專利名稱：新穎的雜環化合物及其醫療用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有血糖降低作用、血脂降低作用、胰島素抗性改善作用和PPAR(過氧化物酶體增殖劑應答性受體)活化作用的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽。而且本發明還涉及含有上記新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽組成的藥物組合物。此外本發明也涉及含有上記新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽組成的抗高血糖劑、抗高脂血癥劑、胰島素抗性改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病并發癥治療劑、耐糖功能不全改善劑、抗動脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、消炎劑、PPAR媒介疾患的預防和治療劑以及X癥侯群的預防和治療劑。
背景技術：
作為糖尿病的治療劑，可以使用以對腸道吸收糖和肝臟釋放糖起抑制作用為主要作用的雙縮胍系化合物，以及以促進胰島素分泌作用為主要作用的磺酰脲系化合物和胰島素等。然而，由于雙縮胍系化合物引起乳酸酸中毒，磺酰脲系化合物具有血糖的強力降低作用，往往會引起重度低血糖，所以使用時必須注意。近年來，廣泛就沒有這些缺點的糖尿病治療劑進行了廣泛的研究和開發，逐漸發現了具有胰島素抗性改善作用的各種化合物。
胰島素抗性與胰島素分泌少一起，作為胰島素非依賴型糖尿病(NIDDM)的病因之一起著重要作用。作為改善這種胰島素抗性的藥劑，已知有各種噻唑烷系化合物。作為這種化合物，例如記載在日本發明專利公告公報第31079/1990號(US4572912、EP0139421，B1)上的5-[4-[(6-羥基-2，5，7，8-四甲基色滿-2-基)甲氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮(一般名稱為トログリタゾン)，記載在日本發明專利公告公報第66956/1993號(US4687777、EP0193256，B1)上的5-[[4-[2-[N-乙基-N-吡啶-2-基]氨基]乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(一般名稱為ピオグリタゾン)，記載在日本發明專利公開公報第131169/1989號(US5002953、EP0306228，B1)上的5-[[4-[2-[N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(一般名稱為ロジグリタゾン)。但是，這些改善胰島素抗性用的藥劑，也往往有肝臟障礙、體液貯留、浮腫、心臟肥大、肥胖等副作用，人們還希望開發出對NIDDM有效而且安全性更高的胰島素抗性改善藥劑。
發明的公開本發明目的在于通過提供一種迄今為止結構完全不同的，具有降低血糖作用、降低血脂作用、胰島素抗性改善作用和PPAR活化作用，而且安全性高的化合物，使抗高血糖劑、抗高脂血癥劑、胰島素抗性改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病并發癥治療劑、耐糖功能不全改善劑、抗動脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、消炎劑、PPAR媒介疾患的預防和治療劑以及X癥侯群的預防和治療劑具有多樣性的，擴展藥劑的選擇范圍。
本發明人等為解決上記課題進行了深入研究，結果發現具有新穎結構的由通式(I)表示的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，具有降低血糖作用、降低血脂作用、胰島素抗性改善作用和PPAR活化作用，因而完成了本發明。
通式(I)
{式中，R1表示氫原子或C1-6烷基，R2表示氫原子、-CO-R3(式中R3表示可以被鹵素取代的C2-6烷基)、-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R5表示C1-8烷基、C2-8鏈烯基、芳基或芳香族雜環)、-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)、 (式中m表示2-7的整數)、芳基、可以被取代的芳基C1-3烷基、可以被鹵素取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環烷基或C3-8環烷基C1-3烷基，Y表示 [式中R7表示氫原子或C1-4烷基，R8表示C5-8烷基、C4-8環烷基、C1-4烷基硫代C1-6烷基，R10-C(R9)＝C(R5)-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R10表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基、C2-8鏈烯基、芳基或芳香族雜環基團、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷基硫代C1-6烷基或被(R9)2N-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基)取代的C1-6烷基)、R12-CO-N(R11)-(式中R11表示氫原子或C1-4烷基，R12表示C1-6烷基或芳基)、R13-Z-(式中R13表示C1-8烷基或芳基，Z表示氧原子或硫原子)、或者表示
(式中，k表示2-7的整數)X表示氧原子或硫原子]或者表示R15-C(R14)＝N-O-(式中R14表示氫原子或C1-4烷基，R15表示芳基或芳香族化合物雜環基團)，Y-(CH2)n-O-與四氫異喹啉骨架的6位或7位結合，n表示1-4的整數。}也就是說，本發明如下[1]通式(I)表示的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，通式(I) {式中，R1表示氫原子或C1-6烷基，R2表示氫原子、-CO-R3(R3表示可以被鹵素取代的C2-6烷基)、-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R5表示C1-8烷基、C2-8鏈烯基、芳基或芳香族雜環)、-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)、 (式中m表示2-7的整數)、芳基、可以被取代的芳基C1-3烷基、可以被鹵素取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環烷基或C3-8環烷基C1-3烷基，Y表示 或者表示R15-C(R14)＝N-O-(式中R14表示氫原子或C1-4烷基，R15表示芳基或芳香族化合物雜環基團)，Y-(CH2)n-O-與四氫異喹啉骨架的6位或7位結合，n表示1-4的整數。}[2]上記(1)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，R2是可以被取代的芳基C1-3烷基、可以被鹵素取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、或者 (式中，m是2-7的整數)。
上記(1)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中所說的通式(I)中，Y表示
[式中，R7表示氫原子或C1-4烷基，R8表示C1-4烷基硫代C1-6烷基，R10-C(R9)＝C(R9)-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R10表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷基硫代C1-6烷基、或被(R9)2N-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基)取代的C1-6烷基)、或者表示 (式中，k表示2-7的整數)，X表示氧原子或硫原子]。
上記(1)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中所說的通式(I)中，R2表示氫原子、-CO-R3(R3表示可以被鹵素取代的C2-6烷基)、-COCR4＝C(R4)-R5(式中R4可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R5表示C1-8烷基、C2-8鏈烯基、芳基或芳香族雜環)、-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)、或者表示芳基，Y表示 [式中，R7表示氫原子或C1-4烷基，R8表示C5-8烷基、C4-8環烷基、R10-C(R9)＝C(R9)-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R10表示C1-6烷基、C2-8鏈烯基、芳基或芳香族化合物雜環基團)、R12-CO-N(R11)-(式中R11表示氫原子或C1-4烷基，R12表示C1-6烷基或芳基)、或者R13-Z-(式中R13表示C1-8烷基或芳基，Z表示氧原子或硫原子)，X表示氧原子或硫原子]或者R15-C(R14)＝N-O-(式中，R14表示氫原子或C1-4烷基，R15表示芳基或芳香族雜環)。
