專利名稱：用于合成埃坡霉素及其衍生物并經保護的3,5-二羥基-2,2-二甲基-戊酰胺及其制備方法 ...的制作方法
背景技術：
本發明涉及在權利要求書中表征的主題，即、新的中間產物及其制備方法和應用。制備新的中間產物的方法由經濟的起始物開始，以良好的產率產生高對映體純度、高化學純度的中間產物，而且能夠進行工業規模的制備。
背景技術：
本發明是用于天然及合成改性的埃坡霉素或衍生物合成的構建塊A。埃坡霉素是16元大環化合物，是由Myxobacterium SorangiumCellosum的培養物中分離出來的，而且是一類經過測試并發現對多種癌細胞系有效而且非常有前途的抗腫瘤藥物的代表。其合成的綜述性文章見J.Muler等人，J.Org.Chem.2000，65，7456-7467。
在文獻中，除天然的埃坡霉素外，已公開了多種合成的埃坡霉素衍生物，它們主要是在基團M和T內發生變化。在大多數的情況下，M代表雜環基團。天然埃坡霉素以及合成的埃坡霉素衍生物的大部分合成都使用構建塊片段A，其代表大環內酯中的碳原子C5-C10。在該構建塊A(如下所示)中，C1是大環內酯的C5，而C6是大環內酯中的C10，等等。
在此，T代表C1-4烷基或烯基，而Sg1和Sg2代表本領域技術人員熟知的保護基，如TBDMS基團。
例如在WO 00/58254中描述了構建塊A的可能制備方法。在該文獻中公開了β-酮基酯的合成，該酮基酯可通過多個步驟轉化為構建塊A。根據Noyori的方法，通過不對稱氫化β-酮基酯可引入手性 在此方面中，將酯基轉化為酮基只能通過多個步驟來進行。在此情況下，在保護1-羥基和3-羥基后，還原酯基(C-5原子)形成醇，然后氧化為醛，用烷基鎂和烷基鋰化合物進行烷基的Grignard加成，產生仲醇，接著再對該醇進行氧化。為從酯得到酮，總共需要8個步驟。酯的直接反應不是選擇性的，因為中間產生的產物被進一步反應。以下路線圖顯示了整個合成路徑
B.Paniker等人在Tetrahedron 200，56，78-59-7868中描述了產生構建塊A的一個方法。其描述到，羥醛與手性成分反應產生選擇性更低的反應。描述了通過N-甲基硫代乙酰基-噁唑烷酮的彎路，在多步法中通過硼烯醇化物，改進非對映體選擇性地合成了手性C3原子。為實現可以使用的非對映體選擇性，甲硫基取代是必須的，并在羥醛反應之后斷裂硫醚。
另外，現有技術(R.E.Taylor，Y.Chen，Org.Lett.(2001)，3(14)，2221-2224)還公開了一種方法，其中使用苯基酯。在此情況下所能達到的產率是77％。在A.Fuerstner(Chem.Comm.2001，1057-1059)描述的實施例中，產率達到67％。這些現有技術中的方法的產率明顯低于本發明的產率。
在J.Org.Chem.2000，65，7456-7467中，進一步描述了β-酮基酯的不對稱合成，其中不對稱形式的一個實施方案是以羥醛反應進行的。在該方法中，D-Ts-纈氨酸被用作催化劑，其可由昂貴的氨基酸D-纈氨酸制備。該方法產生90％的ee值。此方面的另一個方法描述在R.E.Taylor，Y.Chen，Org.Lett.(2001)，3(14)，2221-2224中，其也是不對稱的羥醛反應，產率為71％。
制備雙TBDMS保護的構建塊A-乙基酮的另一個方法最終描述在以下文獻中Nicolaou，Chem.Eur.J.2000，6，2783-2800。
發明內容
本發明的一個目的是制備可以廣泛使用的通式I的起始中間化合物以及通式Ia、Ib的光學純對映體，以制備應用埃坡霉素全合成的構建塊片段A 其中R1、R2可以相同或不同，并相互獨立地代表本領域技術人員已知的醇保護基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2橋接在一起，則代表酮縮醇保護基
其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基，Y代表基團-NA1A2，其中A1和A2相互獨立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、芐基，OH、OMe、O-芐基，或者代表以下基團 為此，通式I的化合物如下進行反應 通式I化合物及其對映體Ia、Ib形成酮AK的反應是根據本領域技術人員已知的標準方法用甲基鋰或甲基格氏化合物進行的，用含水介質后處理得到酮。隨后用式T-Hal(Hal＝Cl、Br、I或甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基(triflate)等)的烷基鹵化物或烯基鹵化物借助于堿進行烷基化反應，產生構建塊片段A。
但是，化合物A也可通過以下方法直接得到通式I的酰胺直接與有機金屬化合物如鋰化合物Li-CH2-T反應，然后以含水形式進行后處理。
原則上，上述反應可順利地進行并以高產率制得構建塊A。
因此，仍需要一種工業規模的方法，其允許制備可廣泛使用的用于制備埃坡霉素全合成中的構建塊A的中間化合物。
除轉化為構建塊A的反應中的高產率外，通式I化合物可相對容易地由相對廉價的起始物制得。另外，與文獻中已知的酯和酮相反，根據本發明的化合物在儲存期間是穩定的，而且大多數是晶體，并可通過結晶進行純制。以此方式，可得到高化學和光學產率(e.e.＞98％)。
方法I(通過羥醛反應的總制備方法)a)如果R1和R2代表酮縮醇保護基，或者R1＝R2，則通式I的化合物可由通式II的化合物根據本領域技術人員已知的保護基化學方法來制備 其中Y與以上定義相同，例如，它們的制備和斷裂方法參見以下文獻P.J.Kocienski，ProtectingGroups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994；以及HoubenWeyl，第4版，第VI/1b卷，第737頁，Thieme Stuttgart 1984。
b)如果R1和R2不代表酮縮醇保護基，并且是相同或不同的，則通式I的化合物可直接由通式III的化合物直接制備，其中通過文獻中已知的方法引入保護基R2(J.Mulzer等人，J.Org.Chem.2000，65，7456-7467)。
