專利名稱：炔－芳基磷酸二酯酶－4抑制劑的制作方法
背景技術：
發明領域本發明涉及一類炔-芳基取代的1，8-二氮雜萘-4(1H)-酮化合物。本發明尤其涉及作為磷酸二酯酶-4抑制劑的苯基取代的1，8-二氮雜萘-4(1H)-酮，其中苯基位于1位并含有一個進一步任選取代的2-炔取代基。
相關背景激素是一類以不同方式影響細胞活性的化合物。在許多情況下，激素作為觸發特異性細胞反應和活性的信使。然而，由激素產生的許多效應并不僅由激素的特殊效應所引起。相反，激素首先與受體結合，從而觸發釋放第二種化合物，該化合物進而影響細胞活性。在這種情況下，激素稱為第一信使，而第二種化合物則稱為第二信使。環腺苷酸(腺苷3′，5′-環一磷酸，“cAMP”或“環AMP”)被認為是腎上腺素、胰高血糖素、降鈣素、促腎上腺皮質激素、促脂解素、促黃體素、降腎上腺素、甲狀旁腺素、促甲狀腺素及后葉加壓素等激素的第二信使。因此，cAMP介導細胞對激素的反應。環AMP也介導細胞對各種神經遞質的反應。
磷酸二酯酶(“PDE”)是一將3′，5′環核苷酸代謝為5′核苷一磷酸，從而終止cAMP第二信使活性的酶類。一種高親和性、cAMP特異性、IV型PDE的特殊磷酸二酯酶即磷酸二酯酶-4(“PDE4”，也稱為“PDE-IV”)，作為開發新型抗哮喘和抗炎化合物的潛在靶引起了人們的興趣。已知PDE4至少含有四種同工酶、每種同工酶由不同的基因編碼。據認為四種已知PDE4基因產物中的每種在變態反應和/或炎癥反應中起不同的作用。因此可以相信，對PDE4、尤其是會產生有害反應的特異性PDE4同種型進行抑制，可以對過敏和炎癥癥狀產生有益的作用。提供能抑制PDE4活性的新型化合物和組合物將是最好不過了。
使用PDE4抑制劑的一個值得關心的重要問題是其導致嘔吐的副作用，幾個候選化合物中發現的這種副作用在以下文獻有描述C.Burnouf等，(“Burnouf”)，Ann.Rep.In Med Chem.，3391-109(1998).B.Hughes等，Br.J.Pharmacol.，1181183-1191(1996)；M.J.Perry等，CellBiochem.Biophys.，29113-132(1998)；S.B.Christensen等，J.Med.Chem.，41821-835(1998)。Burnouf提出不同化合物所表現出的不良副作用的嚴重程度有很大差別。如文獻M.D.Houslay等，Adv.In Pharmacol.，44225-342(1998)和D.Spina等，Adv.In Pharmacol.，4433-89(1998)所述，人們對具有治療性PDE4抑制劑有較大的興趣和較多的研究。
國際專利公布號WO9422852描述了作為PDE4抑制劑的喹啉類。國際專利公布號WO9907704描述了作為PDE4抑制物的1-芳基-1，8-二氮雜萘(phthylidin)-4-酮衍生物。
A.H.Cook等，J.Chem.Soc.，413-417(1943)描述了γ-吡啶基喹啉類。其它喹啉化合物在以下文獻中有描述Kei Manabe等，J.Org.Chem.，58(24)6692-6700(1993)；Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.，115(12)5324-5325(1993)和Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.，114(17)6940-6941(1992)。
不同研究者將包含環系的化合物描述為對多種療法和效用有效。例如，國際專利公布號WO 98/25883描述了作為鈣蛋白酶抑制劑的酮苯甲酰胺，歐洲專利公布號EP 811610和美國專利第5,679,712號、第5,693,672號和第5,747,541號描述了被取代的苯甲酰胍鈉通道阻斷劑，美國專利第5,736,297號描述了可用作光敏組合物的環系。
美國專利第5,491,147號、第5,608,070號、第5,622,977號、第5,739,144號、第5,776,958號、第5,780,477號、第5,786,354號、第5,798,373號、第5,849,770號、第5,859,034號、第5,866,593號、第5,891,896號和國際專利公布號WO 95/35283描述了屬于三取代的芳基或雜芳基苯基衍生物的PDE4抑制劑。美國專利第5,580,888號描述了屬于苯乙烯基衍生物的PDE抑制劑。美國專利第5,550,137號描述了屬于苯基氨羰基衍生物的PDE抑制劑。美國專利第5,340,827號描述了屬于苯基酰胺化合物的PDE4抑制劑。美國專利第5,780,478號描述了屬于四取代的苯基衍生物的PDE4抑制劑。國際專利公布號WO 96/00215描述了作為PDE4抑制劑的取代肟衍生物。美國專利第5,633,257號描述了屬于環(烷基和鏈烯基)苯基-鏈烯基(芳基和雜芳基)化合物的PDE4抑制劑。
然而，還需要尋找在治療上能抑制PDE4且副作用最小的新型化合物和組合物。
發明概述本發明涉及式(I)所示的可作為磷酸二酯酶-4抑制劑的炔-芳基取代的1，8-二氮雜萘-4(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽 本發明還提供了一種藥用組合物，該組合物包含有效量的新型炔-芳基取代的1，8-二氮雜萘-4(1H)-酮和藥學上可接受的載體。本發明還提供了治療患有例如以下疾病的哺乳動物的方法i)肺部疾病，如哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成體呼吸窘迫綜合征、幼體呼吸窘迫綜合征、咳嗽、動物慢性阻塞性肺病、成體呼吸窘迫綜合征和幼體呼吸窘迫綜合征，ii)胃腸道疾病，如潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎和胃酸分泌過多，iii)感染性疾病，如細菌、真菌或病毒引起的膿毒病或敗血癥性休克、內毒素性休克(及相關病癥、如馬的蹄葉炎和絞痛)和敗血癥性休克，iv)神經疾病，如脊髓創傷、顱腦損傷、神經原性炎癥、疼痛和大腦的再灌注損傷，v)炎性疾病，如牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節強硬性脊椎炎、骨關節炎、炎癥和細胞因子介導的慢性組織變性，vi)過敏性疾病，如過敏性鼻炎、過敏性結膜炎和嗜酸性肉芽腫，vii)精神病，如抑郁癥、記憶力減退和單相性抑郁癥，viii)神經變性性疾病，如帕金森病、早老性癡呆、急性和慢性多發性硬化，ix)皮膚病，如牛皮癬和其它良性或惡性增生性皮膚病、特應性皮炎和蕁麻疹，x)腫瘤疾病，如癌癥、腫瘤生長和正常組織的癌性侵襲，xi)代謝紊亂，如尿崩癥，xii)骨骼疾病，如骨質疏松癥，xiii)心血管疾病、如動脈再狹窄、動脈粥樣硬化、心肌再灌注損傷，以及xiv)其它疾病，如慢性腎小球腎炎、春季結膜炎、移植排斥和移植物抗宿主疾病和惡病質—適合于通過抑制PDE4同工酶從而提高cAMP水平得到緩解的疾病—通過給予有效量的作為磷酸二酯酶-4抑制劑的新型炔-芳基取代的1，8-二氮雜萘-4(1H)-酮或在體內能生成新型炔-芳基取代的1，8-二氮雜萘-4(1H)-酮的前體化合物。
發明詳述本發明的化合物是以下式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R為H、-C1-6烷基或-C3-6環烷基；R1為H，或者為-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷氧基-C2-6鏈烯基、-C3-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、-C0-6烷基)-SOn-(芳基)、苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基，其中任何一個基團可任選被1-3個獨立的-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基或鹵素取代基取代；R2為不存在、H、鹵素、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基(C3-6環烷基)(C3-6環烷基)、-C1-6烷氧基、苯基、雜芳基、雜環C3-7烷基、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-NHSOn-(C1-6烷基)、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-芳基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基(＝N-OH)、-C(N＝NOH)C1-6烷基、-C0-6烷基(氧基)C1-6烷基-苯基、-SOnNH(C0-6烷基)或-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)，其中苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基可任選被鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)或-C(O)-O-C1-6烷基取代，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；n為0、1或2；R3為不存在、H、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、鹵素或C1-6烷基，其中任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素、OH或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)取代基取代；R4、R5、R6和R7各自獨立為H、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；且R8為苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基或咪唑基；或當R8為雜芳基時為其氧化物；或H、-C1-6烷基或-C3-6環烷基，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C3-7環烷基)(C0-6烷基)、-N(C3-7環烷基)(C3-7環烷基)、N-雜環C4-7烷基、-SOn-(C1-6烷基)、-SOn-(芳基)或-OH取代基取代。
第一方面，本發明化合物是式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R為H、-C1-6烷基或-C3-6環烷基；R1為H，或者為-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6鏈烯基、-C3-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(芳基)、苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基，其中任何一個基團可任選被1-3個獨立的-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基或鹵素取代基取代；R2為不存在；n為0、1和2；R3為不存在；R4、R5、R6和R7各自獨立為H、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；且R8為H。
第二方面，本發明化合物是式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R為H、-C1-6烷基或-C3-6環烷基；R1為H，或者為-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6鏈烯基、-C3-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(芳基)、苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基，其中任何一個基團可任選被1-3個-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基或鹵素取代基取代；R2為不存在、H、鹵素、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基(C3-6環烷基)(C3-6環烷基)、-C1-6烷氧基、苯基、雜芳基、雜環C3-7烷基、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-NHSOn-(C1-6烷基)、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-芳基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基(＝N-OH)、-C(N＝NOH)C1-6烷基、-C0-6烷基(氧基)C1-6烷基-苯基、-SOnNH(C0-6烷基)或-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)，其中苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基可任選被鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)或-C(O)-O-C1-6烷基取代，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；n為0、1或2；R3為不存在、H、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、鹵素或C1-6烷基，其中任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素、OH或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)取代基取代；R4、R5、R6和R7各自獨立為H、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；且R8為苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基或咪唑基；或當R8為雜芳基時為其氧化物。
在第二方面的一個實施方案中，本發明化合物是式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R為H、-C1-6烷基或-C3-6環烷基；R1為H，或者為-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6鏈烯基、-C3-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(芳基)、苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基，其中任何一個基團可任選被1-3個-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基或鹵素取代基取代；R2為不存在、H、鹵素、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基(C3-6環烷基)(C3-6環烷基)、-C1-6烷氧基、苯基、雜芳基、雜環C3-7烷基、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-NHSOn-(C1-6-烷基)、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-芳基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基(＝N-OH)、-C(N＝NOH)C1-6烷基、-C0-6烷基(氧基)C1-6烷基-苯基、-SOnNH(C0-6烷基)或-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)，其中苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基可任選被鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)或-C(O)-O-C1-6烷基取代，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；n為0、1或2；R3為不存在、H、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、鹵素或C1-6烷基，其中任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素、OH或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)取代基取代；R4、R5、R6和R7各自獨立為H、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；且R8為苯基。
在第二方面的另一個實施方案中，本發明化合物是式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R為H、-C1-6烷基或-C3-6環烷基；
