取代的苯并咪唑化合物和它們在治療癌癥中的用途的制作方法

專利名稱：取代的苯并咪唑化合物和它們在治療癌癥中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療由細胞增生引起或加劇的病理狀態的化合物、包含這些化合物的藥用組合物以及抑制哺乳動物細胞增生的方法。
背景技術：
腫瘤疾病是人類和其他哺乳動物最主要的死亡原因之一，該病的特征為細胞增生不受正常細胞增生的控制。癌癥的化學療法已提供了新的和更有效的藥物以治療這些疾病，并且已經證實這些為依賴細胞周期蛋白的激酶抑制劑的藥物對抑制腫瘤細胞增生有效。
細胞周期關卡上存在的調節器控制著細胞是否經歷細胞周期。細胞周期的進行是由依賴細胞周期蛋白的激酶(CDKs)驅動，并且這些激酶任選被細胞周期蛋白家族變動的成員激活，從而引致底物磷酸化并最終引發細胞分裂。另外，CDK的內源抑制劑(INK4家族和KIP/CIP家族)可以對CDK活性產生負調節。正常細胞的生長是源于CDK(細胞周期蛋白)活化劑和CDK內源抑制劑的平衡作用。在幾種類型的癌癥中，人們已經描述了幾種細胞周期成分的異常表達或活性異常。
Cdk4在細胞周期G1期中起作用，并且由D-型細胞周期蛋白活化，從而引致底物磷酸化并發展至S期。唯一已知的cdk4底物為成視網膜細胞瘤基因產物(pRb)，該產物可作為主要的關卡發揮控制作用，從而調節G1期向S期的轉化。由CDK引發的pRb高度磷酸化導致了與pRb連接的E2F(一個轉錄因子家族)的釋放，隨后使細胞周期進行所需要的基因發生活化，如胸苷激酶、胸苷酸合成酶、細胞周期蛋白E和細胞周期蛋白A。在許多類型的癌癥(乳腺、卵巢、膀胱、食道(esophogeal)、肺、淋巴瘤)中，細胞周期蛋白DI被擴增或過度表達，然而在許多類型的腫瘤中，p16基因(cdk4內源性抑制劑)則會缺失、突變或異常甲基化。據報道，在黑素瘤中存在一個cdk4的點突變，致使酶不能與p16連接而成為活性組成酶。所有上文中所述的條件均可引起cdk4的活化和細胞周期進行，從而使腫瘤細胞生長。
提及CDK2可作為抗癌藥物的爭論可以在下列文獻中找到“細胞周期蛋白E使能夠將pRb磷酸化從而發生不可逆的細胞分裂并轉入S期的Cdk2活化”(PL Toogood，Medicinal Research Reviews(2001)，21(6)；487-498)和“在G1期轉入S期過程中需要CDK2并且還可能需要CDK3。在同細胞周期蛋白E形成復合物后，CDK2可以使pRb繼續過度磷酸化，從而繼續使G1期轉入S期。此外，還鑒定出多個其他的CDK2-細胞周期蛋白的靶....在與細胞周期蛋白A形成的復合物中，CDK2起著使E2F失活的作用，并且也是使S期完成所必需的”(TD.Davies等，(2001)Structure9，389-397)。
存在一個增加CDK活性水平的調節。依賴細胞周期蛋白的激酶活化酶(CAK)是CDK的正向調節劑。CAK在保守型蘇氨酸殘基上使催化的CDK磷酸化，以使目標酶完全活化。
由于細胞周期分子中的缺陷可以引起CDK活化和隨后的細胞周期進行，所以，抑制CDK酶活性可以阻礙細胞周期進行和腫瘤細胞生長是符合邏輯的。
第一個進入臨床試驗的CDK抑制劑是已知為Flavopiridol的化合物。該化合物目前在Il期臨床試驗中，并且是目前處于臨床階段的此類化合物中的唯一一個。本發明的目標是生產比Flavopiridol更具活性的分子。
由公開的WO00/41669可知，苯并咪唑氨基甲酸酯衍生物為可用于治療癌癥的破壞血管的藥物，在此專利申請中要求保護的sulfonoester衍生物完全沒有在實施例中公開，而且也沒有介紹它們的抗癌作用方式。本發明具體涉及氨基甲酸酯的sulfonester衍生物。
發明概述在本發明的一個實施方案中，公開了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 ●其中A為芳基或雜芳基基團，●其中R1選自-任選被一個烷氧基、雜烷基、芳基、酰基、酰基衍生物、鹵素取代的烷基，-任選被一個烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基、羥基烷基酰胺或全氟代烷氧基基團取代的烷氧基或任選被酰胺或全氟烷硫基取代的烷硫基，-任選被一個或多個烷基基團、烷氧基基團、硝基基團、氰基基團、酰基衍生物、全氟烷氧基基團、全氟烷基基團、雜芳基基團、芳氧基基團取代的芳基或雜芳基，-鹵素，-4NH2，-任選被酰基、酰基衍生物、羥基、氨基、烷氧基、雜環基或芳基基團取代的4NH烷基或環烷基，-4N咪唑基，-當A為苯基時的3SO2Me，-其中R2選自下列基團-任選被氨基、酸、酸衍生物、烷氧基、芳基或OH基團取代的CO-烷基，-任選被烷氧基、鹵素、氨基、酸或酸衍生物取代的CO-芳烷基，-任選取代的CO-芳基，-任選被芳基取代的CO-烷氧基，-CO-氨基、CO-NHR3、CO-NR3R4，其中R3和R4獨立選自氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氟代烷基、炔基(alcynyl)、雜烷基、烷基雜烷基、芳基、芳烷基，或者R3和R4一起形成包括1-4個雜原子的亞烷基鏈(alkylenchain)，-任選被雜環烷基、烷基、芳基、烷氧基、氨基、氟代烷基、酰基衍生物、鹵素取代的芳基或芳烷基。
在式(I)化合物中，優選那些其中A代表苯基、噻吩、異噁唑、噁唑、吡唑、呋喃、吡啶基團、更優選A代表苯基基團的化合物。
在式(I)化合物中，優選那些其中芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基任選被一個或多個相同或不同的選自下列的基團取代的化合物鹵素、烷氧基、烷基、羥基烷基、烷硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、雜環基氨基、芳氨基、雜芳氨基、雜芳基、硝基、雜環烷基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、全氟代烷硫基、酰基衍生物。
在式(I)化合物中，優選那些其中R2為氨基羰基基團并任選被選自單烷基氨基或單芳基氨基的取代基所取代的化合物。在式(I)化合物中，優選那些R2中含有氨基取代基、進一步優選單烷基氨基或單芳基氨基取代基的化合物，并且更優選那些含有具有酰基衍生物的單烷基氨基取代基的化合物。
取代的烷基或亞烷基取代基包括那些被一個或多個選自下列的基團取代的取代基氨基、氨基烷基、氨基烷氨基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、酰基、酰基衍生物、烷基、雜烷基、芳基烷基、芳氨基、芳氧基或芳基基團。
烷氧基或烷硫基取代基包括被一個或多個選自下列的基團取代的烷氧基或烷硫基取代基氨基、酰基、酰基衍生物、烷基、芳基烷基或芳基基團。
酰基基團或酰基衍生物基團包括羧酸和磺酸，它們的衍生物主要為酯或氨基甲酰酯。
本發明的烷基鏈包括含有1-10個碳原子的直鏈、支鏈或環鏈。本發明的烷氧基鏈包括含有1-4個碳原子的直鏈、支鏈或環鏈。所述芳基基團包括苯基或萘基基團、含有1-4個選自S、N或O的雜原子的雜芳基基團，例如呋喃基、噻吩、異噁唑、噁唑、吡唑、呋喃、吡啶。所述雜環基基團含有1-4個選自N、O、S的雜原子和2-6個碳原子。
在這些化合物中，優選那些含有1-10個碳原子的烷基鏈和那些含有3-5個碳原子的環烷基鏈。當所述烷基鏈被烷氧基基團取代時，優選該烷氧基具有1個碳原子。
在式(I)化合物中，更加優選下列化合物5-(4-[2-羥基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-[4-羥丁基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-[2-甲氧基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-[2-吡啶基甲基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-乙氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-[N-氨基乙酰基]-苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-[1-甲基-2-羥基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-[2-甲基-2-羥基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-異丙氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-[1-乙基-2-羥基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-丁氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-[3-甲氧基丙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸酯5-(4-甲氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-[2-磺酰基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-[2-二乙氨基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-[1-四氫呋喃基甲基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，5-(4-[2-苯基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，N-[5-(4-咪唑基-苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲基脲，
N-[5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲基脲，N-[5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-二甲基脲，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-苯甲酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-苯基乙酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，N-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-琥珀酰胺酸甲酯，4-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-丁酸甲酯，4-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-丁酸甲酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(環己烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-戊酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-己酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(2-環丙基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(2-環己基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(2-甲氧基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-苯甲酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-苯基乙酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，N-[5-(4-環戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-琥珀酰胺酸甲酯，4-[5-(4-環戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-丁酸甲酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(環己烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-戊酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-己酰氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(2-環丙基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(2-環己基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(2-甲氧基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-環丙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-環丙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-異丙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-異丙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(4-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-芐基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-芐基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-氟代-芐基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(3-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-異丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-異丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-二甲氨基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-二甲氨基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，{3-[5-(4-環戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-乙酸4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-磺基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(4-二甲氨基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-二甲氨基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-環丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-環丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-叔-丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-叔-丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-苯基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-苯基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-環己基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-環己基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯；4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-環戊基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(3-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(4-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-氯代-芐基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-氯代-芐基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-氟代-芐基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-氟代-芐基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-芐基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-芐基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-{3-[5-(4-環戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-丁酸甲酯，4-{3-[5-(4-環戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯4-{3-[5-(4-環戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-乙酸甲酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-咪唑-1-基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，1-[5-(4-環戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2S-基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-甲酸，1-[5-(4-環戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2S-基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-氨基甲酰基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，1-[5-(4-環戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-哌啶-4-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-羥基-環己基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(1，1-二甲基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-{3-[2-(2-羥基-乙氨基)-乙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-羥基-丁基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-{3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-氨基甲酰基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[(2S-氨基甲酰基-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-{3-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-羥基-1-甲基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-異丙氨基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-二乙氨基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，2-{3-[5-(4-環戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-3S-羥基-丙酸甲酯，4-{3-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-丁酸甲酯，4-{3-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯，{3-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-乙酸甲酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(3-咪唑-1-基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
