專利名稱：維生素b的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備維生素B6、特別是吡哆醇的方法，更具體而言涉及多步驟制備方法中的中間體制備步驟，其中，中間體化合物即4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶，是在一定的反應條件下經二(3-取代的2-丙炔基)醚與乙腈的催化[2+2+2]-環加成反應制備。
二(3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚與乙腈經鈷絡合物催化的[2+2+2]-環加成反應得到6-甲基-4，7-二(三甲基甲硅烷基)-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶可由K.Schleich等人在Helv.Chim.Acta67，1274-1282(1984)和K.P.C.Vollhardt等人在Tetrahedron41，No.24，5791-5796(1985)的文章中已知。Schleich等人使用二茂鈷(二環戊二烯基鈷，[CoCp2])作為[2+2+2]-環加成反應的催化劑，并在145℃和高壓釜中的壓力為100bar下、以大量過量的乙腈作為溶劑的條件下使反應進行1小時。Vollhardt等人使用環戊二烯基-二羰基-鈷，即[CpCo(CO)2]作為催化劑、在脫氧間二甲苯和過量乙腈中、在回流溫度即約139℃下，進行了相同的反應，同時使用250W的幻燈機燈照射反應混合物，總反應時間約36小時。在這兩種情況下，反應條件均是苛刻的反應溫度高，需要大相對量的催化劑，并涉及高壓或長的反應時間。并且，Schleich等人報道反應的副產物由來自兩分子的二(3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚的三個炔基基團經芳構化反應生成，不過其生成很大程度上可通過使用大量過量的乙腈進行抑制。這些代表了現有技術中制備6-甲基-4，7-二(三甲基甲硅烷基)-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶的方法中的不足。
本發明的目的是提供制備6-甲基-4，7-二(三甲基甲硅烷基)-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶和類似物4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶(4-和7-取代基為易于分裂的基團，優選為三烷基甲硅烷基)的方法，該方法不具有以上指出的以往的已知方法的不足。該目的基本上可由本發明的方法實現，該方法為制備其中R為易于分裂的基團的通式I的4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶的方法， 其特征為使其中R具有以上給出定義的通式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚，(R-C≡C-CH2)2OII與乙腈在通式III的鈷(I)絡合物催化劑存在下反應，XCo(I)Lig1/2III其中X表示環戊二烯基、乙酰基環戊二烯基、茚基或苯基borinato，且Lig1/2表示環辛二烯或降冰片二烯配體(Lig1)或兩個羰基或乙烯配體(Lig2)，所述反應在脂肪族、脂環族或芳香族烴溶劑中，或在作為試劑并同時作為溶劑的過量乙腈中，或單獨在水中或在水與醚性共溶劑的混合物中，或在兩種或多種上述類型溶劑的混合物中、在約0℃至約80℃的溫度下、在波長約300nm至約800nm的光照射下并盡可能多地除去體系中大氣氧的條件下進行。
在以上定義的式I和II化合物中，易于分裂的基團R優選為三(C1-8-烷基)甲硅烷基。其中那些具有三個或更多個碳原子的烷基可以是直鏈或支鏈的。三個烷基基團可以相同或不同，這種三烷基甲硅烷基的例子有三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。基團R優選為三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
在本發明方法中用作催化劑的式III的鈷(I)絡合物在所有情況下為已知化合物，或可由類似于已發表的制備已知絡合物的方法制備，參見例如J.Organomet.Chem.160，17-23(1978)和ibid.451，23-31(1993)。