通式II的化合物可由通式III的化合物制備
其中Y與以上定義相同，而R1代表如上定義的保護基，其中根據本領域技術人員已知的斷裂醇保護基方法(P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994；以及Houben Weyl，第4版，第VI/1b卷，第737頁，Thieme Stuttgart 1984)斷裂保護基R1。
通式III的化合物可由通式IV的化合物 通過與式V的化合物 其中Y和R1與以上定義相同，而L代表甲硅烷基保護基，如TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS，按照本領域技術人員已知的方式(C.H.Heathcock，Modern SynthesisMethods，1992(Hrsg.R.Scheffold，VHCA BASEL 1992，p.1-102)通過羥醛縮合反應來制備。
然而，通式IV的化合物的制備對于本領域技術人員是已知的R1＝THP，JOC，1984，49，2301-2309R1＝芐基，J.Chem.Soc.Perk.Trans 1，2000，2429-2454R1＝TBDMS，JOC，2000，65，7456-7467式V化合物的合成是新的，并如實施例中所述進行。
方法II(制備通式Ia的旋光性中間產物)為制備通式Ia的旋光化合物 制備方法類似于方法I中所述的步驟。由通式IIa和IIIa的旋光中間產物制備通式Ia的化合物。
通式IIa的化合物類似地由通式IIIa的旋光前體化合物制備 通式IIIa的旋光化合物可如下制得1、主要通過SMB技術A.Seidel-Morgenstern等人，Chromat.A.1998，827/2，175-191，分離手性相中的通式III外消旋化合物(文獻G.Roussel，P.Piras，Chirabase，Pure and Applied Chemistry，1993，65，235-244)。
2、由通式III的外消旋醇起始，根據本領域技術人員已知的酯化法制備通式VI的酯 其中R3代表C1-6烷基或烯丙基、苯基或芐基。
所得的酯用酶促法或者微生物方法對映體選擇性地進行皂化。所得的醇與所用的酯在它們的Rf值上有明顯的差別，因此例如通過柱色譜可容易地分離這兩種物質。
3、通過由手性催化劑介導的羥醛縮合，使用催化量或者化學計量量的手性羥醛催化劑，使通式IV和V的化合物反應 文獻參見例如J.Org.Chem.2000，65，7456-7467。
4、根據本領域技術人員已知的方法對通式VII的酮進行手性還原 文獻Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5850；Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.1988，110，629；R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers New York 1989，ISBN 0-89573-710-8，第540-548頁。
其中Y和R1為如上定義的通式VII化合物可通過式V的化合物與通式VIII的化合物反應來制備
其中Nu代表離去基團，如Cl、Br、咪唑、-OPh、-O-C6H4NO2、-O-C1-4烷基等。
該反應是按照本領域技術人員已知的方式進行的。文獻Ann.1962，655，90；R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers New York 1989，ISBN 0-89573-710-8，第658-702頁。
通式VIII化合物的制備描述在以下文獻中J.Med.Chem.1999，706-721。
在某些情況下，如果通式VII的化合物是由通式II的外消旋醇通過本領域技術人員已知的氧化法(例如Swern氧化、PDC、PCC等)制得的，被證明是有利的。
在某些情況下，如果通式V的化合物與丙內酯反應形成式IX的化合物，被證明是有利的 式IX的化合物可根據本領域技術人員已知的方法通過引入保護基非常容易地轉化為通式VII的化合物(P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994；以及Houben Weyl，第4版，第VI/1b卷，第737頁，Thieme Stuttgart 1984)。
但是，由式IX的化合物起始，用化學或者微生物學方法(例如根據JOC 1985，50，127/J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1987，1368)手性還原酮基化合物，可制得通式IIa的化合物 方法III通式Ia的化合物 還可根據本領域技術人員已知的用于引入醇保護基的方法由通式X的化合物制得(見以上引用的用于引入保護基的文獻)。
通式X的化合物可由通式XI的化合物 其中R4代表甲基、乙基、或芐基，根據本領域技術人員已知的方法(R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers New York 1989，ISBN 0-89573-710-8，第549-551頁)通過酯還原來制備。
通式XI的化合物可由通式XII的化合物 其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基、或芐基，根據本領域技術人員已知的方法通過引入保護基R2來制備(見以上文獻)。
通式XII的化合物可由通式XIII的β-酮基酯通過手性還原(化學或酶促)法制得 文獻R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers New York 1989，ISBN 0-89573-710-8，第540-547頁。