1-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-甲酸，1-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-氨基甲酰基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，1-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-(3-哌啶-4-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(4-羥基-環己基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(1，1-二甲基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-{3-[2-(2-羥基-乙氨基)-乙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(4-羥基-丁基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-{3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-氨基甲酰基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(1，1-二甲基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[(2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-{3-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-羥基-1-甲基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-異丙氨基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-二乙氨基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，2-{3-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-3-羥基-丙酸甲酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-氨基甲酰基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-羥基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(4-羥基-丁基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-磺基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-環丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-{3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-{3-[2-(2-羥基-乙氨基)-乙基]-脲基}-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-芐氨基-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-甲氨基-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-羥基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(4-羥基-丁氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(1-羥基甲基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-羥基-2，2-二甲基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-甲氧基-芐氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-羥基-環己氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(1S-羥基甲基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-乙氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-二異丙氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基氨基)-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-苯氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2R-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-二甲氨基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-哌嗪-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-氨基甲酰基-環己氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-乙酰氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[2-(2-氨基-乙氨基)-乙氨基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環丁氨基-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氨基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2，3-二羥基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-咪唑-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[2-(2-羥基-乙氨基)-乙氨基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-二甲氨基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(吡咯烷-3-基氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-二甲氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-苯氧基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(雙環[2.2.1]庚-2-基氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-甲氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-丙氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(1-甲基-2-苯氧基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-甲氧基-芐氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-甲氧基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2，2-二甲氧基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-二甲氨基-苯氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-甲氧基-芐氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-吡咯烷-1-基-丁氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2，3-二甲氧基-芐氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-丙-2-炔氨基-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[2-(乙基-m-甲苯基-氨基)-乙氨基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-環己氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[3-(2-羥基-乙氨基)-丙氨基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2R-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫呋喃-2S-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-丁氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-甲氨基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(1S，2-二氨基甲酰基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，2-{4-[2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯氨基}-3R-羥基-丙酸甲酯，4-(2-氨基甲酰基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-甲氧基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3，4，5-三甲氧基-芐氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(氨基甲酰基甲基-氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，1-{4-[2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯4-(2-氨基-2-甲基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，3-{4-[2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯氨基}-丙酸甲酯，
4-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(5-羥基-戊氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(5S-氨基-2，2，4S-三甲基-環戊基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基甲基-苯氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-乙氧基-苯氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-乙氨基-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-磺基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-{4-[2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯氨基}-哌啶-1-甲酸乙酯，4-({4-[2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯氨基}-甲基)-苯甲酸，4-[(1-亞氨基氨基甲酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-{4-[2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯，3-{4-[2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯氨基}-3-苯基-丙酸，4-哌啶-1-基-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(1-甲基-4-氧代-咪唑烷-2-亞基氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-異丁氨基-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-丙氨基-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環丙氨基-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-嗎啉-4-基-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氨基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-乙酰氨基-芐氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-環己氨基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-乙氧基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-吡咯烷-1-基-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-甲基-芐氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[1，4′]聯哌啶-1′-基-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-羥基-吡啶-2-基氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(1-氨基甲酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-吡咯-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-環戊基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-丙氧基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-環己氨基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(1H-吲哚-5-基氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-氨基-芐氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2S-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[2-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-異丙氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，3-{4-[2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯氨基}-丙酸，
4-[甲基-(2-甲氨基-乙基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-乙酰氨基-吡咯烷-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(氨基甲酰基甲基-氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-二甲氨基-芐氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(喹喔啉-5-基氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，1-{4-[2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯基}-哌啶-4-甲酸6-{4-[2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯氨基}-己酸甲酯，4-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(2-羥基-乙基)-苯基-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，1-{4-[2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯基}-氮丙啶-2-甲酸甲酯，4-(4-氨基甲酰基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-二乙氨基-1-甲基-丁氨基)-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-{4-[2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，4-(5-羥基-萘-1-基氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[2-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(9H-嘌呤-6-基氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，1-{4-[2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基]-苯基}-哌啶-3-甲酸，4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-羥基甲基-苯氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-嘧啶-4-亞基氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-哌啶-1-基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(5-氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基氨基)-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(1-羥基甲基-丁氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(1-芐基-哌啶-4-基氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-甲基-[1，4]二氮雜-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-氮雜環庚烷-1-基-丙氨基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2，6-順式-二甲基-嗎啉-4-基)-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2S-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-苯磺酸2-(環丙烷-羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-[1，4]二氮雜-1-基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-三氟代甲氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，