這些鈷(I)絡合物的例子有環戊二烯基-環辛二烯基-鈷(I)，即[CpCo(cod)]；乙酰基環戊二烯基-環辛二烯基-鈷(I)，即[CpacCo(cod)]；茚基-環辛二烯基-鈷(I)，即[IndCo(cod)]；苯基borinato-環辛二烯基-鈷(I)，即[(PhB)Co(cod)]；環戊二烯基-二羰基-鈷(I)，即[CpCo(CO)2]；以及環戊二烯基-二乙烯-鈷(I)，即[CpCo(C2H4)2]，其中[CpCo(cod)]為優選的鈷(I)絡合物催化劑且市售可得。
非極性、非質子烴類溶劑、優選脂肪族、脂環族或芳香族的烴類，屬于可用于本發明方法中的備選溶劑，特別地分別為C5-16-烷烴、C5-8-環烷烴或任選地烷烴-(特別是甲基-)取代的苯，其中優選的例子分別為戊烷、己烷和庚烷；環己烷；以及甲苯。除了過量的乙腈或水外，其它備選溶劑為含水混合物，其中的非水性組分即共溶劑為醚性溶劑，后者適宜地為低級脂肪族醚或環醚，分別例如二乙基醚或二氧雜環己烷或四氫呋喃。隨這種醚性共溶劑的性質不同，其可以是水不混溶的，例如二乙基醚，或顯著地水混溶的，例如二氧雜環己烷或四氫呋喃，所以單相或雙相溶劑系統成為可用于本發明方法中的含水醚性溶劑。在所預計的其它混合溶劑的情況下(“二種或多種上述類型溶劑的混合物”)，隨這些系統組分的性質不同，它們也可以是單相或雙相溶劑系統。
所述方法通常在約0℃至約80℃、優選約20℃至約60℃的溫度下進行。
此外，該方法通常在上述約300nm至約800nm的波長范圍內的光照射下進行。優選地，該范圍為約350nm至約500nm。發射所述波長范圍內的光的光源的實際性質對方法的成功并不重要，其可以是例如燈，例如幻燈機燈，或自然光照手段即日光，其中日光的波長范圍處于前述的寬范圍內，是優選的照射源。
此外，所述方法無需使用高壓即可方便地進行，所以大氣壓力條件通常即可適用。
為確保在反應過程中持續盡量多地除去體系中的大氣氧，反應可在惰性氣氛、優選在氮氣或氬氣下方便地進行。
此外，反應混合物中的乙腈(若單獨用作一種反應試劑而非同時作為溶劑)與式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚的摩爾比適宜地為約1∶1至約10∶1。若乙腈不僅被用作一種反應試劑還用作溶劑，從而基于式II的二炔的使用量相對大量過量，則摩爾比適宜地為約50∶1至約10000∶1、優選約100∶1至約1000∶1。
所使用的式III的催化劑的量是這樣的催化劑的百分摩爾量相對于反應試劑[式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚或乙腈]中以較少摩爾量使用的試劑(通常為式II的二炔)的使用量適宜地為約0.1至約2.0摩爾％、優選約0.5至約1.2摩爾％。
適宜地，每毫摩爾式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚使用約0.5至約20ml的溶劑(在丙稀基腈本身沒有既作為反應試劑又作為溶劑過量使用的情況下)。該范圍優選為7至10ml/mmol、更優選3至7ml/mmol。
實際的反應通常持續約2至約10小時、優選約4至約6小時。
本發明的方法可分步進行或連續進行，優選連續進行，一般以非常簡單的操作方式進行，包括在室溫下將二炔加入到乙腈和含有催化劑的任何額外的溶劑中，或將乙腈加入到二炔和含有催化劑的任何額外的溶劑中(以任何所需的順序將一種試劑加入到另一種當中)，然后加熱，并在所需的溫度和照射波長下、持續攪拌下照射反應混合物。
反應結束后，生成的式I的4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶也可以用非常簡單的方法分離和純化，例如在反應完成后冷卻混合物并過濾收集生成的晶體產物，或先經蒸發從所述混合物中除去溶劑和殘留試劑，然后在適宜的高溫和減壓下蒸餾所需的產物。
除了已述及的與本領域內現狀(Schleich等人和Vollhardt等人；見上文)相比具有的優點外，即低得多的反應溫度和反應時間、所需催化劑的用量降低和避免使用高壓，本發明方法的優點還在于所需式I產物的合成更具有選擇性，即顯著抑制了自兩分子式II的起始原料二炔的三個炔基經芳構化形成的副產物以及其它副產物的生成。
