(3H，s)，ppm<實施例2>
(A)3-甲酰基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成將3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(19.5g，0.10mol)及N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(23.8g，0.20mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50ml)回流5小時。裝上丁·斯達克管不餾去低沸點物再回流5小時。補加N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(11.9g，0.10mol)，回流5小時。確認3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯消失，冷卻后倒入10％鹽酸水溶液(300ml)中，室溫下攪拌1小時。用醋酸乙酯進行提取后，用碳酸氫鈉水使水層成堿性，用醋酸乙酯進行提取。把所得有機層加在一起進行水洗，用無水硫酸鎂干燥后進行濃縮，得到3-甲酰基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯液體(產量21.0g，收率90％)。
確認數據1H-NMR(CDCl3)δ9.75(1H，d)，7.95(1H，d-d)，7.60(1H，tri)，7.51(1H，d-d)，3.91(3H，s)，3.78(2H，s)ppm(B)3-(2-羥基亞氨基)乙基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成向3-甲酰基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(21.0g，90mmol)的甲醇溶液(50ml)中，室溫下順序地加入醋酸鈉(9.10g，0.13mol)、羥基胺鹽酸鹽(7.64g，0.11mol)。室溫下攪拌30分鐘后，濃縮倒入水中用醋酸乙酯進行提取。水洗有機層，用無水硫酸鎂干燥后濃縮，得到3-(2-羥基亞氨基)乙基-2-硝基苯甲酸甲酯茶褐色結晶(產量21.0g，收率98％，熔點103-106℃)確認數據1H-NMR(CDCl3)δ7.99(1H，br)，7.93(1H，d-d)，7.61(1H，d-d)，7.54(1H，tri)，6.85(1H，tri)，3.91(3H，s)，3.72(2H，d)ppm(C)3-氰甲基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成將3-(2-羥基亞氨基)乙基-2-硝基苯甲酸甲酯(21.0g，88mmol)溶解于醋酐(15.3g，0.15mol)中，在120℃攪拌30分鐘。冷卻后倒入水中，用醋酸乙酯進行提取。用碳酸氫鈉水、水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后進行濃縮，得到粗生成物。用二氧化硅凝膠譜柱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶2-1∶1)精制粗生成物，進行二異丙醚提取，得到3-氰甲基-2-硝基苯甲酸甲酯淡褐色結晶(產量15.4g，收率80％，熔點77-80℃)。
確認數據1H-NMR(CDCl3)δ8.01(1H，d-d)，7.88(1H，d-d)，7.68(1H，tri)，3.92(3H，s)，3.83(2H，s)ppm<參考例2>3-羥甲基-2-硝基苯乙腈的合成在室溫下向3-氰甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(4.40g、20.0mmol)的四氫呋喃溶液(20ml)中加入硼氫化鋼(1.51g，40.0mmol)。邊回流反應溶液邊慢慢滴加甲醇(3.84g，0.12mol)，滴加結束后回流1小時直到沒有起泡消失。冷卻后倒入水中用醋酸乙酯進行提取。水洗有機層，用無水硫酸鎂干燥后濃縮得到粗生成物。使用二氧化硅凝膠譜柱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制粗生成物，得到熔點60-62℃的3-羥甲基-2-硝基苯乙腈(2.90g，收率76％)的深綠色結晶。
<參考例3>(3-溴甲基-2-硝基苯)乙腈的合成把五溴化磷(3.0g，9.7mmol)分散在甲苯(9ml)及四氫呋喃(3ml)的混合溶劑中，加入(3-羥甲基-2-硝基苯)乙腈(1.7g，8.8mmol)，室溫下攪拌1小時。把反應混合物倒入冰水中，用醋酸乙酯進行提取。水洗有機層，用無水硫酸鎂干燥后濃縮得到粗生成物。用二氧化硅凝膠譜柱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶5-1∶2)精制粗生成物，得到熔點71-73℃的(3-溴甲基-2-硝基苯)乙腈(1.75g，收率78％)的淡褐色結晶。
