專利名稱：依貝沙坦在制備用來預防或治療肺動脈高壓的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及依貝沙坦(irbesartan)在制備用來預防或治療肺動脈血壓過高或肺動脈高壓的藥物中的新應用。
背景技術：
Irbesartan是一種血管緊張素II AT1受體拮抗劑。
這種化合物及其制備模式在歐洲專利EP 454511和美國US 5270317中已有了敘述。
現已顯示，irbesartan單獨或與利尿劑結合能治療各種心血管疾病，特別是高壓和糖尿病性腎病變。
肺動脈血壓過高或肺動脈高壓相當于肺動脈網絡血壓上升，超過35mmHg；該病的極其重要的預后是引人注的。患病期間，肺動脈和血管管徑收縮，導致血壓升高，對右心室產生影響；右心室功能不全逐漸表現出來，而且越來越差。
洛沙坦(losartan)是一種血管緊張素II AT1受體拮抗劑，用野百合堿誘導的肺動脈高壓動物模型測試它對此病的作用。野百合堿是誘導肺動脈受損而發生肺動脈高壓的一種生物堿毒素，這也是右心室肥大的成因。這種病理的演化表現為動物在數星期內近全(near-total)死亡。在末期發現有肺水腫。
有兩組不同作者發現losartan對此模型無任何作用-L.Cassis等人J.Pharmacol.Exp.Therap.1992，262(3)，1168-1172與Biochem.Pharmacol.，1997，54(1)，27-31，-R.Kreutz等人clin.Exp.Hypertens.，1996，18(1)，101-111。
令人驚奇的是，業已發現，irbesartan本身對此動脈高壓模型是有功效的。
發明內容
所以，本發明的一個主題是irbesartan在制備用來預防或治療肺動脈血壓過高或肺動脈高壓的藥物中的應用。
根據本發明，irbesartan還可與另一種活性成分結合，制備用來預防或治療肺動脈高壓的藥物，所述的活性成分例如可以是諸如氫氯噻嗪的利尿劑、諸如加壓素V2受體拮抗劑的促水排泄藥、血管舒張劑、抗凝劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列環素或者諸如波生坦(bosentan)的內皮素受體拮抗劑。
Irbesartan及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物作為藥物使用時，應該單獨或與另一種活性成分一起配制成藥物組合物。
在本發明的口服、舌下、吸入、皮下、肌內、靜脈、透皮、局部或直腸給藥的藥物組合物中，活性成分單獨或與另一種活性成分結合，再與標準藥物載體組成混合物，可以單位給藥形式給予動物或人。合適的單位給藥形式包括口服型，例如片劑、凝膠膠囊、丸劑、粉末、粒劑以及口服溶液或懸浮液，舌下和口含給藥型、氣溶膠、局部給藥型、植入片、透皮、皮下、肌內、靜脈、鼻內或眼內給藥型以及直腸給藥型。
在本發明的藥物組合物中，活性成分通常以劑量單位配制。每劑量單位含有50至500毫克，優選75至300毫克活性成分，每日給予，1日一或多次。
要治療肺動脈高壓，根據本發明，可選用吸入治療，在此情況下，吸入劑量是很少的。
雖然這些劑量是一般狀況下所用的劑量，但特定情況也可以采用較高或較低劑量，這樣一些劑量也構成本發明的一部分。按照慣例，每個患者的適用劑量由醫生根據給藥模式、該患者的年齡、體重和反應來決定。
當制備片劑或凝膠膠囊形式的固體藥物組合物時，在微粉化或未微粉化的活性成分中加入藥物賦形劑混合物，該混合物可以由乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉或磷酸二鈣等稀釋劑、聚乙烯吡咯烷酮或羥基丙基甲基纖維素等粘合劑、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧基甲基纖維素或甲羧纖維素鈉等崩解劑、二氧化硅、滑石等助流劑以及硬脂酸鎂、硬脂酸、三山萮酸甘油酯或硬脂酰富馬酸鈉等滑潤劑組成。
配制時還可加入十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯80或聚羥亞烴(poloxamer)188等濕潤劑或表面活性劑。
