專利名稱：用于抑制或預防心血管疾病的環加氧酶－2選擇性抑制劑的組合物和放射的制作方法
技術領域：
本發明提供一種治療或預防心血管疾病的方法。更具體說，本發明涉及一種治療或預防再狹窄的方法。
背景技術：
心血管疾病是全世界死亡率的第一原因。很多心臟病癥(例如，冠狀動脈疾病[CAD]、系統性高血壓、主動脈二尖瓣、肥大性心肌病、二尖瓣脫垂)具有可遺傳的基礎。盡管CAD的詳細致病機理還不清楚，但危險因素是公知的高血含量的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和脂蛋白a、低血含量的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和血清維生素E以及體能不良。高血含量的甘油三酸酯和胰島素(反映了胰島素抗性)可能也是危險因素，但數據不太清楚。煙草的使用；高脂肪和高熱量及低植物化學物(水果和蔬菜中可見)、纖維和維生素E和C含量的飲食或者ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)相對含量低的飲食；生活壓力處置不良以及不活動都會增加CAD的危險。許多系統性疾病(例如，高血壓、糖尿病、甲狀腺機能減退)也與增加CAD危險有關。
在美國，由冠狀動脈狹窄引起的缺血性心臟病是導致發病率和死亡率的主要原因。冠狀動脈疾病的逆轉和控制最初是通過20世紀60年代開發的冠狀動脈旁路移植(CABG)技術來實現的。在20世紀70年代和80年代，隨著經皮穿透冠狀血管成形術(PTCA)的開發，另一種治療方法也成為可能。現在，僅在美國每年就要進行超過400,000例的血管成形術。
雖然在治療冠狀動脈疾病方面取得了成功，但血管成形術中常見的問題是發生再狹窄。再狹窄被稱作PTCA的“唯一致命的弱點”。研究顯示，不經過介入術，30％-60％的血管成形術會發生再狹窄。導致PTCA后再狹窄的機理包括1)彈性反沖；2)伴有血栓機化的壁上血栓形成；3)平滑肌細胞的遷移、增殖和細胞外基質的合成；及4)晚期血管橫截面狹窄或收縮(負性重構)。
第一個機理，反沖和重構，涉及被處置血管的機械性萎陷和收縮，并且似乎不會發展到超過治療的第一天。第二個機理，血栓形成，涉及很多止血因素之間復雜的相互作用，這些因素是血管損傷后所觸發的。該機理被推斷為是導致再狹窄的主要早期機理。第三個機理涉及內膜增生(其是對損傷的增生性反應，并且大部分由平滑肌細胞所組成)和基質形成。該過程在血管損傷后幾天內開始，并且持續數周至數月，直至血管壁和血管腔之間達到平衡。當增生過度時，內膜增生可以導致嚴重的血管腔再狹窄。第四個機理，負性重構，似乎類似于傷口攣縮并且可能與外膜周纖維彈性瘢痕的萎縮有關。
隨著20世紀90年代血管內支架技術的開發，再狹窄的發生率明顯下降，該技術解決了機械性萎陷和收縮的問題。據顯示，使用支架可使再狹窄的發生率降低大約30％。然而，支架不能解決內膜增生的問題，甚至可能通過引起局部炎癥和對內膜壁或肌內膜接合處的損害而加劇這個問題。再狹窄在涉及小血管、口損害、復雜的長和叉狀損害、靜脈移植和彌散性支架內再狹窄的情形中特別成問題。
近來，人們開始采用局部施行放射或近程放射治療來預防再狹窄。使用放射來預防再狹窄源于再狹窄是增生性傷口愈合過程并且增生細胞對低劑量放射敏感的觀念。本領域公知的是，電離放射是一種有效的抗增生劑，既可用于惡性病癥也可用于良性病癥，并且使用放射來改善傷口愈合響應在文獻中也有報道。
放射可以通過使用可植入的裝置(例如含有放射性同位素的支架)在一段持續的時間內遞送，或者可以通過將放射性裝置插入血管成形術部位足以提供抗增生劑量的放射的時間來短暫傳遞。本領域已知有許多預防再狹窄用的可植入裝置。其實例包括US專利5,871,437和6,159,142，其中公開了一種涂敷有可生物降解涂層的支架，其中所說的涂層中含有放射源；US專利5,919,126，其中公開了一種涂敷有不透射線材料的支架，這種不透射線的材料中含有β-發射型放射性同位素；US專利6,179,789，其中公開了一種涂敷有生物相容型材料的支架，其中所說的生物相容型材料中具有分散在其中的放射性物質；US專利6,187,037，其中公開了一種含有穩定放射性同位素的金屬支架，其中所說的穩定放射性同位素的半衰期小于兩個月；US專利6,196,963，其中公開了一種臨時的可植入近程放射治療裝置；以及US專利6,210,313，其中公開了一種涂敷有螯合劑的可植入裝置，其中所說的螯合劑經選擇具有與特定放射性同位素的鍵合親合性。
短暫施行抗增生放射一般是通過向冠狀動脈中插入導管、帶狀物或其它類似裝置足以傳遞一定劑量的放射以便足夠預防內膜增生的時間來實現。這些用于短暫傳遞放射的裝置的實例包括US專利5,662,580；US專利6,196,996和US專利6,200,256。
雖然前面討論的實例都涉及使用β或γ放射，但也可以使用紫外線(“UV”)放射。使用UV放射的實例包括US專利5,053,033；US專利5,116,864；US專利5,620,438和US專利6,200,307。
再狹窄也被認為涉及炎性原因。在動脈手術如血管成形術和動脈移植術過程中，對動脈壁的損害可以導致促炎化合物的釋放，例如由巨噬細胞釋放細胞因子。據推測，放射能夠預防再狹窄的能力部分歸因于放射對炎性細胞的作用。例如，Rubin等，(Intl.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.，40929-941，1998)中報道了在對被氣囊損傷的大鼠頸動脈進行照射后單核細胞和外膜巨噬細胞有所減少，相當于內膜增生降低。
由于再狹窄的炎性原因，人們使用了許多抗炎物質。例如，Rab等人(J.Am Coll.Cardiol.，181524-1528，1991)給接受支架的患者施用糖皮質激素，同時施用或不施用秋水仙素，并且報道了冠狀動脈血管瘤的發生率有所增加。Valero等人(J.Cardiovasc.Pharmacol.，31513-519，1998)在血管成形術過程中向兔動脈壁引入了載荷有氫化可的松的微球。他們報道說這種載荷氫化可的松的微球與內膜增生的顯著降低有關。Strecker等人(Cardiovasc.Intervent.Radiol.，21487-496，1998)報道了涂敷有地塞米松的支架使狗的新內膜增生與未涂敷的支架相比有所降低。相反，Lee等人(Am.Heart J.，138304，1999)則報道了在放入冠狀動脈支架之前預先用甲基強的松龍進行靜脈內單劑量治療，6個月時對最小腔直徑的變化沒有影響。
人們還使用非甾體抗炎劑來減少再狹窄。Chaldakov(Med.Hypotheses，3774-75，1992)提出了使用抗炎化合物柳氮磺吡啶、灰黃霉素和秋水仙素來減少血管成形術后的冠狀再狹窄。Huang等人(Eur.J.Pharmacol.，221381-384，1992)報道了姜黃素-一種從姜黃(Curcuma longa)中獲得的抗炎劑--可以在體外減少血管平滑肌細胞的增殖。Ishiwata等人(J.Am.Coll.Cardio.351331-1337，2000)報道了口服施用N-(3，4-二甲氧基肉桂酰)鄰氨基苯甲酸(曲尼司特)可以降低植入支架的豬動脈的再狹窄發生率。相反，Grinstead等人(Coron.Artery Dis.4277-281，1993)發現，口服施用aniprilose鹽酸鹽，一種合成的具有抗炎和抗增殖性能的碳水化合物，在再狹窄的豬模型中不能預防冠狀內膜的增生。這些參考文獻中沒有一篇公開或者提出聯合使用放射與抗炎化合物來預防再狹窄。
前列腺素在發炎過程中起主要作用，并且抑制前列腺素的產生、特別是PGG2、PGH2和PGE2的產生，是發現抗炎藥物的常用靶點。然而，對降低由前列腺素引發的與發炎過程有關的疼痛和腫脹具有活性的普通非甾體抗炎藥物(NSAID)也會影響其它與發炎過程無關的受前列腺素調節的過程。因此，使用高劑量的大部分普通NSAID可以產生嚴重的副作用、包括致命性潰瘍，從而限制了它們的治療潛力。代替NSAID的一種方式是使用皮質類固醇，其也會產生嚴重的副作用，特別是當需要長期治療時，并且其在預防再狹窄方面的有效性也受到置疑(Kong，Am.Heart J.，1383-4，1999)。
現已發現，NSAID是通過抑制人的花生四烯酸/前列腺素途經中的酶、包括環加氧酶(COX)來阻止前列腺素產生的。近來發現的一種與炎癥有關的可誘導的酶(稱作“環加氧酶-2”或“前列腺素G/H合酶II”)為抑制作用提供了一種可行的靶點，它可以更有效地減輕炎癥，并且產生的副作用更少而且更輕。
選擇性抑制環加氧酶-2的化合物在US專利5,380,738；5,344,991；5,393,790；5,434,178；5,474,995；5,510,368和WO申請文件WO96/06840、WO96/03388、WO96/03387、WO96/19469、WO96/25405、WO95/15316、WO94/15932、WO94/27980、WO95/00501、WO94/13635、WO94/20480和WO94/26731中已有描述。苯磺酰胺已被描述為環加氧酶-2的抑制劑并且在臨床前和臨床試驗中顯示出在治療炎癥、關節炎和疼痛方面的前景而且副作用很小。它們用于治療血管疾病的炎癥中的用途描述于US專利5,466,823中。它們用于預防心血管相關疾病的用途描述于共同未結的US申請09/402,634中。
本發明涉及環加氧酶-2選擇性抑制劑與放射聯合用于預防血管介入術后的再狹窄(內膜增生)的用途。更具體說，本發明涉及環加氧酶-2選擇性抑制劑或其衍生物或可藥用鹽或前藥與放射聯合用于預防冠狀動脈介入術后的再狹窄的用途。
發明概述本發明提供一種用于抑制或預防個體心血管疾病的方法，該方法包括給個體施用環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥及一定劑量的放射。
在一個實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑包括下式的化合物
其中n是0、1、2、3或4的整數；其中G是O、S或NRa；其中Ra是烷基；其中R1選自H和芳基；其中R2選自羧基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；其中R3選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環烷基和芳基，這些基團是未取代的或被一個或多個選自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基團所取代；并且其中每個R4彼此獨立地選自H、鹵素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、雜芳烷基氨基磺酰基、雜環磺酰基、烷基磺酰基、羥基芳基羰基、硝基芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R4與和它相連的碳原子及環E的其余部分一起形成萘基；或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥。
在另一個實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥包括下式的化合物 其中A選自部分不飽和或不飽和的雜環基和部分不飽和或不飽和的碳環；其中R1選自雜環基、環烷基、環烯基和芳基，其中R1是未取代的或在可取代的位置被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵素、烷氧基和烷硫基的基團所取代；
其中R2選自甲基或氨基；并且其中R3選自H、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、芳基、鹵代烷基、雜環基、環烯基、芳烷基、雜環基烷基、酰基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基。
在另一個實施方案中，細胞增殖預防或抑制性放射包括α-粒子、β-粒子、γ-射線、X-射線、紫外線或前述的任何組合。
在另一個實施方案中，細胞增殖預防或抑制性放射劑量為約3戈瑞至約60戈瑞。
在另一個實施方案中，在一個連續的期間內施用環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥，所說的連續期間從施行放射之前開始并且到施行放射之后結束。
在另一個實施方案中，在一個連續的期間內施用環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥，所說的連續期間從放射治療開始的同日開始并且延續至放射治療結束之后的一段時間。
縮寫和定義術語“預防”包括在個體中完全預防臨床顯著的再狹窄或者預防再狹窄的出現癥狀之前的階段。該定義包括預防性治療。
本文中，術語“抑制”是指與沒有使用本發明方法所出現的程度相比，預防或降低再狹窄的嚴重程度。
短語“治療上有效的”用來限定各個試劑的量，該量可以達到改善病癥嚴重程度以及相對于沒有治療或用各個試劑單獨治療時的發病頻率的目的，并能夠避免通常會在其它治療方法中出現的不利副作用。
短語“細胞增殖抑制性”是指引起或導致細胞增殖速率小于沒有使用本發明方法時所出現的速率的量。
治療所針對的術語“個體”包括易患內膜增生或再狹窄的任何人或動物個體。個體可以是家畜類、實驗室動物類、動物園的動物或寵物。在一個實施方案中，個體是人類。
術語“環加氧酶-2選擇性抑制劑”是指能夠抑制環加氧酶-2同時不明顯抑制環加氧酶-1的化合物。優選地，它包括環加氧酶-2 IC50小于約0.2微摩爾并且環加氧酶-2抑制作用/環加氧酶-1抑制作用的選擇性比為至少50、更優選為至少100的化合物。更優選地，化合物的環加氧酶-1 IC50大于約1微摩爾并且更優選大于10微摩爾。本方法所用的花生四烯酸代謝中的環加氧酶途經的抑制劑可以通過各種機理抑制酶活性。例如(但不限于)，本發明所述方法中所用的抑制劑可以通過作為酶的底物而直接阻斷酶活性。
術語“氫”是指單個氫原子(H)。該氫基團可以，例如，與氧原子連接形成羥基，或者兩個氫基團可以與一個碳原子連接，形成亞甲基(-CH2-)。
單獨使用或是在其它術語如“鹵代烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧基烷基”和“羥基烷基”中使用的術語“烷基”包括具有1至約20個碳原子或優選1至約12個碳原子的直鏈或支鏈基團。更優選的烷基是具有1至約10個碳原子的“低級烷基”。首選的是具有1至約6個碳原子的低級烷基。所述基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等等。
術語“鏈烯基”包括具有至少一個碳碳雙鍵的2至約20個碳原子或優選2至約12個碳原子的直鏈或支鏈基團。更優選的鏈烯基是具有2至約6個碳原子的“低級鏈烯基”。鏈烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
術語“鏈炔基”是指具有2至約20個碳原子或優選2至約12個碳原子的直鏈或支鏈基團。更優選的鏈炔基是具有2至約10個碳原子的“低級鏈炔基”。首選的是具有2至約6個碳原子的低級鏈炔基。這種基團的實例包括炔丙基、丁炔基等等。