3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，噻吩-2-磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，5-異噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，2-氟代-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，5-(1-甲基-5-三氟代甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，3-三氟代甲氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并-咪唑-5-基酯，2-三氟代甲氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并-咪唑-5-基酯，2，6-二氟代-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，3-甲氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，3-(2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基)-噻吩-2-甲酸甲酯，3，4-二甲氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，3-硝基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，3-三氟代甲基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并-咪唑-5-基酯，2-氰基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，2-三氟代甲基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并-咪唑-5-基酯，2，4-二氟代-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，5-氟代-2-甲基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并-咪唑-5-基酯，3-氟代-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-氰基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，2-甲氧基-5-(2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基)-噻吩-3-甲酸甲酯，1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，2，4，6-三氟代-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-芐氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-乙氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，[4-(2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基)-苯氧基]-乙酸4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基-酯4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯磺酸2-甲氧基-羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(3-二乙氨基-丙氨基甲酰基)-甲氧基]-苯磺酸2-甲氧基-羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯磺酸2-甲氧基-羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-芐氨基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-哌啶-4-基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-苯氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(4-嗎啉-4-基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3，5-二-甲基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(4-甲氧基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-環戊氨基-苯磺酸2-(4-二甲氨基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-甲氧基-5-三氟代甲基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，3-[5-(4-環戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-苯甲酸乙酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-苯基-丙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[2-2-甲氧基-乙氧基)-乙酰氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-氟代-苯磺酸2-(3-氯代-4-甲氧基-芐氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-氟代-苯磺酸2-[(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-氨基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-氟代-苯磺酸2-(3-氯代-芐氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-氟代-苯磺酸2-(3-甲氧基-芐氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-氟代-苯磺酸2-芐氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-芐氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-[(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-氨基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-甲氧基-芐氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-氯代-4-甲氧基-芐氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
4-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-芐氧基-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-芐氧基-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-芐氧基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-芐氧基-苯磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(哌啶-4-基甲基)-氨基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-芐氨基-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-芐氨基-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-芐氨基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-芐氨基-苯磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(1-乙基-吡咯烷-2基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[(4-羥基-哌啶-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(四氫吡喃-4-基甲基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-氟代-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-氟代-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-苯乙氨基-苯磺酸2-(3-苯乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-苯磺酸2-{3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-脲基}-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-氟代-芐氨基)-苯磺酸2-[3-(4-氟代-芐基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-2-甲基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-羥基-3-甲基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-羥基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-苯磺酸2-[3-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-二甲氨基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-二甲氨基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-嗎啉-4-基-苯磺酸2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-3-甲氧基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-羥基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-甲氧基-芐氨基)-苯磺酸2-[3-(4-甲氧基-芐基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(1-苯基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(1-苯基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-二乙氨基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(1-羥基甲基-環戊氨基)-苯磺酸2-[3-(1-羥基-甲基-環戊基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，3-(4-{2-[3-(3-甲氧基羰基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基}-苯氨基)-丙酸甲酯，4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-羥基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-羥基-丙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-羥基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-羥基-丙氨基)-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-二甲氨基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-二甲氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
4-嗎啉-4-基-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-嗎啉-4-基-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(3-羥基-丙氨基)-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-2-甲基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-2-甲基-丙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-2-甲基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-2-甲基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-[(四氫吡喃-4-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-氟代-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-氟代-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-苯乙氨基-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-苯乙氨基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-苯乙氨基-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-苯乙氨基-苯磺酸2-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-丙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-羥基-丙氨基)-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-甲氧基-芐氨基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-甲氧基-芐氨基)-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-甲氧基-芐氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-甲氧基-芐氨基)-苯磺酸2-[3-(3-羥基-丙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(4-甲氧基-芐氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(1-苯基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，
噻吩-2-磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，噻吩-2-磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，噻吩-2-磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，噻吩-2-磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，4-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基}-苯基酯，苯甲酸4-{2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基-磺酰基}-苯基酯，苯甲酸4-[2-([3-吡啶-2-基甲基]-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基氧基-磺酰基)-苯基酯，2，6-二氟代-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯，和2，6-二氟代-苯磺酸3-(2-甲氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基酯。
在另一個實施方案中，公開了式(I)化合物在癌癥疾病治療中的用途。
在另一個實施方案中，公開了抑制需要此類治療的哺乳動物CDK4酶的方法，此類治療包括給予哺乳動物治療有效量的式(I)化合物。
在另一個實施方案中，公開了含有治療有效量的式(I)化合物與藥學上可接受的載體的藥用組合物。
此處使用的術語“藥學上可接受的鹽”，意指適合與人和低級動物組織接觸的鹽。藥學上可接受的鹽的詳細情況在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661及其引用的資料中有描述，在此引入這些文獻的內容作參考。典型的酸加成鹽包括乙酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲基磺酸鹽、草酸鹽和磷酸鹽。
合成方法本發明的化合物可以容易地自2-氨基-5-(-4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯制備，其制備方法在US 3,996,368中有描述。
在第一步驟中，在適當的溶劑中，使這個起始原料與具有R1基團的胺反應。在適于溶解2-氨基-5-(-4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯和胺的反應溶劑中，可以提及二醇(如乙基乙二醇)、質子惰性溶劑(如二噁烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮)。優選的反應溫度為在室溫和回流溫度范圍內。為回收中間體產物，優選用鹽酸沉淀中間體。
在第二步驟中，用氫來氫化步驟1得到的化合物，并且優選在阮內鎳(硝基基團還原方法A)或披鈀炭(硝基基團還原方法B)存在下，在適當的選自步驟1中給出的相同溶劑與醇如甲醇的混合物中進行反應。反應后，過濾除去催化劑。
在第三步驟中，通過1，3-雙(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲在得自步驟2的未經分離的中間體上的作用將苯并咪唑環閉合。攪拌下，將反應混合物加熱至回流。減壓蒸發溶劑后，將終產物(甲基-苯并咪唑-2-氨基甲酸酯)分離并溶解于乙酸乙酯，然后結晶。在甲醇中，用在相同的溶劑中的結晶化進行最終的純化。