通式XIII的化合物可通過通式XIV的化合物與式V化合物的反應來制備 通式XIV的化合物在文獻中是已知的。通式V的化合物是新的，其制備方法可參考以上文獻及實施例。
或者通式XIII的化合物可通過通式XIIIa和XIIIb的化合物的反應來制備
在此，Nu為如上定義的離去基團，而Q代表氫原子和COOH基團。如果Q是氫原子，則XIIIa用有機堿如LDA脫除質子，然后根據本領域技術人員已知的方法與活化的酸衍生物反應。
如果Q等于COOH，則根據例如在J.Am.Chem.Soc.1999，121，7050-7062/Synth.Commun.1997，27，3227-3234中描述的丙二酸半酯縮合法進行合成。
通式XIIIa的化合物可市售得到(例如Aldrich)。
通式XIIIb的化合物可按照以下文獻中描述的方法制備R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers New York 1989，ISBN 0-89573-710-8，第963-964頁。
在某些情況下，在合成通式IIa的二醇時， 直接由通式XII的化合物， 根據上述方法還原酯基，被證明是有利的。
通式II的外消旋二醇也可根據常規用于還原酯和酮的方法通過使用通式XIII的β-酮基酯作為起始物來制備
方法IV在某些情況下，為制備通式IIa的旋光二醇，有利的是對通式XIVa和XIVb的非對映異構體酮縮醇進行色譜分離或者結晶 其中A代表旋光性酮的基團，例如(-)薄荷酮、(-)樟腦等，然后根據本領域技術人員已知的保護基化學方法脫除酮縮醇基團。
通式XIVa和XIVb的非對映體1，3-二醇-酮縮醇可如下制備通式II的外消旋二醇根據文獻中已知的方法與手性酮反應。文獻T.Harada等人，J.Org.Chem.1992，57，1412-1421。
當然，通式Ib的相應對映體化合物也可使用鏡像催化劑或者其他的酶系統來制備。
根據Mitsunobu(文獻Mitsunobu，Synthesis 1981，1-28)的方法通過羥基的轉化，也可得到通式IIIb的中間體的相應對映體
對于合成中使用的保護基R1和R2，芐基和TBDMS基團是優選的。如果R1、R2代表酮縮醇保護基，則-(C(CH3)2)-是特別優選的。
基團Y優選代表以下基團 但是特別優選為二甲基氨基。
在不同的制備方法中，以下部分步驟對于制備非手性前體化合物是特別優選的。
1、由通式V和VIII的中間化合物制備通式VII的化合物L是TMS，R1＝芐基，Nu＝Cl，Y＝二甲基氨基 2、由通式V和XIV的化合物制備通式XIII的化合物L是TMS，R4＝乙基，Nu＝Cl，Y＝二甲基氨基
3、通過羥醛縮合以及隨后的氧化反應制備通式VII的化合物L是TMS，R1＝芐基，Nu＝Cl，Y＝二甲基氨基 4、制備通式IX的化合物(其中Y＝二甲基氨基) 為制備手性前體化合物，以下部分步驟是特別優選的。
1、用手性催化劑進行手性羥醛縮合
2、借助于酶的乙酸酯對映體選擇性皂化 3、β-酮基酰胺(Noyori類型)的手性還原 4、用隨后的還原反應對β-酮基酯進行手性還原 本發明化合物的制備優選按照以下步驟進行。
1、制備丙酮縮醇 2、制備雙TBDMS保護的化合物具體實施方式
根據本發明的化合物及其制備方法通過以下實施例的描述將更為明顯。
實施例1a1-二甲氨基-2-甲基-1-三甲基甲硅烷基-丙烯在-35℃和惰性氣氛下向0.43mol二異丙基胺在300ml THF中的溶液內滴加294ml(0.45ml)的丁基鋰。接著在0℃下添加50g(0.434mol)的N，N-二甲基-2-甲基丙酸酰胺，并在該溫度下攪拌30分鐘。然后在-35℃下添加60.3ml(0.47mol)的三甲基甲硅烷基氯，并繼續攪拌2小時。在旋轉蒸發器中蒸餾掉溶劑。殘留物在65-69℃/30mbar下真空蒸餾。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，25℃，TMS)，δ＝0.2(s，9H)，1.53(s，3H)，1.63(s，3H)，2.5(s，6H)元素分析
實施例1b外消旋N，N-二甲基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-羥基-戊酸)酰胺在500ml的THF中攪拌68.8g(0.367mol)實施例1a的標題化合物1-二甲氨基-2-甲基-1-三甲基甲硅烷基-丙烯、67g(0.4mol)的芐氧基丙醛和5.56g的ZnCl2共1小時。添加13.88g的NH4F和300ml的甲醇，然后在室溫下攪拌18小時。蒸餾除去溶劑，殘留物用200ml乙酸乙酯萃取，有機相用10％檸檬酸溶液洗滌。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑進行色譜純制后，得到60.8g的產物(理論值的60％)。
元素分析
實施例1cN，N-二甲基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3-氧基-戊酸)酰胺在25ml二氯甲烷中將2.47g的草酰氯冷卻至-60℃，向其中添加4.4ml DMSO在10ml二氯甲烷中的溶液，繼續攪拌15分鐘，向其中添加7.26g實施例1b的標題化合物N，N-二甲基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-羥基-戊酸)酰胺在20ml二氯甲烷中的溶液，繼續攪拌30分鐘。添加8.7ml的三乙胺，再攪拌30分鐘，同時溫熱至-20℃。用25ml的水進行水解，并分離有機相。蒸發溶劑后，得到7.18g的產物。進行色譜純制后，得到3.6g的產物(理論值的50％)以及1.36g的離析物。
元素分析
實施例1dN，N-二甲基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊酸)酰胺500mg實施例1c的標題化合物N，N-二甲基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3-氧基-戊酸)酰胺用催化劑(由23.3mg的RuCl2(Ph)2和62.6mg的S-BiNAP根據R.Selke，Angew.Chem.1998，110，p.1927-1930的方法制備的)進行氫化(在40℃/100Bar下2天)。