術語“鏈烯基”、“低級鏈烯基”包括具有“順式”和“反式”取向的或者“E”和“Z”取向的基團。術語“環烷基”包括具有3-12個碳原子的飽和碳環基團。更優選的環烷基是具有3至約8個碳原子的“低級環烷基”。這種基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
術語“環烯基”包括具有3-12個碳原子的部分不飽和的碳環基團。更優選的環烯基是具有4至約8個碳原子的“低級環烯基”。這種基團的實例包括環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基和環己烯基。
術語“鹵素”是指諸如氟、氯、溴或碘的鹵素。
術語“鹵代烷基”包括其中任何一個或多個烷基碳原子被如上定義的鹵素取代的基團。具體包括的是單鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基。單鹵代烷基可以在基團中具有一個碘、溴、氯或氟原子。二鹵代和多鹵代烷基可以具有兩個或更多個相同鹵原子或者不同鹵素基團的組合。“低級鹵代烷基”包括具有1-6個碳原子的基團。鹵代烷基的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。
術語“羥基烷基”包括具有1至約10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中任何一個碳原子均可以被一個或多個羥基取代。更優選的羥基烷基是具有1-6個碳原子和一個或多個羥基的“低級羥基烷基”。這種基團的實例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和羥基己基。
術語“烷氧基”和“烷基氧基”包括直鏈或支鏈的含氧基團，其烷基部分具有1至約10個碳原子。更優選的烷氧基是具有1-6個碳原子的“低級烷氧基”。這種基團的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
術語“烷氧基烷基”包括具有一個或多個與烷基相連的烷氧基的烷基，即，形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基。“烷氧基”可以另外取代有一個或多個鹵原子，如氟、氯或溴，得到鹵代烷氧基。更優選的鹵代烷氧基是具有1-6個碳原子和一個或多個鹵素基團的“低級鹵代烷氧基”。這種基團的實例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
術語“芳基”，單獨或組合出現，是指含有1、2或3個環的碳環芳族系統，其中這些環可以是以側基的形式連接在一起或者可以是稠合的。術語“芳基”包括芳族基團，如苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚和聯苯。芳基部分也可以在可取代的位置取代有一個或多個彼此獨立地選自烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羥基、氨基、鹵素、硝基、烷基氨基、酰基、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基的取代基。
術語“雜環基”包括飽和、部分不飽和及不飽和的含雜原子的環狀基團，其中雜原子可以選自氮、硫和氧。飽和雜環基的實例包括含有1-4個氮原子的飽和3-6元雜單環基團(例如，吡咯烷基、咪唑烷基、1-哌啶基、哌嗪基等等)；含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的飽和3-6元雜單環基團(例如，嗎啉基等等)；含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的飽和3-6元雜單環基團(例如，噻唑烷基等等)。部分不飽和的雜環基的實例包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。
術語“雜芳基”包括不飽和雜環基。不飽和雜環基、也稱作“雜芳基”的實例包括含有1-4個氮原子的不飽和3-6元雜單環，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等等)等等；含有1-5個氮原子的不飽和稠合雜環基，例如，吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基(例如，四唑并[1，5-b]噠嗪基等等)等等；含有氧原子的不飽和3-6元雜單環基團，例如，吡喃基、呋喃基等等；含有硫原子的不飽和3-6元雜單環基團，例如，噻吩基等等；含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和3-6元雜單環基團，例如，噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等等)等等；含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和稠合雜環基團(例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等等)；含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和3-6元雜單環基團，例如，噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5噻二唑基等等)等等；含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和稠合雜環基(例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等等)等等。該術語還包括其中雜環基與芳基稠合的基團。這種稠合雙環基團的實例包括苯并呋喃、苯并噻吩等等。所說的“雜環基”可以具有1-3個取代基、如烷基、羥基、鹵素、烷氧基、氧代、氨基和烷基氨基。
術語“烷硫基”包括含有與二價硫原子相連的1至約10個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。更優選的烷硫基是具有1-6個碳原子烷基的“低級烷硫基”。這種低級烷硫基的實例是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。
術語“烷硫基烷基”包括含有烷硫基的基團，其中所說的烷硫基通過二價硫原子與1-10個碳原子的烷基相連。更優選的烷硫基烷基是具有含1-6個碳原子的烷基的“低級烷硫基烷基”。這種低級烷硫基烷基的實例包括甲硫基甲基。
術語“烷基亞磺酰基”包括含有與二價-S(＝O)-基團相連的1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。更優選的烷基亞磺酰基是具有1-6個碳原子的“低級烷基亞磺酰基”。這種低級烷基亞磺酰基的實例包括甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、丁基亞磺酰基和己基亞磺酰基。
術語“磺酰基”，無論是單獨使用還是與其它術語結合使用(如烷基磺酰基)，是指二價基團-SO2-。“烷基磺酰基”包括與磺酰基相連的烷基，其中烷基如上定義。更優選的烷基磺酰基是具有1-6個碳原子的“低級烷基磺酰基”。這種低級烷基磺酰基的實例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。“烷基磺酰基”可以另外取代有一個或多個鹵原子，如氟、氯或溴，得到鹵代烷基磺酰基。術語“氨磺酰”、“氨基磺酰基”和“磺酰氨基”表示NH2O2S-。
術語“酰基”是指從有機酸中去除羥基后所形成的基團。這種酰基的實例包括烷酰基和芳酰基。低級烷酰基的實例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基。
術語“羰基”，無論是單獨使用還是與其它術語一起使用(如“烷氧基羰基”)，表示-(C＝O)-。
術語“芳酰基”包括具有如上定義的羰基的芳基。芳酰基的實例包括苯甲酰基、萘甲酰基等，并且所說芳酰基中的芳基可以進一步被取代。
術語“羧基”，無論是單獨使用還是與其它術語一起使用(如“羧基烷基”)，表示-CO2H。
術語“羧基烷基”包括被羧基取代的烷基。更優選的是“低級羧基烷基”，其中含有如上定義的低級烷基，并且在烷基上可以進一步被鹵素取代。這種低級羧基烷基的實例包括羧基甲基、羧基乙基和羧基丙基。
術語“烷氧基羰基”是指含有如上定義的烷氧基的基團，所說的烷氧基通過氧原子與羰基相連。更優選的是具有含1-6個碳原子的烷基的“低級烷氧基羰基”。這種低級烷氧基羰基(酯基)的實例包括取代或未取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。
術語“烷基羰基”、“芳基羰基”和“芳烷基羰基”包括具有與羰基相連的如上定義的烷基、芳基和芳烷基的基團。這種基團的實例包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和芐基羰基。
術語“芳烷基”包括芳基取代的烷基，如芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯基乙基和二苯基乙基。所說芳烷基中的芳基可以進一步被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。術語芐基和苯甲基可互換使用。
術語“雜環基烷基”包括被飽和及部分不飽和的雜環基取代的烷基，如吡咯烷基甲基，和雜芳基取代的烷基，如吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基乙基和喹啉基乙基。所說雜芳烷基中的雜芳基可以進一步被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。
術語“芳烷氧基”包括通過氧原子與其它基團相連的芳烷基。
術語“芳烷氧基烷基”包括通過氧原子與烷基相連的芳烷氧基。
術語“芳烷硫基”包括與硫原子相連的芳烷基。
術語“芳烷硫基烷基”包括通過硫原子與烷基相連的芳烷硫基。
術語“氨基烷基”包括取代有一個或多個氨基的烷基。更優選的是“低級氨基烷基”。這種基團的實例包括氨基甲基、氨基乙基等等。
術語“烷基氨基”是指被一個或兩個烷基取代的氨基。優選的是具有含1-6個碳原子的烷基部分的“低級N-烷基氨基”。適宜的低級烷基氨基可以是一烷基氨基或二烷基氨基，如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等等。
術語“芳基氨基”是指被1個或2個芳基取代的氨基，如N-苯基氨基。“芳基氨基”在基團的芳環部分可以進一步被取代。
術語“芳烷基氨基”包括通過氨基的氮原子與其它基團相連的芳烷基。術語“N-芳基氨基烷基”和“N-芳基-N-烷基氨基烷基”是指分別被一個芳基或者一個芳基和一個烷基取代的氨基，并且該氨基與一個烷基相連。這種基團的實例包括N-苯基氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。
術語“氨基羰基”是指式-C(＝O)NH2的酰胺基團。
術語“烷基氨基羰基”是指在氨基的氮原子上取代有一個或兩個烷基的氨基羰基。優選的是“N-烷基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”。更優選的是具有如上定義的低級烷基部分的“低級N-烷基氨基羰基”、“低級N，N-二烷基氨基羰基”。
術語“烷基氨基烷基”包括具有一個或多個與氨基烷基相連的烷基的基團。
術語“芳氧基烷基”包括具有通過二價氧原子與烷基相連的芳基的基團。
術語“芳硫基烷基”包括具有通過二價硫原子與烷基相連的芳基的基團。
優選實施方案的描述現已發現，可以通過聯合療法來抑制或預防心血管疾病、特別是血管再狹窄，所說的聯合療法包括給個體聯合施用環加氧酶-2選擇性抑制劑和一定劑量的放射。正如以上所詳細描述的，再狹窄的出現歸因于眾多生物學事件的相互作用，這些事件包括傷口愈合反應和炎性反應，并且可由例如冠狀血管成形術等過程而觸發。電離輻射可改善傷口愈合反應是本領域已知的。此外，本領域還已知，環加氧酶-2選擇性抑制劑是有效的抗炎劑。因此，不受任何特定理論的約束，本文所述的聯合治療對治療心血管疾病是有益的，因為環加氧酶-2選擇性抑制劑和放射均可獨立地減弱已知可引起再狹窄的生物學事件。由此，環加氧酶-2選擇性抑制劑和放射的結合為治療心血管疾病提供了協同治療。除此之外，使用環加氧酶-2選擇性抑制劑在減少胃的副反應方面是非常有利的，在使用非選擇性NSAID時會出現所述的胃的副反應，特別是當需要長期治療時。
因此，本發明的方法可以用于預防或抑制血管介入術，如血管成形術、移植術、支架放置、動脈內膜切除術、動脈粥樣硬化斑切除術(包括斑塊旋磨術、定向性斑塊旋切術和摘除術)后的再狹窄，或者冠狀狹窄的準分子激光治療后的再狹窄。在一個實施方案中，該方法可以用于預防或抑制血管成形術、特別是冠狀動脈血管成形術(經皮穿透冠狀血管成形術或PTCA)后的再狹窄。在另一個實施方案中，該方法可以用于預防或抑制血管移植術、特別是冠狀動脈旁路移植術(CABG)后的再狹窄。
任何環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥或可藥用鹽均可在本發明的方法中使用。在一個實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑可以是，例如，環加氧酶-2選擇性抑制劑美洛昔康，式B-1(CAS登記號71125-38-7)，或其可藥用鹽或前藥。
在另一個實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑是環加氧酶-2選擇性抑制劑6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，式B-2(CAS登記號179382-91-3)，或其可藥用鹽或前藥。
在一個優選的實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑優選具有苯并吡喃類型的結構，即，是取代的苯并吡喃或取代的苯并吡喃類似物，并且更優選選自取代的苯并噻喃、二氫喹啉或二氫萘類化合物，它們具有以下所示的通式I并且具有表1所公開的結構(這些結構是舉例性的不是限制性的)，包括其非對映異構體、對映異構體、外消旋體、互變異構體、鹽、酯、酰胺和前藥。此外，可在本發明方法中使用的苯并吡喃類環加氧酶-2選擇性抑制劑在US專利6,034,256和6,077,850中有所描述，其全文引入本文作為參考。
在一個實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑是苯并吡喃結構類化合物并且由下式I表示 或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥；其中n是0、1、2、3或4的整數；其中G是O、S或NRa；其中Ra是烷基；其中R1選自H和芳基；