可以通過在適當的溶劑(如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或N-甲基吡咯烷酮)中、在堿(如1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下、在壓力容器中，用胺處理將苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯轉化為苯并咪唑-2-脲。該反應的優選溫度為室溫至120℃。
苯并咪唑-2-氨基甲酸叔丁基酯可以通過采用上述的第三步驟，并用1，3-雙(叔-丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲取代1，3-雙(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲來制備。這些衍生物可以采用本領域技術人員已知的脫保護方法，將氨基甲酸叔丁酯轉化為相應的2-氨基苯并咪唑衍生物。可以采用本領域技術人員已知的方法，通過與甲酸衍生物反應，將2-氨基苯并咪唑轉化為相應的酰胺。
治療方法本發明也提供了包括將本發明的化合物與一種或多種無毒的藥學上可接受的載體一同配制的藥用組合物。該藥用組合物可以特別配制為以固體或液體形式口服給藥的形式或胃腸外注射給藥的形式。
此處使用的術語“胃腸外”意指給藥方式，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下和輸注的方式。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、藥丸、粉劑和粒劑。在這類的固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的、藥學上可接受的賦形劑或載體一起混合。
在軟和硬明膠膠囊中，也可以將類似的固體組合物作為填充物使用。
本發明的化合物也可以單獨或與其他抗癌藥物聯合使用。在可能的組合中，可能提到●烷化劑，特別是環磷酰胺、美法侖、異環磷酰胺、瘤可寧、白消安、塞替派、潑尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲佐菌素、達卡巴嗪(decarbazine)、替莫唑胺、丙卡巴肼和六甲密胺(hexamethylmelamine)，●鉑衍生物，例如特別是順鉑、卡鉑或奧沙利鉑，●抗生素，例如特別是博來霉素、絲裂霉素、更生霉素，●抗微管藥物，例如特別是長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞賓、taxoids(紫杉醇和多西他賽)，●蒽環霉素，例如特別是阿霉素、柔紅霉素、伊達比星、表柔比星、米托蒽醌、洛索蒽醌，●I型和II型拓撲異構酶，例如依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、依立替康、拓撲替康和雷替曲塞，●氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶、UFT、氟尿苷，●胞嘧啶核苷類似物，例如5-氮雜胞嘧啶核苷、阿糖胞苷、吉西他濱、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤，●腺嘌呤核苷類似物，例如噴司他丁、阿糖胞苷或氟達拉濱磷酸鹽，●甲氨蝶呤和亞葉酸，●各種酶和化合物，例如L-天冬酰胺酶、羥基脲、反式維甲酸、蘇拉明、右雷佐生、阿米福汀、赫賽汀以及雌激素和雄激素。
也可以將放射治療與本發明的化合物聯合治療。這種治療可以同時、分別或順次進行。由執業醫師來確定這種治療是否適合所治療的病人。
本發明將在下文的實施例中充分描述，但這不用于限制本發明。
分析測定方法液相色譜法與質譜分折(LC/MS)聯合在連接至HP1100型的質譜儀LCT型上進行LC/MS分析。采用HPG1315A(型號)光電二極管陣列檢測器，于200-600nm的波長范圍內以及Sedex 65(型號)蒸發式光散射檢測器檢測化合物的豐度。在160-2000amu范圍內得到質譜。用Micromass MassLynx軟件分析數據。在HypersilHighpurity C18，5μm粒度柱(50×4.6mm)上分離，用在10-90％乙腈(含有0.05％(v/v)三氟代乙酸(TFA))的水(含有0.05％(v/v)TFA)溶液進行線性梯度洗脫，洗脫時間為6.50分鐘，流速為1ml/分鐘。
純化方法用LC/MS進行純化采用Waters FractionLynx系統，將化合物通過LC/MS純化，所述系統包括一個Waters 600型梯度泵、一個Waters 515型再生泵、一個Waters Reagent Manager配制泵、一個Waters 2700型自動進樣器、兩個Rheodyne型LabPro開關、一臺Waters 996型光電二極管陣列檢測器、一臺Waters ZMD型質譜儀和一個Gilson 204型餾分收集器。用WatersFractionLynx軟件控制儀器。可以采用兩個Waters Symmetry柱(C18，5μm，19×50mm，目錄號186000210)交替進行分離，一個柱用于通過含有0.07％TFA(v/v)的95/5(v/v)水/乙腈混合物進行再生，另一個則用于分離。用含有0.07％(v/v)TFA的乙腈在含有0.07％(v/v)TFA的水中溶液進行線性梯度洗脫，于8分鐘內由5-95％(v/v)，用在含有0.07％(v/v)TFA的95％乙腈洗脫2分鐘，流速為10ml/分鐘。在分離柱的出口，采用LC PackingAccuRate分流器將液流分為1/1000的比例；將1/1000的液流與甲醇(0.5ml/分鐘的流速)混合并送入檢測器，將該液流再分流，并將 的液流送入光電二極管陣列檢測器，送入質譜儀中；剩余的柱輸出量(999/1000)送入餾分收集器中，除經FractionLynx軟件測定到所需的質譜信號外，也可以將液流直接棄去。在FractionLynx軟件中配置了預期化合物的分子式，當檢測到相應的[M+H]+和[M+Na]+質譜信號，那么則開始收集化合物。在某些情況下(根據LC/MS分析結果，當檢測到強的[M+2H]++離子峰時)，FractionLynx軟件內還設置有計算半數分子量(MW/2)的程序，在這種條件下，當檢測到相應的[M+2H]++和[M+Na+H]++質譜信號時，也可以開始收集。在柏油玻璃試管中收集化合物。收集后，將溶劑在Jouan RC 10.10型離心蒸發器或Genevac HT8型離心蒸發器上蒸發，溶劑蒸發后，通過稱量試管的重量確定化合物的量。
制備本發明化合物的方法2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯(熔點161℃)，起始原料，可以根據U.S.專利號3,996,368中的方法制備。
實施例15-(4-[2-羥基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 步驟1在圓底燒瓶中，將15.6g的2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯與25ml乙醇胺在100ml乙基乙二醇中混合。將反應混合物加熱至回流90分鐘，然后在冰上冷卻。用250ml的2N HCl水溶液將反應混合物稀釋，得到化合物沉淀并將其抽吸濾出。用水洗滌沉淀并干燥，得到15.5g的2-氨基-5-(4-[2-羥基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)硝基苯(熔點180℃)。
步驟2常壓下，在催化量的阮內鎳(方法A)存在下，將15.5g的2-氨基-5-(4-[2-羥基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)硝基苯的75ml甲醇和75ml的二甲基甲酰胺溶液氫化。停止吸收氫后，抽吸濾除催化劑，用甲醇洗滌，并減壓濃縮濾液。
步驟3將步驟2的濃縮濾液溶于150ml甲醇和30ml冰乙酸，加入10.3g的1，3-雙(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，攪拌加熱反應混合物至回流3小時。減壓蒸發溶劑，濃縮液溶于熱的乙酸乙酯，冷卻結晶并用乙酸乙酯洗滌。然后將化合物溶于250ml回流的甲醇中，冷卻結晶并用甲醇洗滌，干燥得到7.4g目標化合物。(熔點170℃，LC/MS分析保留時間＝2.8分鐘，質譜407.24，[M+H]+)實施例25-(4-[4-羥丁基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯
步驟1在圓底燒瓶中，將19.7g的2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯與20g丁醇胺在200ml的N-甲基吡咯烷酮中混合。反應混合物加熱至回流120分鐘，然后減壓蒸發溶劑。將濃縮液溶于乙酸乙酯并用2N的HCl溶液和水提取，隨后經硫酸鈉干燥，減壓蒸發。濃縮液在異丙醇中重結晶，抽吸過濾，用異丙醇洗滌并干燥，得到13.1g的2-氨基-5-(4-[4-羥丁基]氨基苯基磺酰基氧基)硝基苯(熔點105℃)。
步驟2于大氣壓下，在催化量的阮內鎳存在下，將13.1g的2-氨基-5-(4-[4-羥丁基]氨基苯基磺酰基氧基)硝基苯在75ml的甲醇和75ml的二甲基甲酰胺中氫化(方法A)。氫氣吸收完成后，抽吸濾除催化劑，用甲醇洗滌，并減壓濃縮濾液。
步驟3將步驟2的濃縮濾液溶于100ml甲醇和20ml冰乙酸，加入8.2g的1，3-雙(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，攪拌加熱反應混合物至回流3小時。減壓蒸發溶劑，濃縮液用2N的氨水、水洗滌，干燥。隨后將濃縮液溶于熱的乙酸乙酯，冷卻結晶，用乙酸乙酯洗滌。將化合物溶于回流的甲醇，冷卻結晶并用甲醇洗滌，干燥得到6.3g目標化合物(熔點180℃，LC/MS分析保留時間＝2.9分鐘，質譜435.29，[M+H]+)。
實施例35-(4-[2-甲氧基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 步驟1在圓底燒瓶中，將15.6g的2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯與35ml甲氧基乙胺在100ml二噁烷中混合。加熱反應混合物至回流8小時，然后冷卻至40℃并用250ml的水提取兩次。濃縮液溶于乙酸乙酯，并用2N的HCl溶液和水提取，減壓干燥有機相，得到19.2g的2-氨基-5-(4-[2-甲氧基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)硝基苯(熔點105℃)。
步驟2于大氣壓下，在催化量的阮內鎳存在下，將18.2g的2-氨基-5-(4-[2-甲氧基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)硝基苯在75ml的甲醇和75ml的二甲基甲酰胺中氫化(方法A)。氫氣停止吸收后，抽吸濾除催化劑，用甲醇洗滌，并減壓濃縮濾液。
步驟3將步驟2的濃縮濾液溶于150ml甲醇和25ml冰乙酸，加入12.3g的1，3-雙(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，然后攪拌加熱反應混合物至回流3小時。減壓蒸發溶劑，濃縮液用氨水飽和的甲醇結晶，用水和甲醇洗滌并干燥，得到12g目標化合物(熔點155℃，LC/MS分析保留時間＝3.1分鐘，質譜421.25，[M+H]+)。
實施例45-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 步驟1在圓底燒瓶中，將15.6g的2-氨基-5-(4-與20.7g咪唑在100ml的二甲基甲酰胺中混合。加熱反應混合物至回流3小時并冷卻至室溫。加入水沉淀出反應混合物，過濾，將沉淀用水洗滌并干燥。殘留物再溶于熱的甲基乙二醇，冷卻結晶并將晶體用甲醇洗滌并干燥，得到10.4g的2-氨基-5-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)硝基苯(熔點209℃)。
步驟2于大氣壓下，在催化量的阮內鎳存在下，將10.4g的2-氨基-5-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)硝基苯在75ml的甲醇和75ml的二甲基甲酰胺中氫化。氫氣停止吸收后，抽吸濾除催化劑，用甲醇洗滌，并于減壓下濃縮濾液(方法A)。
也可以于30℃、5巴氣壓、6小時內，在10％(w/w)的披鈀炭存在下，將5g的2-氨基-5-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)硝基苯在475ml甲醇和25ml的二甲基甲酰胺中氫化(方法B)，得到4.18g(91％)所需的產物。
步驟3將步驟2的濃縮濾液溶于150ml甲醇和25ml冰乙酸中，加入10.3g的1，3-雙(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，然后攪拌加熱反應混合物至回流3小時。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯，沉淀反應混合物，抽吸過濾，用乙酸乙酯洗滌。將濾液再溶于50ml二甲基甲酰胺，并加入250ml甲醇。冷卻將混合物結晶，晶體用甲醇洗滌并減壓干燥，得到9.4g目標化合物(熔點258℃，LC/MS分析保留時間＝2.5分鐘，質譜414.23，[M+H]+；382.19氨基甲酸酯斷裂甲醇流失，NMR，IR)。
實施例55-(4-[2-吡啶基甲基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使2-氨基甲基吡啶與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝2.6分鐘，質譜454.28，[M+H]+；907.53，[2M+H]+；422.24，氨基甲酸酯斷裂甲醇流失)。
實施例65-(4-乙氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使乙胺與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.2分鐘，質譜390.98，[M+H]+)實施例75-(4-[N-氨基乙酰基]-苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使甘氨酸與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝2.8分鐘，質譜421.21，[M+H]+)。
實施例85-(4-[1-甲基-2-羥基乙基]氨基苯基-磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使2-氨基丙醇與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝2.9分鐘，質譜421.27，[M+H]+)。
實施例95-(4-[2-甲基-2-羥基乙基]氨基苯基-磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使1-甲基-2-氨基乙醇與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝2.9分鐘，質譜421.27，[M+H]+)。
實施例105-(4-異丙氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使異丙基胺與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.4分鐘，質譜405.27，[M+H]+)。
實施例115-(4-[1-乙基-2-羥基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備
以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使2-氨基丁醇與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.0分鐘，質譜435.30，[M+H]+)。
實施例125-(4-丁氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使丁胺與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.6分鐘，質譜419.25，[M+H]+)。
實施例135-(4-[3-甲氧基丙基]氨基苯基-磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基-的制備 以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使3-甲氧基丙醇胺與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.2分鐘，質譜435.27，[M+H]+)。
實施例145-(4-甲氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備
以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使甲胺與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.0分鐘，質譜377.22，[M+H]+)。
實施例155-(4-[2-磺酰基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使2-氨基乙磺酸與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝2.6分鐘，質譜471.19，[M+H]+；941.41，[2M+H]+)。
實施例165-(4-氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使氨與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝2.9分鐘，質譜363.19，[M+H]+)。
實施例175-(4-[2-二乙氨基乙基]氨基苯基-磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使2-二乙氨基乙胺與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝2.6分鐘，質譜462.34，[M+H]+；923.65，[2M+H]+；430.30，氨基甲酸酯斷裂甲醇流失)。
實施例185-(4-[1-四氫呋喃基甲基]氨基苯基-磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使四氫呋喃甲基胺與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.2分鐘，質譜447.24，[M+H]+)。
實施例195-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使環戊基胺與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.6分鐘，質譜431.29，[M+H]+)。
實施例205-(4-[2-苯基乙基]氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯的制備 以實施例1-4的類似方法，用上文中所述的步驟1的程序，并采用方法A還原硝基基團，使苯乙胺與2-氨基-5-(4-氟代苯基磺酰基氧基)硝基苯反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.6分鐘，質譜467.26，[M+H]+)。
實施例21N-5-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基酰胺產物合成的一個中間體的制備
步驟1和2，以實施例4的步驟1和2的類似方法得到目標化合物的中間體。
步驟3在250ml圓底燒瓶中，將8g步驟2的化合物溶于128ml甲醇和21.6ml乙酸。將混合物加熱至回流，加入9.13g的1，3-雙(叔-丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲。攪拌加熱反應混合物至回流4小時。冷卻至0℃1小時，得到固體，用乙酸乙酯洗滌、研磨并于玻璃料上干燥得到7.55g化合物。
步驟4將步驟3的化合物溶于80ml的二氯甲烷和40ml三氟代乙酸中。在室溫下，將反應混合物攪拌4小時。減壓蒸發溶劑。將濃縮的濾液溶于75ml水。加入50ml的碳酸鈉水溶液(10％w/w)。得到的沉淀用二氯甲烷洗滌，并于玻璃料上干燥得到5.3g目標化合物。
實施例22N-5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基酰胺產物合成的一個中間體的制備 步驟1和2，以實施例19的步驟1和2的類似方法得到目標化合物的中間體。
步驟3和4，以實施例21的類似方法得到目標化合物。