除了特定化合物二(3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚外，式II的起始物質二(3-R-取代的2-丙炔基)醚是新化合物。二(3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚本身是已知的，例如可由上述K.Schleich等人和K.P.C.Vollhardt等人的文章已知，且可通過這些文章中描述的方法制備，即分別涉及二(2-丙炔基)醚的丁基鋰衍生物的Grignard反應或甲硅烷化反應。其余的新的式II的二(3-三烷基甲硅烷基-2-丙炔基)醚可通過與制備已知的二(3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚類似的方法制備。新的式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚，即以符號R’代替R為特征的式II’的化合物，其中R’表示三(C2-8-烷基)甲硅烷基，是本發明的另一個方面。
出于同樣的原因，其中R表示如以上R’所表示的三(C2-8-烷基)甲硅烷基的那些式I化合物，即以下通式I’的化合物， 也是新化合物且構成本發明的又一個方面。
以下實施例闡述了本發明式I的4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶的制備實施例1在氬氣氛下，向裝備有溫度調節裝置、磁力攪拌器和惰性氣體(氬氣)充氣裝置的兩口反應瓶中加入1mmol式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚(二炔反應試劑，例如0.238g二(3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚)、1mmol(0.05ml)乙腈和1ml所使用的含有0.01mmol催化劑(例如2.3mg環戊二烯基-環辛二烯基-鈷(I)，即[CpCo(cod)])的溶劑。然后再加入9ml溶劑，在恒溫選定的溫度下攪拌反應混合物，并用兩個460W的PhillipsHPM 12燈發射的波長約350nm的光連續照射。在每種情況下反應6小時后，確定反應已完成。
當使用戊烷作為溶劑時，生成的式I的4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶(例如6-甲基-4，7-二(三甲基甲硅烷基)-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶)可通過在冰箱中冷卻混合物而從溶液中結晶析出并過濾分離，或可通過在反應結束時蒸餾混合物以除去溶劑和殘留試劑而分離。使用其它的溶劑例如己烷、環己烷或甲苯時，生成的吡啶衍生物通過蒸餾分離。
每種情況下的不同的反應條件(催化劑、二炔反應試劑R的定義、溫度和溶劑)和相應產物的收率(基于所使用的二炔試劑的量)見下表所示表1
生成的化合物6-甲基-4，7-二(三甲基甲硅烷基)-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶(Ia)和6-甲基-4，7-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶(Ib)的特征為Ia1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.35(s，9H，Si(CH3)3)，0.44(s，9H，Si(CH3)3)，2.78(s，3H，CH3)，5.31(s，4H，CH2OCH2)；質譜m/z279(M+，12)，264(29)，251(25)，237(27)，236(100)，73(49)；C14H25NOSi2(MW 279.53)的元素分析計算值C 60.16％，H 9.01％；測量值C 59.75％，H 8.9％。
Ib1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.37(s，6H，Si(CH3)2)，0.48(s，6H，Si(CH3)2)，1.27(s，9H，C(CH3)3)，2.79(s，3H，CH3)，5.30(s，4H，CH2OCH2)；質譜m/z36(M+，6)，348(11)，307(100)，290(23)，251(37)，222(82)，131(8)；C20H37NOSi2(MW 363.68)的元素分析計算值C 66.05％，H 10.25％，N3.85％；測量值C 65.75％，H 10.30％，N 3.99％。
實施例2在氬氣氛下，向裝備有溫度調節裝置、磁力攪拌器和惰性氣體(氬氣)充氣裝置的兩口反應瓶中加入0.645g(2mmol)二(3-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚、0.1ml(2mmol)乙腈和10ml含有4.6mg(0.02mmol)催化劑環戊二烯基-環辛二烯基-鈷(I)，即[CpCo(cod)]的己烷。將反應混合物在恒溫選定的溫度(40℃)下攪拌并用兩個460W的Phillips HPM 12燈發射的波長約350nm的光連續照射。反應時間約6小時后，確定反應已結束。通過蒸餾從反應混合物中分離6-甲基-4，7-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶，收率30％。產物具有實施例1結尾處給出的化合物Ib的特征性數據。