片劑可利用各種技術來制造直接壓片、干法制粒、濕法制粒或熱熔。
片劑可以是純片劑，或帶有糖衣(例如用蔗糖制成糖衣)或帶有各種聚合物或其他合適材料的包衣。
通過制備聚合物基質或在膜包衣中使用特定的聚合物，可將片劑制成快速釋放、延遲釋放或緩釋型式。
凝膠膠囊可以是軟膠囊或硬膠囊，不帶膜或帶膜，以便(例如，通過胃阻型式)具有快速、持續或延遲活性。它們不但可含有如上所述片劑的固體形式，也可含有液體或半固體。
糖漿或酏劑形式的制劑可含有活性成分與甜味劑，優選不含卡路里的甜味劑，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等防腐劑以及香味劑和適當的著色劑。
水分散性粉末或粒劑可含有活性成分與分散劑或濕潤劑或聚乙烯吡咯烷酮或聚維酮等懸浮劑以及甜味劑或香味劑組成的混合物。
腸胃外、鼻內或眼內給藥型可采用含有藥理學上相容的分散劑和/或增溶劑如丙二醇或丁二醇的水懸浮液、等滲鹽水溶液或無菌注射液。
所以，制備靜脈注射水溶液可使用潛溶劑，例如乙醇等醇，或者聚乙二醇或丙二醇等二醇，以及親水表面活性劑，例如聚山梨醇酯80或聚羥亞烴188。制備肌內注射油溶液，可用甘油三酯或甘油酯溶解活性成分。
局部給藥型可用乳脂、軟膏、凝膠、眼藥水或噴劑。
透皮給藥型可用多層或儲槽形式的貼片，其中活性成分在醇溶液中。
吸入給藥型可用含有例如脫水山梨糖醇三油酸酯或油酸以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟里昂取代物或任何其他具有生物相容性的助推氣體的氣溶膠；還可用僅含有粉末狀活性成分或含有粉末狀活性成分與賦形劑的系統。
活性成分還可以是環糊精復合物形式，例如α-、β-或γ-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精或甲基-β-環糊精。
活性成分還可以配制成微膠囊或微球體形式，優選與一或多種載體或添加劑一起配制。
用來作長期治療的緩釋制劑可用植入片。它們可制成油懸浮液形式或微球體在等滲介質中的懸浮液形式。
Irbesartan優選以口服給予，每日服用單劑量，或者用氣溶膠吸入，每日一或多次。
本發明另一方面還涉及一種方法，該方法在于給予治療有效量的irbesartan、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。
具體實施例方式
實驗方案重約300克的雄性Sprague-Dawley大鼠接受皮下注射野百合堿，劑量為80毫克/千克。
注射野百合堿后21天或14天開始irbesartan治療。把irbesartan加在粉末狀食物中。對照動物僅接受食物。
整個研究過程均每天檢查動物。
第一項研究單獨給予50毫克/千克劑量的irbesartan。第二項研究單獨給予30毫克/千克劑量的irbesartan，并結合給予氫氯噻嗪irbesartan30毫克/千克，氫氯噻嗪10毫克/千克。
研究1結果在第21天開始治療
在第14天開始治療
在給予野百合堿后第21天或第14天每日給予50毫克/千克irbesartan，大大延長了用野百合堿治療的大鼠的生存時間。
當在第21天開始治療時，在研究結束時可觀察到有17％的對照動物仍然存活，而用irbesartan治療的動物的存活率為61％(p＝0.0153，Fisher檢驗)。另外，與對照組相比，治療組的生存時間由35天顯著地延長了(p＝0.0160，log-rank檢驗)。
當在第14天開始治療時，在研究結束時所有對照動物都死亡，但用irbesartan治療的動物有50％仍然存活(p＝0.014，Fisher檢驗)。另外，與對照組(46天)相比，治療組的生存時間總體上來看延長了(＞93天)(p＝0.0001，log-rank檢驗)。
研究2結果在第14天開始治療