實施例23N-[5-(4-咪唑-1-基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-琥珀亞胺酸甲酯的制備 步驟1將8.9mg的琥珀酰胺酸甲酯、25mg的2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)和12μl二異丙基-乙胺溶于0.4ml的二甲基甲酰胺。于室溫下攪拌反應混合物1小時，加入N-5-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基的0.2ml二甲基甲酰胺。然后于室溫下攪拌反應混合物24小時。在Jouan RC 10.10型離心蒸發器上蒸發溶劑，并將目標化合物溶于0.5ml二甲基亞砜來用LCMS進行純化，得到3.9mg的N-[5-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-琥珀酰胺酸甲酯(LC/MS分析保留時間＝2.70分鐘，質譜470.34，[M+H]+)。
實施例244-環戊氨基-苯磺酸2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備 步驟1將11.3mg的N-(叔-丁氧基羰基)甘氨酸、25mg的HBTU和12μl的二異丙基乙胺溶于0.4ml二甲基甲酰胺。于室溫下，攪拌反應混合物1小時，加入N-5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基的0.2ml二甲基甲酰胺。于室溫下，攪拌反應混合物24小時。在Jouan RC 10.10型離心蒸發器上蒸發溶劑，然后將目標化合物溶于0.5ml二甲基亞砜來用LCMS進行純化，得到2.4mg的N-[5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-叔-丁氧基羰基甘氨酰胺(LC/MS分析保留時間＝3.87分鐘，質譜530.38，[M+H]+)。
實施例25N-[5-(4-環戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-琥珀酰胺酸甲酯的制備 以類似于實施例24的方法，使琥珀酰胺酸甲酯與N-5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.72分鐘，質譜487.34，[M+H]+)。
實施例264-[5-(4-環戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-丁酸甲酯的制備
以類似于實施例24的方法，使丁酸甲酯與N-5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.75分鐘，質譜501.36，[M+H]+)。
實施例274-環戊氨基-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備 以類似于實施例24的方法，使環丙烷甲酸與N-5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.76分鐘，質譜441.36，[M+H]+)。
實施例284-環戊氨基-苯磺酸2-(2-甲氧基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備 以類似于實施例24的方法，使甲氧基乙酸與N-5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.66分鐘，質譜445.34，[M+H]+)。
實施例294-環戊氨基-苯磺酸2-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備 以類似于實施例24的方法，使N，N-二甲基甘氨酸與N-5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.36分鐘，質譜458.36，[M+H]+)。
實施例30N-[5-(4-[咪唑基]-苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲基脲 將10mg 5-(4-[咪唑基]-苯磺酰基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例4)與50μl甲胺(2.0M的四氫呋喃)和5μl的1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯的2ml的N-甲基吡咯烷酮/四氫呋喃(1/1)混合。在24孔inox培養板上進行高壓反應。將反應混合物置于10巴的氬氣壓下，加熱至80℃4小時，然后冷卻至室溫。將化合物置于分析試管中，減壓蒸發四氫呋喃，并于上文所述條件下，將在N-甲基吡咯烷酮中的化合物通過制備性LCMS直接純化。純化后，將溶液在JOUAN RC1010蒸發器中干燥-濃縮(LC/MS分析保留時間＝2.23分鐘，質譜413.23，[M+H]+)。
實施例31N-[5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲基脲 以類似于實施例30的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與甲胺(2.0M的四氫呋喃)反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.30分鐘，質譜430.27，[M+H]+)。
實施例32N-[5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-二甲基脲 將10mg 5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與50μl二甲胺(2.0M的四氫呋喃)和5μl的1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯的2ml二甲基甲酰胺反應，得到目標化合物。在24孔inox培養板上進行高壓反應。將反應混合物置于10巴氬氣壓下，加熱至80℃4小時，然后在室溫下冷卻。將化合物置于分析試管中，將二甲基甲酰胺在JOUAN RC1010蒸發器中干燥濃縮蒸發。將化合物在0.5ml二甲基亞砜中稀釋，進行LC/MS純化，得到9mg所需產物(LC/MS分析保留時間＝3.35分鐘，質譜444.29，[M+H]+)。
實施例334-環戊氨基-苯磺酸2-(3-環丙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯 將10mg 5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與25μl環丙基胺和10μl的1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯的2ml的N-甲基吡咯烷酮/四氫呋喃(0.8/1.2)混合。在24孔inox培養板上進行高壓反應。將反應混合物置于10巴氬氣壓下，加熱至60℃40小時，然后在室溫下冷卻。將化合物置于分析試管中，減壓蒸發四氫呋喃，并將N-甲基吡咯烷酮中的化合物經LC/MS進行直接純化，得到8.7mg目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.66分鐘，質譜456.36，[M+H]+)。
實施例344-環戊氨基-苯磺酸2-(3-異丙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯 以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與異丙基胺反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.78分鐘，質譜458.36，[M+H]+)。
實施例354-環戊氨基-苯磺酸2-(3-丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯 以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與丁胺反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.90分鐘，質譜472.39，[M+H]+)。
實施例364-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯 以類似于實施例30的方法，使5-(4-[咪唑基]-苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例4)與2-氟代-苯胺反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.03分鐘，質譜493.28，[M+H]+)。
實施例374-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-氟代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯 以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與2-氟代-苯胺反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.99分鐘，質譜510.32，[M+H]+)。
實施例384-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯 以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與m-甲氧基苯胺反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝4.02分鐘，質譜522.33，[M+H]+)。
實施例394-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，
以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與p-甲氧基苯胺反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.97分鐘，質譜522.34，[M+H]+)。
實施例404-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯 以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與4-氯代苯胺反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝4.20分鐘，質譜526.28，[M+H]+)。
實施例414-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-氟代-芐基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯 以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與3-氟代-苯胺反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.96分鐘，質譜524.33，[M+H]+)。
實施例424-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(3-氯代-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯， 以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與3-氯代苯胺反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝4.21分鐘，質譜526.28，[M+H]+)。
實施例434-環戊氨基-苯磺酸2-(3-異丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與異丁胺反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.88分鐘，質譜472.38，[M+H]+)。
實施例444-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-二甲氨基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯， 以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與N，N-二甲基乙二胺反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.22分鐘，質譜487.38，[M+H]+)。
實施例454-環戊氨基-苯磺酸2-(3-乙基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯； 以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與乙胺(33％的水溶液)反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.64分鐘，質譜444.35，[M+H]+)。
實施例46{3-[5-(4-環戊氨基-苯磺酰基氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-脲基}-乙酸 以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與甘氨酸反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.48分鐘，質譜474.31，[M+H]+)。
實施例474-咪唑-1-基-苯磺酸2-[3-(2-磺基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯， 以類似于實施例30的方法，使甲基-5-(4-[咪唑基]-苯基磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸酯(實施例4)與2-氨基乙烷磺酸反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝2.40分鐘，質譜507.21，[M+H]+)。
實施例484-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯， 以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與2-甲氧基乙胺反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.60分鐘，質譜474.34，[M+H]+)。
實施例494-環戊氨基-苯磺酸2-[3-(4-二甲氨基-苯基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯， 以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與N，N-二甲基-1，4-亞苯基二胺反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.42分鐘，質譜535.34，[M+H]+)。
實施例504-環戊氨基-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯
以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與2-氨基甲基吡啶反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.30分鐘，質譜507.33，[M+H]+)。
實施例514-環戊氨基-苯磺酸2-(3-環丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯， 以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與環丁胺反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.84分鐘，質譜470.36，[M+H]+)。
實施例524-環戊氨基-苯磺酸2-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯 以類似于實施例33的方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與4-(氨基甲基)吡啶反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.24分鐘，質譜507.33，[M+H]+)。
實施例534-環戊氨基-苯磺酸2-(3-叔-丁基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯 以類似于實施例33方法，使5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與叔-丁胺反應，得到目標化合物(LC/MS分析保留時間＝3.93分鐘，質譜472.36，[M+H]+)。
實施例544-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(3-甲基-脲基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，
將10mg 5-(4-[1-四氫呋喃基甲基]氨基苯基-磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例18)與50μl甲胺(2.0M的四氫呋喃)和5μl的1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯的2ml的N-甲基吡咯烷酮/四氫呋喃(1/1)混合。在24孔inox培養板上進行高壓反應。將反應混合物置于10巴氬氣壓下，加熱至80℃4小時，然后在室溫下冷卻。將化合物置于分析試管中，減壓蒸發四氫呋喃，并將N-甲基吡咯烷酮中的化合物經上文所述制備性LCMS進行直接純化，純化后，將溶液在JOUAN RC1010蒸發器上干燥-濃縮(LC/MS分析保留時間＝2.91分鐘，質譜446.07，[M+H]+)。
實施例554-氟代-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯， 步驟1于23℃、40巴氣壓下，在催化量的披鈀炭存在下，將10g 4-氨基-3-硝基苯酚在180ml乙醇中氫化。反應于inox燒瓶中高壓進行。氫氣停止吸收后，抽吸濾除催化劑，用甲醇洗滌，減壓蒸發濾液，得到8g粗品3，4-二氨基苯酚。
步驟2在圓底燒瓶中，將5.75g的3，4-二氨基苯酚與15.5g的1，3-雙(叔-丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲在150ml甲醇和22ml乙酸中混合。攪拌加熱反應混合物至回流3小時。減壓蒸發溶劑，得到7.13g粗品(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯。
步驟3將5.98g(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯與4.67g的4-氟代苯磺酰氯和6.75ml的三乙胺在100ml丙酮中混合。于室溫下，攪拌反應混合物1小時。減壓蒸發溶劑，得到6.45g粗品4-氟代-苯磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯。
步驟4將6.45g的4-氟代-苯磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯與15ml三氟代乙酸在60ml二氯甲烷中混合。于室溫下，攪拌反應混合物過夜。減壓蒸發溶劑。殘留物用乙醚洗滌，在玻璃料上干燥，得到6.58g的4-氟代-苯磺酸2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯三氟乙酸鹽。
步驟5將5.53g的4-氟代-苯磺酸2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯三氟乙酸鹽與1.8ml環丙烷碳酰氯和5ml三乙胺在75ml二氯甲烷中混合。于室溫下，攪拌反應混合物1小時。減壓蒸發溶劑。殘留物溶于二氯甲烷，用水洗滌并經干燥硫酸鎂干燥。減壓蒸發二氯甲烷，并將得到的沉淀在玻璃料上干燥，得到4.88g的4-氟代-苯磺酸2-氨基-3-環丙烷羰基-3H-苯并咪唑-5-基酯。
步驟6將3.27g的4-氟代-苯磺酸2-氨基-3-環丙烷羰基-3H-苯并咪唑-5-基酯與106mg的4-(二甲氨基)吡啶在80ml乙腈中混合。于85℃，攪拌加熱反應混合物72小時。得到的黃色溶液在二氯甲烷中稀釋，用水洗滌并經硫酸鎂干燥。減壓蒸發溶劑，得到3.19g目標化合物。
實施例564-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備。