產量定量元素分析
實施例1eN，N-二甲基-3(S)-(3，5-二羥基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺向13.13g(47.70mmol)實施例1d的標題化合物N，N-二甲基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊酸)酰胺在110ml四氫呋喃中的溶液內添加16g的Pearlman催化劑(在炭上的Pd(OH)2，20％)。在10bar和室溫下氫化7.5小時。過濾出催化劑，并真空蒸發濾液至干。
產量8.63g(理論值的97％)無色粘稠油元素分析
實施例1fN，N-二甲基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺將8.89g(47mmol)實施例1e的標題化合物N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二羥基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺溶解在27ml的丙酮二甲基酮縮醇中，然后添加546mg的樟腦-10-磺酸。加熱15小時至50℃。真空蒸發至干，殘留物溶解在200ml的二氯甲烷中，然后用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，再用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發至干。所得的油在靜置下結晶。
產量8.30g(理論值的77％)無色晶體元素分析
實施例1gN，N-二甲基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊酸)酰胺在0℃下將29.8g(0.11mmol)的N-甲苯磺酰基D-纈氨酸(文獻J.Am.Chem.Soc.1937，59，116-118)溶解在100ml的二氯甲烷中。在0℃下，于30分鐘的時間內滴加100ml的BH3-THF溶液(1M)，然后攪拌30分鐘。將溶液冷卻至-78℃。在-78℃下，添加16.42g(0.1mol)芐氧基-丙醛在100ml二氯甲烷中的溶液和22.4g(0.12mol)實施例1a的標題化合物N，N-二甲基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺，在-78℃下攪拌2小時，然后在溫熱至0℃的情況下再攪拌2小時。
添加5g的氟化銨和100ml的甲醇，然后在室溫下攪拌18小時。添加150ml的水進行水解。用200ml的乙酸乙酯萃取，有機相用10％的檸檬酸溶液洗滌。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑進行色譜純制后，得到24g的產物(理論值的85％)。
通過HPLC測定對映體純度，固定相為Chiracel AD 4.6×250mm，UV 208nm，洗脫劑己烷/異丙醇99∶1，流速1ml/min，tR(S)＝75min(97％)，tR(R)＝79min(3％)。
元素分析
類似于實施例1e、1f和10轉化為2-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-2-甲基-丁烷-3-酮后，實施例10化合物的對映體純度在結晶后升高至99％ee(由己烷、戊烷或者其他烴中結晶)。
實施例2N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺向3.96g(20.95mmol)實施例1e的標題化合物N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二羥基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在20ml二甲基甲酰胺中的溶液內添加7.31g(104.75mmol)的咪唑和7.9g(52.7mmol)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯，然后在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒在200ml的水中，并分別用50ml的環己烷萃取2次。有機相合并，然后真空蒸發至干。殘留物在硅膠上通過快速色譜進行純制(己烷/MTB醚)。
產量8.31g(理論值的95％)無色粘稠油元素分析
實施例3N，N-二甲基-(3(S)-3，5-環己烷酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺向3.96g(20.95mmol)實施例1e的標題化合物N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二羥基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在30.21g(0.2095mmol)環己酮-二甲基酮縮醇中的溶液內添加10mg的對甲苯磺酸，然后在100℃下攪拌6小時。將溶液傾倒在200ml的水中，并分別用50ml的環己烷萃取2次。有機相合并，然后真空蒸發至干。殘留物在硅膠上通過快速色譜進行純制(己烷/MTB醚)。
產量5.08g(理論值的90％)無色粘稠油元素分析
