專利名稱：治療肺疾病的方法
技術領域：
本發明涉及心臟病學、藥物化學和藥理學。更具體地，本發明涉及A1腺苷受體拮抗劑以及減輕肺血管收縮或改善肺血液動力學。
背景技術：
肺疾病可以是致命的。肺水腫和肺動脈高壓就是兩種這樣的疾病。肺水腫可由多種身體狀況引起，例如肺泡毛細管膜通透性改變、急性呼吸窘迫綜合征、肺毛細管壓升高、膨脹壓降低以及淋巴機能不足。引起肺動脈高壓的原因包括但不局限于血氧不足、呼吸系統疾病、心臟疾病、血栓疾病及栓塞性疾病。
對所述肺疾病的常規治療包括藥物，例如鈣通道阻滯劑、利尿藥、硫酸嗎啡、血管擴張藥如硝酸鹽類、正性肌力藥、前列環素和抗凝藥。
腺苷酸是由體內所有細胞產生的胞內和胞外信使。其也可通過酶促轉變在細胞外產生。根據腺苷受體對不同腺苷受體配基的相對親和力以及通過對編碼這些受體的基因進行序列分析，可將腺苷受體分為四個已知的亞型(即A1、A2a、A2b和A3)。每種亞型的激活都引起獨特的、且有時是對抗的效果。腺苷與冠狀血管舒張及全身血管舒張有關。在包括人在內的一些物種中已經證明了腺苷受體在肺血管系統中的存在以及這些受體的功能(例如見Kucukhuseyin等人，J.BasicClin.Physiol.Pharmacol.，8(4)，287-299頁，(1997)；Hong，J.L.，等人，J.Physiol.，508(Pt1)，109-118頁(1998))。這些研究指出，A1和A2亞型受體存在于肺血管系統中。A2受體的激活可使這些血管擴張并松弛(例如見McCormack等人，Am.J.Physiol.，256(1 Pt2)，pp.H41-H46(1989)；Szentmiklosi等人，Naunyn SchmiedebergsArch.Pharmacol.，351(4)，pp.417-425(1995)；Cheng等人，Am.J.Physiol.，270(1 Pt 2)，pp.H200-H207(1996)；Neely等人，Am.J.Physiol.，270(2 Pt 2)，pp.H610-H619(1996))。相反地，這些研究已經表明，A1受體激動可導致這些血管收縮和緊張，從而使血流阻力增加(參見Neely等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，258(3)，pp.753-761(1991)；Broadly等人，J.Auton.Pharmacol.，16(6)，pp.363-366(1996)；也可參見Szentmiklosi(1995)，Cheng(1996)和Neely(1996)，supra)。
盡管已有多種藥物用于治療如肺水腫和肺動脈高壓的肺疾病，然而在診斷為肺動脈高壓后的平均存活時間為2.8年(D′Alonzo等人，Ann.Intern.Med.，115，pp.343-349(1991))。目前的大多數治療包括非特異性地舒張血管及減少外周(全身)血管阻力。身體其他部位血管張力的減少引起血壓降低，所述血壓降低可引起組織灌注不足而使臨床狀態惡化。因此，仍然需要新的可藥用化合物、組合物以及在肺水腫及肺動脈高壓患者中減輕血管收縮和改善肺血液動力學的方法。
發明簡述 申請者通過發現A1腺苷受體拮抗劑能減輕肺血管收縮并改善肺血液動力學、且不伴隨有外周血管阻力的下降已經解決了上述問題。本發明涉及用A1腺苷受體拮抗劑減輕肺血管收縮或改善肺血液動力學的方法。用于本發明方法的化合物可通過特異性地拮抗或阻斷A1腺苷受體來發揮其目的效力。
在一些實施方案中，本發明的方法包括對患者施用藥物有效量的A1腺苷受體拮抗劑。
在本發明的一些實施方案中，所用A1腺苷受體拮抗劑選自a.式I化合物
其中R1和R2彼此獨立地選自1)氫；2)烷基、含不少于3個碳的烯基或含不少于3個碳的炔基；其中所述烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜環、酰基氨基、烷基磺酰氨基和雜環基羰基氨基的取代基官能化；和3)芳基或取代的芳基；R3選自1)選自下述基團的二環、三環或五環基團 其中所述二環或三環基團是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化a)烷基、烯基和炔基；其中每個烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化(氨基)(R5)酰肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羥基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基、酰氧基、醛基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基烷基氨基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、氨基甲酰基、R5、R5-烷氧基、R5-烷基氨基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、環烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基膦酰基、鹵代烷基磺酰氨基、雜環烷基氨基、雜環氨基甲酰基、羥基、羥基烷基磺酰氨基、肟基、膦酰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的雜芳基磺酰氨基、取代的雜環、硫代氨基甲酰基及三氟甲基；和b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、醛基、鏈烯氧基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基甲酰基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基雜環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基烷基環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基雜環基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基(alkylthio)、R5-雜環基羰基、氰基、環烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、鹵素、雜環、雜環基烷基氨基、羥基、肟基、磷酸酯、取代的芳烷基氨基、取代的雜環、取代的雜環磺酰氨基、次硫酰基酰氨基(sulfoxyacylamino)和硫代氨基甲酰基；2)三環基團 其中所述三環基團被一個或多個選自下組的取代基官能化a)烷基、烯基和炔基；其中每個烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化(氨基)(R5)酰肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羥基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基、酰氧基、醛基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基烷基氨基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、氨基甲酰基、R5、R5-烷氧基、R5-烷基氨基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、環烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基膦酰基、鹵代烷基磺酰氨基、雜環烷基氨基、雜環氨基甲酰基、羥基、羥基烷基磺酰氨基、肟基、膦酰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的雜芳基磺酰氨基、取代的雜環、硫代氨基甲酰基及三氟甲基；和b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、醛基、鏈烯氧基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基甲酰基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基雜環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基烷基環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基雜環基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基、R5-雜環基羰基、氰基、環烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、鹵素、雜環、雜環烷基氨基、肟基、磷酸酯、取代的芳烷基氨基、取代的雜環、取代的雜環磺酰氨基、亞硫酰芳基氨基和硫代氨基甲酰基；3)選自以下的二環或三環基團
其中所述二環或三環基團是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化a)烷基、烯基和炔基；其中每個烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基烷基氨基、芳烷氧基羰基、-R5、二烷基氨基、雜環基烷基氨基、羥基、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、和取代的雜環氨基烷基氨基；b)酰基氨基烷基氨基、鏈烯基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基氨基酰氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、烷基氨基、氨基、氨基酰氧基、羰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、雜環、雜環基烷基氨基、羥基、磷酸酯、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、取代的雜環和取代的雜環基氨基烷基氨基；R4選自氫、C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基，其中所述C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基是未取代的，或者被一至三個選自以下的取代基官能化鹵素、-OH、-OMe、-NH2、NO2、芐基、以及被一至三個選自鹵素、-OH、-OMe、-NH2和NO2的基團官能化的芐基；R5選自-CH2COOH、-C(CF4)2OH、-CONHNHSO2CF3、-CONHOR4、-CONHSO2R4、-CONHSO2NHR4、-C(OH)R4PO3H2、-NHCOCF3、-NHCONHSO2R4、-NHPO3H2、-NHSO2R4、-NHSO2NHCOR4、-OPO3H2、-OSO3H、-PO(OH)R4、-PO3H2、-SO3H、-SO2NHR4、-SO3NHCOR4、-SO3NHCONHCO2R4、和以下基團 X1和X2彼此獨立地選自O和S；