R1為H，或者為-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6鏈烯基、-C3-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(芳基)、苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基，其中任何一個基團可任選被1-3個-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基或鹵素取代基取代；R2為不存在、H、鹵素、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基(C3-6環烷基)(C3-6環烷基)、-C1-6烷氧基、苯基、雜芳基、雜環C3-7烷基、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-NHSOn-(C1-6-烷基)、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-芳基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基(＝N-OH)、-C(N＝NOH)C1-6烷基、-C0-6烷基(氧基)C1-6烷基-苯基、-SOnNH(C0-6烷基)或-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)，其中苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基可任選被鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)或-C(O)-O-C1-6烷基取代，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；n為0、1或2；R3為不存在、H、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、鹵素或C1-6烷基，其中任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素、OH或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)取代基取代；R4、R5、R6和R7各自獨立為H、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；且R8為吡啶基或其氧化物。
在第二方面的又一個實施方案中，本發明化合物是式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R為H、-C1-6烷基或-C3-6環烷基；R1為H，或者為-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6鏈烯基、-C3-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(芳基)、苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基，其中任何一個基團可任選被1-3個-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基或鹵素取代基取代；R2為不存在、H、鹵素、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基(C3-6環烷基)(C3-6環烷基)、-C1-6烷氧基、苯基、雜芳基、雜環C3-7烷基、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-NHSOn-(C1-6烷基)、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-芳基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基(＝N-OH)、-C(N＝NOH)C1-6烷基、-C0-6烷基(氧基)C1-6烷基-苯基、-SOnNH(C0-6烷基)或-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)，其中苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基可任選被鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)或-C(O)-O-C1-6烷基取代，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；n為0、1或2；R3為不存在、H、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、鹵素或C1-6烷基，其中任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素、OH或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)取代基取代；R4、R5、R6和R7各自獨立為H、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；且R8為喹啉基或其氧化物。
在第二方面的再一個實施方案中，本發明化合物是式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R為H、-C1-6烷基或-C3-6環烷基；R1為H，或者為-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6鏈烯基、-C3-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(芳基)、苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基，其中任何一個基團可任選被1-3個-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基或鹵素取代基取代；R2為不存在、H、鹵素、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基(C3-6環烷基)(C3-6環烷基)、-C1-6烷氧基、苯基、雜芳基、雜環C3-7烷基、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-NHSOn-(C1-6-烷基)、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-芳基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基(＝N-OH)、-C(N＝NOH)C1-6烷基、-C0-6烷基(氧基)C1-6烷基-苯基、-SOnNH(C0-6烷基)或-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)，其中苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基可任選被鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)或-C(O)-O-C1-6烷基取代，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；n為0、1或2；R3為不存在、H、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、鹵素或C1-6烷基，其中任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素、OH或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)取代基取代；R4、R5、R6和R7各自獨立為H、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；且R8為噻吩基或其氧化物。
在第二方面的另一個實施方案中，本發明化合物是式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R為H、-C1-6烷基或-C3-6環烷基；R1為H，或者為-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6鏈烯基、-C3-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(芳基)、苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基，其中任何一個基團可任選被1-3個-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基或鹵素取代基取代；
R2為不存在、H、鹵素、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基(C3-6環烷基)(C3-6環烷基)、-C1-6烷氧基、苯基、雜芳基、雜環C3-7烷基、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-NHSOn-(C1-6-烷基)、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-芳基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基(＝N-OH)、-C(N＝NOH)C1-6烷基、-C0-6烷基(氧基)C1-6烷基-苯基、-SOnNH(C0-6烷基)或-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)，其中苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基可任選被鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)或-C(O)-O-C1-6烷基取代，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；n為0、1或2；R3為不存在、H、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、鹵素或C1-6烷基，其中任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素、OH或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)取代基取代；R4、R5、R6和R7各自獨立為H、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；且R8為噻唑基或其氧化物。
第三方面，本發明化合物是式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R為H、-C1-6烷基或-C3-6環烷基；R1為H，或者為-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6鏈烯基、-C3-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(芳基)、苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基，其中任何一個基團可任選被1-3個-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基或鹵素取代基取代；R2為不存在、H、鹵素、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基(C3-6環烷基)(C3-6環烷基)、-C1-6烷氧基、苯基、雜芳基、雜環C3-7烷基、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-NHSOn-(C1-6-烷基)、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-芳基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基(＝N-OH)、-C(N＝NOH)C1-6烷基、-C0-6烷基(氧基)C1-6烷基-苯基、-SOnNH(C0-6烷基)或-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)，其中苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基可任選被鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)或-C(O)-O-C1-6烷基取代，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；n為0、1或2；R3為不存在、H、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、鹵素或C1-6烷基，其中任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素、OH或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)取代基取代；R4、R5、R6和R7各自獨立為H、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；且R8為-C3-6環烷基，可任選被1-6個獨立的鹵素、-N(C0-6烷基)(C0- 6烷基)、-N(C3-7環烷基)(C0-6烷基)、-N(C3-7環烷基)(C3-7環烷基)、N-雜環C4-7烷基、-SOn-(C1-6烷基)、-SOn-(芳基)或-OH取代基取代。
第四方面，本發明化合物是由式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R為H、-C1-6烷基或-C3-6環烷基；R1為H，或者為-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6鏈烯基、-C3-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(芳基)、苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基，其中任何一個基團可任選被1-3個-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基或鹵素取代基取代；R2為不存在、H、鹵素、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基(C3-6環烷基)(C3-6環烷基)、-C1-6烷氧基、苯基、雜芳基、雜環C3-7烷基、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-NHSOn-(C1-6-烷基)、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-芳基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基(＝N-OH)、-C(N＝NOH)C1-6烷基、-C0-6烷基(氧基)C1-6烷基-苯基、-SOnNH(C0-6烷基)或-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)，其中苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基可任選被鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)或-C(O)-O-C1-6烷基取代，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；n為0、1或2；R3為不存在、H、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、鹵素或C1-6烷基，其中任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素、OH或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)取代基取代；R4、R5、R6和R7各自獨立為H、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；及R8為-C1-6烷基，可任選被1-6個獨立的鹵素、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C3-7環烷基)(C0-6烷基)、-N(C3-7環烷基)(C3-7環烷基)、N-雜環C4-7烷基、-SOn-C1-6烷基)、-SOn-(芳基)或-OH取代基取代。
本文所用的“烷基”以及其它有關基團如烷氧基、烷酰基、鏈烯基、炔基等，是指可以為直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基，庚基等。“鏈烯基”、“炔基”和其它類似術語包括含有至少一個不飽和C-C鍵的碳鏈。
術語“環烷基”是指不含雜原子的碳環，包括單環、雙環和三環飽和碳環以及稠環系統。該稠環系統可包括一個部分不飽和或全不飽和的環例如苯環，以形成如苯并稠碳環的稠環系統。環烷基包括例如螺稠環系統的稠環系統。環烷基的實例包括環丙基，環丁基、環戊基、環己基、十氫化萘基、金剛烷基、茚滿基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫化萘基等。同樣，“環烯基”是指不含雜原子且至少含一個非芳香C-C雙鍵的碳環，包括單環、雙環和三環的部分飽和的碳環以及苯并稠環烯烴。環烯基的實例包括環己烯基和茚基等。
術語“環烷氧基”包括與氧連接原子連接的環烷基，除非另有說明。
術語“烷氧基”包括與氧連接原子連接的烷基，除非另有說明。
術語″芳基″包括多環系統和單環系統，如苯基或萘基，除非另有說明。
術語“芳氧基”包括通過氧連接原子與連接位點連接的多環系統和單環系統，如苯基或萘基，除非另有說明。
術語“C0-C6烷基”包括含有6、5、4、3、2、1個碳原子或不含碳原子的烷基。當烷基為末端部分時，不含碳原子的烷基為氫原子取代基。當烷基為橋連部分時，不含碳原子的烷基為化學鍵。