其中R2選自羧基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；其中R3選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環烷基和芳基，這些基團是未取代的或被一個或多個選自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基團所取代；并且其中每個R4彼此獨立地選自H、鹵素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、雜芳烷基氨基磺酰基、雜環磺酰基、烷基磺酰基、羥基芳基羰基、硝基芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R4與和它相連的碳原子及環E的其余部分一起形成萘基。
環加氧酶-2選擇性抑制劑還可以是如下式(I)的化合物或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥，其中n是0、1、2、3或4的整數；G是O、S或NRb；R1是H；Rb是烷基；R2選自羧基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；R3選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環烷基和芳基，其中鹵代烷基、烷基、芳烷基、環烷基和芳基各自獨立地是未取代的或被一個或多個選自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基團所取代；并且每個R4彼此獨立地選自氫、鹵素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、雜芳烷基氨基磺酰基、雜環磺酰基、烷基磺酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R4與環E一起形成萘基。
在另一個實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑還可以是如下式(I)的化合物或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥；其中n是0、1、2、3或4的整數；G是氧或硫；R1是H；R2是羧基、低級烷基、低級芳烷基或低級烷氧基羰基；R3是低級鹵代烷基、低級環烷基或苯基；并且每個R4是H、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低級烷基氨基磺酰基、5-元雜芳基烷基氨基磺酰基、6-元雜芳基烷基氨基磺酰基、低級芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮雜環磺酰基、6元-含氮雜環磺酰基、低級烷基磺酰基、取代或未取代的苯基、低級芳烷基羰基或低級烷基羰基；或者其中R4與和它相連的碳原子及環E的其余部分一起形成萘基。
環加氧酶-2選擇性抑制劑還可以是如下式(I)的化合物或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥；其中R2是羧基；R3是低級鹵代烷基；并且每個R4是H、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、氨基、氨基磺酰基、低級烷基氨基磺酰基、5-元雜芳基烷基氨基磺酰基、6-元雜芳基烷基氨基磺酰基、低級芳烷基氨基磺酰基、低級烷基磺酰基、6-元含氮雜環磺酰基、取代或未取代的苯基、低級芳烷基羰基或低級烷基羰基；或者其中R4與環E一起形成萘基。
環加氧酶-2選擇性抑制劑還可以是如下式(I)的化合物，或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥；其中n是0、1、2、3或4的整數；R3是氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基或三氟甲基；并且每個R4是H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、丁基、異丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、叔丁基氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N二乙基氨基、N-苯甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-嗎啉代磺酰基、甲基磺酰基、芐基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基或苯基；或者其中R4與和它相連的碳原子及環E的其余部分一起形成萘基。
環加氧酶-2選擇性抑制劑還可以是如下式(I)的化合物或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥；其中n是0、1、2、3或4的整數；R3是三氟甲基或五氟乙基；并且每個R4彼此獨立地是H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-嗎啉代磺酰基、甲基磺酰基、芐基羰基或苯基；或者其中R4與和它相連的碳原子及環E的其余部分一起形成萘基。
在另一個實施方案中，可用于本發明方法的環加氧酶-2選擇性抑制劑還可以是如下具有式(I)結構的化合物，或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥其中n＝4；G是O或S；R1是H；R2是CO2H；R3是低級鹵代烷基；
相當于R9的第一個R4是氫或鹵素；相當于R10的第二個R4是H、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷氧基、低級芳烷基羰基、低級二烷基氨基磺酰基、低級烷基氨基磺酰基、低級芳烷基氨基磺酰基、低級雜芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮雜環磺酰基或6-元含氮雜環磺酰基；相當于R11的第三個R4是H、低級烷基、鹵素、低級烷氧基或芳基；并且相當于R12的第四個R4是H、鹵素、低級烷基、低級烷氧基和芳基；其中式(I)由下式(Ia)表示 或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥。
在本發明方法中使用的環加氧酶-2選擇性抑制劑還可以是如下具有式(Ia)結構的化合物，或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥；其中R8是三氟甲基或五氟乙基；R9是H、氯或氟；R10是H、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、芐基羰基、二甲基氨基磺酰基、異丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、芐基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲基磺酰基或嗎啉代磺酰基；R11是H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基或苯基；并且R12是H、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基或苯基。
示例性的苯并吡喃類環加氧酶-2選擇性抑制劑的實例描繪在下表1中。
表1具體苯并吡喃類環加氧酶-2選擇性抑制劑的實例
在另一個優選的實施方案中，環加氧酶抑制劑選自下式II通式結構表示的三環型環加氧酶-2選擇性抑制劑類化合物 其中A選自部分不飽和或不飽和的雜環基和部分不飽和或不飽和的碳環；其中R1選自雜環基、環烷基、環烯基和芳基，其中R1是未取代的或在可取代的位置被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵素、烷氧基和烷硫基的基團所取代；其中R2選自甲基或氨基；并且其中R3選自H、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、芳基、鹵代烷基、雜環基、環烯基、芳烷基、雜環基烷基、酰基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；或其可藥用鹽。
在本發明另一個更優選的實施方案中，由上式II表示的環加氧酶-2選擇性抑制劑選自表2所示的化合物，其由塞來昔布(celecoxib)(B-18；US專利5,466,823；CAS號169590-42-5)、伐地考昔(valdecoxib)(B-19；US專利5,633,272；CAS號181695-72-7)、deracoxib(B-20；US專利5,521,207；CAS號169590-41-4)、羅非昔布(rofecoxib)(B-21；CAS號162011-90-7)、etoricoxib(MK-663；B-22；PCT申請WO 98/03484)、JTE-522(B-23)或其異構體、酯、可藥用鹽或前藥組成。
表2具體的三環型環加氧酶-2選擇性抑制劑的實例
在一個更優選的實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑選自塞來昔布、羅非昔布和etoricoxib。
在本發明的另一個非常優選的實施方案中，可以使用帕瑞昔布(parecoxib)(B-24，US專利5,932,598，CAS號198470-84-7)作為環加氧酶抑制劑的來源(US 5,932,598，引入本文作為參考)，該化合物是三環型環加氧酶-2選擇性抑制劑伐地考昔(B-19)的治療上有效的前藥。
帕瑞昔布的一種優選的形式是帕瑞昔布鈉。
在本發明的另一個優選的實施方案中，可以使用的另一種三環型環加氧酶-2選擇性抑制劑是記載于國際申請WO 00/24719(引入本文作為參考)中的具有下式B-25的化合物。
可在本發明方法中使用的另一種優選的環加氧酶-2選擇性抑制劑是N-(2-環己氧基硝基苯基)-甲磺酰胺(NS-398)，其具有如下B-26所示的結構 在本發明的另一個優選的實施方案中，在本發明方法中使用的環加氧酶抑制劑可以選自由下式(III)的通式結構表示的苯基乙酸衍生物類的環加氧酶-2選擇性抑制劑
或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥；其中R16是甲基或乙基；R17是氯或氟；R18是氫或氟；R19是氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R20是氫或氟；并且R21是氯、氟、三氟甲基或甲基，前提條件是當R16是乙基時，R17、R18、R19和R20不全是氟并且R19是H。
可在本發明方法中使用的一種特別優選的苯基乙酸衍生物環加氧酶-2選擇性抑制劑是命名為COX 189(B-211)并且具有式(III)所示結構的化合物，或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥，其中R16是乙基；R17和R19是氯；R18和R20是氫；并且R21是甲基。
在另一個實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑由下式(IV)表示 或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥，其中X是O或S；J是碳環或雜環；R22是NHSO2CH3或F；R23是H、NO2或F；并且R24是H、NHSO2CH3或(SO2CH3)C6H4。
根據另一個實施方案，在本發明方法中使用的環加氧酶-2選擇性抑制劑具有以下結構式(V) 或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥，其中T和M彼此獨立地是苯基、萘基、得自具有1-4個雜原子的5-6元雜環的基團或者得自具有3-7個碳原子的飽和烴環的基團；Q1、Q2、L1或L2彼此獨立地是氫、鹵素、1-6個碳原子的低級烷基、三氟甲基或1-6個碳原子的低級甲氧基；并且Q1、Q2、L1或L2中至少有一個在對位并且是-S(O)n-R或-SO2NH2，其中n是0、1或2并且R是1-6個碳原子的低級烷基或1-6個碳原子的低級鹵代烷基；或者Q1和Q2是亞甲二氧基；或L1和L2是亞甲二氧基；并且R25、R26、R27和R28彼此獨立地是氫、鹵素、1-6個碳原子的低級烷基、1-6個碳原子的低級鹵代烷基或選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳族基團；或者R25和R26是O；或R27和R28是O；或者R25、R26與和它們相連的碳原子一起形成3-7個碳原子的飽和烴環；或者R27、R28與和它們相連的碳原子一起形成3-7個碳原子的飽和烴環。
在一個特別優選的實施方案中，使用具有式(V)結構的化合物N-(2-環己基氧基硝基苯基)甲磺酰胺和(E)-4-[(4-甲基苯基)(四氫-2-氧代-3-亞呋喃基(furanylidene))甲基]苯磺酰胺作為環加氧酶-2選擇性抑制劑。
可在本發明方法中用作環加氧酶-2選擇性抑制劑的示例性化合物(其結構示于下表3中)包括但不限于6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-27)；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-28)；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-29)；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-30)；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸(B-31)；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-32)；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-33)；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-34)；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-35)；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-36)；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-37)；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-38)；6，8-雙(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-39)；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-40)；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-41)；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-42)；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-43)；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-44)；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-45)；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-46)；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-47)；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-48)；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-49)；