Z選自單鍵、-O-、-(CH2)1-3-、-O(CH2)1-2-、-CH2OCH2-、-(CH2)1-2O-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CH-、及-CH2CH＝CH-；和R6選自氫、烷基、酰基、烷基磺酰基、芳烷基、取代芳烷基、取代烷基和雜環；以及b.式II或III化合物 式II 式III其中R1和R2彼此獨立地選自1)氫；2)烷基、烯基或炔基；其中所述烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜環、酰基氨基、烷基磺酰氨基和雜環基羰基氨基的取代基官能化；
和3)芳基或取代的芳基；R3選自1)選自下述基團的二環、三環或五環基團 其中所述二環、三環或五環基團是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化i)烷基、烯基和炔基；其中每個烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、(氨基)(R5)酰肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羥基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基、酰基氨基烷基氨基、酰氧基、醛基、烯氧基、鏈烯基氨基、鏈烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氨基酰氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷基氨基甲酰基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基酰氧基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基雜環基烷基氨基甲酰基、氨基環烷基烷基環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基雜環基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、環烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、二烷基膦酰基、鹵代烷基磺酰氨基、鹵素、雜環基、雜環基烷基氨基、雜環基氨基甲酰基、羥基、羥基烷基磺酰氨基、肟基、磷酸酯、膦酰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基、R5-雜環羰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、取代的雜芳基磺酰氨基、取代的雜環、取代的雜環氨基烷基氨基、取代的雜環磺酰氨基、次硫酰基酰基氨基、硫代氨基甲酰基、三氟甲基；和ii)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、(氨基)(R5)酰肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羥基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基、酰基氨基烷基氨基、酰氧基、醛基、鏈烯氧基、鏈烯基氨基、鏈烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氨基酰氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷基氨基甲酰基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基酰氧基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基雜環基烷基氨基甲酰基、氨基環烷基烷基環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基雜環基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、環烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、二烷基膦酰基、鹵代烷基磺酰氨基、鹵素、雜環基、雜環基烷基氨基、雜環氨基甲酰基、羥基、羥基烷基磺酰氨基、肟基、磷酸酯、膦酰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基、R5-雜環羰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、取代的雜芳基磺酰氨基、取代的雜環、取代的雜環氨基烷基氨基、取代的雜環磺酰氨基、次硫酰基酰基氨基、硫代氨基甲酰基、三氟甲基；R4選自氫、C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基，其中所述C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基是未取代的，或者被一至三個選自以下的取代基官能化鹵素、-OH、-OMe、-NH2、NO2、芐基、以及被一至三個選自鹵素、-OH、-OMe、-NH2和NO2的取代基官能化的芐基；R5選自-(CR1R2)nCOOH、-C(CF3)2OH、-CONHNHSO2CF3、-CONHOR4、-CONHSO2R4、-CONHSO2NHR4、-C(OH)R4PO3H2、-NHCOCF3、-NHCONHSO2R4、-NHPO3H2、-NHSO2R4、-NHSO2NHCOR4、-OPO3H2、-OSO3H、-PO(OH)R4、-PO3H2、-SO3H、-SO2NHR4、-SO3NHCOR4、-SO3NHCONHCO2R4、和以下基團 n＝0、1、2或3；A選自-CH＝CH、-(CH)m-(CH)m’、CH＝CH-CH2和-CH2-CH＝CH；m＝1或2；
X為O或S；Z選自單鍵、-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)1-2-、-CH2OCH2-、-(CH2)1-2O-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-；和R6選自氫、烷基、酰基、烷基磺酰基、芳烷基、取代的芳烷基、取代烷基和雜環；和R7選自1)氫；2)烷基、含不少于3個碳的烯基或含不少于3個碳的炔基；其中所述烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜環、酰基氨基、烷基磺酰氨基和雜環基羰基氨基的取代基官能化；和3)芳基或取代的芳基；4)烷基芳基或烷基取代的芳基；c.8-(3-氧雜-三環[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；8-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；7，8-二氫-8-乙基-2-(3-去甲金剛烷基(noradamantyl))-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-I]嘌呤-5-(4H)-酮；8-(7-羥基-3-去甲金剛烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；8-(3-去甲金剛烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；5-[8-(異丙基-甲基-氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇；1-[2-(2-羥乙基)-哌啶-1-基]-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-丙烯酮；4-[6-氧-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6H-噠嗪-1-基]-丁酸；6-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-2H-噠嗪-3-酮；8-環戊基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(DPCPX)；8-(3-氧-環戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(Apaxifylline)；8-(1-氨基-環戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；和8-二環丙基甲基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
在本發明的一些實施方案中，式I化合物選自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基氧]-丙酸；8-(1-羥基-三環[2.2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；和8-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
在本發明的一些實施方案中，式II或式III化合物選自7，8-二氫-8-異丙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；和7，8-二氫-8-乙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮。
優選實施方案中，本發明的方法中所用的A1腺苷受體拮抗劑選自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；8-(3-氧雜-三環[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；8-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；7，8-二氫-8-異丙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氫-8-乙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基氧]-丙酸；8-(1-羥基-三環[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；8-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；7，8-二氫-8-乙基-2-(3-去甲金剛烷基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-I]嘌呤-5-(4H)-酮；8-(7-羥基-3-去甲金剛烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；8-(3-去甲金剛烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；5-[8-(異丙基-甲基-氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇；1-[2-(2-羥乙基)-哌啶-1-基]-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-丙烯酮；4-[6-氧-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6H-噠嗪-1-基]-丁酸；6-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-2H-噠嗪-3-酮；8-環戊基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(DPCPX)；8-(3-氧-環戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(Apaxifylline)；8-(1-氨基-環戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；和8-二環丙基甲基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