術語“雜”包括一個或多個O、S或N原子，除非另有說明。例如，雜環烷基和雜芳基包括環中含有一個或多個O、S或N原子(包括這些原子的混合物)的環系。雜原子取代了環上的碳原子。因此，例如雜環C5烷基是指包含5個到0個碳原子的五元環。
雜芳基的實例包括例如吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基。
術語“雜芳氧基”是指通過氧連接原子與連接位點連接的雜芳基，除非另有說明。
雜芳基(C1-6)烷基的實例包括例如呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、噁唑基乙基、異噁唑基甲基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、噁二唑基甲基、噁二唑基乙基、噻二唑基甲基、噻二唑基乙基、三唑基甲基、三唑基乙基、四唑甲基、四唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、噠嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基和喹喔啉基甲基。
雜環C3-7烷基的實例包括例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、全氫化氮雜基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷(pyrolidin)-2-酮、哌啶-2-酮和硫嗎啉基。
術語“N-雜環C4-7烷基”是指環上含有3-6個碳原子和一個氮原子的非芳基雜環化合物。實例包括例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基及全氫化氮雜基。
芳基(C1-6)烷基的實例包括例如苯基(C1-6)烷基及萘基(C1-6)烷基。
雜環C3-7烷基羰基(C1-6)烷基的實例包括例如氮雜環丁烷基羰基(C1-6)烷基、吡咯烷基羰基(C1-6)烷基、哌啶基羰基(C1-6)烷基、哌嗪基羰基(C1-6)烷基、嗎啉基羰基(C1-6)烷基及硫嗎啉基羰基(C1-6)烷基。
術語“胺”包括伯胺、仲胺和叔胺，除非另有說明。
除非另有說明，術語“氨基甲酰基”用以包括-NHC(O)OC1-C4烷基和-OC(O)NHC1-C4烷基。
術語“鹵素”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
術語“任選取代的”用以包括取代的和未取代的。因此，例如任選取代的芳基可代表五氟苯基或苯環。此外，取代可在任何基團上進行。例如，取代的芳基(C1-6)烷基包括在芳基上的取代以及烷基上的取代。
術語雜芳基的“氧化物”按其公認的化學含義使用，包括例如氮雜原子的氮氧化物。
本文所述的化合物包含一個或多個雙鍵，因此可能產生順/反異構體及其它構象異構體。本發明包括所有這些可能存在的異構體以及這些異構體的混合物。
本文所述的化合物可包含一個或多個不對稱中心，因此可能產生非對映異構體和旋光異構體。本發明包括所有這些可能存在的非對映異構體以及其外消旋的混合物、其基本純的解析對映異構體、所有可能存在的幾何異構體及其藥學上可接受的鹽。上述式I沒有給出某些位置上確定的立體化學結構。本發明包括式I的所有立體異構體以及其藥學上可接受的鹽。此外，也包括立體異構體的混合物以及分離的專一性立體異構體。在用以制備這些化合物的合成程序的過程中，或在使用本領域技術人員已知的外消旋作用或差向異構化作用程序的過程中，這些程序的產物可以是立體異構體的混合物。
術語“藥學上可接受的鹽”是指用藥學上可接受的無毒堿或酸制備的鹽。如果本發明的化合物為酸性，則其相應的鹽可方便地用藥學上可接受的無毒堿(包括無機堿和有機堿)制備。用無機堿制得的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅(二價和一價)鹽、三價鐵鹽、二價鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(三價和二價)鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。用藥學上可接受的無毒有機堿制得的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽和叔胺鹽，以及環胺和取代胺，如天然存在的和合成的取代胺。其它可用來形成鹽的藥學上可接受的無毒有機堿包括離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N`-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴明、異丙胺、賴氨酸、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
如果本發明的化合物為堿性，則其相應的鹽可方便地用藥學上可接受的無毒酸(包括無機酸和有機酸)制備。這些酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲姆酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對苯甲磺酸等。特別優選的是苯磺酸、檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本發明的藥用組合物包含一個作為活性成分的式I所示的化合物(或其藥學上可接受的鹽)、藥學上可接受的載體和任選的其它治療成分或輔料。這些附加的治療成分包括例如i)白三烯受體拮抗劑，ii)白三烯生物合成抑制劑，iii)皮質類固醇，iv)H1受體拮抗劑，v)β-2腎上腺素受體激動劑，vi)COX-2選擇性抑制劑，vii)抑制素，viii)非甾體抗炎藥(“NSAID”)和ix)M2/M3拮抗劑。所述組合物包括適合口服、直腸給藥、局部給藥和胃腸外給藥(包括皮下、肌內和靜脈給藥)的組合物，盡管任何具體情況下最適合的給藥途徑將取決于特定宿主及正在施用活性成分治療的病情的性質和嚴重程度。所述藥用組合物可方便地以單位劑型提供并采用藥學領域眾所周知的方法來制備。
包含式I化合物的乳膏劑、軟膏劑、凍膠劑、溶液劑和混懸劑可用于局部給藥。對于本發明而言，漱口水和漱口劑包括在局部給藥的范圍。
每天約0.001mg/kg體重到約140mg/kg體重的劑量水平可用于治療以下病癥例如i)肺部疾病，如哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成體呼吸窘迫綜合征、幼體呼吸窘迫綜合征、咳嗽、動物慢性阻塞性肺病、成體呼吸窘迫綜合征和幼體呼吸窘迫綜合征，ii)胃腸道疾病，如潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎和胃酸分泌過多，iii)感染性疾病，如細菌、真菌或病毒引起的膿毒病或敗血癥性休克、內毒素性休克(及相關病癥、如馬的蹄葉炎和絞痛)和敗血癥性休克，iv)神經疾病，如脊髓創傷、顱腦損傷、神經原性炎癥、疼痛和大腦的再灌注損傷，v)炎性疾病，如牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節強硬性脊椎炎、骨關節炎、炎癥和細胞因子介導的慢性組織變性，vi)過敏性疾病，如過敏性鼻炎、過敏性結膜炎和嗜酸性肉芽腫，vii)精神病，如抑郁癥、記憶力減退和單相性抑郁癥，viii)神經變性性疾病，如帕金森病、早老性癡呆、急性和慢性多發性硬化，ix)皮膚病，如牛皮癬和其它良性或惡性增生性皮膚病、特應性皮炎和蕁麻疹，x)腫瘤疾病，如癌癥、腫瘤生長和正常組織的癌性侵襲，xi)代謝紊亂，如尿崩癥，xii)骨骼疾病、如骨質疏松癥，xiii)心血管疾病，如動脈再狹窄、動脈粥樣硬化，心肌再灌注損傷、及xiv)其它疾病，如慢性腎小球腎炎、春季結膜炎、移植排斥和移植物抗宿主疾病和惡病質—一這些病癥對PDE4抑制敏感，或另一給藥方法是每個患者每天約0.05mg至約7g。例如，每公斤體重每天給予約0.01mg至約50mg的化合物，或者每個患者每天給予約0.5mg到約2.5g的化合物，可以有效地治療炎癥。此外還可理解為，可以給予預防有效劑量水平的本發明的PDE4抑制性化合物，以預防上述病癥。
可以與載體材料結合以制成單劑型的活性成分的量將根據待治療宿主和具體的給藥方式而變化。例如，用于人的口服制劑可方便地含有約0.5mg至約5g的活性化合物，該化合物可與約占總組合物5-99％的合適和方便量的載體材料組合。單位劑型通常含有約0.01mg至約1000mg，典型為0.01mg、0.05mg、0.25mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg的活性成分。
但可理解為，針對任何特定患者的具體劑量水平將取決于許多因素，這些因素包括年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物的組合和正在進行治療的特定疾病的嚴重程度。
在實踐中，可根據常規的藥物配制技術，將在均勻混合物中作為活性成分的本發明式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽與藥用載體混合在一起。載體可根據給藥(如口服或胃腸外給藥(包括靜脈內給藥))所需的制劑形式采用多種形式。因此，本發明的藥用組合物可以適合口服的、各自含有預定量的活性成分的分開的單位如膠囊劑、扁囊劑或片劑方式提供。此外，所述組合物也可以散劑、顆粒劑、溶液劑、含水混懸劑、非水液體、水包油乳劑或油包水液體乳劑的方式提供。除以上所述的普通劑型外，式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽也可通過控釋方法和/或遞藥裝置給藥。所述組合物可采用任何藥劑學方法制備。通常，這些方法包括一個將活性成分與構成一種或多種必需成分的載體組合在一起起的步驟。通常，通過將活性成分和液體載體或研磨成細粉的固體載體或它們兩者均一而均勻地混合在一起，來制備所述組合物。此時產品可方便地制成所需的外觀。
因此，本發明的藥用組合物可包括藥學上可接受的載體和一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽。在藥用組合物中也可包括式I化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種具有治療活性的化合物。
所用的藥用載體可以是如固體、液體和氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實例包括二氧化碳和氮氣。
在制備口服劑型的組合物時，可以使用任何方便的藥用介質。例如，可用水、乙二醇、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等來形成口服液體制劑，如混懸劑、酏劑和溶液劑；而載體如淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、顆粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等可用來形成口服固體制劑，如散劑、膠囊劑和片劑。因為片劑和膠囊給藥方便，所以它們是優選的口服劑量單位，由此使用的載體是固體藥用載體。片劑可任選用標準的水溶性或脂溶性包衣粉的包衣技術包衣。
含有本發明組合物的片劑可任選與一種和多種輔助成分或輔料一起以壓制法或模壓法制備。壓制片劑可在合適的機器上將以自由流動的形式如粉末或顆粒存在的活性成分任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合壓制而成。模制片劑可在合適的機器上將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物模壓而成。每粒片劑最好含約0.1mg到約500mg活性成分，每粒扁囊劑或膠囊劑最好含約0.1mg到約500mg活性成分。
本發明適合胃腸外給藥的藥用組合物可制備為活性化合物的水溶液或水懸浮液。可包括如羥丙基纖維素的合適表面活性劑。分散劑也可以在甘油、液態聚乙二醇及其在油中的混合物中制備。此外，可包括防腐劑以防止微生物的有害生長。
本發明適用于注射的藥用組合物包括無菌水溶液或分散劑。此外，所述組合物可為無菌粉針劑的形式，以供臨時制備這些無菌注射液或分散劑用。在任何情況下，最終的注射用形式必須無菌且實際上必須為流體，以方便注射。所述藥用組合物必須在生產和儲藏條件下穩定，能在防止微生物(如細菌和真菌)污染作用條件下保存更好。所述載體可為含有如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液態聚乙二醇)、植物油及其合適的混合物的溶劑或分散介質。
本發明的藥用組合物可為適合局部使用的形式，例如氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、洗劑、撲粉等。此外，所述組合物也可為適用于透皮給藥裝置的形式。這些制劑可使用式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽，通過常規加工方法制備。例如，乳膏劑或軟膏劑可通過將約5wt％至約10wt％的所述化合物與親水材料和水混合在一起來制備，以制成具有所需粘稠度的乳膏劑或軟膏劑。
本發明的藥用組合物可為適合直腸給藥的形式，其中載體為固體。混合物形成單位劑量栓劑更好。合適的載體包括可可脂和本領域常用的其它材料。栓劑可方便地用以下方式形成首先將組合物與軟化的或熔化的載體混合，然后在模具中冷卻定型。
除上述的載體成分外，以上描述的藥用制劑可適當地包括一種和多種另外的載體成分，如稀釋劑、緩沖劑、矯味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，也可包括其它助劑，使得制劑與預定受藥者的血液等滲。含有式I所描述的一種化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物也可以散劑或液體濃縮劑的形式制備。
已發現本發明化合物和藥用組合物表現出作為PDE4抑制劑的生物活性。因此，本發明的另一方面是治療以下哺乳動物疾病，如i)肺部疾病，如哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成體呼吸窘迫綜合征、幼體呼吸窘迫綜合征、咳嗽、動物慢性阻塞性肺病、成體呼吸窘迫綜合征和幼體呼吸窘迫綜合征，ii)胃腸道疾病，如潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎和胃酸分泌過多，iii)感染性疾病，如細菌、真菌或病毒引起的膿毒病或敗血癥性休克、內毒素性休克(及相關病癥、如馬的蹄葉炎和絞痛)和敗血癥性休克，iv)神經疾病，如脊髓創傷、顱腦損傷、神經原性炎癥、疼痛和大腦的再灌注損傷，v)炎性疾病，如牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節強硬性脊椎炎、骨關節炎、炎癥和細胞因子介導的慢性組織變性，vi)過敏性疾病，如過敏性鼻炎、過敏性結膜炎和嗜酸性肉芽腫，vii)精神病，如抑郁癥、記憶力減退和單相性抑郁癥，viii)神經變性性疾病，如帕金森病、早老性癡呆、急性和慢性多發性硬化，ix)皮膚病，如牛皮癬和其它良性或惡性增生性皮膚病、特應性皮炎和蕁麻疹，x)腫瘤疾病，如癌癥、腫瘤生長和正常組織的癌性侵襲，xi)代謝紊亂，如尿崩癥，xii)骨骼疾病，如骨質疏松癥，xiii)心血管疾病、如動脈再狹窄、動脈粥樣硬化、心肌再灌注損傷，及xiv)其它疾病，如慢性腎小球腎炎、春季結膜炎、移植排斥和移植物抗宿主疾病和惡病質—適合于通過抑制PDE4同工酶從而提高cAMP水平得到緩解的疾病—通過給予有效量的本發明化合物。術語“哺乳動物”包括人類以及其它動物，如狗、貓、馬、豬和牛等。因此可以理解為，治療除人類以外的動物是治療在臨床上與以上列舉的人類疾病實例相關的疾病。
此外，如上所述，本發明化合物可與其它治療性化合物組合使用。尤其本發明的PDE4抑制化合物的組合可有利地與以下物質組合使用i)白三烯受體拮抗劑，ii)白三烯生物合成抑制劑，iii)COX-2選擇性抑制劑，iv)抑制素，v)NSAID，vi)M2/M3拮抗劑，vii)皮質類固醇，viii)H1(組胺)受體拮抗劑和ix)β-2腎上腺素受體激動劑。
因此，例如肺部疾病例如哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成體呼吸窘迫綜合征、幼體呼吸窘迫綜合征、咳嗽、動物慢性阻塞性肺病、成體呼吸窘迫綜合征和幼體呼吸窘迫綜合征可方便地用各含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本申請化合物的活性成分或其藥學上可接受的鹽的膠囊劑、扁囊劑或片劑進行治療，每天給予一次、兩次或三次。
胃腸道疾病例如潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎和胃酸分泌過多可方便地用各含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本申請化合物的活性成分或其藥學上可接受的鹽的膠囊劑、扁囊劑或片劑進行治療，每天給予一次、兩次或三次。
感染性疾病例如細菌、真菌或病毒引起的膿毒病或敗血癥性休克、內毒素性休克(及相關病癥、如馬的蹄葉炎和絞痛)和敗血癥性休克可方便地用各含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本申請化合物的活性成分或其藥學上可接受的鹽的膠囊劑、扁囊劑或片劑進行治療，每天給予一次、兩次或三次。
神經疾病例如脊髓創傷、顱腦損傷、神經原性炎癥、疼痛和大腦的再灌注損傷可方便地用各含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本申請化合物的活性成分或其藥學上可接受的鹽的膠囊劑、扁囊劑或片劑進行治療，每天給予一次、兩次或三次。
炎性疾病例如牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節強硬性脊椎炎、骨關節炎、炎癥和細胞因子介導的慢性組織變性可方便地用各含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本申請化合物的活性成分或其藥學上可接受的鹽，每天給予一次、兩次或三次的膠囊劑、扁囊劑或片劑進行治療。