6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-50)；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-51)；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-52)；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-53)；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-54)；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-55)；6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-56)；6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-57)；6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-58)；6-[(4-嗎啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-59)；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-60)；6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-61)；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-62)；8-氯-6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-63)；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-64)；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-65)；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-66)；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-67)；6-芐基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-68)；6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-69)；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-70)；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-71)；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-72)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(B-73)；3-[(3-氯-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-亞甲基]-二氫-呋喃-2-酮或BMS-347070(B-74)；8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶(B-75)；
5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮(B-76)；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(B-77)；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑(B-78)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B79)；4-(3，5-雙(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-80)；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-81)；4-(3，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-82)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-83)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-84)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B85)；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-86)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-87)；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-88)；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-89)；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B90)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-91)；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-92)；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-93)；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-94)；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-95)；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-96)；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-97)；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-98)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-99)；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-100)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-101)；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-102)；
5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(B-103)；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(B-104)；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯(B-105)；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(B-106)；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(B-107)；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(B-108)；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(B-109)；4-[ 6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(B-110)；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑(B-111)；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑(B-112)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑(B-113)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑(B-114)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑(B-115)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-芐基氨基噻唑(B-116)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑(B-117)；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑(B-118)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑(B-119)；1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環戊-2，4-二烯-3-基]苯(B-120)；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺(B121)；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯(B-122)；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺(B-123)；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈(B-124)；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈(B-125)；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈(B-126)；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-127)；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-128)；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-129)；
3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-130)；2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-131)；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-132)；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-133)；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-134)；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(B-135)；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-136)；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑(B-137)；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑(B-138)；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑(B-139)；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(B-140)；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-141)；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-142)；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-143)；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(B-144)；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-145)；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-146)；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-147)；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-148)；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-149)；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-150)；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-151)；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(B-152)；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺(B-153)；