(3-甲氧基甲基-2-硝基苯)乙腈的合成將(3-溴甲基-2-硝基苯)乙腈(1.3g，5.1mmol)的甲醇溶液(20ml)回流5小時。冷卻后減壓餾去甲醇，把殘渣倒入水中用醋酸乙酯進行提取。水洗有機層，用無水硫酸鎂干燥后濃縮得到粗生成物。使用二氧化硅凝膠譜柱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶5-1∶2)精制粗生成物，得到熔點34-36℃的(3-甲氧基甲基-2-硝基苯)乙腈(0.2g，收率19％)茶褐色結晶。
<參考例4>2-(4，6-甲氧基嘧啶基-2)-2-(3-甲氧基甲基-2-硝基苯)乙腈的合成使60％氫氧化鈉(11.2g，0.28mol)懸浮在N，N-二甲基甲酰胺100ml中，用冰水浴冷卻到10℃以下，邊攪拌加滴加(3-甲氧基甲基-2-硝基苯)乙腈(29g，0.14mol)懸浮在N，N-二甲基甲酰胺100ml中的溶液。滴加結束后，在室溫下攪拌直到不發生氫。再在冰水浴中冷卻到10℃以下，邊攪拌邊加入4，6-二甲氧基嘧啶-2-甲磺酰嘧啶(30g，0.14mol)，在室溫下攪拌12小時后，將反應液加到冰水中，用10％鹽酸成酸性后，過濾分出析出的粗結晶，用水及乙醇-異丙醚混合溶液進行洗滌，得到2-(4，6-二甲氧基嘧啶基-2)-2-(3-甲氧基甲基-2-硝基苯)乙腈42g(收率87％)成紅褐色粉末(熔點112-113℃)確認數據1H-NMR 300MHz CDCl3TMS 7.83(m，1H)，7.58(m，2H)，5.91(s，1H)，5.72(s，1H)，4.53(s，2H)，3.90(s，6H)，3.39(s，3H)<參考例5>(3-甲氧基甲基-2-硝基苯)(4，6-二甲氧基嘧啶基-2)酮的合成把1-(4，6-二甲氧基嘧啶基-2)-1-(3-甲氧基-2-硝基苯)乙腈(7.6g，22.1mmol)溶解于醋酸(22ml)中，加入過氧化氫(4.3g，44.2mmol)，鎢酸鈉(0.73g，2.2mmol)，在70℃加熱2小時。用TLC(薄層色譜分析法)確認反應結束，用蒸發器餾去醋酸，為了除去痕量的醋酸加入甲醇再進行濃縮。
用甲醇22ml，四氫呋喃22ml溶解殘渣，加25％氫氧化鈉(5.3g，33.2mmol)在室溫攪拌1小時。反應結束后加醋酸乙酯，按水、碳酸氫鈉水、水的順序進行洗滌，干燥、濃縮、干固。用二異丙醚洗滌得到的固體，得到(3-甲氧基甲基-2-硝基苯)(4，6-二甲氧基嘧啶基-2)酮的白色粉末(產量5.8g，收率79％，熔點111-113℃)。
確認數據1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，d-d)，7.72(1H，tri)，7.60(1H，d-d)，6.13(1H，s)，4.78(2H，s)3.90(6H，s)，3.47(3H，s)ppm<實施例3>
(D)3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛肟的合成在氮氣環境氣氛下，加入3-甲氧基甲基-2-硝基-{2-嘧啶基-1}乙烯基}苯262.3g(1.0mol)和二異丙醚500ml，在冰浴中冷卻，在30℃以下的溫度加入羥基胺鹽酸鹽90.3g(1.3mol)。然后，在25-30℃熟化2小時后，向反應液中加水1300ml，進行提取。再用二異丙醚300ml提取后，把得到的二異丙醚層合并一起用無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到作為目的物的3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛肟213.0g(0.95mol，收率95.0％)。
<實施例4>
(D)3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛肟的合成除了由二異丙醚500ml改成甲苯500ml以外，其他進行與實施例3同樣的操作，得到作為目的物的3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛肟215.3g(0.96mol，收率96.0％)。
根據本發明方法，工業上可以簡單地制造例如作為WO 00/06553所述的農藥使用的中間體，用通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物。另外，本發明提供WO 00/06553所述的農藥使用的合成中間體。
權利要求
1.由(A)～(C)各工序構成、用通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物的制造方法， 式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，(1)工序(A)，是使通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物與通式[VI]表示的N，N-二烷基甲酰胺二烷基縮醛或式[VII]表示的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛和通式[VIII]表示二烷基胺的混合物反應，得到通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物，通過對該衍生物進行酸性水解，生成通式[II]表示的苯乙醛衍生物； 