過敏性疾病例如過敏性鼻炎、過敏性結膜炎和嗜酸性肉芽腫可方便地用各含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本申請化合物的活性成分或其藥學上可接受的鹽的膠囊劑、扁囊劑或片劑進行治療，每天給予一次、兩次或三次。
精神病例如抑郁癥、記憶力減退和單相性抑郁癥可方便地用各含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本申請化合物的活性成分或其藥學上可接受的鹽的膠囊劑、扁囊劑或片劑進行治療，每天給予一次、兩次或三次。
神經變性性疾病例如帕金森病、早老性癡呆、急性和慢性多發性硬化可方便地用各含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本申請化合物的活性成分或其藥學上可接受的鹽的膠囊劑、扁囊劑或片劑進行治療，每天給予一次、兩次或三次。
皮膚病如牛皮癬和其它良性或惡性增生性皮膚病、特應性皮炎和蕁麻疹可方便地用各含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本申請化合物的活性成分或其藥學上可接受的鹽的膠囊劑、扁囊劑或片劑進行治療，每天給予一次、兩次或三次。
腫瘤疾病如癌癥、腫瘤生長和正常組織的癌性侵襲可方便地用各含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本申請化合物的活性成分或其藥學上可接受的鹽的膠囊劑、扁囊劑或片劑進行治療，每天給予一次、兩次或三次。
代謝紊亂如尿崩癥可方便地用各含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本申請化合物的活性成分或其藥學上可接受的鹽的膠囊劑、扁囊劑或片劑進行治療，每天給予一次、兩次或三次。
骨骼疾病如骨質疏松癥、心血管疾病如動脈再狹窄、動脈粥樣硬化、心肌的再灌注損傷及其它疾病如慢性腎小球腎炎、春季結膜炎、移植排斥和移植物抗宿主疾病和惡病質可方便地用各含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本申請化合物的活性成分或其藥學上可接受的鹽的膠囊劑、扁囊劑或片劑進行治療，每天給予一次、兩次或三次。
此中所用縮寫具有下表所示含義。除非另有說明，否則沒列在下表中的縮寫具有其常用的含義。
證明生物活性的試驗人全血中LPS和FMLP誘導的TNF-α和LTB4的測定全血提供了一個富含蛋白質和細胞的適合研究抗炎化合物如PDE4選擇性抑制劑的生物化學功效的環境。正常未受激的人血不含有可檢測水平的TNF-α和LTB4。在LPS刺激下，活化的單核細胞表達并分泌TNF-α高達8小時，并且血漿水平穩定保持24小時。已發表的研究表明，通過抑制PDE4和/或增強腺苷酸環化酶活性，提高胞內cAMP水平而產生的對TNF-α的抑制發生在轉錄水平上。LTB4的合成也對胞內cAMP水平敏感，并且可被PDE4選擇性抑制劑完全抑制。由于在對全血的24小時LPS刺激過程中很少有LTB4產生，因此為使活化的嗜中性粒細胞合成LTB4，有必要對人全血進行額外的LPS刺激，然后進行fMLP攻擊。因此，通過使用相同的血樣，有可能按以下程序評價一種化合物對全血中PDE4活性的兩個替代標志的效能。
通過靜脈穿刺，將健康人志愿者(男性和女性)的新鮮血液收集在經肝素處理的試管中。這些受驗者至少在血液采集前4天沒有明顯的炎癥病癥且沒有接受任何NSAID。將500μL的等分血樣與不同濃度的2μL溶媒(DMSO)或2μL受試化合物于37℃預溫育15分鐘。然后加入10μL溶媒(PBS)作為空白，或者加入10μL LPS(終濃度1μg/mL，得自大腸桿菌血清型0111B4的#L-2630(Sigma ChemicalCo.，St.Louis，MO)；用0.1％w/v BSA(在PBS中)稀釋)。于37℃溫育24小時后，往血液中加入另一10μL PBS(空白對照)或10μL LPS(終濃度1μg/mL)，于37℃溫育30分鐘。然后用10μL PBS(空白對照)或10μL.fMLP(終濃度1μM，#F-3506(Sigma)；用1％w/v BSA(在PBS中)稀釋)于37℃攻擊15分鐘。血樣以1500xg于4℃離心10分鐘，得到血漿。將一50μL的等分血漿與200μL甲醇混合以沉淀蛋白，然后如上方法離心。用酶免疫測定試劑盒(#520111，Cayman Chemical Co.，Ann Arbor，MI)，按照生產商提供的程序，測定上清液中的LTB4。用ELISA試劑盒(Cistron Biotechnology，Pine Brook，NJ)，按照生產商提供的程序，測定稀釋的血漿(在PBS中)中的TNF-α。IC50值應小于約5μM，最好小于約2.5μM。實施例1-33的IC50值的范圍為0.01μM至2.4μM。
體內抗過敏活性已測定了本發明化合物對敏化豚鼠由于吸入抗原而誘發的IgE介導的過敏型肺炎的作用。最初在環磷酰胺誘導的溫和免疫抑制下，通過腹膜內注射抗原、氫氧化鋁和百日咳疫苗使豚鼠對卵清蛋白敏化。在兩周和四周后，給予加強劑量的抗原。在第六周，在通過腹膜內給予抗組胺藥(美吡拉敏)的保護下，所述動物用氣溶膠化的卵清蛋白攻擊。再過48小時，進行支氣管肺泡灌洗(BAL)，并計算BAL液中嗜曙紅細胞和其它白細胞的數目。同時取出肺，以對炎癥損害進行組織學檢查。在抗原攻擊后48小時內，給予各實施例的化合物(0.001-10mg/kg i.p或p.o.)至多3次，導致嗜曙紅細胞明顯減少和其它炎性白細胞累積。
基于SPA的PDE活性測定方案在96孔板中，按以下方法，篩選能抑制IV型cAMP特異性磷酸二酯酶水解cAMP生成AMP的化合物。
在96孔板中，于30℃加入受試化合物(溶于2μL DMSO)、188μL含[2，8-3H]環腺苷酸(cAMP，100nM至50μM)的底物緩沖液、10mMMgCl2、1mM EDTA、50mM Tris，pH 7.5。加入人重組PDE4(控制加入量使10分鐘內產生～10％的產物)，開始反應。加入1mg PDE-SPA微珠(Amersham Pharmacia Biotech，Inc.，Piscataway，NJ)，10分鐘后停止反應。所產生的AMP產物在Wallac Microbeta96孔板計數器(EG&G Wallac Co.，Gaithersburg，MD)上進行定量。酶不存在時的信號定義為背景值。100％活性定義為酶和DMSO存在時的信號值減去背景值。抑制百分比因此可以計算出來。運用十個點滴定得到的標準4-參數/多接合點方程，用非線性回歸擬合近似獲得C50值。
采用純化的由桿狀病毒/Sf-9表達系統產生的人重組磷酸二酯酶IVa(met-248)的GST融合蛋白，用100nM cAMP測定實施例1-33的IC50值。IC50值應小于約1000nM，小于約250nM更好，小于約100nM尤其更好。實施例1-33的IC50值的范圍為0.1nM至90.0nM。
下面的實施例意在說明本發明的某些優選實施方案，并不是對本發明的限制。
除非另有說明，實驗程序在以下條件下進行。所有的操作都在室溫或環境溫度即18-25℃的溫度范圍內進行。在減壓(600-4000帕4.5-30mm Hg)和浴溫高達60℃的條件下，用旋轉蒸發器對溶劑進行蒸發。反應進行后緊接著進行薄層色譜(TLC)，而給出的反應時間僅用以說明。熔點未經校正，而“d”表示分解。給出的熔點為對按如上所述制備的材料測得的值。在一些制備過程中，多晶現象可導致分離出具有不同熔點的材料。所有終產物的結構和純度至少用以下技術的一種來保證TLC、質譜法、核磁共振(NMR)波譜法或微量分析數據。如果給出產量，則僅用以說明。如果給出NMR數據，該數據是用指定溶劑在300MHz、400MHz或500MHz下，以四甲基硅烷(TMS)為內標，對主要判斷性質子測得的相對于內標的δ值，單位為ppm。用來表示信號形狀的慣用縮寫為s.單峰；d.雙峰；t.三重峰；m.多重峰；br.寬峰等。此外，“Ar”表示芳族信號。化學符號具有其常用的含義；以下縮寫也被采用v(體積)、w(重量)、b.p.(沸點)、m.p.(熔點)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)、eq(當量)。
合成方法本發明化合物可按以下方法制備。除非另有說明，取代基與式I中的一樣。
在下面的方案1中概述的第一個方法中，使式II的2-氯煙酰乙酸乙酯的適當取代的衍生物與1.5當量的原甲酸三乙酯和5當量的乙酸酐在130℃下反應，在除去揮發性成分后，使式III的粗產物2-氯煙酰丙烯酸酯立即與1.2當量的式IV的適當取代的鹵芳基胺如3-溴苯胺在鹵化烴溶劑如二氯甲烷中于0℃至室溫的溫度下反應。經過2-24小時的適當反應時間之后，產生的式V的3-芳基氨基丙烯酸酯可通過蒸發溶劑獲得，并可從合適溶劑中通過硅膠色譜法或結晶法進一步純化。式V的化合物不經進一步純化也可在緊接的步驟中使用。將式V的化合物用稍微過量的強堿如堿金屬氫化物(例如氫化鈉)、在合適溶劑如四氫呋喃中、于起始溫度0℃下處理，如有必要加熱到室溫以完成處理過程，這樣可實現式V的化合物環化為式VI的1-鹵芳基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮羧酸酯。式VI的產物可通過用大量的水稀釋，接著過濾并萃取到適當的有機溶劑如乙醚、乙酸乙酯或鹵化烴溶劑如氯仿和二氯甲烷中而分離得到粗產物。產物可通過硅膠色譜法、結晶法或在合適溶劑中長時間攪拌后過濾的方法進一步純化。
這樣得到的式VI的酯產物可在以下條件下經過適當的時間水解成相應的羧酸衍生物在堿性條件下，使用堿金屬堿如堿金屬碳酸鹽或優選氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液以及有機助溶劑如四氫呋喃或伯鏈烷醇、仲鏈烷醇或叔鏈烷醇如甲醇或乙醇或其組合，在室溫到回流溫度的溫度范圍內。得到的羧酸可通過用無機酸如鹽酸、硫酸或類似的酸進行酸化，并過濾或萃取到適當的有機溶劑如乙醚、乙酸乙酯或鹵化烴溶劑如氯仿或二氯甲烷中分離得到粗產物。產物可通過硅膠色譜法、結晶法或在合適溶劑中長時間攪拌后過濾的方法進一步純化。通過有機化學家熟知的任何通用方法，優選通過在較大過量(通常為2.5當量)的有機叔胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺存在下，在有機溶劑如四氫呋喃中，用稍微過量(通常為1.25當量)的適當的氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯中，在低溫(優選0℃)下，將羧酸處理30分鐘至3小時，使其轉化為混合的酸酐，然后轉變為式VII的合適伯酰胺、仲酰胺或叔酰胺類似物。另外，羧酸也可通過如亞硫酰氯的作用轉變為酰基氯。然后加入過量(通常為5當量或更多)的合適伯胺或仲胺或氫氧化銨水溶液，讓反應在0℃到室溫的溫度范圍內進行適當長的時間(通常為1-24小時)。接著所需的式VII的酰胺通過用水析出并過濾或萃取到適當的有機溶劑如乙醚、乙酸乙酯或鹵化烴溶劑如氯仿或二氯甲烷中分離得到粗產物。可用硅膠色譜法、結晶法或在合適溶劑中長時間攪拌后過濾的方法進一步純化該產物。另外，式VII的酰胺可通過適當的偶聯劑如羰基二咪唑(CDI)由酸和胺制得。在酰胺部分為2，6-二氯吡啶-4-基的情況下，采用不同的過程，該過程中4-氨基-3，5-二氯吡啶陰離子用強堿金屬氫化物如氫化鈉、在溶劑如四氫呋喃中、在低溫下(優選0℃)產生，再與用適當的已知過程產生的羧酸(由式VI的酯水解而產生)酰基氯，通常在用催化量的N，N-二甲基甲酰胺激發的草酰氯的作用下在溶劑如四氫呋喃中反應。
為合成式I化合物，使式VII的酰胺化合物與式VIII的適當取代的乙炔在各種過渡金屬形式如雙(三苯膦)氯化鈀(II)或二氯·[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)的催化下，在合適溶劑如THF或DMF中，在三乙胺和亞銅鹽如碘化亞銅存在下，于室溫到回流溫度的溫度范圍內反應適當長度的時間。另外，式VI的酯類化合物也可按同樣方式反應以得到式IX的脂類化合物，后者經過以上描述的水解和酰胺化作用產生式I的化合物。
方案1 在下面方案2概述的式I化合物的第二種合成方法中，使式VII的酰胺與三甲基甲硅烷基乙炔在各種過渡金屬形式如雙(三苯膦)氯化鈀(II)或二氯·[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)的催化下，在合適溶劑如THF或DMF中，在三乙胺和亞銅鹽如碘化亞銅存在下，于室溫到回流溫度的溫度范圍內反應適當長度的時間。產生的化合物在有機助溶劑如甲醇存在時在堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液的作用下，或者用某種氟化物源如THF溶液中的四丁基氟化胺處理，可從TMS保護基中釋放出來，產生式X的乙炔衍生物。
使所得化合物與式XI的合適烷基或芳基或雜芳基鹵在各種過渡金屬形式如雙(三苯膦)氯化鈀(II)或二氯·[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)的催化下，在合適溶劑如THF或DMF中，在三乙胺和亞銅鹽如碘化亞銅存在下，于室溫到回流溫度的溫度范圍內反應適當長度的時間，產生式I的化合物。另外，式VI的酯類化合物可按相同方法處理，得到式IX的脂類化合物，后者經過以上描述的水解和酰胺化作用，產生式I的化合物。
方案2
在方案3概述的式IX或XII(其中R8＝H)的炔酯的替代合成方法中，使式XIII的適當取代的2-氯煙酰氯與3-二烷基氨基丙烯酸酯如3-二甲基氨基丙烯酸乙酯在叔胺如三乙胺存在下，在溶劑如甲苯中，于適當的溫度下反應，得到式XIV的3-二烷基氨基丙烯酸酯。使得到的該物質與式XV的適當取代的3-氨基苯基乙炔衍生物在無機堿如碳酸鉀存在下，在溶劑如DMF或乙腈中，于適當的溫度下反應，得到式IX或XII(其中R8＝H)的炔酯。
方案3 本發明使用的大多數式VIII的乙炔試劑來源于商業。如有必要，式VIII的適當取代的乙炔可按方案4概述的方法，優先從相應的鹵化物(XI)通過在各種過渡金屬形式的催化下，首先與三甲基甲硅烷基乙炔縮合，然后按以上方案2中X或XII化合物的制備中描述的方法除去TMS基團來合成。如乙炔上的取代基R8為仲醇或叔醇，則三甲基甲硅烷基乙炔的陰離子可用烷基鋰堿如正丁基鋰于低溫下產生，并可與適當取代的醛或酮反應，得到所需的式VIII的試劑。
方案4
R2和R3可相同或不同；R3可為H下面為與帶有仲醇或叔醇取代基的式XI的化合物相對應的芳基鹵和雜芳基鹵的合成實例。對于吡啶衍生物(方案5)，式XVI的鹵素取代的羧酸鹽吡啶酯可與各種有機金屬形式如格氏試劑反應，得到式XVII的叔醇。另外，式XVIII的二溴吡啶底物可用各種烷基鋰形式如正丁鋰進行一金屬化，然后與醛或酮加成，產生式XVII的化合物。
方案5 R7＝Me或Et R2和R3可相同或不同；R3可為H使式XIX(方案6)的鹵素取代的噻吩醛或酮與各種有機金屬形式如格氏試劑反應，得到式XX的噻吩衍生物。
方案6 R2和R3可相同或不同；R2可為H對于方案7描述的式XXII的噻唑衍生物的合成，用各種烷基鋰形式如正丁基鋰首先對噻唑進行金屬化，然后與醛或酮加成，產生被適當保護的2-噻唑基仲醇或叔醇，如式XXI的SEM酯。隨后的溴化作用導致在5位引入溴原子并同時除去所述保護基，得到式XXII的化合物。
方案7 R2和R3可相同或不同；R3可為H如有需要，吡啶衍生物可用熟知的試劑如間氯過氧苯甲酸或單過氧鄰苯二甲酸鎂氧化為相應的氮氧化物。
實施例參考下式，下表1對實施例(Ex.)1-33進行了總結。
表1
參考下式，下表2對實施例(Ex.)1-33進行了總結。
表2
實施例1N-異丙基-1-[3-(苯基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟13-(3-溴苯胺基)-2-(2-氯煙酰)丙烯酸乙酯。
2-氯煙酰乙酸乙酯(41.1g，180.5mmol)、原甲酸三乙酯(40.12g，271mmol)和乙酸酐(92.05g，902.5mmol)的混合物于130℃加熱2.5小時。蒸餾出揮發性成分，所得的殘余物和二甲苯共蒸發兩次。將所得油狀殘余物溶于二氯甲烷(250mL)中，并緩慢加入3-溴苯胺(37.25g，216.6mmol)。所得溶液在室溫下攪拌18小時后將溶劑蒸發掉。所得粗化合物照原樣用于下一步。
步驟21-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯。
將步驟1所得的粗化合物溶于四氫呋喃(500mL)，所得溶液冷卻至0℃后，分次加入氫化鈉(油中的60％分散體，9.4g，235mmol)。在0℃攪拌1小時后，讓所得混合物升至室溫。2小時后，往所得懸浮液中加入水(400mL)，過濾不溶性固體并將其用大量的水洗滌。固體干燥后，在乙醚(150mL)中于室溫下攪拌24小時并過濾，得到為奶油色固體的1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯化合物。
1H NMR(丙酮-D6)δ1.32(t，3H)，4.29(q，2H)，7.54-7.63(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.93(s，1H)，8.66-8.71(m，3H)。
步驟31-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸。
將步驟2所得的1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯(52.5g，140.7mmol)在四氫呋喃(400mL)、甲醇(400mL)和1N氫氧化鈉水溶液(280ML)混合物中的懸浮液于約50℃下加熱攪拌20分鐘。混合物冷卻后用水(300mL)稀釋并加入1N HCl水溶液(325ML)。攪拌45分鐘后，將沉淀過濾并用水充分洗滌和干燥，得到為奶油色固體的1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸。
1H NMR(丙酮-d6)δ7.65(t，1H)，7.76(m，2H)，7.84(d，1H)，7.99(s，1H)，8.87(m，2H)，9.01(s，1H)。
步驟4N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