上記(2)或(3)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)中，Y-(CH2)n-O-與四氫異喹啉骨架的7位結合，n為2。
上記(4)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)中，Y-(CH2)n-O-與四氫異喹啉骨架的7位結合，n為2。
上記(6)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，Y表示 (式中，R7表示氫原子或C1-4烷基，R8表示R10-C(R9)＝C(R9)-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R10表示C1-6烷基、C2-8鏈烯基或芳基)。
上記(6)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，Y表示 (式中，R7表示氫原子或C1-4烷基，R8表示R13-Z-(式中R13表示C1-8烷基或芳基，Z表示硫原子)。
上記(6)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，Y表示
(式中，R7表示氫原子或C1-4烷基，R8表示C5-8烷基或C4-8環烷基)。
上記(5)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，Y表示 [式中，R7表示氫原子或C1-4烷基，R8表示R10-C(R9)＝C(R9)-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R10表示C3-8環烷基)]。
上記(7)～(10)中任何一項記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，R2表示-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氫原子，R5表示C1-8烷基或C2-8鏈烯基)。
上記(7)～(10)中任何一項記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，R2表示-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)。
上記(6)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，Y表示 [式中，R7表示C1-4烷基，R8表示R10-C(R9)＝C(R9)-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R10表示C1-6烷基)，X表示氧原子]。
上記(6)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，Y表示 [式中，R7表示C1-4烷基，R8表示R10-C(R9)＝C(R9)-(式中R9表示氫原子，R10表示芳基)，X表示氧原子]。
上記(4)或(5)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)中的Y是由以下(a)～(n)中選出的任何一種原子團。
[16]上記(1)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)～(16)中任何一種化合物(1)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸、(2)2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-(2-己酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-五氟丙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噻唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、
(8)2-(2-己酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(9)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(1，3-戊二烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(10)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-戊基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(11)7-[2-(2-環戊基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(12)7-[2-(2-環己基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(13)7-[2-(2-苯甲酰氨基噻唑-5-基)乙氧基]-2-(2-庚酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(14)7-[2-(2-丁酰胺基噻唑-5-基)乙氧基]-2-(2-庚酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(15)2-(2-庚酰基)-7-[2-(4-甲基-2-苯基磺胺基噻唑-5-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(16)2-(2-庚酰基)-7-[2-(1-苯基乙叉氨基氧代)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
上記(1)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)～(3)中任何一種化合物(1)7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-五氟丙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊酰-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-(2-己酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊酰-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
上記(1)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)～(17)中任何一種化合物(1)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-(2-庚酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(1-己酰-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-(2-己酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(8)7-{2-[5-甲基-2-(1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，2，3，3，3-五氟丙酰基)1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(9)7-{2-[2-(4，4-二甲基-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(10)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(3-甲基-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(11)2-(2，4-己二酰基)-7-(2-{5-甲基-2-[2-(1-甲基環己酰-1-基)乙烯基]噁唑-4-基}乙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(12)7-{2-[2-(3，3-二甲基-1-丁烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、