N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(B-154)；[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(B-155)；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑(B-156)；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑(B-157)；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(B-158)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑(B-159)；4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-硫代苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(B-160)；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(B-161)；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(B-162)；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(B-163)；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(B-164)；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺(B-165)；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯(B-166)；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基異噁唑(B-167)；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-168)；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-169)；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-170)；4-[5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-171)；1-[2-(4-氟苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-172)；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-173)；1-[2-(4-氯苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-174)；1-[2-(2，4-二氯苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-175)；1-[2-(4-三氟甲基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-176)；
1-[2-(4-甲硫基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-177)；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-178)；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-179)；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B180)；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-181)；4-[2-(4-氟苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-182)；4-[2-(4-氯苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-183)；1-[2-(4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-184)；1-[2-(2，3-二氟苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-185)；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-186)；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-187)；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-188)；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-189)；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸乙酯(B-190)；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸(B-191)；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑(B-192)；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑(B-193)；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑(B-194)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺(B-195)；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-196)；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-197)；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮(B-198)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(B-199)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-200)；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-201)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-202)；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-203)；
2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-204)；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-205)；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-206)；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-207)；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺(B-208)；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺(B-209)；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺(B-210)；[2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸或COX 189(B-211)；N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺或尼美舒利(B-212)；N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-氧代-1，2-二氫化茚-5-基]-甲磺酰胺或氟舒胺(B-213)；N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，鈉鹽或L-745337(B-214)；N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺酰胺或RWJ-63556(B-215)；3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮或L-784512(B-216)；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]-4(5H)-噻唑酮或darbufelone(B-217)；CS-502(B-218)；LAS-34475(B-219)；LAS-34555(B-220)；S-33516(B-221)；SD-8381(B-222)；L-783003(B-223)；N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺或T-614(B-224)；D-1367(B-225)；L-748731(B-226)；
(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲酸或CT3(B-227)；CGP-28238(B-228)；4-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]二氫-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮或BF-389(B-229)；GR-253035(B-230)；6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸(B-231)；S-2474(B-232)；4-[4-(甲基)-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)；2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)-5-氯吡啶；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]；N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺酰基]；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸；或者它們的異構體、可藥用鹽、酯或前藥。
表3具體環加氧酶-2選擇性抑制劑的例子
本發明方法中所用的化合物可以是游離堿的形式或其可藥用的酸加成鹽的形式。術語“可藥用鹽”包括常用來形成堿金屬鹽或形成游離酸或游離堿的加成鹽的鹽。鹽的性質可以是不同的，但前提條件是它是藥學可接受的。可用于本方法的化合物的適宜的可藥用酸加成鹽可以用無機酸或有機酸來制備。所述無機酸的實例是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合適的有機酸可以選自脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環的羧酸和磺酸類的有機酸，其實例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、4-羥基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、撲酸(雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、對氨基苯磺酸、環己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。在本發明的方法中使用的化合物的適宜的可藥用堿加成鹽化合物包括由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅形成的金屬鹽或由N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因形成的有機鹽。所有這些類型的鹽均可以通過常規方式由相應的化合物，通過將合適的酸或堿與本文所示的任何結構式的化合物反應來制備。
可在本發明方法中使用的環加氧酶-2選擇性抑制劑可以配制成藥物組合物并通過任何可以遞送治療有效劑量的方式給藥。所述組合物可以以劑量單位制劑的形式通過口服、胃腸外、吸入噴霧、直腸、皮內、經皮或局部給藥，所述制劑根據需要可以含有常規的無毒可藥用載體、輔劑和賦形劑。局部給藥還可以涉及使用經皮給藥，例如，經皮貼劑或離子電滲裝置。本文中，術語“胃腸外”包括皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術。藥物的制劑在例如，Hoover，John E.，Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania(1975)及Liberman，H.A.和Lachman，L.編，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，紐約，N.Y.(1980)中進行了討論。
可注射制劑，例如，無菌可注射含水或油質混懸液，可以按照已知技術使用適宜的分散或潤濕劑和助懸劑來制備。無菌可注射制劑還可以是存在于無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液。可使用的可接受的賦形劑和溶劑是水、林格液和等滲氯化鈉溶液。除此之外，無菌的固定油也常規用作溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單酸酯或甘油二酸酯。除此之外，脂肪酸例如油酸也可用于制備可注射液。可以使用二甲基乙酰胺、表面活性劑，包括離子型和非離子型去污劑，和聚乙二醇。也可使用如上所述的溶劑和潤濕劑的混合物。