在更優選的實施方案中，本發明的方法中所用的A1腺苷受體拮抗劑選自
3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；8-(3-氧雜-三環[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；8-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；7，8-二氫-8-異丙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氫-8-乙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基氧]-丙酸；8-(1-羥基-三環[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；和8-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
在其它更優選的實施方案中，本發明的方法中所用的A1腺苷受體拮抗劑選自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；7，8-二氫-8-異丙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氫-8-乙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基氧]-丙酸；8-(1-羥基-三環[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；和8-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
在其它更優選的實施方案中，本發明的方法中所用的A1腺苷受體拮抗劑選自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；7，8-二氫-8-異丙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氫-8-乙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基氧]-丙酸。
在最優選實施方案中，本發明的方法中所用的A1腺苷受體拮抗劑為3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸。
在某些實施方案中，本發明的方法中所用的A1腺苷受體拮抗劑為抗體。優選所述抗體針對A1腺苷受體的配體結合結構域。
在某些實施方案中，將A1腺苷受體對人給藥。
在某些實施方案中，本發明的方法中所用的A1腺苷受體拮抗劑與可藥用載體一起配制成可藥用組合物。
本發明可用于治療表現出肺疾病征象或癥狀的患者。可用本發明的方法治療的肺疾病的實例包括肺水腫、肺動脈高壓以及它們的聯合。
在本發明的某些實施方案中，所述方法用于治療肺水腫，所述肺水腫同時伴有選自以下的病癥斯塔林壓力(Starling force)失衡、肺泡-毛細管膜通透性改變、淋巴機能不足。
在本發明的某些實施方案中，所述方法用于治療肺動脈高壓，所述肺動脈高壓伴有選自以下的病癥肺動脈高血壓、與呼吸系統疾病或低氧血癥有關的肺動脈高壓、肺靜脈高血壓、慢性血栓或栓塞性疾病引起的肺動脈高壓、由直接影響肺血管系統的疾病引起的肺動脈高壓。
在本發明的某些實施方案中，所述方法用于治療表現出肺疾病征象或癥狀的患者，所述肺疾病以至少一種下述病癥為特征全面肺缺氧、局部肺缺氧、肺水腫、肺動脈壓增高、肺血管阻力增加、中心靜脈壓增高、動脈血氧飽和度降低、呼吸短促、“羅音”或“濕羅音”。
本發明還涉及治療表現出肺疾病征象或癥狀的患者的方法，所述方法包括對患者施用藥物有效量的含A1腺苷拮抗劑和可藥用載體的藥物組合物。
在某些實施方案中，本發明提供了治療表現出肺疾病征象或癥狀的患者的方法，所述肺疾病選自肺水腫、肺動脈高壓、以及它們的聯合。
在某些實施方案中，本發明提供了治療表現出肺水腫征象或癥狀的患者的方法，其中所述肺水腫伴隨有選自斯塔林壓力失衡、肺泡-毛細管膜通透性改變、淋巴機能不足的病癥。
在某些實施方案中，本發明提供了治療表現出肺動脈高壓征象或癥狀的患者的方法，其中所述肺動脈高壓伴隨有選自肺動脈高血壓、與呼吸系統疾病或低氧血癥有關的肺動脈高壓、肺靜脈高血壓、慢性血栓或栓塞性疾病引起的肺動脈高壓、由直接影響肺血管系統的疾病引起的肺動脈高壓的病癥。
在某些實施方案中，本發明提供了治療表現出肺疾病征象或癥狀的患者的方法，其中所述肺疾病以至少下述一種病癥為特征全面肺缺氧、局部肺缺氧、肺水腫、肺動脈壓增高、肺血管阻力增加、中心靜脈壓增高、動脈血氧飽和度降低、呼吸短促、“羅音”或“濕羅音”。
附圖簡述
圖1描述了A1腺苷受體拮抗劑(BG9719，1mg/kg)對平均動脈壓(MAP)和心率(HR)的影響。用BG9719治療后沒有記錄到心率和平均動脈壓的變化。
圖2描述了A1腺苷受體拮抗劑(BG9719，1mg/kg)對心輸出量(CO)、肺動脈壓(PAP)和肺毛細管楔壓(PCWP)的影響。用BG9719治療后沒有記錄到心輸出量的變化，用BG9719治療后30分鐘內肺動脈壓下降并保持下降狀態，用BG9719治療后90分鐘內肺毛細管楔壓下降。
圖3描述了在起搏性心衰標本中靜脈輸注A1腺苷受體拮抗劑(BG9719，1mg/kg)后肺血管阻力(PVR)的測定。PVR由基線下降38％后又回復到基線水平。(+p＜0.05相對基線)。
圖4。在起搏性心衰(HF)標本中，于基線和靜脈輸注A1腺苷受體拮抗劑(3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(BG9928)，1mg/kg)后，測定全身血管阻力(SVR)和肺血管阻力。結果以由基線變化％表示。用BG9928治療后10分鐘時，PVR由基線水平下降18％，而SVR沒有變化(+p＜0.05相對基線)。
發明詳述 除非特別定義，這里所用的所有專業術語和科學術語都與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義一致。在沖突的情況下，則以包含該定義的本申請為準。這里所提到的所有出版物、專利、其它參考文獻均引入作為參考。
盡管與此處描述相似或相當的方法和物質均可用于實施或試驗本發明，以下仍描述了適宜的方法和物質。所述物質、方法和實施例僅用于解釋而非限制。本發明的其他特征和優點可從描述細節和權利要求中看出。
為了進一步定義本發明，這里提供了以下術語和定義。
如這里所用的″烷基″基團指飽和的脂肪烴基。所述烷基為直鏈或支鏈的，并且含例如有1至6個碳原子的鏈。直鏈烷基的實例包括但不局限于乙基和丁基。支鏈烷烴的實例包括但不局限于異丙基和叔丁基。
如這里所用的″烯基″基團指含至少一個雙鍵的脂肪烴基。所述烯基為直鏈或支鏈的，并且含例如有3至6個碳原子的鏈和1或2個雙鍵。烯基的實例包括但不局限于烯丙基和異戊二烯基。
如這里所用的″炔基″基團指含至少一個三鍵的脂肪烴基。所述炔基為直鏈或支鏈的，并且含例如有3至6個碳原子的鏈和1或2個三鍵。炔基的實例包括但不局限于丙炔基和丁炔基。
如這里所用的″芳基″指苯基、萘基或其衍生物。“取代的芳基”指被一個或多個取代基如烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、烷基硫醚基、三鹵代烷基、羧基烷基、次硫酰基(sulfoxy)或氨基甲酰基取代的芳基。
如這里所用的“芳烷基”指被芳基取代的烷基。芳烷基的實例為芐基。
如這里所用的“環烷基”指例如含3至8個碳原子的脂肪環。環烷烴的實例包括環丙基和環己基。
如這里所用“酰基”指直鏈或支鏈的烷基-C(＝O)-基團或甲酰基。酰基的實例包括烷酰基(例如，烷基中含1-6個碳原子)。酰基的實例為乙酰基和新戊酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
如這里所用“氨基甲酰基”指含H2N-CO2-結構的基團。“烷基氨基甲酰基”和“二烷基氨基甲酰基”指其中氮原子上連接的氫分別被一或兩個烷基取代的氨基甲酰基。同樣，“芳基氨基甲酰基”和“芳基烷基氨基甲酰基”包括其中芳基取代一個氫、并且在后者中烷基取代第二個氫的氨基甲酰基。
如這里所用的“羧基”指-COOH基團。
如這里所用“烷氧基”指烷基-O基團，其中“烷基”如前所述。
如這里所用的“烷氧基烷基”指其中氫被烷氧基取代(如前所述)的、如前所述的烷基。
如這里所用的“鹵原子”和“鹵素”基團指氟、氯、溴或碘。
如這里所用的“雜環基”指5至10元環的結構，其中一個或多個環原子為除碳原子之外的元素，例如N、O、S。雜環基可以是芳香性或非芳香性的，例如，可以是飽和的或者是部分或全部不飽和的。雜環的實例包括吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、哌啶基、嘧啶基、哌嗪基、異噁唑、異噁唑啉基、四唑基、苯并咪唑基。
如這里所用的“取代雜環基”指其中一個或多個氫被取代基如烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、鹵素、三鹵甲基、羥基、羰基、硫代羰基、羥基烷基或硝基取代的雜環基。
如這里所用的“羥基烷基”指被羥基取代的烷基。
如這里所用的“氨磺酰基”指-S(O)2NH2-結構。“烷基氨磺酰基”和“二烷基氨基磺酰基”指其中氮原子上連接的氫分別被一或兩個烷基取代的氨磺酰基。同樣，“芳基氨磺酰基”和“芳基烷基氨磺酰基”包括其中芳基取代一個氫原子、并且在后者中烷基取代第二個氫的氨磺酰基。
如這里所用的“拮抗劑”指能與受體結合而不激發受體或引發信號傳導的分子。拮抗劑與內源性配體競爭結合位點，從而防止受體被內源性配體激發或引發。拮抗劑包括針對A1腺苷受體產生的抗體和能阻斷腺苷結合位點或防止腺苷與受體結合的抗體。
如這里所用的“選擇性拮抗劑”指與腺苷受體特定亞型的親和力高于其它亞型的拮抗劑，例如，選擇性A1受體拮抗劑具有較高的針對A1受體的親和力，并且具有a)對A1受體亞型有毫微摩爾級的親和力，和b)對A1受體亞型的親和力比對其它亞型的親和力高至少10倍、更優選50倍、最優選100倍。
