專利名稱：Uk-2a的環外酯或其衍生物的還原裂解和由此形成的產物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于從化合物分裂酯的方法領域，和也涉及可用作殺真菌劑的化合物領域，還涉及可用于生產可用作殺真菌劑的化合物領域。
背景技術：
UK-2A是具有如下結構式的天然產物。
UK-2A描述于M.Ueki等人，J.Antibiot.1996，49，639。盡管此化合物具有使它用于各種領域的某些性能，目前將它研究為制備化合物的開始點，該化合物在殺真菌劑方面具有效力。
發明概述本發明的目的是提供還原裂解UK-2A的環外酯或它的衍生物和生產新穎化合物的方法，該新穎化合物是生物活性材料合成中的有用中間體。
根據本發明，提供一種方法。該方法包括反應化合物GF-I與還原劑以形成化合物GF-II。另外，要求由此產生的新穎化合物。
對于本申請的目的，如下術語具有如下意義。術語“Ph”表示苯基。術語“Me”表示甲基。術語“EtOAc”表示乙酸乙酯。術語“ppm”表示百萬分之一份。術語“psia”表示磅每平方英寸絕壓。術語“m.p.”表示熔點。在整個此文獻中，除非另外說明，所有的溫度以攝氏度(℃)給出，所有的百分比是重量百分比，所有的熔點是未校正的。
發明詳述在反應GR-I中， Y選自H、芐基、取代芐基、CH2OC1-8烷基、CH2OC3-8環烷基、烯丙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、取代四氫吡喃基、取代四氫呋喃基、Si(C1-4烷基)3、和Si(Ph)x(C1-4烷基)3-x，其中x等于1、2或3。
術語“取代苯基”表示含有一個或多個取代基的芐基。在取代芐基環上的取代基稱為“環取代基”。環取代基選自鹵素(F、Cl、和Br)、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯氧基、C5-8環烷氧基、和苯氧基。在取代芐基亞甲基碳上的取代基稱為“亞甲基取代基”。亞甲基取代基是C1-3烷基。環和含有一個或多個氫的亞甲基取代基的每一個可含有一個或多個被鹵素(F、Cl、和Br)替換的這樣的氫。
術語“取代四氫吡喃基”和“取代四氫呋喃基”表示被一個或多個取代基取代的四氫吡喃基或四氫呋喃基，該取代基選自鹵素(F、Cl、和Br)、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯氧基、C5-8環烷氧基、和苯氧基。含有一個多個氫的這些取代基每一個可含有一個或多個被鹵素(F、Cl、和Br)替換的這樣的氫。
甲硅烷基化合物的例子包括，但不限于，Si(t-Bu)Me2、Si(Ph)Me2、SiEt3、和SiMe3。
目前，Y優選是H或芐基，更優選是H。
在反應GR-I中使用還原劑。目前，可以使用具有正確還原電位以除去酯的任何氫化物。這樣氫化物的合適例子是(1)R1R2Hal；(2)R1R2R3AlHM；和(3)R1R2R3BHM。在這些氫化物中，R1，R2，R3獨立地選自H、C1-8烷基、雜C1-8烷基、C1-8烷氧基、和雜C1-8烷氧基。在雜C1-8烷基和雜C1-8烷氧基中的術語“雜”表示在分子結構主鏈中包含1-8個碳原子和1-3個氧或硫原子的分子結構。這些分子結構的例子包括，但不限于，CH3CH2OCH2CH2-、CH3OCH2CH2OCH2CH2-、和CH3CH2SCH2CH2-。M選自Na、Li、K、Ca、和Zn。目前，優選使用氫化二異丁基鋁。目前，優選使用對GF-I過量的還原劑。依賴于Y，更優選具有對GF-I約3-約4摩爾的還原劑。如果Y是H，優選每摩爾GF-I具有約4摩爾還原劑。如果Y不是H，優選每摩爾GF-I具有約3摩爾還原劑。
在非質子溶劑中進行反應。溶劑可選自四氫呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯、二(C1-8烷基)醚、C5-8烷烴、C3-8環烷烴、1，2-二氯乙烷、苯、取代苯、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、或其混合物。術語“取代苯”表示由一個或多個取代基取代的苯，該取代基選自鹵素(F、Cl、和Br)、C1-3烷基、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯氧基、C5-8環烷氧基、和苯氧基。
反應條件包括約-80℃～約50℃，優選約-25℃～約25℃的溫度。目前，壓力不考慮為關鍵的和可以使用約環境壓力-約50psia的壓力。