用于本文所述化合物的直腸給藥的栓劑可以通過將活性劑與適宜的無刺激性賦形劑混合來制備，所說的賦形劑是例如可可脂、合成甘油單酸酯、二酸酯或三酸酯、脂肪酸或聚乙二醇，它們在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，因而可在直腸中熔融并且釋放藥物。
用于口服給藥的固體劑量形式可以包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和粒劑。在所述固體劑量形式中，通常將化合物與-種或多種適合于給定給藥途徑的輔劑相混合。如果是口服給藥，則可以將化合物與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基醚、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇摻混，然后壓片或包入膠囊中，以便方便給藥。所述膠囊或片劑可以含有控釋制劑，例如可以以活性化合物在羥丙甲基纖維素中的分散體的形式提供。當是膠囊劑、片劑和丸劑時，劑量形式中還可以含有緩沖劑，如枸櫞酸鈉或者鎂或鈣的碳酸鹽或碳酸氫鹽。片劑和丸劑還可以用腸溶包衣來制備。
為治療目的，胃腸外給藥用的制劑可以是含水或非水性等滲無菌注射溶液或混懸液的形式。這些溶液和混懸液可以由含有一種或多種關于口服給藥的制劑中所提到的載體或稀釋劑的無菌粉末或顆粒來制備。可以將化合物溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑中。其它的輔劑和給藥模式在藥學領域中是公知的。
用于口服給藥的液體劑量形式可以包括含有本領域常用的惰性稀釋劑如水的可藥用乳液、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。這種組合物中還可以含有輔劑，如潤濕劑、乳化劑和助懸劑，以及甜味劑、矯味劑和增香劑。
可以與載體材料混合以生產單劑量形式的活性成分的量隨著患者和具體的給藥方式而變化。總的來說，藥物組合物中可以含有約0.1-2000mg、優選約0.5-500mg并且首選約1-200mg的環加氧酶-2選擇性抑制劑。適宜地，每日劑量可以為約0.01-100mg/kg體重，優選約0.1至約50mg/kg體重并且首選約1-20mg/kg體重。每日劑量可以每天分1至4次來給藥。
在一個實施方案中，當環加氧酶-2選擇性抑制劑包含羅非昔布時，優選的用量為約0.15至約1.0mg/天·kg并且更優選為約0.18至約0.4mg/天·kg。
在另一個實施方案中，當環加氧酶-2選擇性抑制劑包含etoricoxib時，優選的用量為約0.5至約5mg/天·kg并且更優選約0.8至約4mg/天·kg。
此外，當環加氧酶-2選擇性抑制劑包含塞來昔布時，優選的用量為約1至約20mg/天·kg，更優選為約1.4至約8.6mg/天·kg，并且仍更優選為約2至約3mg/天·kg。
當環加氧酶-2選擇性抑制劑包含伐地考昔時，優選的用量為約0.1至約5mg/天·kg并且更優選為約0.8至約4mg/天·kg。
在另一個實施方案中，當環加氧酶-2選擇性抑制劑包含帕瑞昔布時，優選的用量為約0.1至約5mg/天·kg并且更優選為約1至約3mg/天·kg。
本領域技術人員能夠理解，劑量也可以按照Goodman & Goldman的治療學的藥理學基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第九版(1996)，附件II，1707-1711頁和按照Goodman & Goldman的治療學的藥理學基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第十版(2001)，附件II，475-493頁的指導來確定。
在另一個實施方案中，含有適宜的環加氧酶-2選擇性抑制劑的藥物組合物還可以在血管損傷部位局部給藥。例如(但不限制于此)，可以將環加氧酶-2選擇性抑制劑摻入欲植入血管的支架中。可以在支架上涂布可降解的聚合物，在可降解的聚合物中摻加環加氧酶-2選擇性抑制劑。隨著聚合物的緩慢降解，環加氧酶-2選擇性抑制劑被釋放到支架周圍的區域。涂有可降解聚合物的支架的實例可見Strecker等(J.Cardiovasc.Intervent.Radio.，21487-496，1998)。或者，可以通過使用微球體來實現局部給藥，所述微球體在進行血管介入術時被植入血管壁中。使用微球體向血管壁中給藥化合物的實例可參見Valero等(J.Cardiovasc.Pharmacol.31513-519，1998)。還包括基于導管的局部給藥系統。基于導管的局部給藥系統的非限定性實例包括涂敷有親水物質的導管氣囊，使氣囊吸收環加氧酶-2選擇性抑制劑，然后當擠壓到血管壁時將其釋放；所說的實例還包括有孔的氣囊導管，其使用高速噴嘴將環加氧酶-2選擇性抑制劑噴到血管壁上，由此將抑制劑包埋在血管壁中。
環加氧酶-2選擇性抑制劑的給藥時機也可以是不同的。例如，環加氧酶-2選擇性抑制劑的給藥可以在血管介入術之前、進行血管介入術時或在血管介入術之后開始。給藥可以是單劑量的，或者更優選將環加氧酶-2選擇性抑制劑在一段較長的時期內給藥。在一個實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑的給藥在血管介入術的前一天開始。在其它實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑在血管介入術前的不超過7天、不超過14天、不超過21天或不超過30天開始給藥。優選地，環加氧酶-2選擇性抑制劑的給藥在血管介入術后持續一段時間。在一個實施方案中，給藥在介入術后持續6個月。在其它實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑的給藥在血管介入術后持續1周、2周、1個月、3個月、9個月或者1年。在一個實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑的給藥在血管介入術后持續個體的整個一生。
在本發明的方法中，將環加氧酶-2選擇性抑制劑與放射聯合施用。環加氧酶-2選擇性抑制劑和放射的施用時機可以根據個體而不同。在本發明的一個實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑和放射可以基本上同時施用，這意味著在大約相同的時間給個體同時施用兩種藥劑。在一個實施方案中，例如，在一個連續的期間內施用環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥，所說的連續期間從放射治療開始的同日開始并且延續至放射治療結束之后的一段時間。或者，環加氧酶-2選擇性抑制劑和放射可以相繼施用，這意味著將它們在單獨治療過程中的不同時間施用。在一個實施方案中，例如，在一個連續的期間內施用環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥，所說的連續期間從施行放射之前開始并且到施行放射之后結束。當然，環加氧酶-2選擇性抑制劑的施用頻率可以比放射治療更高或者更低。本領域技術人員可以容易地設計出適于特定個體的治療方案。
對本領域技術人員顯而易見的是，可以、并且可能需要將本發明方法中的不同給藥時間和給藥方法合并。例如(但不僅限于)，可以在血管手術之前給個體全身施用環加氧酶-2選擇性抑制劑一段時間，接著局部施用(例如，通過環加氧酶-2選擇性抑制劑釋放型支架)，接著放射治療，接著在環加氧酶-2選擇性抑制劑的釋放停止或者明顯下降后，全身施用。
放射所用的準確劑量也隨諸多因素而不同，這些因素包括例如組織的位置、個體的種族、年齡、性別和身體狀況、組織的大小和所涉及的血管介入術的類型。對冠狀動脈手術來說，示例性的放射劑量為約3戈瑞(Gy)-60戈瑞。在一個實施方案中，所說的劑量為約8Gy至約35Gy，在另一個實施方案中，約為10Gy至約24Gy，并且在又一個實施方案中，約為12Gy至約20Gy。
通常來說，放射可以對個體身體的任何部位施用，施用的程度為可以在施用部位產生所需程度的細胞增殖抑制。一般來說，放射針對的是冠狀血管。在一個實施方案中，冠狀血管是冠狀動脈。
放射可以按照本領域公知的任何方法來施用。在一個實施方案中，使用平臺來施行放射。平臺可以是外部的，例如線型加速器，或者可以是使用例如導管或放射性支架的血管內近程放射治療。血管內放射治療的一種方法是使用可購買到的高劑量率后負荷系統。另一種方法是使用導管，特別是氣囊導管。導管中可以含有固體放射源或液體放射源。在基于導管的系統中，將導管伸入到需要照射的位置并使氣囊膨脹至與血管壁接觸。在另一個可供選擇的實施方案中，使用可植入的放射源。可植入的放射源包括但不限于，放射性支架、顆粒和微球體。當使用紫外線(UV)放射時，可以使用光學纖維或其它波導管。血管內近程放射治療方法的實例可參見Massullo等(Intl.J.Radiation Oncol.Biol.Phys.，36973-975，1996)；Teirstein等(N.E.J.Med.，3361697-1703，1997)；Valero等(J.Cardiovasc.Pharmacol.，31513-519；1998)；Ishiwata等(Jpn Heart J.，41541-570，2000)以及US專利5,662,580；5,871,437；5,919,126；5,919,126；6,159,142；6,179,789；6,187,037；6,196,963；6,196,996；6,200,256和6,210,313。施用UV放射的方法的實例可以參見US專利5,116,864；5,620,438和6,200,307。
任何類型的能夠抑制或防止內膜增生的放射都可以使用。在一個實施方案中，可以使用電磁或者粒子放射。適宜類型的放射的實例包括α-粒子、β-粒子、γ-射線、X-射線和紫外線放射。X射線的一個優選的形式是“軟X-射線”或跨界射線。與放射治療中常用的射線相比，這些X-射線的波長較長，因此穿透性較弱。
許多放射源都可以使用，包括銻-120、銻-127、砹-211、鋇-128、鋇-131、鋇-140、溴-80m、鎘-115、鈰-134、鈰-141、鈰-143、鈷-55、銅-64、銅-67、鏑-166、鉺-169、鉺-172、鈥-166、釓-159、鎵-166、鎵-68、鍺-71、金-198、金-199、碘-124、碘-125、碘-131、銥-192、銥-194、鑭-140、镥-172、镥-177、釹-140、鎳-66、鈮-95、鋨-191、鈀-100、鈀-103、磷-32、磷-33、鉑-188、鉑-191、鉑-193m、鉑-195m、鉑-197、鐠-143、錸-186、錸-188、銠-99、銠-101m、銠-103m、銠-105、銣-82、釕-103、釤-153、鈧-47、鈧-48、銀-111、鍶-82、鍶-89、鍶-90、鉭-177、鉭-183、锝-99m、碲-132、碲-118、鋱-153、鋱-156、鉈-201、鉈-204、銩-170、銩-172、錫-117m、錫-121、鈦-45、鎢-178、釩-48、氙-133、鐿-166、鐿-169、鐿-175、釔-87、釔-90、釔-91、鋅-72和鋯-89。常用的放射源可見表4。對本領域技術人員顯而易見的是，放射源可以聯合，例如，鍶-90和釔-90的聯合(90SR/90Y)。
表4用于血管近程放射治療的常用放射源
在一個實施方案中，本發明的方法還包括施用抗凝劑和/或血小板聚集抑制劑。抗凝劑或血小板聚集抑制劑的施用一般是在血管介入術之前開始并且在其之后延續一段時間，經常是個體的一生。在血管介入術和冠狀動脈介入術中施用抗凝劑和血小板聚集抑制劑的方案是公知的。
在另一個實施方案中，本發明的方法還包括施用皮質類固醇，優選糖皮質激素。適宜的糖皮質激素的實例包括氫化可的松、地塞米松和甲基強的松龍。
實施例以下實施例旨在提供對本發明應用的舉例說明。以下實施例并非想要完全定義或者以別的方式限定本發明的范圍。
實施例1再狹窄的動物模型為從總體上研究心血管疾病并且具體研究再狹窄，已經開發出了各種動物模型。關于這些動物模型的綜述可參見Herrman等(Drugs，4618-52，1993)和Landzberg等(Prog.Cardiovasc.Dis.，39361-398，1997)。最廣泛使用的一種模型是Karas等人(J.Am.Coll.Cardiol.，20467-474，1992)的氣囊損傷型豬再狹窄模型。在該方法中，用插入股動脈的導管在麻醉的家豬上進行冠狀動脈造影術。用導管直徑作為標準，從動脈造影圖上評估冠狀血管的直徑。為誘發血管損傷，一般使用直徑大約比基準動脈直徑大20％-30％的氣囊。如果欲植入支架，則讓氣囊正常膨脹兩次，每次30秒，然后取出導管。如果不向血管內放入支架，則通常讓氣囊膨脹3次。可以在血管成形術之前不久、之中或之后，照射氣囊膨脹和/或放入支架的部位。為測定最佳劑量，可以使用各種劑量的放射。一般來說，放射劑量的范圍為約3戈瑞至約60戈瑞，更一般來說，發射劑量的范圍為約10戈瑞至24戈瑞，并且更一般來說為約12戈瑞至20戈瑞。可以使用任何適宜的方法施行該劑量的放射。通常，使用用于使血管膨脹的相同導管來施行放射。如果使用UV放射，則將光學波導管插入股動脈中，并且用UV光治療膨脹區域。在此過程之后，修復引入導管用的切割傷口并且允許動物進行恢復。
為測試環加氧酶-2選擇性抑制劑與放射聯用對再狹窄的預防作用，在血管介入術之前和之后，以不同的劑量在不同的時間來施用環加氧酶-2選擇性抑制劑。根據被測試的具體環加氧酶-2選擇性即制劑改變測試劑量的精確范圍。可以使用任何適宜的給藥方法，例如，可以給動物每日一至四次口服施用化合物。對給藥持續時間也進行變化，以確定給藥的最佳持續時間。一般來說，在血管介入術之前不久或者在血管介入術中，開始施用環加氧酶-2選擇性抑制劑，并且在血管介入術之后延續不同的時間。可以在整個研究過程中，自始至終地施用環加氧酶-2選擇性抑制劑。研究時間的確切長度隨具體的情形而不同，但總的來說，預期研究將持續1-6個月。
實施例2對再狹窄進行聯合治療的效果分析在研究過程的不同時間段，評估聯合治療對再狹窄的效果。評估的一種方法是通過組織學研究。在不同的時間段，將治療組和對照組的動物宰殺，并且迅速取出處理過的血管并且固定。對照組由進行了血管介入術但沒有接受環加氧酶-2選擇性抑制劑和放射聯合治療的動物組成。然后，將固定的血管包埋在適宜的切片用材料中，切片，染色并用光學顯微鏡或電子顯微鏡進行檢查。可以檢查血管切片的與再狹窄相關的已知參數，如血管腔的尺寸和切片中存在的平滑肌細胞的數目。
或者，可以通過使用動脈造影術或血管內超聲來測定效果。這些方法的優點在于在研究過程中可以跟隨個體動物并比較各時間點獲得的數據。將動物麻醉并且按與血管成形術相同的方法進行動脈造影術或血管內超聲并記錄圖象。可以使用填充有造影劑的導管用于校準標準。然后，將所獲得的圖象與心動周期內的位置相匹配并比較腔的直徑。當然，可以將組織學分析和動脈造影術或超聲分析結合，即，在實驗期間通過動脈造影術或超聲測定血管直徑，然后在研究結束時將動物宰殺進行組織學檢查。