實施例3在氬氣氛下，向裝備有溫度調節裝置、磁力攪拌器和惰性氣體(氬氣)充氣裝置的兩口反應瓶中加入0.645g(2mmol)二(3-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚、0.1ml(2mmol)乙腈和10ml含有0.02mmol催化劑苯基borinato-環辛二烯基-鈷(I)，即[(PhB)Co(cod)]的甲苯。將反應混合物在恒溫選定的溫度(40℃)下攪拌并用兩個460W的Phillips HPM 12燈發射的波長約350nm的光連續照射。反應時間約6小時后，確定反應已結束。通過蒸餾從反應混合物中分離6-甲基-4，7-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶，收率50％。產物具有實施例1結尾處給出的化合物Ib的特征性數據。
實施例4在氬氣氛下，向裝備有溫度調節裝置、磁力攪拌器和惰性氣體(氬氣)充氣裝置的兩口反應瓶中加入0.645g(2mmol)二(3-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚、0.1ml(2mmol)乙腈和10ml含有0.02mmol催化劑苯基borinato-環辛二烯基-鈷(I)，即[(PhB)Co(cod)]的環己烷。將反應混合物在恒溫選定的溫度(40℃)下攪拌并用兩個460W的Phillips HPM 12燈發射的波長約350nm的光連續照射。反應時間約6小時后，確定反應已結束。通過蒸餾從反應混合物中分離6-甲基-4，7-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶，收率70％。產物具有實施例1結尾處給出的化合物Ib的特征性數據。
實施例5在氬氣氛下，向裝備有溫度調節裝置、磁力攪拌器和惰性氣體(氬氣)充氣裝置的兩口反應瓶中加入0.645g(2mmol)二(3-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚、0.1ml(2mmol)乙腈和10ml含有0.02mmol催化劑苯基borinato-環辛二烯基-鈷(I)，即[(PhB)Co(cod)]的己烷。將反應混合物在恒溫選定的溫度(40℃)下攪拌并用兩個460W的Phillips HPM 12燈發射的波長約350nm的光連續照射。反應時間約6小時后，確定反應已結束。通過蒸餾從反應混合物中分離6-甲基-4，7-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶，收率70％。產物具有實施例1結尾處給出的化合物Ib的特征性數據。
式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚反應試劑的制備實施例6在裝備有磁力攪拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的100ml三口燒瓶中放置2.066g(85mmol)鎂粉和9ml四氫呋喃。然后向該混合物中加入9ml四氫呋喃中的6.48ml(87mmol)新鮮蒸餾的溴乙烷。將反應混合物在回流溫度下攪拌1小時。
然后在1小時內加入25ml四氫呋喃中的4.36ml(42.5mmol)二炔丙基醚，并保持最高溫度在40℃，同時攪拌，然后再于1小時內、40℃下將13g(0.86mol)叔丁基二甲基氯硅烷的18ml四氫呋喃溶液滴加至反應混合物中。將混合物在40℃下繼續攪拌1小時然后冷卻至室溫。加入15.7ml水后，得到赭色懸浮液。將被分離出的水相用12ml四氫呋喃洗滌，并將合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用分子篩干燥。蒸發除去有機溶劑后，將殘余物在91℃/0.034mbar(3.4Pa)下蒸餾。分離得到二(3-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-丙炔基)醚，收率約80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.1030(s，12H，2x(CH3)2Si)，0.9286(s，18H，2x C(CH3)3)，4.2592(s，4H，2x CH2O)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ-4.7250(CH3Si)，16.4503(C(CH3))，26.0238(C(CH3))，57.0190(OCH2O)，90.3080(C≡CSi)，101.1516(CH2-C≡C)；質譜m/z322(M+，1)，265(23)，235(20)，209(34)，155(63)，73(100)；C18H34OSi2(MW 322.63)的元素分析計算值C 67.01％，H 10.62％；測量值C 66.85％，H 10.70％。