實施例4N，N-二甲基-(3(S)-3，5-苯甲醛二甲基縮醛-2，2-二甲基-戊酸)酰胺將31.9g(0.2095mmol)的苯甲醛二甲基縮醛和50mg的對甲苯磺酸添加至3.96g(20.95mmol)實施例1e的標題化合物N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二羥基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在20ml二甲基甲酰胺中的溶液內，然后在100℃下攪拌6小時。將溶液傾倒在200ml的水中，然后分別用50ml的乙酸乙酯萃取2次。合并有機相，然后真空蒸發至干。殘留物在硅膠上通過快速色譜(己烷/MTB醚)進行純制。
產量5.11g(理論值的88％)無色粘稠油元素分析
實施例5aN，N-二甲基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-乙酰氧基-戊酸)酰胺在0℃下向30.65g(109.7mmol)實施例1b的標題化合物N，N-二甲基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-羥基-戊酸)酰胺、14.43g(142.64mmol)的三乙銨和200mg的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)在128ml MTB醚中的溶液內添加14.56g(142.64mmol)的乙酸酐，然后在室溫下攪拌5小時。傾倒在2L的冰水中，然后分別用300ml的MTB醚萃取2次。合并的MTB向用300ml的5％鹽酸洗滌1次，再用水洗滌1次。真空蒸發至干。
產量33.50g(理論值的95％)無色油元素分析
實施例5bN，N-二甲基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊酸)酰胺將11.67g(36.31mmol)實施例5a的標題化合物N，N-二甲基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-乙酰氧基-戊酸)酰胺添加至-緩沖液中，該緩沖液是由0.88g的磷酸二氫鉀和1.82g的磷酸氫二鈉在250ml水中制得的。添加5g的脂酶AYS“Amano”(與Amano有關)，然后在室溫下攪拌42.5小時。添加2.062g的磷酸氫二鈉，將pH調節為7，并繼續攪拌44.5小時。后處理用400ml的乙酸乙酯萃取5次。有機相合并，然后真空蒸發至干。在硅膠上通過色譜(己烷/乙酸乙酯梯度)進行純制。
產量4.60g(理論值的40％)無色油元素分析
實施例5cN，N-二甲基-(3(S)-3，5-二羥基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺向13.13g(47.70mmol)實施例5b的標題化合物N，N-二甲基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊酸)酰胺在110ml四氫呋喃中的溶液內添加16g的Pearlman催化劑(在炭上的Pd(OH)2，20％)。在10bar和室溫下氫化7.5小時。過濾出催化劑，并真空蒸發濾液至干。
產量8.72g(理論值的98％)無色粘稠油元素分析
實施例5dN，N-二甲基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺將6.62g(35.00mmol)實施例5c的標題化合物N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二羥基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺溶解在27ml的丙酮二甲基酮縮醇中，然后添加546mg的樟腦-10-磺酸。加熱15小時至50℃。真空蒸發至干，殘留物溶解在200ml的二氯甲烷中，然后用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，再用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發至干。所得的油在靜置下結晶。
產量5.93g(理論值的74％)無色晶體元素分析
N-甲基-N-苯基酰胺的合成實施例6a1-甲基-1-苯基氨基-2-甲基-1-三甲基甲硅烷基-丙烯在-35℃和惰性氣氛下向0.43mol二異丙基胺在300ml THF中的溶液內滴加294ml(0.45ml)的丁基鋰。接著在0℃下添加76.92g(0.434mol)的N-甲基-N-苯基-2-甲基丙酸酰胺，并在該溫度下攪拌30分鐘。然后在-35℃下添加60.3ml(0.47mol)的三甲基甲硅烷基氯，并繼續攪拌2小時。在旋轉蒸發器中蒸餾掉溶劑。殘留物在65-69℃/30mbar下真空蒸餾。
產量70.36g(理論值的65％)油元素分析
實施例6bN-甲基-N-苯基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3-氧代-戊酸)酰胺在500ml的THF中攪拌68.8g(0.367mol)1-甲基-1-苯基-氨基-2-甲基-1-三甲基甲硅烷基-丙烯、81.06g(0.401mol)的3-芐氧基丙酰氯和5.56g的ZnCl2共1小時。添加13.88g的NH4F和300ml的甲醇，然后在室溫下攪拌18小時。蒸餾除去溶劑，殘留物用200ml乙酸乙酯萃取，有機相用10％檸檬酸溶液洗滌。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑進行色譜純制后，得到74.74g的產物(理論值的60％)。
元素分析
實施例6cN-甲基-N-苯基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊酸)酰胺500mg實施例6b的標題化合物N-甲基-N-苯基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3-氧代-戊酸)酰胺用催化劑(由23.3mg的RuCl2(Ph)2和62.6mg的S-BiNAP根據R.Selke，Angew.Chem.1998，110，p.1927-1930的方法制備的)進行氫化(在40℃/100Bar下2天)。