實施例3大鼠角叉菜膠爪墊水腫試驗通過大鼠角叉菜膠爪墊水腫試驗，測定本發明方法中所用的環加氧酶-2選擇性抑制劑的抗炎性能。使用基本上如Winter等人(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111544，1962)所述的材料、試劑和過程進行角叉菜膠爪墊試驗。在各組中選擇雄性Sprague-Dawley大鼠，以便平均體重近可能的接近。在試驗前，使大鼠禁食同時隨意進水16小時以上。給大鼠口服給藥(1mL)懸浮在賦形劑中的化合物或只給藥賦形劑，所述賦形劑中含有0.5％甲基纖維素和0.025％表面活性劑。1小時后，足底下注射0.1mL 1％的角叉菜膠/無菌0.9％鹽水溶液，并用與帶有數字顯示器的壓力傳感器相連的排出量體積描記器測定經注射的爪的體積。注射角叉菜膠3小時后，再次測定爪的體積。將藥物治療組動物的平均爪膨脹度與安慰劑處理組動物的平均爪膨脹度相比，并且測定水腫的百分比抑制率(Otterness和Bliven，測試NSAID的實驗室模型，Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs，(J.Lombardino編，1985))。
根據上述的發明詳述和實施例可以看出，已達到了本發明的許多方面。
應當理解的是，本發明通過舉例說明和實施例的方式進行描述是為了使本領域技術人員了解本發明、其原理及其實際應用。本發明的具體制劑和方法不限于所給出的具體實施方案的描述，而是應當將這些描述和實施例看成是對以下權利要求及其等同范圍的支持。盡管上述的一些實施例和描述包括了一些關于本發明可能的作用方式的結論，但本發明人并不想受到這些結論和作用的束縛，提出這些結論僅是作為可能的解釋。
還應當理解的是，本發明所列舉的具體實施方案不是窮舉性的或者是用來限制本發明的，根據前述的實施例和詳細描述，很多替換方案、改進方案和改變方案對本領域技術人員來說將是顯而易見的。因此，本發明旨在包括所有這些落在所附權利要求的實質和范圍內的替換、改進方案和改變方案。
權利要求
1.一種治療或預防需治療個體的心血管疾病的方法，該方法包括給個體施用環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥及一定劑量的放射。
2.權利要求1的方法，其中的心血管疾病表征為至少一個選自血栓形成、內膜增生、負性重構和局部炎癥的癥狀。
3.權利要求1的方法，其中的心血管疾病是由冠狀血管血栓形成引起的。
4.權利要求1的方法，其中的心血管疾病是由冠狀血管內膜增生引起的。
5.權利要求1的方法，其中放射是針對冠狀血管。
6.權利要求5的方法，其中的冠狀血管是冠狀動脈。
7.權利要求1的方法，其中放射通過近程放射治療、直接射線輻射或其組合來施行。
8.權利要求1的方法，其中放射通過近程放射治療來施行。
9.權利要求1的方法，其中放射通過直接射線輻射來施行。
10.權利要求8的方法，其中近程放射治療通過導管插入術來施行。
11.權利要求8的方法，其中近程放射治療通過放射性支架來施行。
12.權利要求1的方法，其中放射的施用劑量為約3戈瑞-約60戈瑞。
13.權利要求1的方法，其中放射的施用劑量為約8戈瑞-約35戈瑞。
14.權利要求1的方法，其中放射的施用劑量為約10戈瑞-約25戈瑞。
15.權利要求1的方法，其中放射的施用劑量為約12戈瑞-約20戈瑞。
16.權利要求1的方法，其中的放射包括粒子放射。
17.權利要求1的方法，其中的放射包括電磁放射。
18.權利要求1的方法，其中的放射選自α-粒子、β-粒子、γ-射線、X-射線、紫外線照射及其任何的組合。
19.權利要求1的方法，其中的放射包括跨界射線。
20.權利要求1的方法，其中的放射源選自銻-120、銻-127、砹-211、鋇-128、鋇-131、鋇-140、溴-80m、鎘-115、鈰-134、鈰-141、鈰-143、鈷-55、銅-64、銅-67、鏑-166、鉺-169、鉺-172、鈥-166、釓-159、鎵-166、鎵-68、鍺-71、金-198、金-199、碘-124、碘-125、碘-131、銥-192、銥-194、鑭-140、镥-172、镥-177、釹-140、鎳-66、鈮-95、鋨-191、鈀-100、鈀-103、磷-32、磷-33、鉑-188、鉑-191、鉑-193m、鉑-195m、鉑-197、鐠-143、錸-186、錸-188、銠-99、銠-101m、銠-103m、銠-105、銣-82、釕-103、釤-153、鈧-47、鈧-48、銀-111、鍶-82、鍶-89、鍶-90、鉭-177、鉭-183、锝-99m、碲-132、碲-118、鋱-153、鋱-156、鉈-201、鉈-204、銩-170、銩-172、錫-117m、錫-121、鈦-45、鎢-178、釩-48、氙-133、鐿-166、鐿-169、鐿-175、釔-87、釔-90、釔-91、鋅-72和鋯-89及其任何的組合。
21.權利要求1的方法，其中的放射源選自銥-192、鍶-90、磷-32、錸-186、錸-188、氙-133和锝-99m及其任何的組合。
22.權利要求1的方法，其中的放射源于銥-192。
23.權利要求1的方法，其中的放射源于鍶-90。
24.權利要求1的方法，其中的放射源于磷-32。
25.權利要求1的方法，其中的放射源于錸-186。
26.權利要求1的方法，其中的放射源于錸-188。
27.權利要求1的方法，其中的放射源于氙-133。
28.權利要求1的方法，其中的放射源于锝-99m。
29.權利要求1的方法，其中將環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥在一段連續的期間內施用，所說的期間在施行放射之前開始。
30.權利要求29的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥的施用持續至血管介入術后約6個月為止。
31.權利要求29的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥的施用持續至個體的一生。
32.權利要求1的方法，其中將環加氧酶-2選擇性抑制劑或其的可藥用鹽或前藥在一個連續的期間內施用，所說的期間在放射開始的同日開始。
33.權利要求32的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥的施用持續至血管介入術后約6個月為止。
34.權利要求32的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥的施用持續至個體的一生。
35.權利要求1的方法，其中將環加氧酶-2選擇性抑制劑或其的可藥用鹽或前藥在一個連續的期間內施用，所說的期間從施行放射之后開始。
36.權利要求35的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥的施用持續約6個月。
37.權利要求35的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥的施用持續至個體的一生。
38.權利要求1的方法，還包括施用選自抗凝劑、血小板聚集抑制劑及其組合的化合物。
39.權利要求1的方法，還包括施用至少一種皮質類固醇。
40.權利要求1的方法，還包括施用至少一種選自柳氮磺吡啶、灰黃霉素、秋水仙素、姜黃素和曲尼司特的的抗炎劑。
41.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括 或其可藥用鹽或前藥。
42.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括 或其可藥用鹽或前藥。
43.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括下式的化合物 其中n是0、1、2、3或4的整數；其中G是O、S或NRa；其中Ra是烷基；其中R1選自H和芳基；其中R2選自羧基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；其中R3選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環烷基和芳基，這些基團均是未取代的或被一個或多個選自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基團所取代；并且其中每個R4彼此獨立地選自H、鹵素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、雜芳烷基氨基磺酰基、雜環磺酰基、烷基磺酰基、羥基芳基羰基、硝基芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；其中R4與和它相連的碳原子及環E的其余部分一起形成萘基；或其可藥用鹽或異構體或前藥。
44.權利要求43的方法，其中n是0、1、2、3或4的整數；G是O、S或NRb；R1是H；Rb是烷基；R2選自羧基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；R3選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環烷基和芳基，其中的鹵代烷基、烷基、芳烷基、環烷基和芳基各自獨立地是未取代的或被一個或多個選自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基團所取代；并且每個R4彼此獨立地選自氫、鹵素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、雜芳烷基氨基磺酰基、雜環磺酰基、烷基磺酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R4與環E一起形成萘基。
45.權利要求43的方法，其中n是0、1、2、3或4的整數；G是氧或硫；R1是H；R2是羧基、低級烷基、低級芳烷基或低級烷氧基羰基；R3是低級鹵代烷基、低級環烷基或苯基；并且每個R4是H、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低級烷基氨基磺酰基、5-元雜芳基烷基氨基磺酰基、6-元雜芳基烷基氨基磺酰基、低級芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮雜環磺酰基、6-元含氮雜環磺酰基、低級烷基磺酰基、取代或未取代的苯基、低級芳烷基羰基或低級烷基羰基；或者其中R4與和它相連的碳原子及環E的其余部分一起形成萘基。
46.權利要求43的方法，其中R2是羧基；R3是低級鹵代烷基；并且每個R4是H、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、氨基、氨基磺酰基、低級烷基氨基磺酰基、5-元雜芳基烷基氨基磺酰基、6-元雜芳基烷基氨基磺酰基、低級芳烷基氨基磺酰基、低級烷基磺酰基、6-元含氮雜環磺酰基、取代或未取代的苯基、低級芳烷基羰基或低級烷基羰基；或者其中R4與環E一起形成萘基。
47.權利要求43的方法，其中n是0、1、2、3或4的整數；R3是氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基或三氟甲基；并且每個R4是H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、丁基、異丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、叔丁基氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-嗎啉代磺酰基、甲基磺酰基、芐基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基或苯基；或者其中R4與和它相連的碳原子及環E的其余部分一起形成萘基。
48.權利要求43的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括下式的化合物 其中G是氧或硫；R8是三氟甲基或五氟乙基；R9是H、氯或氟；R10是H、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、芐基羰基、二甲基氨基磺酰基、異丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、芐基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲基磺酰基或嗎啉代磺酰基；R11是H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基或苯基；并且R12是H、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基或苯基。
49.權利要求43的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑、其可藥用鹽、異構體或前藥選自6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-雙(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，7-一氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(4-嗎啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(2-甲基丙基)-氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-芐基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；和6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