如這里所用的“抗體”指由免疫球蛋白基因、基因或其片段編碼的多肽。免疫球蛋白基因包括κ、λ、α、γ、δ、ε、μ恒定區和大量的免疫球蛋白可變區。輕鏈分為κ、λ。重鏈分為γ、μ、α、δ或ε，其依次定義了免疫球蛋白的種類，分別為IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。
抗體例如以完整的免疫球蛋白(含兩條重鏈和兩條輕鏈)或者大量表征良好的片段存在。所述片段包括但不局限于由各種蛋白酶消化產生的片段、由化學裂解和/或化學分解產生的片段、以及重組產生的片段，只要這些片段保持與抗原特異性結合的能力即可。所述片段為Fab、Fab′、F(ab′)2和單鏈Fv(scFv)片段。參見FundamentalImmunology(免疫學基礎)，第3版，W.E.Paul，ed.Raven Press，N.Y.(1993)中關于抗原決定簇、抗體和抗體片段的詳細描述。所述Fab’可通過常規化學合成或重組DNA技術輕而易舉地得到。因此，如這里所用，術語抗體包括由完整抗體修飾而得的抗體片段和從頭合成的抗體片段。用于本發明中的抗體可選來源于噬菌體或相似載體的重組抗體文庫。(參見如Huse等人，Science，246，pp.1275-81(1989)；Ward等人，Nature，341，pp.544-46(1989)；Vaughan等人，NatureBiotech.，14，pp.309-14(1996)，其在此處引入作為參考)。
如這里所用的“藥物有效量”指在一段時間內降低或減輕血管收縮的嚴重程度和/或改善肺血液動力學所需的劑量。藥物有效量還指改善患者臨床癥狀所需的劑量。
如這里所用的“可藥用載體或輔料”指可與本發明的化合物一起施用患者的無毒載體或輔料，并且其不會破壞化合物的藥物活性。
如這里所用的“肺水腫”指液體在肺部聚集的情形。肺水腫的臨床征象和癥狀可以某種病理學的原發性臨床表現或已有疾病的發展開始。患者表現出多種癥狀，包括呼吸困難、呼吸急迫、端坐呼吸、心悸亢進、高血壓、胸悶、出現或不出現青紫的四肢冰冷、伴有起泡痰或血痰的咳嗽、呼吸輔助肌的過度使用、有或無喘鳴的濕羅音。肺水腫的診斷屬于本領域的常規技術范圍。
如這里所用的“肺血液動力學”指血向肺部循環中所涉及的動力和機理。“改善的肺血液動力學”或“改進肺血液動力學”包括但不局限于肺血管阻力下降、肺動脈壓下降、肺毛細血管楔壓下降、動脈血氧飽和度增加、羅音減少、呼吸短促改善、以及受肺功能限制的運動能力增強。
如這里所用的“肺動脈高壓”指在肺循環(肺動脈)中血壓異常升高，肺動脈高壓可以由其他疾病過程引發，或者以已知為原發性肺動脈高壓的原發疾病過程出現。肺動脈高壓的診斷屬于本領域的常規技術范圍。
如這里所用的“肺血管收縮”指肺血管內壁狹窄，特別是血管舒縮作用的結果。肺血管收縮使經過肺的血流減少或經過肺血管系統的血流阻力增加。“減輕肺血管收縮”包括血管收縮下降或肺血管舒張增加。“肺血管舒張”指血管內壁變寬。它是指由血管壁平滑肌舒張引起的血管內徑增加。這使得血流增加和/或肺動脈壓壓力降低。
本發明涉及在患者中減輕肺血管收縮或改善肺血液動力學的方法。該方法包括對患者施用藥物有效量的A1腺苷受體拮抗劑。
腺苷拮抗劑化合物的合成 用于本發明中的化合物可由本領域已知的常規方法制備。例如，國際公開號為WO 01/34604和WO 01/34610的專利中描述了式I化合物的合成。
化合物8-(3-氧雜-三環[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和8-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的合成在美國專利US 5,446,046中描述。
式II和III化合物可由本領域已知的常規方法合成制得。具體地，這些化合物可按照Suzuki等人，J.Med.Chem.，35，pp.3581-3583(1992)和Shimada等人，Tetrahedron Lett.，33，pp.3151-3154(1992)中教導的方法制備。
化合物7，8-二氫-8-乙基-2-(3-去甲金剛烷基)-4-丙基-1H-咪唑[2，1-I]嘌呤-5-(4H)-酮；8-(7-羥基-3-去甲金剛烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和8-(3-去甲金剛烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的合成在國際專利WO 95/31460及其相對應的歐洲專利EP-619316(1994)中描述。
化合物5-[8-(異丙基-甲基-氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇的合成在國際公開文本WO 96/06845(1996)中描述。
化合物1-[2-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-3-(2-苯基-吡唑[1，5-a]吡啶-3-基)-丙烯酮、4-[6-氧-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6H-噠嗪-1-基]-丁酸和6-(2-苯基-吡唑[1，5-a]吡啶-3-基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-2H-噠嗪-3-酮的合成在國際公開文本WO 95/18128(1995)、WO 96/33715(1996)和WO 98/41237(1998)中描述。
8-環戊基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(DPCPX)可從Research Biochemicals International購得。
8-(3-氧-環戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(Apaxifylline)的合成在國際公開文本WO 94/09787中描述； 8-(1-氨基-環戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的合成在Ceccarelli，S.等人，Res.Commun.Mol.Pathol.Pharmacol.，87，pp.101-102(1995)中描述。
8-二環丙基甲基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的合成在Shimada J.；SuzukiF.等人，J.Med.Chem.，34，pp.466-469(1991)中描述。
在某些實施方案中，所述化合物可以是非手性化合物、光學活性化合物、純的非對映異構體、非對映異構體的混合物、前藥或其可藥用鹽。
A1腺苷受體抗體的生產 本發明還包括針對A1腺苷受體產生的抗體作為受體拮抗劑的用途。該抗體可阻斷A1腺苷受體的配體(如腺苷)結合位點或防止配體(如腺苷)與受體結合。
通過使用大量本領域技術人員所熟知的技術，用A1腺苷受體產生能與A1腺苷受體結合的單克隆或多克隆抗體。或者，根據眾所周知的技術，可合成與A1腺苷受體特定區域相對應的肽，并可用于生產免疫試劑。
已經克隆了人A1腺苷受體，并且已確定了編碼該受體的DNA序列和該受體的蛋白質序列。(例如見，Libert等人，BiochemBiophys Res Commun，187(2)，pp.919-926(1992)；Townsend-Nicholson等人，Brain Res Mol Brain Res，16(3-4)，pp.365-370(1992))。
本發明中直接針對A1腺苷受體的抗體為能與本發明的A1腺苷受體免疫性反應的免疫球蛋白分子或其部分。更優選的，本發明的方法中所用的抗體可與A1腺苷受體的配體結合結構域免疫性反應。
直接針對A1腺苷受體的抗體可由對適宜宿主進行免疫接種而產生。該抗體可以是單克隆或多克隆的。優選為單克隆。多克隆和單克隆抗體的生產屬于本領域的常規技術范圍。關于用于本發明中的方法的綜述例如見Harlow和Lane(1988)，Antibodies，ALaboratory Manual，Yelton，D.E.等人(1981)；Ann.Rev.ofBiochem.，50，pp.657-80.，和Ausubel等人(1989)；CurrentProtocols in Molecular Biology(紐約John Wiley & Sons)，每年更新。
與A1腺苷受體的免疫反應性的測定可通過本領域眾所周知的幾種方法中的任一種進行，包括如免疫印跡測定和ELISA. 具有10-8M-、優選10-9至10-10M-1或更強親和力的單克隆抗體可按照如Harlow和Lane，(1988)見上文.中描述的標準方法來制得。簡而言之，選取適宜的動物，隨后進行所需的免疫接種。經過適宜時間后，切下所述動物的脾臟，并在適宜的選擇條件下將個體脾臟細胞典型地融合到永生化的骨髓瘤細胞。此后，將細胞按照克隆方式分開，測試每種克隆的上清液中的對抗原目的結構域特異的適當抗體產物。
其他適宜的方法包括在體外將淋巴細胞與抗原性A1腺苷受體接觸，或者，與所選的噬菌體或相似載體的抗體文庫接觸。見Huse等人，Science，246，pp.1275-81(1989)。用于本發明中的抗體可以修飾或未修飾的形式采用。抗原(在本例中為A1腺苷受體)和抗體可通過與能產生檢測信號的物質以共價鍵或非共價鍵結合而標記。多種標記和綴合技術在本領域是已知的，并且可用于實施本發明。適宜的標記包括放射性核素、酶、底物、輔因子、抑制劑、熒光物質、化學發光物質、磁性顆粒等。教導使用這些標記的專利包括美國專利US 3,817,837；3,850,752；3,939,350；3,996,345；4,277,437；4,275,149和4,366,241。而且，也可生產重組免疫球蛋白(見美國專利4,816,567)。
本發明的抗體也可以是由不同物種(例如小鼠和人)的免疫球蛋白序列或者相同物種免疫球蛋白的輕鏈和重鏈部分形成的雜合分子。抗體可以是單鏈抗體或人源化抗體。其可以是具有多種結合特異性的分子，例如通過任一本領域技術人員已知的技術制備的雙功能抗體，這些技術包括雜化雜交瘤的生產、二硫化物交換、化學交聯、在兩個單克隆抗體之間增加鏈接肽、在特定的細胞系中引入兩套免疫球蛋白重鏈和輕鏈等等。
本發明的抗體也可以是人單克隆抗體，例如由永生化的人細胞產生的人單克隆抗體、SCID-hu小鼠或能產生人抗體的非人類動物產生的人單克隆抗體、或通過表達克隆的人免疫球蛋白基因產生的人單克隆抗體。人源化抗體的制備在美國專利5,777,085和5,789,554中由教導。
總之，得到本發明教導的本領域技術人員有多種方法可用于改變本發明的抗體的生物學性質(包括可增加或降低給定抗體分子穩定性或半衰期、免疫原性、毒性、親和力或產量的方法)或者用于以任何其它方式改變所述抗體的生物學性質。
A1腺苷受體拮抗劑的應用 本發明的方法和組合物可用于治療肺疾病。所述肺疾病可以例如是肺水腫或肺動脈高壓。這些疾病可由多種物理創傷引起。
在本發明的某些實施方案中，所述方法和組合物可用于治療以至少一種選自以下的病癥為特征的肺疾病全面肺缺氧、局部肺缺氧、肺水腫、肺動脈壓增高、肺血管阻力增加、中心靜脈壓增高、動脈血氧飽和度降低、呼吸短促、“羅音”和“濕羅音”。
如這里所用的“羅音”和“濕羅音”指胸部聽診時隨正常呼吸聲音而聽到的異常聲音。
本發明的方法可用于治療由多種情況引起的肺水腫。所述情況包括但不局限于斯塔林壓力失衡、肺泡-毛細管膜通透性改變(急性呼吸窘迫綜合征)、淋巴機能不足。此外，肺水腫還可由其他多種情況引起，包括高度肺水腫、神經性肺水腫、麻醉劑過量、肺栓塞、驚厥、心律轉復術后、麻醉術后、心肺分流術后。