產量定量元素分析
實施例6dN-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-二羥基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺向16.29g(47.70mmol)實施例6c的標題化合物N-甲基-N-苯基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊酸)酰胺在110ml四氫呋喃中的溶液內添加16g的Pearlman催化劑(在炭上的Pd(OH)2，20％)。在10bar和室溫下氫化7.5小時。過濾出催化劑，并真空蒸發濾液至干。
產量11.98g(理論值的98％)無色粘稠油元素分析
實施例6eN-甲基-N-苯基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺將11.81g(47mmol)實施例6d的標題化合物N-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-二羥基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺溶解在27ml的丙酮二甲基酮縮醇中，然后添加546mg的樟腦-10-磺酸。加熱15小時至50℃。真空蒸發至干，殘留物溶解在200ml的二氯甲烷中，然后用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，再用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發至干。所得的油在靜置下結晶。
產量10.54g(理論值的77％)無色晶體元素分析
實施例7N-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-環戊烷酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺向5.26g(20.95mmol)實施例6d的標題化合物N-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-二羥基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在30.21g(0.2095mmol)環戊酮-二甲基酮縮醇中的溶液內添加10mg的對甲苯磺酸，然后在100℃下攪拌6小時。將溶液傾倒在200ml的水中，并分別用50ml的乙酸乙酯萃取2次。有機相合并，然后真空蒸發至干。殘留物在硅膠上通過快速色譜進行純制(己烷/MTB醚)。
產量5.98g(理論值的90％)無色粘稠油元素分析
實施例8N-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-二氯二苯基硅烷-2，2-二甲基-戊酸)酰胺向5.26g(20.95mmol)實施例6d的標題化合物N-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-二羥基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在20ml二甲基甲酰胺中的溶液內添加3.14g(46.09mmol)的咪唑和5.83g(23.05mmol)的二氯二苯基硅烷，然后在室溫下攪拌16小時。將溶液傾倒在200ml的水中，并分別用50ml的二氯甲烷萃取2次。有機相合并，然后真空蒸發至干。殘留物在硅膠上通過快速色譜進行純制(己烷/MTB醚)。
產量7.68g(理論值的85％)無色粘稠油元素分析
實施例9a外消旋N，N-二甲基-(3-羥基-3-氧代-戊酸)酰胺在-50℃下將13ml(26mmol)的2M LDA-THF溶液添加至2.99g(26mmol)N，N-二甲基-2-甲基丙酸酰胺中，然后在該溫度下攪拌30分鐘。接著添加1.44g(20mmol)的丙內酯，并在溫熱至室溫的情況下繼續攪拌20小時。用飽和氯化銨溶液洗滌，用乙酸乙酯萃取。在1mbar下干燥后，得到2.8g實施例9a的標題化合物(理論值的77％)。
元素分析
實施例9bN，N-二甲基-3(S)-(3，5-二羥基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺1.87g(10mmol)實施例1c的標題化合物外消旋N，N-二甲基-(3-羥基-3-氧代-戊酸)酰胺用催化劑(由75mg的RuCl2(Ph)2和190mg的S-BiNAP根據R.Selke，Angew.Chem.1998，110，p.1927-1930的方法制備的)進行氫化(在40℃/100Bar下2天)。
產量定量元素分析
實施例10(S)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-3-甲基-丁烷-2-酮在-20℃下將35.6ml的甲基鋰-溴化鋰復合物(1.5M的乙醚溶液)滴加至4.08g(17.79mmol)實施例1f的標題化合物N，N-二甲基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在5ml乙醚中的溶液內。在-20℃下攪拌30分鐘，然后加熱至室溫。在室溫下攪拌過夜。添加10ml的飽和氯化銨溶液，并在室溫下攪拌6小時。分離有機相，并用水洗滌2次。真空蒸發有機相至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯梯度)。
產量2.77g(理論值的78％)油元素分析