式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，(R1)(R2)N-CH(OR3)(OR4) [VI]式中，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通過R1、R2結合與氮原子一起形成5～6員環，R3、R4表示相同或不同的烷基，(CH3)2N-CH(OCH3)2[VII](R1)(R2)NH[VIII]式中，R1、R2表示與前述相同的意思， 式中，X、R1、R2表示與前述相同的意思， 式中，X表示與前述相同的意思，(2)工序(B)，是使工序(A)制得的通式[II]表示的苯乙醛衍生物與羥基胺反應，生成通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物； 式中，X表示與前述相同的意思，(3)工序(C)，是通過將工序(B)得到的通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物進行脫水，生成通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物； 式中，X表示與前述相同的意思。
2.由(D)及(E)各工序構成的、采用通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物的制造方法， 式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，(1)工序(D)，是使通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物與通式(VI)表示的N，N-二烷基甲酰胺二烷基縮醛或式[VII]表示的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛和通式[VIII]表示的二烷基胺的混合物反應，制得通式[IX]表示的(2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物，使該衍生物與羥基胺反應，生成通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物； 式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，(R1)(R2)N-CH(OR3)(OR4)[VI]式中，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通過R1、R2結合與氮原子一起形成5～6員環，R3、R4表示相同或不同的烷基，(CH3)2N-CH(OCH3)2[VII](R1)(R2)NH [VIII]式中，R1、R2表示與前述相同的意思， 式中，X、R1、R2表示與前述相同的意思， 式中，X表示與前述相同的意思，(2)工序(E)，是通過將工序(D)制得的通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物進行脫水，生成通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物， 式中，X表示與前述相同的意思。
3.通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物的制造方法，其特征是，使通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物與羥基胺反應， 式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通過R1、R2結合與氮原子一起形成5～6員環， 式中，X表示與前述相同的意思。
4.通式[V]表示的硝基苯衍生物， 式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，Y表示甲基、通式[XI]所表示的2-二烷基氨基乙烯基、甲酰基甲基、2-羥基亞氨基乙基，但，Y表示甲基或通式[XI]表示的2-二烷基氨基乙烯基時，X表示甲氧基甲基，-CH＝N(R1)(R2) [XI]式中，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通過R1、R2結合與氮原子一起形成5～6員環。
全文摘要
本發明是由(1)～(3)的各工序構成的、式[IV]表示的(2－硝基苯)乙腈衍生物的制造方法及其中間體。(1)工序，使式[1]表示的化合物，與式[VI]表示的化合物或式[VII]表示的化合物和式[VIII]表示的化合物的混合物反應，得到式[IX]表示的化合物，將該化合物進行酸性水解，生成式[II]表示的化合物；(2)工序，使式[II]表示的化合物與羥基胺反應，生成式[III]表示的化合物；(3)工序，通過將式[III]表示的化合物進行脫水，生成式[IV]表示的化合物。
文檔編號C07D295/096GK1578760SQ0282173
公開日2005年2月9日 申請日期2002年9月27日 優先權日2001年9月28日
發明者阿部哲也, 永田俊浩, 高部文明, 梅津一登, 濱田祐介 申請人:伊哈拉化學工業株式會社, 組合化學工業株式會社