(13)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(3-甲氧基-1-丙酰-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(14)7-{2-[2-(2-環戊基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(15)7-{2-[2-(2-環己基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(16)2-(3-丁烯基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(17)7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(4-戊酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
上記(1)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)～(8)中任何一種化合物(1)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-(2-庚酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(反式-1-己烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-反式-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、
(8)2-(2-己酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
上記(1)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)～(6)中任何一種化合物(1)7-{2-[5-甲基-2-(反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，2，3，3，3-五氟丙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)7-{2-[2-(4，4-二甲基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(3-甲基-反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-(2，4-己二酰基)-7-(2-{5-甲基-2-[2-反式-(1-甲基環己酰基)乙烯基]噁唑-4-基}乙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)7-{2-[2-(3，3-二甲基-反式-1-丁烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(3-甲氧基-反式-1-丙酰-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
上記(1)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)或(2)的化合物(1)7-{2-[2-(反式-2-環戊基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)7-{2-[2-(反式-2-環己基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
上記(1)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)或(2)的化合物(1)2-(3-丁烯基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、
(2)7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-2-(4-戊酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
上記(1)中記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)～(9)中任何一種化合物(1)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)7-{2-[2-(反式-2-環戊基乙烯基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)7-{2-[2-(反式-2-環己基乙烯基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-(2-庚酰基)-7-{2-[2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-(2-己酰基)-7-{2-[2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(反式-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(1-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(8)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(1-甲基-反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(9)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[(5-甲基-反式-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
一種醫藥組合物，其中含有上記(1)～(23)中任何一項記載的種新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽。
一種醫藥，其中含有從抗高血糖劑、抗高脂血癥劑、胰島素抗性改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病并發癥治療劑、耐糖功能不全改善劑、抗動脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、消炎劑、PPAR媒介疾患的預防和治療劑以及X癥侯群的預防治療劑中選出的，上記(1)～(23)中任何一項記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽。
一種高血糖癥、高脂血癥、起因于胰島素抗性的疾病、糖尿病、糖尿病并發癥、耐糖功能不全癥、動脈硬化癥、肥胖癥、炎癥、PPAR媒介疾患的預防和治療以及X癥侯群的預防和治療方法，其中包括給患者給藥醫療有效量的上記(1)～(23)中任何一項記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽。
上記(1)～(23)中任何一項記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，在制造治療和預防高血糖癥、高脂血癥、胰島素抗性引起的疾病、糖尿病、糖尿病并發癥、耐糖功能不全癥、動脈硬化癥、肥胖癥、炎癥、PPAR媒介疾患和X癥侯群用醫藥組合物制備中的應用。
發明的詳細說明以下說明本說明書中使用的各種符號。
R4、R7、R9、R11和R14中的C1-4烷基，是1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔-丁基等，優選甲基、乙基、丙基、異丙基。
R1、R10和R12中的C1-6烷基，是1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等，優選甲基、乙基、丙基、叔-丁基、丁基、異丁基、異戊基等。
R5、R6和R13中的C1-8烷基，是1～8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，優選甲基、乙基、丙基、叔-丁基、丁基、戊基、己基等。
R8中的C5-8烷基，是5～8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如可以舉出戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，優選戊基、新戊基、己基等。