實施例11(S)-2-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-2-甲基-庚烷-3-酮在-65℃下將34ml的正丁基鋰(15％，1.6M的己烷溶液)滴加至4.08g(17.79mmol)實施例1f的標題化合物N，N-二甲基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在5ml THF中的溶液內。在-65℃下攪拌30分鐘，然后加熱至室溫。在室溫下攪拌過夜。添加10ml的飽和氯化銨溶液，并在室溫下攪拌6小時。分離有機相，并用水洗滌2次。真空蒸發濃縮有機相。殘留物在硅膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯梯度)。
產量4.13g(理論值的96％)油元素分析
實施例12(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2-基)-2，2-二甲基-(1，3)二噁烷在-90℃下將50ml的3-丁烯基鋰溶液(根據J.Org.Chem.第56卷21號，6094-6103頁(1991)或者J.Chem.Soc.Perkin Trans.1pp.2937(1988)由4-溴-1-丁烯和鋰絲或者叔丁基鋰制成)滴加至4.08g(17.79mmol)實施例1f的標題化合物N，N-二甲基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在5ml乙醚中的溶液內。在-90℃下攪拌17小時，然后加熱至室溫。在室溫下攪拌過夜共17小時。添加10ml的飽和氯化銨溶液，并在室溫下攪拌6小時。分離有機相，并用水洗滌2次。真空蒸發有機相至干。殘留物在硅膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯梯度)。
產量2.74g(理論值的70％)油元素分析
實施例13N，N-二甲基-2，2-二甲基-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰胺-5-乙基酯在0℃下向1g(5.35mmol)1-二甲氨基-2-甲基-1-三甲基甲硅烷基-丙烯在3ml THF中的溶液內添加0.81g(5.35mmol)的丙二酸單乙基酯氯化物，添加72mg的無水氯化鋅作為催化劑，然后在0℃攪拌2小時。添加至10ml的水中，分別用10ml的乙酸乙酯萃取2次，然后在硅膠上進行色譜純制。產量為0.958g(理論值的77％)。
MS-Cl/NH3(70eV)，M/Z＝230[M-H]+1H-NMR(300MHz，CDCl3，25℃，TMS)，δ＝01.4(s，6H)，2.9(m，6H)，3.48(s，2H)，4.25(m，4H)所用醚保護基的縮寫TES＝三乙基甲硅烷基TMS＝三甲基甲硅烷基TIP＝三異丙基TBDPS＝叔丁基二甲基甲硅烷基MEM＝甲基乙氧基甲基MOM＝甲氧基甲基THP＝四氫吡喃基(醚)
權利要求
1.通式I的化合物 其中R1、R2可以相同或不同，并相互獨立地代表醇保護基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2橋接在一起，則代表酮縮醇保護基 其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基；Y代表基團-NA1A2，其中A1和A2相互獨立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、芐基，OH、OMe、O-芐基，或者代表以下基團
2.通式Ia的化合物 其中R1、R2可以相同或不同，并相互獨立地代表醇保護基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2橋接在一起，則代表酮縮醇保護基 其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基；Y代表基團-NA1A2，其中A1和A2相互獨立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、芐基，OH、OMe、O-芐基，或者代表以下基團
3.通式Ib的化合物 其中R1、R2可以相同或不同，并相互獨立地代表醇保護基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2橋接在一起，則代表酮縮醇保護基 其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基；Y代表基團-NA1A2，其中A1和A2相互獨立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、芐基，OH、OMe、O-芐基，或者代表以下基團
4.通式II的化合物 其中Y代表基團-NA1A2，其中A1和A2相互獨立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、芐基，OH、OMe、O-芐基，或者代表以下基團
5.如權利要求4所述的化合物，其中仲醇碳原子處的構型為S。
6.如權利要求4所述的化合物，其中仲醇碳原子處的構型為R。
7.通式III的化合物 其中R1代表醇保護基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，以及Y代表基團-NA1A2，其中A1和A2相互獨立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、芐基，OH、OMe、O-芐基，或者代表以下基團
8.如權利要求7所述的化合物，其中仲醇碳原子處的構型為S。
9.如權利要求7所述的化合物，其中仲醇碳原子處的構型為R。
10.通式XII的化合物 其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基、或芐基，以及Y代表基團-NA1A2，其中A1和A2相互獨立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、芐基，OH、OMe、O-芐基，或者代表以下基團
11.如權利要求10所述的化合物，其中仲醇碳原子處的構型為R。
12.如權利要求1-11之一所述的通式I、Ia、Ib、II、III、XII化合物在合成天然及合成埃坡霉素中的應用。