使12mg的4-氟代-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯(實施例55)與21mg的2-(氨基甲基)-1-乙基吡咯烷和50mg碳酸銫在的600μl二甲基亞砜中反應，得到目標化合物。反應在24孔inox培養板中高壓下進行。將反應混合物置于10巴氬氣壓下，然后加熱至110℃50小時。濾除碳酸銫，并將DMSO中的化合物直接經LCMS進行純化，得到10.7mg目標化合物(LC/MS分析保留時間＝2.58分鐘，質譜483.99，[M+H]+)。
實施例57采用類似于實施例30的制備方法，將5-(4-[1-咪唑基]-苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯前體(實施例4)與適當的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。


實施例58采用類似于實施例33的制備方法，將5-(4-環戊氨基苯基磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例19)與適當的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。





實施例59采用類似于實施例54的制備方法，將5-(4-[1-四氫呋喃基甲基]氨基苯基-磺酰基氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲基酯(實施例18)與適當的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。


實施例60采用類似于實施例56的制備方法，將4-氟代-苯磺酸2-(環丙烷羰基-氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯(實施例55)與適當的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。





















實施例614-三氟代甲氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備 步驟1在催化量的披鈀炭(800mg，10％Pd/C)存在下，將7.82g的4-氨基-3-硝基苯酚在460ml的甲醇中氫化。氫氣停止吸收后，濾除催化劑，用甲醇洗滌，減壓濃縮濾液，得到6g粗品3，4-二氨基苯酚。
步驟2將6g的3，4-二氨基苯酚與9.8g的1，3-雙(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲在50ml甲醇和30ml乙酸中混合。將反應混合物回流4小時。減壓蒸發溶劑，得到10.8g粗品(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯。殘留物經快速層析，洗脫劑為二氯甲烷-甲醇(9∶1；v/v)混合物，得到5.6g米黃色固體。質譜208[M+H]+，保留時間＝0.56分鐘。
步驟3將攪拌的(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯(100mg)和4-三氟代甲氧基-苯磺酰氯(126mg)在丙酮(3ml)中的溶液用三乙胺(130μl)處理。在室溫下攪拌4小時后，蒸發反應混合物。殘留物經硅膠快速層析，洗脫劑為乙酸乙酯和庚烷(1∶1，v/v)的混合物，得到4-三氟代甲氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯(65mg)，為灰白色固體。質譜432[M+H]+；保留時間＝15.04分鐘。
實施例62采用類似于實施例61的制備方法，將(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯與適當的苯磺酰氯混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。



實施例634-芐氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備 步驟1將攪拌的4-氨基-3-硝基-苯酚(3g)和苯甲酸4-氯代磺酰基-苯基酯(5.7g)的丙酮(80ml)溶液用三乙胺(5.4ml)處理。于室溫下攪拌14小時后，蒸發反應混合物。殘留物用二異丙醚研磨，濾出并真空干燥，得到5.22g的苯甲酸4-氨基-3-硝基-苯氧基磺酰基-苯基酯(5.22g)，為黃色固體。質譜401[M+H]+；保留時間＝4.59分鐘。
步驟2將苯甲酸4-氨基-3-硝基-苯氧基磺酰基-苯基酯(3g)溶液和2N氫氧化鈉水溶液的甲醇溶液(55ml)回流2小時。濃縮反應混合物，加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)。有機層經硫酸鎂干燥、蒸發得到1.77g粗品4-羥基-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯。
步驟3將碳酸銫(156mg)的水(0.3ml)溶液加至4-羥基-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯(150mg)和芐基溴(58μl)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。于80℃，加熱反應混合物3小時，然后冷卻至室溫，傾至水(25ml)中，用乙酸乙酯(30ml)提取3次。合并的提取物經硫酸鎂干燥、蒸發得到189mg粗品4-芐氧基-苯磺酸4-氨基-3-硝基苯基酯。
步驟4于80℃，將連二硫酸鈉(624mg)加至4-芐氧基-苯磺酸4-氨基-3-硝基苯基酯(180mg)和氫氧化鈉(0.5N，3.1ml)的乙醇(6ml)溶液中。于80℃，攪拌反應混合物10分鐘，然后過濾并將濾液蒸發。將殘留物用乙酸乙酯(15ml)提取3次。合并的提取物經硫酸鎂干燥，然后蒸發得到137mg粗品4-芐氧基-苯磺酸3，4-二氨基-苯基酯。
步驟54-芐氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備于80℃，向4-芐氧基-苯磺酸3，4-二氨基-苯基酯(134mg)的乙酸(0.83ml)和甲醇(2.5ml)的溶液中加入1，3-雙(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(89mg)。將反應混合物回流2小時，然后冷卻至室溫，并于此溫度下攪拌14小時。過濾產生的沉淀。用乙醚洗滌，真空干燥，得到4-芐氧基-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯，為米黃色固體。
質譜454[M+H]+；保留時間＝11.46分鐘。
實施例64采用類似于實施例63的制備方法，在步驟3中將4-羥基-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯與適當的烷基鹵化物混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。
實施例654-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基-酯的制備
將[4-(2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基)-苯氧基]-乙酸(40mg，實施例64-e)的無水二甲基甲酰胺(3ml)溶液用N-{(二甲氨基)(1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)亞甲基}-N-甲基甲銨(methanaminium)六氟磷酸鹽N-氧化物(39mg)和二異丙基乙胺(50μl)處理。于室溫下，攪拌30分鐘，加入吡咯烷(21μl)，于室溫下，將混合物繼續攪拌3小時。真空除去溶劑，將殘留物用LC/MS進行純化，得到4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基-酯，為灰白色固體。質譜475[M+H]+；保留時間＝8.39分鐘。
實施例66采用類似于實施例65的制備方法，將[4-(2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基)-苯氧基]-乙酸與適當的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。
實施例674-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備

步驟14-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯的制備于110℃，將4-氟代-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯(800mg)和環丙基甲胺(890μl)的N-甲基吡咯烷酮溶液(8ml)在密封的試管中加熱14小時。將反應混合物傾至水(150ml)中，并用乙酸乙酯(40ml)提取3次。合并的提取物經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠快速層析，洗脫液為乙酸乙酯和庚烷的混和液(50∶50，v/v)，得到4-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯(786mg)，為黃色固體。
步驟2于80℃，將連亞硫酸鈉(3g)加至4-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯(783mg)和氫氧化鈉(0.5N，15ml)的乙醇溶液(30ml)中。于80℃，攪拌反應混合物10分鐘，過濾并蒸發濾液。殘留物用乙酸乙酯(30ml)提取3次。合并的提取物經硫酸鎂干燥，蒸發得到652mg的4-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸3，4-二氨基-苯基酯。
步驟3于80℃，向4-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸3，4-二氨基-苯基酯(648mg)的乙酸(4.5ml)和甲醇(40ml)溶液中加入1，3-雙(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(580mg)。將反應混合物回流4小時，然后冷卻至室溫并在此溫度下攪拌14小時。過濾產生的沉淀，用乙醚洗滌，真空干燥，得到4-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-1H-苯并咪唑-5-基酯(378mg)，為米黃色固體。質譜417[M+H]+；保留時間＝13.16分鐘。
實施例68采用類似于實施例67的制備方法，將4-氟代-苯磺酸4-氨基-3-硝基-苯基酯在步驟1中與適當的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。

實施例694-環戊氨基-苯磺酸2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備 步驟1將1-芐基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑(3g)的無水四氫呋喃(65ml)的溶液冷卻至-78℃，用n-丁基鋰的己烷溶液(12ml，15％)處理。攪拌45分鐘后，將混合物用N-氯代琥珀酰亞胺(2.24g的65ml四氫呋喃溶液)處理，然后將其緩慢加熱至室溫。于室溫下，攪拌反應混合物2小時，用飽和的氯化銨水溶液(100ml)處理，用乙酸乙酯(65ml)提取3次。合并的提取物經硫酸鎂干燥，然后蒸發。殘留物經硅膠柱快速層析，用乙酸乙酯和己烷(1∶1，v/v)洗脫，得到1-芐基-2-氯代-6-甲氧基-1H-苯并咪唑(2.09g)，為黃色固體。質譜273[M+H]+，保留時間＝3.93分鐘。
步驟2于回流下，將1-芐基-2-氯代-6-甲氧基-1H-苯并咪唑(600mg)、氫溴酸(48％，11ml)和冰乙酸(6ml)的混合物加熱1小時。混合物冷卻后，用10％的碳酸氫鈉溶液中和后用二氯甲烷(30ml)提取3次。合并的提取物經硫酸鎂干燥，然后蒸發得到3-芐基-2-氯代-3H-苯并咪唑-5-醇(470mg)，為黃色固體。質譜259[M+H]+保留時間＝3.4分鐘。
步驟3于150℃，在密封的試管內，將3-芐基-2-氯代-3H-苯并咪唑-5-醇(250mg)和4-氨基鄰二甲氧基苯(296mg)的N-甲基吡咯烷酮溶液(3ml)加熱4小時，然后冷卻。將反應混合物傾至水(30ml)中，用乙酸乙酯(30ml)提取3次。合并的提取物經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠快速層析，洗脫液為二氯甲烷和甲醇(95∶5，v/v)，得到3-芐基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-3H-苯并咪唑-5-醇(141mg)，為黃色固體。
質譜376[M+H]+保留時間＝3.44分鐘。
步驟4將攪拌的3-芐基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-3H-苯并咪唑-5-醇(141mg)和4-氟代-苯磺酰氯(190mg)的丙酮溶液(8ml)用三乙胺(258μl)處理。于室溫下，攪拌4小時，蒸發反應混合物。殘留物經硅膠快速層析，洗脫液為乙酸乙酯和庚烷(1∶1，v/v)混合物，得到4-氟代-苯磺酸3-芐基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯(157mg)，為黃色固體。質譜534[M+H]+，保留時間＝3.7分鐘。
步驟5于110℃，在密封的試管內，將4-氟代-苯磺酸3-芐基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯(151mg)和環戊基胺(118μl)的N-甲基吡咯烷酮溶液(1.5ml)加熱3小時。冷卻反應混合物后傾至水(30ml)中，并用乙酸乙酯提取3次。合并的提取物經硫酸鎂干燥后蒸發。殘留物經硅膠快速層析，洗脫液為乙酸乙酯和庚烷(1∶1，v/v)的混合物，得到4-環戊氨基-苯磺酸3-芐基-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯(122mg)，為棕色固體。質譜599[M+H]+，保留時間＝4.0分鐘。
實施例70
采用類似于實施例69的制備方法，將3-芐基-2-氯代-3H-苯并咪唑-5-醇在步驟3中與適當的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。