R3中可以被鹵原子取代的C2-6烷基中，鹵原子是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，C2-6烷基是2～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如可以舉出乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、新戊基、己基等。被鹵原子取代場合下的C2-6烷基，例如可以舉出2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、5，5，5-三氟戊基、6，6，6-三氟己基等，其中優選2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基。
R2、R10中可以被鹵原子取代的C1-6烷基中，鹵原子是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，C1-6烷基是1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具體可以舉出上述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、新戊基、己基等。被鹵原子取代場合下的C1-6烷基，例如可以舉出氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴代甲基、二溴甲基、三溴甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基、3-氟代丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3，2，2-五氟丙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、5，5，5-三氟戊基、6，6，6-三氟己基等，其中優選3-氟代丙基、3，3-二氟丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3，2，2-五氟丙基等。
R2、R10中的C3-8環烷基，是3～8個碳原子的環烷基，例如可以舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等，其中優選環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
R8中的C4-8環烷基，是4～8個碳原子的環烷基，例如可以舉出環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等，其中優選環戊基、環己基。
R5和R10中C2-8鏈烯基，是2～8個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，例如可以舉出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基等。優選1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基。
R2中C2-6鏈烯基，是2～6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，例如可以舉出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。優選3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基。
R2、R5、R10、R12、R13和R15中的芳基，例如可以舉出苯基、萘基等，優選苯基。
R5、R10和R15中的芳香族雜環，優選的可以舉出至少含有一個從氧原子、氮原子和硫原子中選出的雜原子的單雜環或稠合雜環。本發明中的稠合雜環是雙環系雜環，也包括兩個環上都含有雜原子的情況。優選的單雜環可以舉出五元或六元雜環。構成優選稠合雜環的雜環，可以舉出五元或六元環的雜環。構成優選的稠合雜環的沒有雜原子的環可以舉出五元或六元環。作為芳香族雜環可以舉出例如呋喃基、噻嗯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基等單環雜環；吲哚基、異吲哚基、吲哚滿基、異吲哚滿基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、噻吩并并[2，3-b]吡啶基、萘啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶基等稠合雜環，優選呋喃基、噻嗯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吲哚基、吲哚滿基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基。
R2和R10中C3-8環烷基C1-3烷基，是環烷基部分有3～8個碳原子，其烷基部分有1～3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如可以舉出環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環己基乙基、環庚基乙基、環辛基乙基、環丙基丙基、環丁基丙基、環戊基丙基、環己基丙基、環庚基丙基、環辛基丙基、1-甲基環戊-1-基、1-甲基環己-1-基等，優選環丙基甲基、環丙基乙基、1-甲基環戊-1-基、1-甲基環己-1-基、環戊基甲基、環己基甲基等。
R10中的C1-4烷氧基C1-6烷基，是指其烷氧基部分有1～4個碳原子，其烷基部分有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如可以舉出甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、丁氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、丁氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基、丁氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基己基、丙氧基己基、丁氧基己基等。其中優選甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、乙氧基乙基等。
R2中的可以取代的芳基C1-3烷基，是至少被一個1～3個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的芳基，可以舉出芳基部分例如是苯基、萘基等，烷基部分是1～3個碳原子的直鏈或支鏈烷基。未被上記取代基取代的場合下，例如可以舉出芐基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-苯基乙基、2-(1-萘基乙基)、2-(2-萘基乙基)、3-苯基丙基、3-(1-萘基丙基)、3-(2-萘基丙基)、1-苯基乙基、2-丙基丙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、1-(1-萘基)丙基、1-(2-萘基)丙基、2-(1-萘基)丙基、2-(2-萘基)丙基等，優選的是芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基。作為所說的取代基，可以舉出C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、硝基、氨基等。取代數優選1或2。
R8和R10中的C1-4烷基硫代C1-6烷基，是指其烷硫基部分的烷基是1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，而烷基部分是1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。例如可以舉出甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、甲硫基戊基、甲硫基己基、乙硫基甲基、乙硫基乙基、乙硫基丙基、乙硫基丁基、乙硫基戊基、乙硫基己基、丙硫基甲基、丙硫基乙基、丙硫基丙基、丙硫基丁基、丙硫基戊基、丙硫基己基、異丙硫基甲基、丁硫基甲基、丁硫基乙基、丁硫基丙基、丁硫基丁基、丁硫基戊基、丁硫基己基等，優選的是甲硫基甲基、甲硫基乙基、乙硫基甲基、乙硫基乙基、異丙硫基甲基、甲硫基丙基。
R10中的被(R9)2N-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基)取代的C1-6烷基)取代的C1-6烷基，是1～6個碳原子烷基的烷基部分被上記(R9)2N-取代的。被這種(R9)2N-取代的C1-6烷基，可舉出氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、氨基丙基、二甲基氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基、氨基己基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、乙基氨基乙基等，其中優選氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、氨基丙基、二甲基氨基丙基。