13.制備如權利要求1-3之一所述的化合物的方法，其中由權利要求4-6之-的化合物作為起始物，醇基用保護基R1和R2保護。
14.如權利要求13所述的方法，其中保護基R1和R2代表丙酮酮縮醇和TBDMS基團。
15.制備通式IIIa的旋光化合物的方法 其包括通過酶反應法對映體選擇性地皂化通式VI的外消旋酯 其中R1代表醇保護基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，Y代表基團-NA1A2，其中A1和A2相互獨立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、芐基，OH、OMe、O-芐基，或者代表以下基團 R3代表C1-6烷基或烯丙基、苯基或芐基。
16.如權利要求15所述的方法，其中皂化反應所用的酶是脂酶Amano AY。
17.制備通式IIIa的旋光化合物的方法 其中R1代表醇保護基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，Y代表基團-NA1A2，其中A1和A2相互獨立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、芐基，OH、OMe、O-芐基，或者代表以下基團 該方法包括由通式VII的化合物起始，進行手性還原 其中R1和Y與以上定義相同。
18.如權利要求17所述的方法，其中酮基的手性還原是用Noyori型催化劑通過催化氫化來進行的。
19.如權利要求17所述的方法，其中酮基的手性還原是通過酶促還原來進行的。
20.制備通式XIII的化合物的方法 其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基或芐基，Y代表基團-NA1A2，其中A1和A2相互獨立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、芐基，OH、OMe、O-芐基，或者代表以下基團 該方法包括使通式XIV的化合物 其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基或芐基，Nu代表離去基團，如Cl、Br、咪唑、-OPh、-O-C6H4NO2、-O-C1-4烷基，與式V的化合物反應 其中L代表甲硅烷基保護基，以及Y代表基團-NA1A2，其中A1和A2相互獨立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、芐基，OH、OMe、O-芐基，或者代表以下基團
21.N，N-二甲基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
22.N，N-二甲基-(3(S)-3，5苯甲醛二甲基縮醛-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
23.N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
24.N，N-二甲基-(3(S)-3，5-環己烷酮-二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
25.N-甲基-N-苯基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
26.N-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-環戊烷酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
27.N-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-二苯基硅烷氧基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
28.N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二羥基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
29.N，N-二甲基-(5-芐氧基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊酸)酰胺 30、制備通式A的酮的方法 其中R1、R2可以相同或不同，并相互獨立地代表醇保護基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2橋接在一起，則代表酮縮醇保護基 其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基，V代表C1-5烷基或烯基，該方法包括使通式Ia的化合物 與通式B的化合物反應M-V(B)其中M代表Li或MgCl、MgBr、或MgI，然后在水解條件下進行后處理。
31.如權利要求30所述的方法，其中通式M-V的化合物優選是MeLi、EtLi、丙基鋰、BuLi、CH2＝CH-CH2CH2-Li。
32.如權利要求1所述的通式I化合物、或者如權利要求2所述的通式Ia化合物、或者如權利要求3所述的通式Ib化合物、或者如權利要求4所述的通式II化合物、或者如權利要求7所述的通式III化合物、或者如權利要求10所述的通式XII化合物在制備埃坡霉素或埃坡霉素衍生物中的應用。
全文摘要
本發明涉及用于合成埃坡霉素及其衍生物的3，5－二羥基－2，2－二甲基－戊酰胺及其制備方法以及在制備埃坡霉素或埃坡霉素衍生物中的應用。
文檔編號C07D319/08GK1538952SQ02815237
公開日2004年10月20日 申請日期2002年8月5日 優先權日2001年8月3日
發明者于爾根·韋斯特曼, 奧林·彼得羅夫, 約翰內斯·普拉策克, 于爾根 韋斯特曼, 彼得羅夫, 斯 普拉策克 申請人:舍林股份公司