本發明的方法可用于治療由斯塔林壓力失衡引起的肺水腫。引起斯塔林壓力失衡的原因包括肺毛細管壓上升、因血白蛋白減少引起的血漿膨脹壓下降和間質負壓上升。肺毛細管壓上升的原因有心臟和非心臟兩者的原因。心臟的原因包括左心室衰竭、二尖瓣狹窄或亞急性細菌性心內膜炎。非心臟的原因包括肺靜脈纖維化、肺靜脈起點先天性狹窄或肺靜脈閉合(venooclusive)癥等。肺毛細管壓上升也可因液體過度灌注引起。
本發明的方法可用于治療由間質負壓上升引起的肺水腫。引起間質負壓上升的原因包括快速除去具有大負壓的氣胸或哮喘。
本發明的方法可用于治療由肺泡毛細管膜滲透性改變引起的肺水腫。造成肺泡毛細管膜滲透性改變的原因包括感染性肺炎(病毒或細菌)、吸入毒素、循環毒素、作用于血管的物質(如組胺、激肽)、彌散性血管內凝血、免疫反應、放射性肺炎、尿毒癥、近乎溺死、吸入性肺炎、煙吸入、成人呼吸窘迫綜合征。
本發明的方法可用于治療由淋巴機能不足引起的肺水腫。造成淋巴機能不足的原因包括肺移植后機能不足、淋巴管癌或纖維化淋巴管炎。
本發明的方法可用于治療有多種情形引起的肺動脈高壓。這些情形包括肺動脈高血壓、與呼吸系統疾病或低氧血癥有關的肺動脈高壓、肺靜脈高壓、慢性血栓或栓塞性疾病引起的肺動脈高壓、由直接影響肺血管系統的疾病引起的肺動脈高壓。
本發明的方法可用于治療由肺動脈高血壓引起的肺動脈高壓。所述原因包括原發性肺動脈高壓(包括個體疾病和家族疾病)；相關的情形如膠原血管疾病、先天性系統-肺分流、門靜脈高壓、人免疫缺陷病毒感染、藥物或毒素誘導(減食欲藥物(食欲抑制劑))；以及新生兒持續性肺動脈高壓。
本發明的方法可用于治療由呼吸系統疾病和/或低血氧癥相關的肺動脈高壓引起的肺動脈高壓。造成呼吸系統疾病和/或低血氧癥相關的肺動脈高壓的原因包括慢性梗阻性肺疾病、間質性肺疾病、睡眠呼吸混亂、肺泡換氣不足、慢性高原反應、新生兒肺疾病和肺泡-毛細管發育異常。
本發明的方法可用于治療肺靜脈高血壓引起的肺動脈高壓。造成肺靜脈高血壓的原因包括左心房或左心室疾病、左側瓣膜性心臟病、中心肺靜脈外壓(如纖維化縱隔炎、腺病/或腫瘤)以及肺靜脈閉合(nevo-occlusive)癥。
本發明的方法可用于治療慢性血栓和/或栓塞性疾病引起的肺動脈高壓。由慢性血栓和/或栓塞性疾病引起的肺動脈高壓的原因有近端肺動脈血栓阻塞、遠端肺動脈阻塞(例如如肺栓塞(血栓、腫瘤、卵和/或寄生物、異物)、原處血栓形成、鐮狀細胞病。) 本發明的方法可用于治療由可直接影響肺血管系統的疾病引起的肺動脈高壓。由可直接影響肺血管系統的疾病引起的肺動脈高壓的原因有炎癥(例如血吸蟲病、類肉瘤病)和肺毛細管血管瘤病。
藥物組合物 A1腺苷受體拮抗劑可制成藥物組合物對動物、包括人給藥。所述藥物組合物優選包括可有效減輕血管收縮的量的A1腺苷受體拮抗劑和可藥用載體。
用于所述藥物組合物的可藥用載體包括例如，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、緩沖液(如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混和物、水、鹽或電解質(如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的材料、聚乙二醇、羧甲纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本發明的組合物可通過非胃腸道、口服、吸入噴霧、局部、直腸、鼻腔、口腔、陰道或植入型藥盒的方式給藥。如這里所用的術語“非胃腸道”包括皮下、靜脈內、肌肉、關節內、滑膜內、胸腔內、鞘內、肝內、創傷內和顱內注射或輸注技術。優選組合物以口服、腹膜內或靜脈注射給藥。
本發明的組合物的無菌注射形式可以是水狀或油狀懸浮液。所述懸浮液可根據本領域已知的技術、使用適宜的分散劑或濕潤劑和助懸劑來制備。無菌注射制劑劑也可以是在無毒、可非胃腸道使用的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇溶液。可使用的可接受載體和溶劑為水、Ringer′s溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常可采用無菌的不揮發油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何空白的不揮發油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸、如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射制劑的制備，既然它們均為天然可藥用油，如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙烯形式。這些油狀溶液或懸浮液也可含長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如在可藥用劑型(包括乳劑和混懸液)的制備中常用的羧甲纖維素或類似的分散劑。其它常用的表面活性劑，如在制備可藥用固態、液態或其它劑型時常用的吐溫、司盤和其它乳化劑或生物利用度增強劑也可用于所述制劑的目的。
非胃腸道制劑可以是單劑量、輸注劑量或負荷劑量之后施用維持劑量。這些組合物可每天一次給藥或按需給藥。
本發明的藥物組合物可以任一可口服的劑型口服給藥，包括膠囊、片劑、水懸浮液或溶液。當為口服片時，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。也可典型地加入潤滑劑，如硬脂酸鎂。以膠囊形式口服給藥時，有用的稀釋劑包括乳糖和干的玉米淀粉。當水懸浮液用于口服應用時，可將活性成分與乳化劑和懸浮劑聯合。如果需要，也可加入特定的甜味劑、風味劑或著色劑。
或者，本發明的藥物組合物可以用于直腸給藥的栓劑形式給藥。將藥物與適宜的無刺激性賦形劑混和制得所述栓劑，其中所述賦形劑在室溫下為固態，而在直腸溫度時為液態，因此其在直腸中可融化而釋放藥物。所述材料包括可可酯、蜂臘和聚乙二醇。
本發明的藥物組合物也可局部給藥。可以直腸栓劑制劑(見上)或適宜的灌腸劑進行局部給藥。也可使用局部透皮貼劑。
對于局部應用，可將本發明的藥物組合物制成適宜的軟膏，所述軟膏含懸浮或分散在一種或多種載體中的活性成分。用于本發明的化合物局部給藥的載體包括礦油、液體石蠟、白凡士林、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙稀化合物、乳化臘和水。或者，可將該藥物組合物制成適宜的洗液或乳膏，所述洗液或乳膏含懸浮或分散在一種或多種載體中的活性成分。適宜的載體包括但不局限于礦油、脫水山梨醇單硬脂酸脂、聚山梨酸酯60、十六烷酯蠟、cetearyl醇、2-辛基十二醇、芐醇和水。
對于眼部應用，可將藥物組合物制成在等滲、pH調節亽、無菌鹽水中的微粉化懸浮液，或者優選制成等滲、pH調節無菌鹽水中的溶液，其含有或不含有防腐劑如芐扎氯銨。或者，對于眼部應用，該藥物組合物可制成軟膏形式，如凡士林。
本發明的藥物組合物也可以鼻噴霧劑或吸入劑的形式給藥。該組合物可按照藥物制劑領域眾所周知的技術制備，其可在鹽水中用芐醇或其它適宜的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其它常規的增溶劑或分散劑制成溶液。
與載體物質聯合形成單一劑型的A1腺苷受體拮抗劑的量可根據所治療的患者和特定給藥模式而改變。將組合物制成制劑，以便對接受該組合物的患者施用劑量為0.01-100mg/kg體重的A1腺苷受體拮抗劑。在本發明的某些實施方案中，劑量為0.1-10mg/kg體重。該組合物可以單劑量、多劑量或在既定時間內輸注給藥。
對任何特定患者的具體劑量和治療方案取決于多種因素，包括具體的A1腺苷受體拮抗劑、患者年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、藥物聯合以及所治療具體疾病的嚴重程度。醫護人員對所述因素的判斷屬于本領域的常規技術范圍。拮抗劑的量也取決于所治療的個體患者、給藥途徑、劑型、所用化合物的特點、疾病的嚴重程度以及預期的效果。拮抗劑的量可由本領域眾所周知的藥物動力學和藥效學原則來確定。
根據某些實施方案，本發明提供了減輕肺血管收縮或改善肺血液動力學的方法，該方法包括施用患者上述藥物組合物之一的步驟。如這里所用的術語“患者”指動物，例如人。
為了更全面地理解這里描述的本發明，列舉了下述實施例。應當理解的是，這些實施例僅僅是解釋而非以任何方式限制本發明。
實施例1動物模型 將19只約克郡豬(Yorkshire pig)(20-25kg，雄性，Hambone農場，SC)進行器械操作(instrumentation)，以產生如Tomita等人，Circulation，83，pp.635-644(1991)中描述的起搏性心臟心力衰竭(pacing cardiac heart failure)。簡而言之，用異氟醚麻醉(3％，在1.5L/分鐘氧氣中)后，進行左胸廓切開術，將屏蔽的刺激電極縫合在左心房上，與可調程序控制的心臟起搏器(8329Medtronic，Inc.，Minneapolis，MN)連接，埋入皮下囊中。
術后恢復10-14天后，進行基線超聲心動圖研究，起搏頻率為240次/分鐘，共3個星期。對另一組含7只正常對照動物的組進行除起搏以外的相同處理。在3周起搏期結束后，停止起搏器工作，并進行超聲心動圖研究。為了進行該研究，將動物帶入實驗室，停止起搏器。從右胸骨旁路通過二維和M模式超聲心動圖研究(ATL Ulmark VI，2.25MHz transducer，Bothell，WA)對左心室成像。超聲心動圖研究后，所述動物準備進行急性器械操作和開始研究方案。
急性器械操作 對豬靜脈注射舒芬太尼2.0μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg和維庫溴銨10mg麻醉后進行氣管切開術。在獲得動脈壓后靜脈施用12mg筒箭毒堿。持續靜脈輸注硫酸嗎啡3mg/kg/hr和筒箭毒堿2mg/hr以使得在整個過程中維持麻醉狀態。每30分鐘間隔靜脈施用依托咪酯0.1mg/kg。在整個方案中持續輸注10ml/kg/hr的乳酸鈉林格氏溶液。該麻醉方案可產生達6小時的深度麻醉水平和穩定的血液動力學狀況。經右側頸外靜脈在肺動脈中安置一個多腔熱稀釋導管(7.5Fr，BaxterHealthcare Corp.，Irvine，CA)，在左側頸外靜脈安置一個大孔徑導管以便施用液體。將頸動脈露出并插上管套，該管套延伸至主動脈根部，以測量主動脈血壓和采集血樣。
血液動力學和腎功能測定 在器械操作和15分鐘穩定期后，記錄血液動力學基線并將其數字化。從肺動脈導管得到由熱稀釋法衍生的三次心輸出量和射血量(ejection fraction)。同步進行所有測量，同時暫停呼吸器，以防止呼吸對記錄造成假象。取動脈血樣進行電解質分析。使用標準公式，由熱稀釋法心輸出量和血壓測定計算得到肺和全身血管阻力。
實驗方案 在器械操作和基線數據采集后，實驗動物隨機接受載體輸注(聚乙二醇，3ml靜脈注射，n＝10)或A1腺苷受體拮抗劑(1mg/kg1，8-(3-氧雜-三環[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(BG9719)；n＝9)。載體或BG9719輸注后，在10、30、60、90、120分鐘時重復前文部分描述的血液動力學測定。