權利要求
1.制備通式I的4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶的方法， 其中R表示易于分裂的基團，其特征為使其中R具有以上給出定義的通式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚，(R-C≡C-CH2)2OII與乙腈在通式III的鈷(I)絡合物催化劑存在下反應，XCo(I)Lig1/2III其中X表示環戊二烯基、乙酰基環戊二烯基、茚基或苯基borinato，且Lig1/2表示環辛二烯或降冰片二烯配體(Lig1)或兩個羰基或乙烯配體(Lig2)，所述反應在脂肪族、脂環族或芳香族烴溶劑中，或在作為試劑并同時作為溶劑的過量乙腈中，或單獨在水中或在水與醚性共溶劑的混合物中，或在兩種或多種上述類型溶劑的混合物中、在約0℃至約80℃的溫度下、在波長約300nm至約800nm的光照射下并盡可能多地除去體系中大氣氧的條件下進行。
2.權利要求1的方法，其中易于分裂的基團R為三(C1-8烷基)甲硅烷基、優選為三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
3.權利要求1或2的方法，其中式III的鈷(I)絡合物為環戊二烯基-環辛二烯基-鈷(I)、乙酰基環戊二烯基-環辛二烯基-鈷(I)、茚基-環辛二烯基-鈷(I)、苯基borinato-環辛二烯基-鈷(I)、環戊二烯基-二羰基-鈷(I)或環戊二烯基-二乙烯-鈷(I)，優選為環戊二烯基-環辛二烯基-鈷(I)。
4.權利要求1至3的任一項的方法，其中的脂肪族、脂環族或芳香族烴類溶劑分別為C5-16-烷烴、C5-8-環烷烴或任選地烷基-(特別是甲基-)取代的苯，分別優選戊烷、己烷或庚烷；環己烷；或甲苯，或其中水和醚性共溶劑混合物中的非水組分(醚性共溶劑)為低級脂肪族醚或環醚，分別優選二乙基醚，或二氧雜環己烷或四氫呋喃。
5.權利要求1至4的任一項的方法，其中所述方法在約20℃至約60℃的溫度下進行。
6.權利要求1至5的任一項的方法，其中所述方法在約350nm至約500nm的波長范圍內進行。
7.權利要求1至6的任一項的方法，其中乙腈沒有同時用作反應試劑和溶劑，反應混合物中的乙腈與式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚的摩爾比為約1∶1至約10∶1，或其中乙腈不僅用作一種反應試劑還用作溶劑，這種情況下所述摩爾比為約50∶1至約10000∶1、優選約100∶1至約1000∶1。
8.權利要求1至7的任一項的方法，其中式III的催化劑的百分摩爾量相對于反應試劑式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚或乙腈中以較少摩爾量使用的試劑的使用量為約0.1至約2.0摩爾％、優選約0.5至約1.2摩爾％。
9.權利要求1至8的任一項的方法，其中乙腈沒有同時用作反應試劑和溶劑，每毫摩爾式II的二(3-R-取代的2-丙炔基)醚使用的溶劑的量為約0.5至約20ml/mmol、優選7至10ml/mmol、更優選3至7ml/mmol。
10.通式II’的二(3-R’-取代的2-丙炔基)醚，(R’-C≡C-CH2)2O II’其中R’表示三(C2-8-烷基)甲硅烷基。
11.通式I’的4，7-二取代的6-甲基-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶， 其中R’表示三(C2-8-烷基)甲硅烷基。
全文摘要
制備4，7－位被易于分裂的基團(R)二取代的6－甲基－1，3－二氫呋喃并[3，4－c]吡啶(I)的方法，其包括使式(R－C≡C－CH
文檔編號C07F7/08GK1556813SQ02818462
公開日2004年12月22日 申請日期2002年9月12日 優先權日2001年9月21日
發明者W·邦拉特, B·赫勒, W 邦拉特 申請人:Dsmip資產有限公司