實施例714-環戊氨基-苯磺酸2-(3-苯基-丙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備 將3-苯基丙酸(9.7mg)的無水二甲基甲酰胺溶液(0.6ml)用N-{(二甲氨基)(1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)亞甲基}-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(21mg)和二異丙基乙胺(12μl)處理。在室溫下攪拌30分鐘，加入4-環戊氨基-苯磺酸2-氨基(20mg)，于室溫下再攪拌混合物3小時。真空除去溶劑。殘留物通過LC/MS進行純化，得到4-環戊氨基-苯磺酸2-(3-苯基-丙酰氨基)-1H-苯并咪唑-5-基酯，為灰白色固體(11mg)。質譜505[M+H]+；保留時間＝4.59分鐘。
實施例724-環戊氨基-苯磺酸2-[2-2-甲氧基-乙氧基]-乙酰氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備 采用類似于上述實施例71的方法，但用(2-甲氧基-乙氧基)-乙酸制備4-環戊氨基-苯磺酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，為灰白色固體。質譜489[M+H]+；保留時間＝4.06分鐘。
實施例734-氟代-苯磺酸2-(3-氯代-4-甲氧基-芐氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯的制備

步驟1將攪拌的4-氟代-苯磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯(實施例55(步驟3)，200mg)的無水二甲基甲酰胺溶液(3ml)用氫化鈉(12mg，60％，懸浮于礦物油中)處理。攪拌30分鐘后，將該混合物用3-氯代-4-甲氧基-芐基溴(94mg)的二甲基甲酰胺溶液(1ml)處理，繼續攪拌3小時。將反應混合物傾至水(10ml)并用乙酸乙酯(10ml)提取3次。合并的提取物經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠快速層析，洗脫液為乙酸乙酯和庚烷(1∶2，v/v)的混合物，得到4-氟代-苯磺酸2-[叔-丁氧基羰基-(3-氯代-4-甲氧基-芐基)-氨基]-3H-苯并咪唑-5-基酯(70mg)，為米黃色固體。
步驟24-氟代-苯磺酸2-(3-氯代-4-甲氧基-芐氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯的制備將三氟乙酸(1ml)加至4-氟代-苯磺酸2-[叔-丁氧基羰基-(3-氯代-4-甲氧基-芐基)-氨基]-3H-苯并咪唑-5-基酯(67mg)的二氯甲烷溶液(4ml)中。冷卻后，將混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液中和。加入水(10ml)，并將溶液用二氯甲烷(10ml)提取3次。合并的提取物經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠快速層析，洗脫液為乙酸乙酯和庚烷(1∶1，v/v)混合物，得到4-氟代-苯磺酸2-(3-氯代-4-甲氧基-芐氨基)-3H-苯并咪唑-5-基酯(53mg)，為灰白色固體。質譜462[M+H]+；保留時間＝7.69分鐘。
實施例74采用類似于實施例73的制備方法，將4-氟代-苯磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯與適當的芐基鹵化物混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。


實施例754-環戊氨基-苯磺酸2-芐氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯的制備

于110℃，在密封的試管中，將4-氟代-苯磺酸2-芐氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯(20mg)和環戊基胺(21μl)的N-甲基吡咯烷酮溶液(0.5ml)加熱2小時。反應混合物經LC/MS進行純化，得到4-環戊氨基-苯磺酸2-芐氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯，為灰白色固體(4mg)。質譜463[M+H]+；保留時間＝8.35分鐘。
實施例76采用類似于實施例75的制備方法，將環戊基胺與適當的4-氟代-苯磺酸2-芐氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯(實施例73、74a-74c)混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。


實施例774-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備

于90℃，將4-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-甲氧基-羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯(實施例67，40mg)和2-(氨基甲基)-嗎啉(125mg)的四氫呋喃(2ml)和N-甲基吡咯烷酮(0.2ml)溶液加熱36小時。蒸發反應混合物并經LC/MS進行純化，得到4-(環丙基甲基-氨基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，為灰白色固體(27mg)。質譜515[M+H]+；保留時間＝5.97分鐘。
實施例78采用類似于實施例77的制備方法，將4-(取代的-氨基)-苯磺酸2-甲氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯[實施例63、67、68]與適當的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。



實施例794-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[(4-羥基-哌啶-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備
于110℃，將4-氟代-苯磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯(200mg，實施例55(步驟3)和4-羥基哌啶(554mg)的N-甲基吡咯烷酮溶液(6ml)加熱24小時。將反應混合物傾至水(120ml)并用乙酸乙酯(50ml)提取3次。合并的提取物經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠快速層析，洗脫液為二氯甲烷和甲醇(95C∶5，v/v)混合物，得到(4-羥基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[(4-羥基-哌啶-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯(125mg)，為米黃色固體。質譜516[M+H]+，保留時間＝6.51分鐘。
實施例80采用類似于實施例79的制備方法，將4-氟代-苯磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-3H-苯并咪唑-5-基酯與適當的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。


實施例814-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備
于95℃，將4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[(4-羥基-哌啶-1-羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基酯(實施例79，20mg)和2-(氨基甲基)-嗎啉(50mg)的四氫呋喃(1ml)和N-甲基吡咯烷酮(0.2ml)溶液加熱22小時。然后將反應混合物蒸發并經LC/MS進行純化，得到4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯磺酸2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯，為灰白色固體(7mg)。質譜545[M+H]+；保留時間＝5.47分鐘。
實施例82采用類似于實施例81的制備方法，將[實施例80a-u]的化合物與適當的胺混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。