數據分析 在對照組和A1腺苷受體拮抗劑(BG9719)組之間通過ANOVA開始檢驗血液動力學的變化。通過雙向ANOVA對這些隨機的基線值進行比較。通過用于重復測定的多向ANOVA對這些輸注后參數進行比較。通過Bonferroni校正的t檢驗進行對兒比較。所有統計分析均可使用統計軟件(BMDP統計軟件公司.加州大學出版，洛杉基，加州)進行。結果表示為平均值±平均標準偏差(SEM)。p＜0.05則認為具有顯著性差異。
心衰時全身及肺的血液動力學 在起搏性心衰組中，與正常對照組相比，其左心室舒張末期容積增加(5.68±0.15vs.4.09±0.12cm；p＜0.05)，且射血分數縮短減少(24±2vs.42±2％；p，0.05)。在心衰組中，與正常對照組相比，其心率、肺動脈壓和肺毛細管楔壓增加，而心輸出量和平均主動脈壓下降。在隨機接受A1腺酐苷體拮抗劑或賦型劑的動物之間，任何基線參數均沒有差異。整個研究中，沒有記錄到正常對照組的血液動力學與基線之間的變化。
全身和肺血液動力學-心衰中A1腺苷受體拮抗劑的效力 用A1腺酐受體拮抗劑BG9719治療后沒有記錄到心率(圖1)、平均動脈壓(圖1)、心輸出量(圖2)或全身血管阻力與基線之間的變化。用BG9719治療后30分鐘內平均肺動脈壓由基線下降并持續下降狀態(30±1vs.23±3mmHg；p＜0.05)(圖2)。用BG9719治療后90分鐘內肺毛細管楔壓(PCWP)下降(9±2mg Hg；p＜0.05)(圖2)。用BG9719治療后10分鐘肺血管阻力由基線下降38％后又恢復到基線水平(圖3)。在載體組中，沒有記錄到血液動力學的任何變化。用BG9719進行的選擇性A1腺苷受體的拮抗作用可急劇降低肺阻力性質而不降低全身血管彈性或血壓。
實施例2動物模型 將4只約克郡豬(Yorkshire pig)(25-30kg，雄性，Hambone農場，SC)植入起搏器(8329，Medtronic，Inc.，Minneapolis，MN)，以產生如上所述的起搏性CHF。術后恢復10-14天后，進行基線超聲心動圖研究，起搏頻率為240次/分，共3個星期。對另一組含6只正常對照動物的組進行除起搏以外的相同處理。在3周起搏期結束后，停止起搏器，并從右胸骨旁路通過超聲心動圖研究對LV成像。超聲心動圖研究后，所述動物準備進行急性器械操作和開始研究方案。
急性器械操作 將豬麻醉(靜脈注射舒芬太尼2.0g/kg，依托咪酯0.3mg/kg)和麻痹(維庫溴銨10mg，筒箭毒堿12mg)。在整個方案中持續輸注10ml/kg/hr的乳酸鹽的林格氏溶液。經右側頸外靜脈在肺動脈中安置一個熱稀釋導管(7.5Fr，Baxter Healthcare確良Corp.，Irvine，CA)，在左側頸外靜脈安置一個大孔徑導管(7Fr)以便施用液體。將頸動脈露出并插上管套，該管套(7Fr)延伸至主動脈根部，以測量主動脈血壓和使血樣流出。
血液動力學功能的測量 在器械操作和10分鐘穩定期后，記錄血液動力學基線并將其數字化。從肺動脈導得到管由熱稀釋法衍生的三次心輸出量和射血量。使用標準公式，由血壓測定值和心輸出量計算得到肺和全身血管阻力。
試驗方案 在器械操作和基線數據采集后，靜脈輸注A1腺苷酐受體拮抗劑(3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(BG9928)，1mg/kg)。輸注后10、20、30、60、90和120分鐘時，重復前文部分描述的血液動力學測定。
數據分析 在對照組和HF組之間用Student t-檢驗對基礎血液動力學進行比較。輸注A1阻斷劑后通過ANOVA檢測血液動力學隨時間的變化。通過Bonferroni校正的t檢驗進行對兒比較。所有統計分析均可使用統計軟件(BMDP統計軟件公司.加州大學出版，洛杉基，加州)進行。結果以平均值±平均標準誤差(SEM)表示。p＜0.05則認為具有統計顯著性。
結果 在起搏性心衰組中，與正常對照組相比，其左心室舒張末期容積增加(5.8±0.1vs.4.1±0.3cm；p＜0.05)，且射血分數縮短減少(20±1vs.41±2％；p＜0.05)。表1中總結了基線左心室功能和血液動力學。在心衰組中，與正常對照組相比，其心率、肺動脈壓和肺毛細管楔壓(PCWP)增加，而每搏輸出量減少。與正常組相比，HF組中的肺血管阻力也增加。整個研究中，沒有記錄到正常對照組中血液動力學與基線之間的變化。
全身和肺血液動力學心衰中A1腺苷受體拮抗劑的效力 用A1腺苷受體拮抗劑BG9928治療后沒有記錄到心率、平均動脈壓或心輸出量與基線之間的變化。用BG9928治療后10分鐘肺血管阻力由基線下降18％(p＜0.05)，而全身血管阻力沒有變化(圖4)。用BG9719進行的選擇性A1腺苷受體拮抗作用可急劇降低肺阻力性質而不降低全身血管彈性或血壓。
表1正常標本和CHF標本中基線LV功能和血液動力學的比較對照組 起搏性CHF p值LV功能射血分數縮短(％) 41±2 20±1* ＜0.01舒張末期容積(cm) 4.1±0.35.8±0.1* ＜0.01血液動力學心率(bpm) 94±3 126±170.16平均動脈壓(mmHg) 103±8 92±3 0.15平均PA壓(mmHg)14±3 28±4 0.03PCWP(mmHg)6±214±2 0.04心輸出量(L/min) 4.15±0.25 3.54±0.31 0.08每搏輸出量(mL)44.4±3.3 29.5±3.8 0.02
心臟輸出指數(L/min/kg) 0.13±0.01 0.09±0.010.03每搏輸出量指數(mL/kg) 1.41±0.09 0.76±0.09＜0.01阻力全身(dyne.s.cm-5) 2036±227 2107±148 0.80肺(dyne.s.cm-5) 148±29 328±50 0.04全身指數(x102 dyne.s.cm-5*kg)645±85 823±81 0.07肺(x102 dyne.s.cm-5*kg) 47±10 126±18 ＜0.01樣本個數(n)6 4
實施例3A1選擇性拮抗劑的評價—對肺血管中腺苷介導的血管收縮的抑制作用 建立模型以評價大量的化合物，其中從嚙齒動物(大鼠)取得肺血管，并將該血管的橫向環用于體外組織灌注器中。該模型可評價化合物以確定所測化合物是否減輕了肺血管收縮。
將雄性Sprague Dawley大鼠用90mg/kg的甲己炔巴比妥鈉IP麻醉。達到手術程度的麻醉后，將胸廓區域去毛，通過中央胸骨切開術使胸腔露出。取出食管、切除氣管、暴露出進入心臟背側面的主要血管，即得到肺動脈。將肺動脈小心地切取。分離出的血管放在盛有冰冷Krebs-Henseleit緩沖液(pH7.4，含D-葡萄糖(2g/l)，MgSO4(0.14g/l)，硫酸氫鉀(0.16g/l)，KCl(0.35g/l)，NaCl(6.9g/l)，CaCl(0.373g/l)和碳酸氫鈉(2.1g/l))的容器中備用。用皮氏培養皿和立體顯微鏡將血管的外膜除去，并切成3mm長的環形段。接著將肺環形段小心地安在三角形金屬線上，置于含10ml的Krebs-Henseleit緩沖液、預熱至37℃的器官浴中，通入95％O2/5％CO2氣體。用兩根每端均有三角形金屬支撐物的3-0絲線支撐肺動脈環，該組件的一端掛在L-形玻璃棒上，另一端接可測定克級張力的等力傳感器。手工設定前負荷張力為1克，并將環形段平衡一小時，每15分鐘或者按照需要將環形段清洗或調節前負荷。平衡后，將環形段用60mM KCl處理，達平臺期5分鐘后沖洗。
血管的反應活性用PGF2a、苯福林或鉀測試。在確證其反應活性后，將組織清洗三次，并在1g張力下穩定。在充氧條件下得到A1選擇性激動劑N-6環戊基腺苷(CPA)的濃度-響應曲線。接著，將組織清洗三次，在無氧和與各種濃度的待測激動劑共同孵育的條件下于1gm張力下平衡。接著重復CPA濃度-響應曲線，以驗證缺氧條件下的血管收縮反應和確定拮抗劑是否使激動劑濃度-響應曲線向右側平移(表明完全競爭性拮抗)。
在本說明書和權利要求書全文中，“含有”一詞或其時態，語態變形應當被理解為包括所指出的整體或整體組，但不排除其它整體或整體組。
雖然我們在上文中給出了本發明的大量實施方案，然而明顯的是，可以改變這些實施方案以提供本發明的其它實施方案。因此，本發明的范圍不局限于以實施例方式表達的具體實施方案。
權利要求
1.對患者減輕肺血管收縮或改善肺血液動力學的方法，包括對患者施用藥物有效量的A1腺苷受體拮抗劑。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述腺苷A受體拮抗劑選自a.式I化合物 其中R1和R2彼此獨立地選自1)氫；2)烷基、含不少于3個碳的烯基或含不少于3個碳的炔基；其中所述烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜環基、酰基氨基、烷基磺酰氨基和雜環基羰基氨基的取代基官能化；和3)芳基或取代的芳基；R3選自1)選自下述基團的二環、三環或五環基團 其中所述二環或三環基團是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化a)烷基、烯基和炔基；其中每個烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化(氨基)(R5)酰基肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羥基)(烷氧羰基)烷基氨甲酰基、酰氧基、醛基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基烷基氨基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、氨基甲酰基、R5、R5-烷氧基、R5-烷基氨基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、環烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基膦酰基、鹵代烷基磺酰氨基、雜環烷基氨基、雜環氨基甲酰基、羥基、羥基烷基磺酰氨基、肟基、膦酰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的雜芳基磺酰氨基、取代的雜環基、硫代氨基甲酰基及三氟甲基；和b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、醛基、鏈烯氧基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基甲酰基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基雜環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基烷基環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基雜環基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基、R5-雜環基羰基、氰基、環烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、鹵素、雜環、雜環基烷基氨基、羥基、肟基、磷酸酯、取代的芳烷基氨基、取代的雜環、取代的雜環磺酰氨基、次硫酰基氨基和硫代氨基甲酰基；以及2)三環基團 