往0℃的含步驟3所得的1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸(26.3g，76mmol)和三乙胺(23.2g，230mmol)的四氫呋喃(1000ml)懸浮液中加入氯甲酸異丁酯(18.85g，138mmol)。于0℃攪拌2小時后加入異丙胺(23g，390mmol)，讓所得混合物升至室溫并攪拌過夜。所得混合物在乙酸乙酯和水之間分配后，將有機相干燥并蒸發得到固體，該固體在乙醚中于室溫下攪拌3小時并過濾，得到為白色固體的N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.25(d，6H)，4.17(m，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)，7.94(s，1H)，8.73(m，1H)，8.78(d，1H)，8.85(s，1H)，9.61(br，NH)。
步驟5N-異丙基-1-[(3-苯基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
將步驟4所得的酰胺、苯乙炔(1.9eq)、三乙胺(1.6eq)、三苯膦(0.06eq)和雙(三苯膦)氯化鈀(II)(0.05eq)的THF(16mL/mmol)混合物于室溫下攪拌20分鐘。加入碘化銅(I)(5mg/mmol)，將混合物回流下攪拌18小時。混合物冷卻后用飽和氯化銨水溶液猝滅并在乙酸乙酯和水之間分配。有機相經硫酸鎂干燥，所得粗產物在硅膠上用1∶9的乙醚和二氯甲烷混合物洗脫色譜得到固體，該固體在乙醚中于室溫下攪拌并過濾，得到為固體的N-異丙基-1-[(3-苯基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.24(d，6H)，4.18(m，1H)，7.42(m，3H)，7.56-7.61(m，3H)，7.69(m，2H)，7.76(m，1H)，7.85(s，1H)，8.73(m，1H)，8.77(dd，1H)，8.88(s，1H)，9.62(br，NH)。
實施例2N-異丙基-1-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例1的步驟5的程序，但用2-乙炔基吡啶取代苯乙炔，得到為褐色固體的標題化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.25(d，6H)，4.18(m，1H)，7.38(m，1H)，7.59-7.64(m，2H)，7.71-7.76(m，2H)，7.81-7.85(m，2H)，7.92(s，1H)，8.61(m，1H)，8.74(m，1H)，8.78(dd，1H)，8.89(s，1H)，9.62(br，NH)。
實施例3N-異丙基-1-[3-(4-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例1的步驟5的程序，但用4-乙炔基吡啶(J.Org.Chem.1996，61，6535)取代苯乙炔，得到為固體的標題化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.24(d，6H)，4.18(m，1H)，7.49(m，2H)，7.61(m，1H)，7.71-7.78(m，2H)，7.81(m，1H)，7.92(s，1H)，8.62(m，2H)，8.73(m，1H)，8.78(dd，1H)，8.87(s，1H)，9.62(br，NH)。
實施例4N-異丙基-1-[3-(1-氧化-4-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺往實施例3所得的N-異丙基-1-[3-(4-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺的二氯甲烷(36mL/mmol)和甲醇(3mL/mmol)溶液中加入六水單過氧鄰苯二甲酸鎂(MMPP，3.6eq)，所得混合物于室溫下攪拌過夜。再追加一定量的MMPP(2eq)并繼續攪拌24小時。所得混合物通過硅藻土床過濾，濾液用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。干燥后，蒸發有機相，所得粗產物通過用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫的硅膠色譜純化，得到為固體的標題化合物。
1H MR(CDCl3)δ1.28(d，6H)，4.28(m，1H)，7.35(d，2H)，7.46(m，2H)，7.58(m，2H)，7.67(m，1H)，8.14(d，2H)，8.69(m，1H)，8.81(dd，1H)，8.99(s，1H)，9.62(br，NH)。
實施例5N-異丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟1N-異丙基-1-[3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例1的步驟5的程序，但用三甲基甲硅烷基乙炔取代苯乙炔，得到產物N-異丙基-1-[3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，不經進一步純化即可用于下一步驟。
步驟2N-異丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
將步驟1得到的粗產物溶于甲醇(12mL/mmol)中并加入1N氫氧化鈉水溶液(3eq)，形成懸浮液。懸浮混合液于室溫下攪拌2小時后將甲醇蒸發掉。所得含水懸浮液用水稀釋，產物用乙酸乙酯萃取出來。所得粗產物通過用10％乙醚的二氯甲烷溶液洗脫的硅膠色譜純化，得到為固體的N-異丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
1H NMR(丙酮-d6)□1.24(d，6H)，3.81(s，1H)，4.17(m，1H)，7.59(m，1H)，7.64-7.71(m，3H)，7.81(s，1H)，8.72(m，1H)，8.76(dd，1H)，8.84(s，1H)，9.61(br，NH)。
實施例6
N-環丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟1N-環丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例1的步驟4的程序，但用環丙胺取代異丙胺，得到為蓬松白色固體的N-環丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
1H NMR(丙酮-d6)δ0.59(m，2H)，0.80(m，2h)，2.96(m，1H)，7.59-7.68(m，2H)，7.72(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.97(s，1H)，8.72-8.81(m，2H)，8.89(s，1H)，9.70(br，NH)。
步驟2和3N-環丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例5的步驟1和2的程序，但用步驟1得到的產物取代N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到為固體的N-環丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ0.66(m，2H)，0.85(m，2H)，2.97(m，1H)，3.18(s，1H)，7.42(d，1H)，7.47(m，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.65(d，1H)，8.70(m，1H)，8.80(dd，1H)，8.98(s，1H)，9.74(br，NH)。
實施例7N-異丙基-1-[3-(3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例1的步驟5的程序，但用實施例5的N-異丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺取代苯乙炔，用3-溴吡啶取代N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到為淺褐色固體的標題化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.24(d，6H)，4.18(m，1H)，7.43(m，1H)，7.61(m，1H)，7.70-7.75(m，2H)，7.80(d，1H)，7.90(s，1H)，7.94(d，1H)，8.58(m，1H)，8.74-8.79(m，3H)，8.88(s，1H)，9.62(br，NH)。
實施例8N-異丙基-1-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例4的程序，但用實施例7的N-異丙基-1-[3-(3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺取代N-異丙基-1-[3-(4-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到為固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(d，6H)，4.28(m，1H)，7.26(m，1H)，7.36(d，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.57-7.62(m，2H)，7.69(d，1H)，8.16(d，1H)，8.31(s，1H)，8.69(m，1H)，8.81(dd，1H)，8.99(s，1H)，9.63(br，NH)。
實施例9N-環丙基-1-[3-(3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例1的步驟5的程序，但用實施例6的N-環丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺取代苯乙炔，用3-溴吡啶取代N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到為固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.66(m，2H)，0.85(m，2H)，2.97(m，1H)，7.28(m，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.57(t，1H)，7.62(s，1H)，7.70(d，1H)，7.79(d，1H)，8.55(m，1H)，8.70(m，1H)，8.75(s，1H)，8.79(dd，1H)，9.01(s，1H)，9.74(br，NH)。
實施例10N-異丙基-1-[3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例1的步驟5的程序，但用2-甲基-3-丁炔-2-醇取代苯乙炔，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.24(d，6H)，1.53(s，6H)，4.17(m，1H)，4.52(s，1H，OH)，7.58-7.65(m，4H)，7.68(s，1H)，8.72(m，1H)，8.77(dd，1H)，8.84(s，1H)，9.62(br，NH)。
實施例11N-環丙基-1-[3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例10的程序，但用實施例6的N-環丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺取代N-異丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ0.57(m，2H)，0.78(m，2H)，1.53(s，6H)，2.93(m，1H)，4.53(s，1H，OH)，7.58-7.65(m，4H)，7.67(s，1H)，8.72(m，1H)，8.76(dd，1H)，8.85(s，1H)，9.69(br，NH)。
實施例12N-異丙基-1-[3-(1-羥基環戊基)乙炔基苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例1的步驟5的程序，但用1-乙炔基環戊醇取代苯乙炔，得到為白色固體的標題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.28(d，6H)，1.76-1.80(m，2H)，1.84-1.88(m，3H)，1.98-2.06(m，4H)，4.27(m，1H)，7.36(d，1H)，7.44-7.50(m，3H)，7.56(d，1H)，8.68(m，1H)，8.79(dd，1H)，8.97(s，1H)，9.63(br，NH)。
實施例13N-異丙基-1-[3-(1-羥基環丙基)乙炔基苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟11-乙炔基環丙醇。
按照J.Org.Chem.1976，41，1237描述的程序，從[(1-乙氧基環丙基)氧基]三甲基硅烷和乙炔基溴化鎂制得為液體的1-乙炔基環丙醇。
步驟2N-異丙基-1-[3-(1-羥基環丙基)乙炔基苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例1的步驟5的程序，但用本步驟1得到的產物取代苯乙炔，得到為固體的N-異丙基-1-[3-(1-羥基環丙基)乙炔基苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(m，2H)，1.17(m，2H)，1.28(d，6H)，2.57(s，1H，OH)，4.28(m，1H)，7.35(d，1H)，7.44-7.50(m，3H)，7.54(d，1H)，8.68(m，1H)，8.79(dd，1H)，8.96(s，1H)，9.63(br，NH)。
實施例14N-異丙基-1-{3-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁-1-炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟11，1，1-三氟-2-(三氟甲基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-醇。
往-78℃的三甲基甲硅烷基乙炔(4mL)的THF(30mL)溶液中加入2.5M正丁基鋰的己烷(14mL)溶液并將所得混合物攪拌1小時。將過量的六氟丙酮鼓泡加入該冷混合物，繼續攪拌4小時。升溫到室溫后，該混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅并在乙醚和水之間分配。將有機相干燥并蒸發，得到為液體的1，1，1-三氟-2-(三氟甲基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-醇。
步驟2N-異丙基-1-{3-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁-1-炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
將本步驟1所得的1，1，1-三氟-2-(三氟甲基)-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-醇(6.8mmol)的10mL THF溶液中加入1M四丁基氟化銨(8.5mL)，所得混合物回流30分鐘，以除去TMS保護基。然后按照實施例1的步驟5的程序，但用該溶液取代苯乙炔，得到為固體的N-異丙基-1-{3-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁-1-炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.24(d，6H)，4.17(m，1H)，7.60(m，1H)，7.72-7.79(m，2H)，7.83(d，1H)，7.90(s，1H)，8.14(s，1H，OH)，8.72(m，1H)，8.77(dd，1H)，8.85(s，1H)，9.62(br，NH)。
實施例15N-異丙基-1-[3-(3-羥基-3-苯基丁-1-炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺將實施例1的步驟4所得的N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺、2-苯基-3-丁炔-2-醇(2eq)、三乙胺(1.66eq)、雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.05eq)和碘化銅(I)(5mg/mmol)混合物的DMF(20mL/mmol)溶液于85℃加熱18小時。冷卻到室溫后，所得混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅并在乙醚和水之間分配。有機相中的粗產物通過用20％乙醚的二氯甲烷溶液洗脫的硅膠色譜純化。純化產物在乙醚中于室溫下攪拌3小時并過濾，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.24(d，6H)，1.79(s，3H)，4.18(m，1H)，5.22(s，1H，OH)，7.26(t，1H)，7.35(t，2H)，7.59(m，1H)，7.66(m，3H)，7.73(d，2H)，7.76(s，1H)，8.72(m，1H)，8.77(dd，1H)，8.84(s，1H)，9.62(br，NH)。
實施例16N-環丙基-1-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟13-乙炔基吡啶氮氧化物。