實施例831-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲的制備 于90℃，在密封的試管中，將(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯(300mg，實施例61)和2-甲氧基-乙胺(630μl)的N-甲基吡咯烷酮溶液(8ml)加熱20小時。將反應混合物傾至水(160ml)并用乙酸乙酯(40ml)提取3次。合并的提取物經硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠快速層析，洗脫液為二氯甲烷和甲醇(95C∶5C，v/v)的混合物，得到1-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲，為黃色固體(180mg)。質譜251[M+H]+；保留時間＝0.55分鐘。
實施例84(a)1-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲的制備 采用類似于上述實施例83的方法，但用2-氨基甲基吡啶制備1-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲，為米黃色固體。質譜284[M+H]+；保留時間＝0.55分鐘。
實施例84(b)1-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲的制備 采用類似于上述實施例83的方法，但用2-氨基乙基嗎啉制備1-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲，為米黃色固體。質譜306[M+H]+；保留時間＝1.02分鐘。
實施例84(c)1-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-乙基-脲的制備 采用類似于上述實施例83的方法，但用2-氨基乙基嗎啉制備1-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-乙基-脲，為米黃色固體。質譜367[M+H]+；保留時間＝1.36分鐘。
實施例85噻吩-2-磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯的制備 將攪拌的1-乙基-3-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-脲(35mg，實施例84-c)和噻吩-2-磺酰氯(18mg)的丙酮(3ml)溶液用三乙胺(25μl)處理。于室溫下攪拌4小時，蒸發反應混合物。過濾殘留物并蒸發濾液。將殘留物直接經LCMS進行純化，得到噻吩-2-磺酸2-[3-(2-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基酯(14mg)，為灰白色固體。質譜367[M+H]+；保留時間＝7.88分鐘。
實施例86采用類似于實施例85的制備方法，將噻吩-2-磺酰氯與適當的1-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-脲(實施例83、84)混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。
實施例87苯甲酸4-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基}-苯基酯 將攪拌的1-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲(31mg，實施例82)和苯甲酸4-氯代磺酰基-苯基酯(37mg)的丙酮溶液(0.6ml)用三乙胺(33μl)處理。于室溫下攪拌4小時后，蒸發反應混合物。過濾殘留物并蒸發濾液。將殘留物直接經LCMS進行純化，得到苯甲酸4-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基磺酰基}-苯基酯(7.2mg)，為灰白色固體。質譜511[M+H]+；保留時間＝9.90分鐘。
實施例88采用類似于實施例87的制備方法，將苯甲酸4-氯代磺酰基-苯基酯與適當的1-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-脲(實施例83、84)混合，得到具有下列LC/MS分析特征的化合物([M+H]+和保留時間在下表中給出)。
實施例89(a)2，6-二氟代-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯的制備 將攪拌的1-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲(50mg，實施例83-a)和2，6-二氟代-苯-磺酰氯(38mg)的丙酮溶液(1m1)用三乙胺(48μl)處理。于室溫下攪拌4小時后，蒸發反應混合物。過濾殘留物并蒸發濾液。將殘留物直接經LC/MS進行純化，得到苯甲酸2，6-二氟代-苯磺酸2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-3H-苯并咪唑-5-基酯(mg)，為灰白色固體。質譜427[M+H]+；保留時間＝7.86分鐘。
實施例89(b)2，6-二氟代-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯的制備采用類似于上述實施例89(a)的方法，但用1-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲制備2，6-二氟代-苯磺酸2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-3H-苯并咪唑-5-基酯，為灰白色固體。質譜427[M+H]+；保留時間＝7.86分鐘。
生物測定本申請所述的試驗是用于測定與星形孢菌素(一種非特異性絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑)相比Cdk4抑制劑的“體外”細胞毒性。
將化合物制備為10mM的DMSO儲備液，并于-20℃存儲。隨后的稀釋液用28％的DMSO配制，向HeLa細胞中加入3μl的各種濃度的藥物。
所有的細胞系于37℃下、含有5％CO2的濕潤的環境下培養。
人宮頸癌細胞上皮細胞系得自美國典型培養物保藏中心(Rockville，MD，USA)。細胞以單層在含有2mM的L-谷氨酰胺、200I.U./ml青霉素、200μg/ml鏈霉素的添加了10％(v/v)加熱滅活的胎牛血清的Dubelcco改良Eagle培養基中生長。經胰蛋白酶處理后，將細胞以105細胞/ml的濃度在75cm2燒瓶中每周傳遞2次。在試驗當天，每個燒瓶制備2份用于測定。
細胞生長抑制在兩個獨立的制備物中，將指數生長期的細胞經胰蛋白酶消化并以2.5×104個細胞/ml的濃度懸浮于培養基中。將細胞懸浮液分配于96孔的Cytostar微量培養板(Amersham)(0.2ml/孔，5000個細胞)的各孔中。于37℃，將人宮頸癌細胞包被4小時。然后加入[14C]-胸腺嘧啶核苷(0.1μCi/孔)和10種終濃度為20-0.03μM的細胞(3μl)。標記開始后48小時，用Microbeta Trilux計數儀(Wallac)測定[14C]-胸腺嘧啶核苷的攝取量。
也可以相同的方式測定參照化合物星形孢菌素。
將所試物質加入培養基48小時后測定CPM，將其與用0.4％終濃度的DMSO的對照孔獲得的數據進行比較。
IC50為將特異性信號減少一半的藥物濃度，可由以一式兩份測定的10種藥物濃度的劑量反應曲線獲得，。這是由非線性回歸分析確定并由曲線中點的濃度來計算的。
由所有試驗物質的2個獨立的試驗中得到IC50值。
CDK4/細胞周期蛋白D1 Flashplate測定96-孔板該測定為在用鏈霉抗生物素包被的96孔板上并采用生物素標記的Rb肽作為底物進行的CDK4/細胞周期蛋白D1激酶測定。
每個測定以一式兩份進行。
生物素標記的Rb生物素-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR激酶緩沖液HEPES，pH 8 50mMMgCl26H2O，pH 7 10mMDTT 1mM1.制備底物在PBS中新鮮制備的1mg/ml溶液。
2.向Flashplate的每孔中加入100μg。
3.于室溫下培養2小時。
4.由DMSO中的10mM抑制劑儲備液，制備1mM、300μM、100μM、30μM和10μM的一系列DMSO中的稀釋液。
5.用300μl的PBS洗滌Flashplate 3次以除去未結合的肽底物。
6.加入CDK4/細胞周期蛋白D1激酶每孔70ng，在體積90μl的激酶緩沖液中(除“無酶”的對照孔外)。
7.每孔加入1μl抑制劑，使每孔的終濃度為10μM、3μM、1μM、0.3μM和0.1μM，每孔100μl。
8.輕微搖動Flashplate 1分鐘。
9.在濕潤的冰上培養30分鐘。
10.每孔中加入10μl含有終濃度1μM的冷的ATP和1μCi33P-ATP的激酶緩沖液開始反應。
11.輕微搖動Flashplate1分鐘。
12.于室溫下培養45分鐘(不搖動)。
13.用300μl的PBS洗滌Flashplate 3次。
14.計數測定激酶催化33P-ATP摻入至Rb磷酸化點的數目。
CDK2/細胞周期蛋白E Flashplate測定96-孔板該測定為在用鏈霉抗生物素包被的96孔板上并采用生物素標記的Rb肽作為底物進行的CDK2/細胞周期蛋白E激酶測定。
每個測定以一式兩份進行。
生物素標記的Rb生物素-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH激酶緩沖液HEPES，pH 8.050mMMgCl26H2O 10mMDTT 1mM1.制備底物在PBS中新鮮制備的1mg/ml溶液。
2.向Flashplate的每孔中加入4μg。
3.于室溫下培養2小時。
4.用10mM抑制劑的DMSO儲備液制備1mM、300μM、100μM、30μM和10μM的一系列DMSO中的稀釋液。
5.用300μl的PBS洗滌Flashplate 3次除去未結合的肽底物。
6.加入CDK2/細胞周期蛋白E激酶每孔加入200ng，在體積90μl的激酶緩沖液中(除“無酶”對照孔外)。
7.每孔加入1μl抑制劑，使100μl的各孔中終濃度分別為10μM、3μM、1μM、0.3μM和0.1μM。
8.輕微搖動Flashplate1分鐘。
9.在濕潤的冰上培養30分鐘。
10.在各孔中加入10μl含有冷的1μM最終濃度的ATP和1μCi最終濃度的33P-ATP的激酶緩沖液開始反應。
11.輕微搖動Flashplate1分鐘。
12.于室溫下培養45分鐘(不搖動)。
13.用300μl的PBS洗滌Flashplate 3次。
14.計數測定激酶催化33P-ATP摻入至Rb磷酸化點的數目。









權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或前體藥物 ·其中A為芳基或雜芳基基團，·其中R1選自一個或多個選自下列的類似的基團-任選被一個烷氧基、雜烷基、芳基、酰基、酰基衍生物、鹵素取代的烷基，-任選被一個烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基、羥基烷基酰胺或全氟代烷氧基基團取代的烷氧基或任選被酰胺或全氟烷硫基取代的烷硫基，-任選被一個或多個烷基基團、烷氧基基團、硝基基團、氰基基團、酰基衍生物、全氟烷氧基基團、全氟烷基基團、雜芳基基團、芳氧基基團取代的芳基或雜芳基，-鹵素，-4NH2，-任選被酰基、酰基衍生物、羥基、氨基、烷氧基、雜環基或芳基基團取代的4NH烷基或環烷基，-4N咪唑基，-當A為苯基時的3SO2Me，●其中R2選自下列基團-任選被氨基、酸、酸衍生物、烷氧基、芳基或OH基團取代的CO-烷基，-任選被烷氧基、鹵素、氨基、酸或酸衍生物取代的CO-芳烷基，-任選取代的CO-芳基，-任選被芳基取代的CO-烷氧基，-CO-氨基、CO-NHR3、CO-NR3R4，其中R3和R4獨立選自氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氟代烷基、炔基、雜烷基、烷基雜烷基、芳基、芳烷基，或者R3和R4一起形成包括1-4個雜原子的亞烷基鏈，-任選被雜環烷基、烷基、芳基、烷氧基、氨基、氟代烷基、酰基衍生物、鹵素取代的芳基或芳烷基。
2.權利要求1的化合物，其中A選自苯基、噻吩、異噁唑、噁唑、吡唑、呋喃、吡啶。
3.權利要求2的化合物，其中A為苯基。
4.權利要求1的化合物，其中所述芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基基團任選被一個或多個相同或不同的選自下列的基團取代鹵素、烷氧基、烷基、羥基烷基、烷硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、雜環基氨基、芳氨基、雜芳氨基、雜芳基、硝基、雜環烷基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、全氟代烷硫基、酰基衍生物。
5.權利要求1的化合物，其中所述烷基或亞烷基取代基任選被一個或多個氨基、氨基烷基、氨基烷氨基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、酰基、酰基衍生物、烷基、雜烷基、芳基烷基、芳氨基、芳氧基或芳基基團取代。
6.權利要求1的化合物，其中所述烷氧基或烷硫基取代基任選被一個或多個氨基、酰基、酰基衍生物、烷基、芳基烷基或芳基基團取代。
7.權利要求1的化合物，其中所述酰基基團或酰基衍生物基團包括羧酸和磺酸或其衍生物。
8.權利要求5的化合物，其中所述酸衍生物包括烷基酯和氨基甲酰酯。
全文摘要
新的式I的苯并咪唑化合物和它們作為依賴細胞周期蛋白的激酶抑制劑化合物的用途以及包含它們的新的藥用組合物。
文檔編號C07D401/14GK1558761SQ02818745
公開日2004年12月29日 申請日期2002年9月26日 優先權日2001年9月26日
發明者F·克萊爾, F·阿米, I·德帕蒂, O·安古朗－博尼法斯, S·德普雷, C·卡雷, M·勒斯納, F 克萊爾, 戀, 爬 博尼法斯, 綻, 鼓 申請人:安萬特醫藥股份有限公司