此項研究是在irbesartan劑量比第一項研究低的情況下進行，證實了在研究結束時，經irbesartan+氫氯噻嗪組合治療過的動物與僅以irbesartan治療的動物相比，生存時間長了(p＝0.0015，Fisher檢驗)。估計的生存時間中值是用上述組合治療的動物70天，僅用irbesartan治療的動物46天(p＝0.0033，log-rank檢驗)。
這組實驗結果證明，irbesartan對在大鼠注射野百合堿誘導肺動脈高壓繼而引起的死亡率有有益的效果。當irbesartan與氫氯噻嗪等利尿劑一起給予時，更增強了這種有益效果。
片劑實施例實施例1 實施例2 實施例3Irbesartan 75.00毫克 150.00毫克 300.00毫克乳糖一水合物15.38毫克 30.75毫克 61.50毫克微晶纖維素 19.50毫克 39.00毫克 78.00毫克預膠化玉米淀粉 22.50毫克 45.00毫克 90.00毫克甲羧纖維素鈉7.50毫克15.00毫克 30.00毫克聚羥亞烴188 4.50毫克9.00毫克18.00毫克水合硅膠4.12毫克8.25毫克16.50毫克硬脂酸鎂1.50毫克3.00毫克6.00毫克純水適量適量適量150.00毫克 300.00毫克 600.00毫克實施例4 實施例5Irbesartan 150.00毫克 300.00毫克氫氯噻嗪12.50毫克 12.50毫克乳糖一水合物26.65毫克 65.80毫克微晶纖維素 45.00毫克 90.00毫克預膠化玉米淀粉 45.00毫克 90.00毫克甲羧纖維素鈉15.00毫克 30.00毫克氧化鐵紅0.30毫克0.60毫克氧化鐵黃0.30毫克0.60毫克水合硅膠2.25毫克4.50毫克硬脂酸鎂3.00毫克6.00毫克純水適量適量300.00毫克 600.00毫克實施例6微粉化irbesartan 4毫克乳糖 適量20毫克用于粉末型吸入器，其由7塊板組成，每板有8劑，每劑重20毫克實施例7微粉化irbesartan 1毫克乳糖 適量6毫克用于粉末型吸入器，其含有一個帶12腔室的盒，每個腔室含4毫克制劑。
實施例8微粉化irbesartan 4毫克乳糖50微米適量20毫克用于粉末型吸入器，1粒成品尺寸3的凝膠膠囊重20毫克，每盒30粒膠囊。
實施例9微粉化irbesartan 600毫克氟里昂12 14克用于帶有計量閥、含150劑的加壓瓶。
實施例10微粉化irbesartan 600毫克氟里昂11 4.7克氟里昂12 9.8克用于帶有計量閥、含150劑的加壓瓶。
實施例11微粉化irbesartan 300毫克HFA(氫氟烷烴)134a 13克脫水山梨糖醇三油酸酯 30毫克用于帶有計量閥、含150劑的加壓瓶。
實施例12微粉化irbesartan 300毫克氟里昂11 4.7克氟里昂12 9.8克油酸 40毫克用于帶有計量閥、含150劑的加壓瓶。
實施例13微粉化irbesartan 600毫克氫氯噻嗪 25毫克氟里昂12 14克用于帶有計量閥、含150劑的加壓瓶。
實施例14微粉化irbesartan 300毫克氫氯噻嗪 25毫克HFA(氫氟烷烴)134a 13克脫水山梨糖醇三油酸酯 30毫克用于帶有計量閥、含150劑的加壓瓶。
權利要求
1.依貝沙坦(irbesartan)在制備用來預防或治療肺動脈血壓過高或肺動脈高壓的藥物中的應用。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于irbesartan與另一種活性成分結合，所述的活性成分選自諸如氫氯噻嗪的利尿劑、諸如加壓素V2受體拮抗劑的促水排泄藥、血管舒張劑、抗凝劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列環素或者諸如波生坦(bosentan)的內皮素受體拮抗劑。
3.如權利要求2所述的應用，其特征在于irbesartan與氫氯噻嗪結合。
全文摘要
本發明涉及依貝沙坦(irbesartan)在制備用來預防或治療肺動脈血壓過高或肺動脈高壓的藥物中的應用。
文檔編號C07D401/10GK1610548SQ02821304
公開日2005年4月27日 申請日期2002年10月9日 優先權日2001年10月26日
發明者S·科斯尼爾-普楚, D·尼沙托, A·羅康 申請人:法商沙諾費-辛芷拉保公司