往室溫下的3-乙炔基吡啶的二氯甲烷(5mL/mmol)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(m-CPBA，純度70％，1.2eq)，將所得混合物攪拌2小時。追加一定量的m-CPBA(0.25eq)并繼續攪拌1小時。加入氫氧化鈣(2eq)，15分鐘后，該混合物通過硅藻土過濾并蒸發濾液。所得固體殘余物在乙醚中攪拌3小時并過濾，得到為白色固體的3-乙炔基吡啶氮氧化物。
步驟2N-環丙基-1-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例15的程序，但用實施例6的步驟1的N-環丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺取代N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，用本步驟1得到的3-乙炔基吡啶氮氧化物取代2-苯基-3-丁炔-2-醇，得到為白色固體的N-環丙基-1-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.66(m，2H)，0.84(m，2H)，2.96(m，1H)，7.26(m，1H)，7.37(d，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.58-7.62(m，2H)，7.69(d，1H)，8.16(d，1H)，8.31(s，1H)，8.69(m，1H)，8.79(dd，1H)，8.99(s，1H)，9.73(br，NH)。
實施例17N-異丙基-1-[3-(3-氨基-3-乙基戊-1-炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例15的程序，但用1，1-二乙基炔丙基胺取代2-苯基-3-丁炔-2-醇，得到為固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(t，6H)，1.28(d，6H)，1.57(m，2H)，1.69(m，2H)，4.27(m，1H)，7.33(d，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.53(d，1H)，8.69(m，1H)，8.79(dd，1H)，8.97(s，1H)，9.63(br，NH)。(NH2未觀察到)。
實施例18N-環丙基-1-[3-(3-氨基-3-乙基戊-1-炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例17的程序，但用實施例6的步驟1得到的N-環丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺取代N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到為固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.66(m，2H)，0.84(m，2H)，1.05(t，6H)，1.57(m，2H)，1.70(m，2H)，2.96(m，1H)，7.33(d，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.54(d，1H)，8.69(m，1H)，8.77(dd，1H)，8.97(s，1H)，9.75(br，NH)。(NH2未觀察到)。
實施例19N-異丙基-1-[3-(3-喹啉基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例15的程序，但用實施例5的步驟2得到的N-異丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺取代2-苯基-3-丁炔-2-醇，用3-溴喹啉取代N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到為固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(d，6H)，4.32(m，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.58-7.65(m，2H)，7.71(s，1H)，7.73-7.80(m，2H)，7.83(d，1H)，8.12(d，1H)，8.35(s，1H)，8.75(m，1H)，8.85(dd，1H)，9.02(s，1H)，9.06(s，1H)，9.65(br，NH)。
實施例20N-異丙基-1-[3-(1-氧化-3-喹啉基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例19的程序，但用3-溴喹啉氮氧化物取代3-溴喹啉，得到為固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(d，6H)，4.32(m，1H)，7.49-7.53(m，2H)，7.63(t，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.75-7.83(m，2H)，7.88-7.92(m，2H)，8.63(s，1H)，8.73-8.78(m，2H)，8.86(dd，1H)，9.05(s，1H)，9.67(br，NH)。
實施例21N-異丙基-1-[3-(環丙基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例15的程序，但用環丙基乙炔(Tetrahedron letters 2000，41，4007)取代2-苯基-3-丁炔-2-醇，得到為灰色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(m，2H)，0.90(m，2H)，1.31(d，6H)，1.48(m，1H)，4.31(m，1H)，7.33(m，1H)，7.45-7.51(m，3H)，7.55(d，1H)，8.72(m，1H)，8.83(dd，1H)，9.01(s，1H)，9.68(br，NH)。
實施例22N-異丙基-1-[3-(6-氨基-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例19的程序，但用5-溴-2-氨基吡啶取代3-溴喹啉，得到為固體的標題化合物。
1H NMR(CDC13)δ1.33(d，6H)，4.31(m，1H)，4.71(br，NH2)，6.49(d，1H)，7.40(m，1H)，7.48(m，1H)，7.54-7.60(m，3H)，7.68(d，1H)，8.28(s，1H)，8.72(m，1H)，8.83(dd，1H)，9.04(s，1H)，9.67(br，NH)。
實施例23N-異丙基-1-{3-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧化-3-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟13-溴-5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶。
往-30℃的5-溴煙酸乙酯(1.02g，4.4mmol)的乙醚(15mL)溶液中加入3M甲基溴化鎂的乙醚(4mL，12mmol)溶液。將所得的漿液回流2小時，然后用過量的0.5M磷酸二氫鈉水溶液冷卻和猝滅，在乙醚和水之間分配。有機相的產物通過用2∶1∶2的乙醚、戊烷和氨飽和的二氯甲烷洗脫的硅膠色譜純化，得到為黃色油狀物的3-溴-5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶化合物。
步驟23-溴-5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶氮氧化物。
往步驟1得到的3-溴-5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶(3.1mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入70％間氯過氧苯甲酸(1.5eq)，所得混合物于室溫下攪拌18小時。加入過量的氫氧化鈣并攪拌5分鐘后，將混合物通過硅藻土過濾并蒸發濾液。所得粗產物通過用10％乙醇的二氯甲烷(用氨飽和)溶液洗脫的硅膠色譜純化，得到為固體的3-溴-5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶氮氧化物化合物。
步驟3N-異丙基-1-{3-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧化-3-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例15的程序，但用實施例5的N-異丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺取代2-苯基-3-丁炔-2-醇，用本步驟2得到的3-溴-5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶氮氧化物取代N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到為固體的N-異丙基-1-{3-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧化-3-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(d，6H)，1.64(s，6H)，2.22(br，1H，OH)，4.30(m，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.60(t，1H)，7.66(s，1H)，7.72(d，1H)，7.98(s，1H)，8.70(br，2H)，8.73(m，1H)，8.84(dd，1H)，9.03(s，1H)，9.68(br，NH)。
實施例24N-異丙基-1-{3-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟15-溴-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶。
往冷卻至-78℃的2，5-二溴吡啶的甲苯(12mL/mmol)懸浮液中加入2.5M正丁基鋰的己烷(1.05eq)溶液，得到的混合物在冷卻條件下攪拌2.5小時。加入丙酮(2eq)并繼續攪拌1.5小時。所得混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅后升溫到室溫，在乙酸乙酯和水之間分配。有機相的產物通過用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫的硅膠色譜純化，得到糖漿狀物的5-溴-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶化合物。
步驟25-溴-2-(1-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙基)吡啶。
往0℃的步驟1得到的5-溴-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶(14mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(37.3mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(15.3mmol)。所得混合物于室溫下攪拌18小時，然后回流24小時。混合物冷卻至室溫后，用飽和氯化銨水溶液猝滅，在二氯甲烷和水之間分配。有機相的粗產物通過用6％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫的硅膠色譜純化，得到5-溴-2-(1-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙基)吡啶化合物。
步驟32-(1-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙基)-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶。
按照實施例1的步驟5的程序，但用本步驟2的產物取代N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，用三甲基甲硅烷基乙炔取代苯乙炔，得到2-(1-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙基)-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶化合物。
步驟45-乙炔基-2-(1-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙基)吡啶。
按照實施例5的步驟2的程序，但用本步驟3得到的產物取代N-異丙基-1-[3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到5-乙炔基-2-(1-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙基)吡啶化合物。
步驟5N-異丙基-1-(3-{[6-(1-甲基-1-{{2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙基)吡啶-3-基]乙炔基}苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例1的步驟5的程序，但用本步驟4的產物取代苯乙炔，得到N-異丙基-1-(3-{[6-(1-甲基-1-{{2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙基)吡啶-3-基]乙炔基}苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺化合物。
步驟6N-異丙基-1-{3-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
往0℃的本步驟5得到的產物N-異丙基-1-(3-{[6-(1-甲基-1-{{2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙基)吡啶-3-基]乙炔基}苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺的二氯甲烷(32mL/mmol)溶液中加入三氟乙酸(3.2mL/mmol)。得到的混合物于0℃攪拌2小時，然后于室溫下攪拌2小時。所得混合物緩慢地用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，在二氯甲烷和水之間分配。有機相的粗產物通過用40％乙醚的二氯甲烷溶液洗脫的硅膠色譜純化，純化的產物在乙醚中于室溫下攪拌2小時并過濾，得到為固體的N-異丙基-1-{3-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.24(d，6H)，1.50(s，6H)，4.18(m，1H)，4.57(s，1H，OR)，7.61(m，1H)，7.69-7.74(m，3H)，7.78(m，1H)，7.88(s，1H)，7.93(dd，1H)，8.68(s，1H)，8.74(m，1H)，8.78(dd，1H)，8.88(s，1H)，9.63(br，NH)。
實施例25N-異丙基-1-{3-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧化-3-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺按照實施例23的步驟2的程序，但用實施例24得到的N-異丙基-1-{3-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺取代3-溴-5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶，得到為固體的標題化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.25(d，6H)，1.60(s，6H)，4.18(m，1H)，7.24(s，1H，OH)，7.60-7.63(m，3H)，7.72-7.78(m，2H)，7.82(d，1H)，7.91(s，1H)，8.46(s，1H)，8.74(m，1H)，8.78(dd，1H)，8.87(s，1H)，9.62(br，NH)。
實施例26N-異丙基-1-{3-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟12-溴異煙酸甲酯。
往2-溴異煙酸(Chem.Pharm.Bull.1990，38，2446)(2.0g)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入過量的重氮甲烷乙醚溶液，所得的混合物于室溫下攪拌1小時。將混合物蒸發，所得產物通過用1∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫的硅膠色譜純化，得到為無色液體的2-溴異煙酸甲酯。
步驟22-溴-4-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶。
按照實施例23的步驟1的程序，但用本步驟1得到的2-溴異煙酸甲酯取代5-溴煙酸乙酯，得到為白色固體的2-溴-4-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶化合物。