一般情況下，最好采用基本為液態的組分進行反應。
在反應基本完全之后，將產物GF-II從反應混合物除去。這可以通過首先加入如下物質驟冷反應而完成水、醇、酯、酮、或醛(例子包括，但不限于，甲醇、乙酸乙酯、和丙酮)。在此之后使用無機酸(例子包括，但不限于HCl和H2SO4)以促進反應混合物組分的分離。然后在此之后萃取化合物GF-II入有機溶劑。這樣有機溶劑的例子包括，但不限于，EtOAc和二氯甲烷。
實施例提供這些實施例以說明本發明。它們并不解釋為限制本發明。
在二氯甲烷(CH2Cl2)中，在降低或環境溫度下將天然產物UK-2A(1)或芐基醚(2)經受氫化二異丁基鋁，以提供脫-異丁基衍生物3和4。
1R＝H 3R＝H2R＝CH2Ph 4R＝CH2Ph
(3S，6S，7R，8R)-8-芐基-3-({[3-(芐氧基)-4-甲氧基吡啶-2-基]羰基}氨基)-6-甲基-4，9-二氧代-1，5-dioxonan-7-基2-甲基丙酸酯(2)的制備將芐基溴(.233mol，27.7mL)加入到丙酮(1L)中的NaI(0.097mol，14.5g)溶液中。將天然產物UK-2A(1)(0.194mol，100g)加入，隨后加入粉狀K2CO3(0.388mol，53g)和將混合物劇烈攪拌過夜。將混合物采用CH2Cl2(500mL)稀釋和采用H2O(2×500mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)和在真空中濃縮。再結晶(EtOAc/己烷)得到為淡白色固體(m.p.169-170℃)的95.5g(79％)的2，它包含～6.5％N-芐基化產物(LC-MS)。對于標題化合物(2)，1H-NMR和MS(M+1 605)一致。化合物用于下一步驟而不進行進一步的精制。可以在再結晶之前由粗物質通過硅膠柱(30％丙酮/己烷作為稀釋劑)的過濾，從混合物除去N-芐基化副產物。
N-[(3S，7R，8R，9S)-7-芐基-8-羥基-9-甲基-2，6-二氧代-3-1，5-dioxonan-3-基]-3-(芐氧基)-4-甲氧基吡啶-2-羧酰胺(4)的制備將氫化二異丁基鋁(在CH2Cl2中的1.0M，24.8mmol)滴加到在CH2Cl2(40mL)中的-78℃的(2)(8.27mmol，5.0g)的溶液中。將混合物攪拌另外15min，采用EtOAc(200mL)驟冷和升溫到環境溫度。將鹽酸(2N，100mL)緩慢加入和劇烈攪拌15min。分層和將有機層干燥(MgSO4)和在真空中濃縮。將殘余物由色譜(1％乙酸/丙酮)精制以得到為玻璃狀，白色固體，m.p.110-114℃的1.54g(35％)的4。1H-NMR和MS(M+1 535)與所需的產物一致。
N-[(3S，7R，8R，9S)-7-芐基-8-羥基-9-甲基-2，6-二氧代-1，5-dioxonan-3-基]-3-羥基-4-甲氧基吡啶-2-羧酰胺(3)的制備將氫化二異丁基鋁(在CH2Cl2中的1.0M，23.3mmol)滴加到UK-2A(1)(5.8mmol，3.0g)在CH2Cl2(60mL)中的20℃溶液中。將混合物攪拌另外15min和采用EtOAc(200mL)驟冷。將鹽酸(2N，100mL)緩慢加入和劇烈攪拌15min。分層和將有機層干燥(MgSO4)和在真空中濃縮以得到為泡沫狀，淡黃色固體的1.82g(70％)的3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.82(s，1H)，8.63(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01(d，J＝5.2Hz，1H)，7.32-7.20(m.5H)，6.89(d，J＝5.2Hz)，5.35(m，1H)，5.16(m，1H)，4.86(m，1H)，3.96(s.3H)，3.76(t，J＝9.4Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.25(m，1H)，3.02(m，1H)，2.77(m，1H)，1.51(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(MHz，CDCl3)δ173.2，170.2，169.4，155.8，149.2，141.1，138.8，130.3，129.2，129.0，127.0，110.1，77.6，77.2，65.4，56.5，54.4，50.3，35.4，18.7ppm；IR(KBr pellet)3370(br)，2966，1751，1654，1529，1453，1263，1045，801cm-1；精確質量C22H24N2O8[M]+的m/z calcd.＝444.1533，發現(found)444.1513。