其中所述三環基團被一個或多個選自下組的取代基官能化a)烷基、烯基和炔基；其中每個烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化(氨基)(R5)酰肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羥基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基、酰氧基、醛基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基烷基氨基、氨基膦酰基、烷基磺酰氨基、氨基甲酰基、R5、R5-烷氧基、R5-烷基氨基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、環烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基膦酰基、鹵代烷基磺酰氨基、雜環烷基氨基、雜環基氨基甲酰基、羥基、羥基烷基磺酰氨基、肟基、膦酰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的雜芳基磺酰氨基、取代的雜環、硫代氨基甲酰基及三氟甲基；和b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、醛基、鏈烯氧基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基甲酰基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基雜環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基烷基環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基雜環基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基、R5-雜環基羰基、氰基、環烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、鹵素、雜環、雜環烷基氨基、肟基、磷酸酯、取代的芳烷基氨基、取代的雜環、取代的雜環磺酰氨基、次硫酰基酰氨基和硫代氨基甲酰基；3)選自以下的二環或三環基團 其中所述二環或三環基團是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化a)烷基、烯基和炔基；其中每個烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基烷基氨基、芳烷氧基羰基、-R5、二烷基氨基、雜環基烷基氨基、羥基、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、和取代的雜環基氨基烷基氨基；b)酰基氨基烷基氨基、鏈烯基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基氨基酰氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、烷基氨基、氨基、氨基酰氧基、羰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、雜環、雜環基烷基氨基、羥基、磷酸酯、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、取代的雜環和取代的雜環基氨基烷基氨基；R4選自氫、C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基，其中所述C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基是未取代的，或者被一至三個選自以下的取代基官能化鹵素、-OH、-OMe、-NH2、NO2、芐基、以及被一至三個選自鹵素、-OH、-OMe、-NH2和-NO2的取代基官能化的芐基；R5選自-CH2COOH、-C(CF3)2OH、-CONHNHSO2CF3、-CONHOR4、-CONHSO2R4、-CONHSO2NHR4、-C(OH)R4PO3H2、-NHCOCF3、-NHCONHSO2R4、-NHPO3H2、-NHSO2R4、-NHSO2NHCOR4、-OPO3H2、-OSO3H、-PO(OH)R4、-PO3H2、-SO3H、-SO2NHR4、-SO3NHCOR4、-SO3NHCONHCO2R4、和以下基團 X1和X2彼此獨立地選自O和S；Z選自單鍵、-O-、-(CH2)1-3-、-O(CH2)1-2-、-CH2OCH2-、-(CH2)1-2O-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-；和R6選自氫、烷基、酰基、烷基磺酰基、芳烷基、取代芳烷基、取代烷基和雜環；以及b.式II或III的化合物 式II 式III其中R1和R2彼此獨立地選自1)氫；2)烷基、烯基或炔基；其中所述烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜環、酰基氨基、烷基磺酰氨基和雜環基羰基氨基的取代基官能化；和3)芳基或取代的芳基；R3選自1)選自下述基團的二環、三環或五環基團 其中所述二環、三環或五環基團是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化i)烷基、烯基和炔基；其中每個烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自以下的取代基官能化(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、(氨基)(R5)酰基肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羥基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基、酰基氨基烷基氨基、酰氧基、醛基、鏈烯氧基、鏈烯基氨基、鏈烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氨基酰氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷基氨基甲酰基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基酰氧基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基雜環基烷基氨基甲酰基、氨基環烷基烷基環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基雜環基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、環烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、二烷基膦酰基、鹵代烷基磺酰氨基、鹵素、雜環基、雜環基烷基氨基、雜環基氨基甲酰基、羥基、羥基烷基磺酰氨基、肟基、磷酸酯、膦酰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基、R5-雜環羰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、取代的雜芳基磺酰氨基、取代的雜環、取代的雜環氨基烷基氨基、取代的雜環磺酰氨基、次硫酰基酰基氨基、硫代氨基甲酰基、三氟甲基；和ii)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、(氨基)(R5)酰基肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羥基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基基、酰基氨基烷基氨基、酰氧基、醛基、鏈烯氧基、鏈烯基氨基、鏈烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氨基酰氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷基氨基甲酰基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基酰氧基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基雜環基烷基氨基甲酰基、氨基環烷基烷基環烷基氨基甲酰基、氨基環烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基雜環基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、環烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、二烷基膦酰基、鹵代烷基磺酰氨基、鹵素、雜環基、雜環基烷基氨基、雜環氨基甲酰基、羥基、羥基烷基磺酰氨基、肟基、磷酸酯、膦酰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基、R5-雜環羰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、取代的雜芳基磺酰氨基、取代的雜環、取代的雜環氨基烷基氨基、取代的雜環磺酰氨基、次硫酰基酰基氨基、硫代氨基甲酰基、三氟甲基；R4選自氫、C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基，其中所述C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基是未取代的，或者被一至三個選自以下的取代基官能化鹵素、-OH、-OMe、-NH2、-NO2、芐基、以及被一至三個選自鹵素、-OH、-OMe、-NH2和-NO2的取代基官能化的芐基；R5選自-(CR1R2)nCOOH、-C(CF3)2OH、-CONHNHSO2CF3、-CONHOR4、-CONHSO2R4、-CONHSO2NHR4、-C(OH)R4PO3H2、-NHCOCF3、-NHCONHSO2R4、-NHPO3H2、-NHSO2R4、-NHSO2NHCOR4、-OPO3H2、-OSO3H、-PO(OH)R4、-PO3H2、-SO3H、-SO2NHR4、-SO3NHCOR4、-SO3NHCONHCO2R4、和以下基團 