步驟3N-異丙基-1-{3-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例19的程序，但用本步驟2得到的2-溴4-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶取代3-溴喹啉，得到為黃色泡沫狀物的N-異丙基-1-{3-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.27(d，6H)，1.55(s，6H)，4.20(m，1H)，4.42(s，1H，OH)，7.52(m，1H)，7.63(m，1H)，7.72-7.79(m，3H)，7.84(d，1H)，7.95(s，1H)，8.55(d，1H)，8.77(m，1H)，8.80(dd，1H)，8.92(s，1H)，9.65(br，NH)。
實施例27N-異丙基-1-{3-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟12-溴-5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶。
將2，5-二溴吡啶的乙醚(5mL/mmol)溶液冷卻至-78℃，緩慢加入2.5M正丁基鋰的己烷(1.05eq)溶液。保持冷卻2小時后，加入丙酮(1.3eq)繼續攪拌1小時。所得混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅，升溫到室溫，然后在乙醚和水之間分配。有機相的粗產物在1∶1乙醚-己烷中研磨并過濾，得到為固體的2-溴-5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶化合物。
步驟25-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶。
按照實施例15的程序，但用本步驟1得到的產物2-溴-5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶取代N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，用三甲基甲硅烷基乙炔取代2-苯基-3-丁炔-2-醇，得到5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶化合物。
步驟32-乙炔基-5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶。
按照實施例5的步驟2的程序，但用本步驟2得到的產物5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶取代N-異丙基-1-[3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到2-乙炔基-5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶化合物。
步驟4N-異丙基-1-{3-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例15的程序，但用本步驟3得到的產物2-乙炔基-5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶取代2-苯基-3-丁炔-2-醇，得到N-異丙基-1-{3-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(d，6H)，1.66(s，6H)，2.08(s，1H，OH)，4.31(m，1H)，7.46-7.55(m，3H)，7.61(t，1H)，7.71(s，1H)，7.78(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.73(m，1H)，8.77(m，1H)，8.83(dd，1H)，9.04(s，1H)，9.67(br，NH)。
實施例28N-異丙基-1-{3-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟12-溴-6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶。
按照實施例27的步驟1的程序，但用2，6-二溴吡啶取代2，5-二溴吡啶，得到為固體的2-溴-6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶化合物。
步驟2N-異丙基-1-{3-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例19的程序，但用本步驟1得到的產物2-溴-6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶取代3-溴喹啉，得到N-異丙基-1-{3-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(d，6H)，1.58(s，6H)，4.32(m，1H)，4.83(s，1H，OH)，7.38(d，1H)，7.43-7.52(m，3H)，7.60(t，1H)，7.70-7.75(m，2H)，7.79(d，1H)，8.74(m，1H)，8.84(dd，1H)，9.03(s，1H)，9.66(br，NH)。
實施例29N-環丙基-1-{3-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧化-3-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟15-溴-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶氮氧化物。
按照實施例23的步驟2的程序，但用實施例24的步驟1得到的5-溴-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶取代3-溴-5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶，得到5-溴-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶氮氧化物化合物。
步驟2N-環丙基-1-{3-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧化-3-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例15的程序，但用實施例6得到的N-環丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺取代2-苯基-3-丁炔-2-醇，用本步驟1得到的5-溴-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶氮氧化物取代N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到為固體的N-環丙基-1-{3-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧化-3-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.66(m，2H)，0.84(m，2H)，1.66(s，6H)，2.96(m，1H)，7.34(d，1H)，7.43-7.50(m，4H)，7.58-7.62(m，2H)，7.69(d，1H)，8.33(s，1H，OH)，8.69(m，1H)，8.79(dd，1H)，8.99(s，1H)，9.73(br，NH)。
實施例30N-異丙基-1-{3-[(4-吡啶-3-基苯基)乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟13-(4-溴苯基)吡啶。
吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環酯、4-溴碘苯(1.1eq)、二氯·[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)(0.05eq)和2M碳酸鈉水溶液(5eq)的混合物的N，N-二甲基甲酰胺(2mL/mmol)于85℃攪拌4小時。混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅后，在乙酸乙酯和水之間分配，有機相的粗產物通過用1∶9的乙酸乙酯和己烷混合物洗脫的硅膠色譜純化，得到為固體的3-(4-溴苯基)吡啶化合物。
步驟2N-異丙基-1-{3-[(4-吡啶-3-基苯基)乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例19的程序，但用本步驟1的產物取代3-溴喹啉，得到N-異丙基-1-{3-[(4-吡啶-3-基苯基)乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(d，6H)，4.28(m，1H)，7.38(m，1H)，7.42(d，1H)，7.48(m，1H)，7.53-7.64(m，6H)，7.70(d，1H)，7.88(d，1H)，8.60(m，1H)，8.71(m，1H)，8.82(dd，1H)，8.86(s，1H)，9.02(s，1H)，9.63(br，NH)。
實施例31N-異丙基-1-(3-{[5-(1-羥基-1-甲基乙基)噻吩-2-基]乙炔基}苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟12-溴-5-(1-羥基-1-甲基乙基)噻吩。
往-30℃的2-乙酰-5-溴噻吩的THF(2.5mL/mmol)溶液中加入1.4M甲基溴化鎂的3∶1甲苯-THF(1.5eq)溶液，得到的混合物升溫至-10℃后攪拌1.5小時。混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅后，在乙醚和水之間分配。將有機部分干燥并蒸發，所得粗產物通過用1∶4的乙醚和己烷混合物洗脫的硅膠色譜純化，得到2-溴-5-(1-羥基-1-甲基乙基)噻吩化合物。
步驟22-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔基噻吩。
按照實施例15的程序，但用本步驟1得到的產物取代N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，用三甲基甲硅烷基乙炔取代2-苯基-3-丁炔-2-醇，得到2-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔基噻吩化合物。
步驟32-乙炔基-5-(1-羥基-1-甲基乙基)噻吩。
按照實施例5的步驟2的程序，但用本步驟2的產物取代N-異丙基-1-[3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到2-乙炔基-5-(1-羥基-1-甲基乙基)噻吩化合物。
步驟4N-異丙基-1-(3-{[5-(1-羥基-1-甲基乙基)噻吩-2-基]乙炔基}苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例15的程序，但用本步驟3得到的2-乙炔基-5-(1-羥基-1-甲基乙基)噻吩產物取代2-苯基-3-丁炔-2-醇，得到為固體的N-異丙基-1-(3-{[5-(1-羥基-1-甲基乙基)噻吩-2-基]乙炔基}苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(d，6H)，1.70(s，6H)，2.42(s，1H，OH)，4.31(m，1H)，6.87(d，1H)，7.16(d，1H)，7.42(d，1H)，7.48(m，1H)，7.59(t，1H)，7.63(s，1H)，7.68(d，1H)，8.73(m，1H)，8.84(dd，1H)，9.02(s，1H)，9.68(br，NH)。
實施例32N-異丙基-1-(3-{[2-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]乙炔基}苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟12-(1-羥基-1-甲基乙基)噻唑。
往-78℃的噻唑的乙醚(1mL/mmol)溶液中加入2.2M正丁基鋰的己烷(1.1eq)溶液，所得混合物攪拌30分鐘。加入丙酮(1.2eq)，繼續于-78℃攪拌混合物達30分鐘。在冷凍狀態下用飽和氯化銨水溶液猝滅，升溫至室溫，然后在乙醚和水之間分配。有機相干燥并蒸發，得到橙色-棕色油狀粗產物，可照原樣在下一步使用。
步驟22-(1-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙基)噻唑。
按照實施例24的步驟2的程序，但用本步驟1所得產物取代5-溴-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶，得到為油狀物的2-(1-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙基)噻唑化合物。
步驟35-溴-2-(1-羥基-1-甲基乙基)噻唑。
往室溫下的步驟2得到的2-(1-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}乙基)噻唑的氯仿(2mL/mmol)溶液中加入溴(2克分子當量)，所得混合物攪拌1小時。加入固體碳酸氫鈉(0.55eq)，所得混合物攪拌5小時。追加碳酸氫鈉(0.55eq)并繼續攪拌18小時。最后再加入碳酸氫鈉(0.55eq)并再攪拌5小時，將混合物用氯仿稀釋，有機相先用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后再用水洗滌，然后干燥、蒸發。得到的粗產物通過用3∶7的乙酸乙酯和己烷混合物洗脫的色譜純化，得到所需產物。
步驟4N-異丙基-1-(3-{[2-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]乙炔基}苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例19的程序，但用本步驟3的產物取代3-溴喹啉，得到為固體的N-異丙基-1-(3-{[2-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]乙炔基}苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(d，6H)，1.68(s，6H)，2.90(s，1H，OH)，4.28(m，1H)，7.42(d，1H)，7.46(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.66(d，1H)，7.82(s，1H)，8.70(m，1H)，8.80(dd，1H)，8.99(s，1H)，9.63(br，NH)實施例331-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺步驟11-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例1的步驟4的程序，但用28％氫氧化銨水溶液取代異丙胺，得到為固體的1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺化合物。
步驟21-[3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例1的步驟5的程序，但用本步驟1得到的1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺取代N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，用三甲基甲硅烷基乙炔取代苯乙炔，得到固體產物1-[3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
步驟31-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
往0℃的步驟2得到的1-[3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺的THF(30mL/mmol)溶液中加入1M四丁基氟化銨的THF(1.5eq)溶液，所得混合物于0℃攪拌30分鐘。將混合物在二氯甲烷和水之間分配，有機相干燥并蒸發。粗產物1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺照原樣用于下一步。
步驟41-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
按照實施例19的程序，但用步驟3得到的1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺取代N-異丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，用3-溴吡啶氮氧化物取代3-溴喹啉，得到為白色固體的1-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ5.84(br，1H，NH)，7.30(m，1H)，7.41(d，1H)，7.53(m，2H)，7.64(t，1H)，7.67(s，1H)，7.74(d，1H)，8.21(d，1H)，8.35(s，1H)，8.75(m，1H)，8.88(dd，1H)，9.05(s，1H)，9.52(br，1H，NH)。
實施例341-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸步驟11-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯。