權利要求
1.一種方法，包括反應化合物GF-I與還原劑以形成化合物GF-II 其中Y選自H、芐基、取代芐基、CH2OC1-8烷基、CH2OC3-8環烷基、烯丙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、取代四氫吡喃基、取代四氫呋喃基、Si(C1-4烷基)3、和Si(Ph)x(C1-4烷基)3-x，其中x等于1、2或3；和其中(a)在還原劑存在下；(b)在非質子溶劑存在下；和(c)在反應條件下進行該方法。
2.根據權利要求1的方法，其中Y選自H和芐基。
3.根據權利要求1的方法，其中該還原劑的通式選自R1R2HAl、R1R2R3AlHM或R1R2R3BHM，和其中R1，R2，R3獨立地選自H、C1-8烷基、雜C1-8烷基、C1-8烷氧基、和雜C1-8烷氧基，和其中在雜C1-8烷基和雜C1-8烷氧基中的術語“雜”表示在分子結構主鏈中包含1-8個碳原子和1-3個氧或硫原子的分子結構，和其中M選自Na、Li、K、Ca、和Zn。
4.根據權利要求1的方法，其中該還原劑是氫化二異丁基鋁。
5.根據權利要求1的方法，其中使用對GF-I過量的還原劑。
6.根據權利要求1的方法，其中使用對GF-I約3-約4摩爾的還原劑。
7.根據權利要求1的方法，其中Y是H和使用每摩爾GF-I約4摩爾的還原劑。
8.根據權利要求1的方法，其中Y不是H和使用每摩爾GF-I約3摩爾的還原劑。
9.根據權利要求1的方法，其中該非質子溶劑選自四氫呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯、二(C1-8烷基)醚、C5-8烷烴、C3-8環烷烴、1，2-二氯乙烷、苯、取代苯、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、或其混合物。
10.根據權利要求1的方法，其中該非質子溶劑選自二氯甲烷、甲苯、或其混合物。
11.根據權利要求1的方法，其中該反應條件包括約-80℃～約50℃的溫度。
12.根據權利要求1的方法，其中該反應條件包括約-25℃～約25℃的溫度。
13.根據權利要求1的方法(1)其中Y選自H和芐基；(2)其中該還原劑的通式選自R1R2Hal、R1R2R3AlHM或R1R2R3BHM，和其中R1，R2，R3獨立地選自H、C1-8烷基、雜C1-8烷基、C1-8烷氧基、和雜C1-8烷氧基，和其中在雜C1-8烷基和雜C1-8烷氧基中的術語“雜”表示在分子結構的主鏈中包含1-8個碳原子和1-3個氧或硫原子的分子結構，和其中M選自Na、Li、K、Ca、和Zn；(3)其中使用對GF-I過量的還原劑；(4)其中該非質子溶劑選自四氫呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯、二(C1-8烷基)醚、C5-8烷烴、C3-8環烷烴、1，2-二氯乙烷、苯、取代苯、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、或其混合物。
14.根據權利要求1的方法(1)其中Y選自H和芐基；(2)其中該還原劑是氫化二異丁基鋁；(3)其中使用對GF-I約3-約4摩爾的還原劑；(4)其中該非質子溶劑選自二氯甲烷、甲苯、或其混合物。
15.化合物GF-II 其中Y選自H、芐基、取代芐基、CH2OC1-8烷基、CH2OC3-8環烷基、烯丙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、取代四氫吡喃基、取代四氫呋喃基、Si(C1-4烷基)3、和Si(Ph)x(C1-4烷基)3-x，其中x等于1、2或3。
16.根據權利要求15的化合物，其中Y選自H和芐基。
17.根據權利要求15的化合物，其中Y是H。
18.根據權利要求16的化合物，其中Y是芐基。
全文摘要
本發明提供一種方法，該方法包括反應化合物GF－I與還原劑以形成化合物GF－II，其中Y選自H、芐基、取代芐基、CH
文檔編號C07D405/12GK1549815SQ02815111
公開日2004年11月24日 申請日期2002年7月31日 優先權日2001年7月31日
發明者K·G·邁耶, N·M·尼亞茲, C·V·迪米西斯, R·B·羅格斯, K G 邁耶, 尼亞茲, 羅格斯, 迪米西斯 申請人:美國陶氏益農公司