50.權利要求43的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑、其可藥用鹽或前藥選自下式的化合物a) 6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸b) 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸c) ((S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸d) 2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-甲酸e) 6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸f) ((S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸g) 6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸h) 6-(4-羥基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸i) 2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫]-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸j) 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸k) 6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸l) 6，7-二氟-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸m) 6-氯-1，2-二氫-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸n) 6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氫[1，8]萘啶-3-甲酸o) ((S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸及其任何的組合。
51.權利要求1的方法，其中環加氧酶抑制劑包括下式的化合物 其中A選自部分不飽和或不飽和的雜環基和部分不飽和或不飽和的碳環；其中R1選自雜環基、環烷基、環烯基和芳基，其中R1是未取代的或在可取代的位置被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵素、烷氧基和烷硫基的基團所取代；其中R2選自甲基或氨基；并且其中R3選自H、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、芳基、鹵代烷基、雜環基、環烯基、芳烷基、雜環基烷基、酰基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；或其可藥用鹽或前藥。
52.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥選自a) b) c) d) e) f) 及其任何的組合。
53.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥選自a) 6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸b) 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸c) ((S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸d) 2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-甲酸e) 6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸f) ((S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸g) 6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸h) 6-(4-羥基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸i) 2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫]-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸j) 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸k) 6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸l) 6，7-二氟-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸m) 6-氯-1，2-二氫-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸n) 6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氫[1，8]萘啶-3-甲酸o) ((S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸p) q) (r) s) t) u) v) w) 及其任何的組合。
54.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括 或其可藥用鹽或前藥。
55.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括 或其可藥用鹽或前藥。
56.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括4-[4-(甲基)-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮，或其可藥用鹽或前藥。
57.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)或其可藥用鹽或前藥。
58.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)-5-氯吡啶或其可藥用鹽或前藥。
59.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]或其可藥用鹽或前藥。
60.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺酰基]或其可藥用鹽或前藥。
61.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺或其可藥用鹽或前藥。
62.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸或其可藥用鹽或前藥。
63.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮或其可藥用鹽或前藥。
64.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括下式的化合物 其中R16是甲基或乙基；R17是氯或氟；R18是氫或氟；R19是氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R20是氫或氟；R21是氯、氟、三氟甲基或甲基、前提條件是當R16是乙基時，R17、R18、R19和R20不全是氟并且R19是H；或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥。
65.權利要求64的方法，其中R16是乙基；R17和R19是氯；R18和R20是氫；并且R21是甲基。
66.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括下式的化合物 其中X是O或S；J是碳環或雜環；R22是NHSO2CH3或F；R23是H、NO2或F；并且R24是H、NHSO2CH3或(SO2CH3)C6H4；或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥。
67.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括下式的化合物 其中T和M彼此獨立地是苯基、萘基、得自具有1-4個雜原子的5-6元雜環的基團或者得自具有3-7個碳原子的飽和烴環的基團；Q1、Q2、L1或L2彼此獨立地是氫、鹵素、1-6個碳原子的低級烷基、三氟甲基或1-6個碳原子的低級甲氧基；并且Q1、Q2、L1或L2中至少有一個在對位并且是-S(O)n-R或-SO2NH2，其中n是0、1或2并且R是1-6個碳原子的低級烷基或1-6個碳原子的低級鹵代烷基；或者Q1和Q2是亞甲二氧基；或L1和L2是亞甲二氧基；并且R25、R26、R27和R28彼此獨立地是氫、鹵素、1-6個碳原子的低級烷基、1-6個碳原子的低級鹵代烷基或選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳族基團；或者R25和R26是O；或R27和R28是O；或者R25、R26與和它們相連的碳原子一起形成3-7個碳原子的飽和烴環；或者R27、R28與和它們相連的碳原子一起形成3-7個碳原子的飽和烴環；或其異構體、可藥用鹽、酯或前藥。
68.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥包括苯并吡喃化合物。
69.權利要求68的方法，其中苯并吡喃化合物是苯并吡喃或取代的苯并吡喃類似物。
70.權利要求69的方法，其中苯并吡喃或取代的苯并吡喃類似物選自苯并噻喃、二氫喹啉和二氫萘類化合物。
71.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥包括三環化合物。
72.權利要求71的方法，其中三環化合物包括苯磺酰胺或甲基磺酰基苯。
73.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥包括苯基乙酸衍生物。
74.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑包括 或其可藥用鹽或前藥。
75.權利要求1的方法，其中環加氧酶-2選擇性抑制劑、其可藥用鹽、異構體或前藥選自3-[(3-氯-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-亞甲基]-二氫-呋喃-2-酮；8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)；5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-芐基氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環戊-2，4-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-[-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑；4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-硫代苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基異噁唑；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氟苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氯苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(2，4-二氯苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-三氟甲基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-甲硫基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氟苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氯苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(2，3-二氟苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸乙酯；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；[2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸；N-(4-硝基2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺或尼美舒利；N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-氧代-1，2-二氫化茚-5-基]-甲磺酰胺；N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，鈉鹽；N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺酰胺；3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]-4(5H)噻唑酮；N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺；(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲酸；4-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]二氫-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮；6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸；4-[4-(甲基)-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)；2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)-5-氯吡啶；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]；N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺酰基]；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；和[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸。
全文摘要
本發明提供了一種預防或抑制心血管疾病的方法，包括施用環加氧酶－2選擇性抑制劑和一定劑量的放射。
文檔編號C07D407/12GK1561246SQ02810991
公開日2005年1月5日 申請日期2002年5月29日 優先權日2001年5月29日
發明者P·G·凱勒 申請人:法瑪西雅公司