按照實施例5的步驟1和2的程序，但用實施例1的步驟2得到的1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯取代作為原料的N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到為固體的1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯化合物。
步驟21-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯。
按照實施例15的程序，但用本步驟1得到的1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯取代2-苯基-3-丁炔-2-醇，用3-溴吡啶氮氧化物取代N-異丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到為固體的1-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯。
步驟31-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸。
按照實施例1的步驟3的程序，但用本步驟2得到的1-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯取代1-(3-溴苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到為白色固體的1-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(t，1H)，7.51(d，1H)，7.70(t，1H)，7.75(m，2H)，7.80(d，1H)，7.92(s，1H)，8.26(d，1H)，8.47(s，1H)，8.81(dd，1H)，8.89(m，1H)，8.97(s，1H)。
對本領域技術人員顯而易見的其它變化或修改都在本發明的范圍和內容內。本發明僅受以下權利要求書的限制。
權利要求
1.一種式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中R為H、-C1-6烷基或-C3-6環烷基；R1為H，或者為-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷氧基、-C2-6鏈烯基、-C3-6炔基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(芳基)、苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基，其中任何一個基團可任選被1-3個獨立的-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基或鹵素取代基取代；R2為不存在、H、鹵素、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-C1-6烷基(C3-6環烷基)(C3-6環烷基)、-C1-6烷氧基、苯基、雜芳基、雜環C3-7烷基、硝基、CN、＝N-O-C1-6烷基、-O-N＝C1-6烷基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-NHSOn-(C1-6-烷基)、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-芳基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-C1-6烷基(＝N-OH)、-C(N＝NOH)C1-6烷基、-C0-6烷基(氧基)C1-6烷基-苯基、-SOnNH(C0-6烷基)或-(C0-6烷基)-SOn-(C1-6烷基)，其中所述苯基、雜芳基或雜環C3-7烷基可任選被鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)或-C(O)-O-C1-6烷基取代，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；n為0、1或2；R3為不存在、H、OH、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、鹵素或C1-6烷基，其中任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素、OH或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)取代基取代；R4、R5、R6和R7各自獨立為H、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-SOn-(C1-6烷基)、硝基、CN或-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素或-OH取代基取代；且R8為苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基或咪唑基；或當R8為雜芳基時為其氧化物；或H、-C1-6烷基或-C3-6環烷基，而任何烷基可任選被1-6個獨立的鹵素、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C3-7環烷基)(C0-6烷基)、-N(C3-7環烷基)(C3-7環烷基)、N-雜環C4-7烷基、-SOn-(C1-6烷基)、-SOn-(芳基)或-OH取代基取代。
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2和R3不存在；且R8為H。
3.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R8為苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基或咪唑基；或當R8為雜芳基時為其氧化物。
4.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R8為苯基。
5.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R8為吡啶基或其氧化物。
6.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R8為喹啉基或其氧化物。
7.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R8為噻吩基或其氧化物。
8.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R8為噻唑基或其氧化物。
9.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R8為-C3-6環烷基，可任選被1-6個獨立的鹵素、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C3-7環烷基)(C0-6烷基)、-N(C3-7環烷基)(C3-7環烷基)、N-雜環C4-7烷基、-SOn-(C1-6烷基)、-SOn-(芳基)或-OH取代基取代。
10.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R8為-C1-6烷基，可任選被1-6個獨立的鹵素、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C3-7環烷基)(C0-6烷基)、-N(C3-7環烷基)(C3-7環烷基)、N-雜環C4-7烷基、-SOn-(C1-6烷基)、-SOn-(芳基)或-OH取代基取代。
11.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包括N-異丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；或N-環丙基-1-(3-乙炔基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
12.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包括N-異丙基-1-[3-(苯基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；或N-異丙基-1-{3-[(4-吡啶-3-基苯基)乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
13.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包括N-異丙基-1-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-異丙基-1-[3-(4-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-異丙基-1-[3-(1-氧化-4-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-異丙基-1-[3-(3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-異丙基-1-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-環丙基-1-[3-(3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-環丙基-1-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-異丙基-1-[3-(6-氨基-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-異丙基-1-{3-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧化-3-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-異丙基-1-{3-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-異丙基-1-{3-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧化-3-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-異丙基-1-{3-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-異丙基-1-{3-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-異丙基-1-{3-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-環丙基-1-{3-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧化-3-吡啶基乙炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；1-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；或1-[3-(1-氧化-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸。
14.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包括N-異丙基-1-[3-(3-喹啉基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；或N-異丙基-1-[3-(1-氧化-3-喹啉基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
15.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包括N-異丙基-1-(3-{[5-(1-羥基-1-甲基乙基)噻吩-2-基]乙炔基}苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
16.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包括N-異丙基-1-(3-{[2-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]乙炔基}苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
17.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包括N-異丙基-1-[3-(1-羥基環戊基)乙炔基苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-異丙基-1-[3-(1-羥基環丙基)乙炔基苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；或N-異丙基-1-[3-(環丙基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
18.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物包括N-異丙基-1-[3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-環丙基-1-[3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-異丙基-1-{3-[4，4，4-三氟-3-羥基-3-(三氟甲基)丁-1-炔基]苯基}-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-異丙基-1-[3-(3-羥基-3-苯基丁-1-炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；N-異丙基-1-[3-(3-氨基-3-乙基戊-1-炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺；或N-環丙基-1-[3-(3-氨基-3-乙基戊-1-炔基)苯基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺。
19.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含治療有效量的按照權利要求1-18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
20.權利要求19的藥用組合物，所述藥用組合物還包含白三烯受體拮抗劑、白三烯生物合成抑制劑、M2/M3拮抗劑、皮質類固醇、H1受體拮抗劑或β2腎上腺素受體激動劑。
21.權利要求19的藥用組合物，所述藥用組合物還包含COX-2選擇性抑制劑、抑制素或NSAID。
22.一種治療或預防以下疾病的方法哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、成體呼吸窘迫綜合征、幼體呼吸窘迫綜合征、咳嗽、動物慢性阻塞性肺病、成體呼吸窘迫綜合征、潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎、胃酸分泌過多；細菌、真菌或病毒引起的膿毒病或敗血癥性休克、內毒素性休克、馬的蹄葉炎或絞痛、脊髓創傷、顱腦損傷、神經原性炎癥、疼痛、大腦再灌注損傷、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、關節強硬性脊椎炎、骨關節炎、炎癥或細胞因子介導的慢性組織變性，所述方法包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟。
23.一種治療或預防以下疾病的方法過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、嗜酸性肉芽腫、骨質疏松癥、動脈再狹窄、動脈粥樣硬化、心肌再灌注損傷、慢性腎小球腎炎、春季結膜炎、惡病質、移植排斥或移植物抗宿主疾病，所述方法包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟。
24.一種治療或預防以下疾病的方法抑郁癥、記憶力減退、單相性抑郁癥、帕金森病、早老性癡呆、急性和慢性多發性硬化、牛皮癬、良性或惡性增生性皮膚病、特應性皮炎、蕁麻疹、癌癥、腫瘤生長或正常組織的癌性侵襲，所述方法包括給予治療有效量或預防有效量的按照權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟。
25.權利要求1-18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在生產治療或預防權利要求22、23或24所述的疾病的藥物中的用途。
26.一種用作磷酸二酯酶-4抑制劑的權利要求1-18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
27.權利要求1-18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在治療或預防權利要求22、23或24所述的疾病中的用途。
28.一種磷酸二酯酶-4抑制劑藥用組合物，所述組合物包含可接受的磷酸二酯酶-4抑制量的一種權利要求1-18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽是用于治療哮喘和炎癥的磷酸二酯酶4抑制劑。
文檔編號C07D471/04GK1639161SQ02821327
公開日2005年7月13日 申請日期2002年8月27日 優先權日2001年8月29日
發明者D·瓜, M·吉拉爾, P·哈梅爾, S·拉利伯特, R·弗里森 申請人:麥克弗羅斯特(加拿大)公司