n＝0、1、2或3；A選自-CH＝CH、-(CH)m-(CH)m’、CH＝CH-CH2和-CH2-CH＝CH；m＝1或2；X為O或S；Z選自單鍵、-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)1-2-、-CH2OCH2-、-(CH2)1-2O-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-；和R6選自氫、烷基、酰基、烷基磺酰基、芳烷基、取代芳烷基、取代烷基和雜環；和R7選自1)氫；2)烷基、含不少于3個碳的烯基或含不少于3個碳的炔基；其中所述烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一個或多個選自羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜環、酰基氨基、烷基磺酰氨基和雜環基羰基氨基的取代基官能化；和5)芳基或取代芳基；烷基芳基或烷基取代的芳基；c.8-(3-氧雜-三環[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；8-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；7，8-二氫-8-乙基-2-(3-去甲金剛烷基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-I]嘌呤-5-(4H)-酮；8-(7-羥基-3-去甲金剛烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；8-(3-去甲金剛烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；5-[8-(異丙基-甲基-氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇；1-[2-(2-羥乙基)-哌啶-1-基]-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-丙烯酮；4-[6-氧-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6H-噠嗪-1-基]-丁酸；6-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-2H-噠嗪-3-酮；8-環戊基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(DPCPX)；8-(3-氧-環戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(Apaxifylline)；8-(1-氨基-環戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；和8-二環丙基甲基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
3.根據權利要求1中所述的方法，其中A1腺苷受體拮抗劑選自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；8-(3-氧雜-三環[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；8-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；7，8-二氫-8-異丙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氫-8-乙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環聯[2.2.2]辛-1-基氧]-丙酸；8-(1-羥基-三環[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；8-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；7，8-二氫-8-乙基-2-(3-去甲金剛烷基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-I]嘌呤-5-(4H)-酮；8-(7-羥基-3-去甲金剛烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；8-(3-去甲金剛烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；5-[8-(異丙基-甲基-氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-雙環[2.2.1]庚-2-醇；1-[2-(2-羥乙基)-哌啶-1-基]-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-丙烯酮；4-[6-氧-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6H-噠嗪-1-基]-丁酸；6-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-2H-噠嗪-3-酮；8-環戊基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(DPCPX)；8-(3-氧-環戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(Apaxifylline)；8-(1-氨基-環戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；和8-雙環丙基甲基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
4.根據權利要求1中所述的方法，其中A1腺苷受體拮抗劑選自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；7，8-二氫-8-異丙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氫-8-乙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸；8-(1-羥基-三環[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；和8-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；8-(3-氧雜-三環[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；以及8-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
5.根據權利要求1中所述的方法，其中A1腺苷受體拮抗劑選自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；7，8-二氫-8-異丙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氫-8-乙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸；8-(1-羥基-三環[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；和8-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
6.根據權利要求1中所述的方法，其中A1腺苷受體拮抗劑選自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；7，8-二氫-8-異丙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氫-8-乙基-2-(4-羥基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；和3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸。
7.根據權利要求1中所述的方法，其中A1腺苷受體拮抗劑為3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-丙酸。
8.根據權利要求1中所述的方法，其中A1腺苷受體拮抗劑為抗體。
9.根據權利要求1或2中所述的方法，其中所述患者為人。
10.根據權利要求1或2中所述的方法，其中A1腺苷受體拮抗劑與可藥用載體一起配制成可藥用組合物。
11.根據權利要求10中所述的方法，其中所述患者為人。
12.根據權利要求10中所述的方法，其中所述患者表現出肺疾病的征象或癥狀。
13.根據權利要求10中所述的方法，其中所述肺疾病選組肺水腫、肺動脈高壓，以及它們的聯合。
14.根據權利要求13中所述的方法，其中所述肺水腫同時伴有選自以下的病癥斯塔林壓力(Starling force)失衡、肺泡-毛細管膜通透性改變、淋巴機能不足。
15.根據權利要求13中所述的方法，其中所述肺動脈高壓伴有選自以下的病癥肺動脈高血壓、與呼吸系統疾病或低氧血癥有關的肺動脈高壓、肺靜脈高血壓、慢性血栓或栓塞性疾病引起的肺動脈高壓、由直接影響肺血管系統的疾病引起的肺動脈高壓。
16.根據權利要求10中所述的方法，其中所述患者表現出以至少一種選自下述的病癥為特征的肺疾病的征象或癥狀全面肺缺氧、局部肺缺氧、肺水腫、肺動脈壓增高、肺血管阻力增加、中心靜脈壓增高、動脈血氧飽和度降低、呼吸短促、“羅音”或“濕羅音”。
17.根據權利要求1或2中所述的方法，其中所述患者表現出肺疾病的征象或癥狀。
18.根據權利要求17中所述的方法，其中所述肺疾病選自肺水腫和肺動脈高壓。
19.根據權利要求18中所述的方法，其中所述肺水腫同時伴有選自以下的病癥斯塔林壓力失衡、肺泡-毛細管膜通透性改變、淋巴機能不足。
20.根據權利要求18中所述的方法，其中所述肺動脈高壓伴有選自以下的病癥肺動脈高血壓、與呼吸系統疾病或低氧血癥有關的肺動脈高壓、肺靜脈高血壓、慢性血栓或栓塞性疾病引起的肺動脈高壓、由直接影響肺血管系統的疾病引起的肺動脈高壓。
21.根據權利要求1或2中所述的方法，其中所述患者表現出以至少一種下述病癥為特征的肺疾病的征象或癥狀全面肺缺氧、局部肺缺氧、肺水腫、肺動脈壓增高、肺血管阻力增加、中心靜脈壓增高、動脈血氧飽和度降低、呼吸短促、“羅音”或“濕羅音”。
22.一種治療肺疾病的方法，該方法包括對所述患者施用藥物有效量的、含A1腺苷受體拮抗劑和可藥用載體的藥物組合物。
23.根據權利要求22中所述的方法，其中所述肺疾病選組肺水腫、肺動脈高壓以及它們的聯合。
24.根據權利要求23中所述的方法，其中所述肺水腫同時伴有選自以下的病癥斯塔林壓力失衡、肺泡-毛細管膜通透性改變、淋巴機能不足。
25.根據權利要求23中所述的方法，其中所述肺動脈高壓伴有選自以下的病癥肺動脈高血壓、與呼吸系統疾病或低氧血癥有關的肺動脈高壓、肺靜脈高血壓、慢性血栓或栓塞性疾病引起的肺動脈高壓、由直接影響肺血管系統的疾病引起的肺動脈高壓。
26.根據權利要求22中所述的方法，其中所述患者表現出以至少一種下述病癥為特征的肺疾病的征象或癥狀全面肺缺氧、局部肺缺氧、肺水腫、肺動脈壓增高、肺血管阻力增加、中心靜脈壓增高、動脈血氧飽和度降低、呼吸短促、“羅音”或“濕羅音”。
全文摘要
本發明公開了在患者中減輕肺血管收縮或改善肺血液動力學的方法。更具體地，本發明涉及施用A
文檔編號C07D473/06GK1564688SQ02819526
公開日2005年1月12日 申請日期2002年9月6日 優先權日2001年9月6日
發明者G·J·斯米茨, F·G·斯皮納爾 申請人:拜奧根Idec馬薩諸塞公司, Musc研究發展基金會