R1優選氫原子。
優選的R2可以舉出-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氫原子，R5表示C1-8烷基或C2-8鏈烯基或芳基)、-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)、C2-6鏈烯基。
通式(I)中，Y-(CH2)n-O-優選與四氫異喹啉骨架7位結合的。而且在Y-(CH2)n-O-中，優選n表示2。
Y優選由下式表示的基團， (式中各符號的定義與上記同義)。
而且更優選的Y可以舉出上式中，①R7是氫原子或C1-4烷基，而且R8表示R10-C-(R9)＝C(R9)-(式中，R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R10表示C1-6烷基、C2-8鏈烯基或芳基)的情況、②R7是氫原子或C1-4烷基，而且R8表示R13-Z-(式中，R13表示C1-8烷基或芳基，Z表示硫原子)的情況、③R7是氫原子或C1-4烷基，而且R8表示R13表示C5-8烷基或C4-8環烷基的情況、和④R7是氫原子或C1-4烷基，而且R8表示R10-C-(R9)＝C(R9)-(式中，R9表示氫原子，R10表示C3-8環烷基)的情況。
特別優選的Y，可以舉出上式中，⑤R7表示C1-4烷基，R8表示R10-C-(R9)＝C(R9)-(式中，R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R10表示C1-6烷基)，而且X表示氧原子的情況、⑥R7表示C1-4烷基，R8表示R10-C(R9)＝C(R9)-(式中，R9表示氫原子，R10表示芳基)，而且X表示氧原子的情況。
而且Y中的X優選氧原子。
特別優選的Y可以舉出從以下(a)～(n)中選出的基團。
此外，雜環化合物(I)，因1，2，3，4-四氫異喹啉環3位上的碳原子是不對稱碳原子而存在立體異構體。最優選的配置是 (式中，R1、R2、Y和n與上記同義)。
此外，通式(I)中，R2是-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中，R4和R5與上記同義)、R8是R10-C-(R9)＝C(R9)-(式中，R9和R10與上記同義)或Y為R15-C(R14)＝N-O-(式中R14和R15與上記同義)的場合下，在雙鍵部分或肟部分存在立體異構體(Z體和E體)，但是這兩種異構體均包括在本發明中。
本發明的化合物(I)也可以形成藥學上容許的鹽。
化合物(I)具有堿性基團的場合下，可形成酸加成鹽，而作為形成這種酸加成鹽用的酸，只要能與堿性部分形成鹽而且是藥學上容許的酸就無特別限制。作為這種酸可以舉出鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸等無機酸，以及草酸、富馬酸、馬來酸、枸櫞酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸等有機酸。
而且當化合物(I)具有羧基等酸性基團的場合下，可以形成例如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽)、有機堿的鹽(例如叔-丁胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、吡啶鹽等)等。
作為通式(I)的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其適用的實例可以舉出以下酸及其藥學上容許的鹽(1)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-(2-己酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-五氟丙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噻唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(8)2-(2-己酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(9)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(1，3-戊二烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、
(10)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-戊基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(11)7-[2-(2-環戊基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(12)7-[2-(2-環己基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(13)7-[2-(2-苯甲酰氨基噻唑-5-基)乙氧基]-2-(2-庚酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(14)7-[2-(2-丁酰胺基噻唑-5-基)乙氧基]-2-(2-庚酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(15)2-(2-庚酰基)-7-[2-(4-甲基-2-苯基磺胺基噻唑-5-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(16)2-(2-庚酰基)-7-[2-(1-苯基乙叉氨基氧代)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
上述(1)～(16)的具體實例中，從顯示優良的血糖降低作用、血脂降低作用、胰島素抗性改善作用和PPAR(過氧化物酶體增殖劑應答性受體)活化作用來看，特別優選以下(1)～(3)的化合物及其藥學上容許的鹽。
(1)7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-五氟丙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊酰-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-(2-己酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊酰-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
而且以下(1)～(17)的化合物，也可以作為本發明的新穎的雜環衍生物或其藥學上容許的鹽的適用實例舉出。
(1)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-(2-庚酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(1-己酰-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-(2-己酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(8)7-{2-[5-甲基-2-(1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，2，3，3，3-五氟丙酰基)1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(9)7-{2-[2-(4，4-二甲基-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(10)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(3-甲基-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(11)2-(2，4-己二酰基)-7-(2-{5-甲基-2-[2-(1-甲基環己酰-1-基)乙烯基]噁唑-4-基}乙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(12)7-{2-[2-(3，3-二甲基-1-丁烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、
(13)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(3-甲氧基-1-丙酰-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(14)7-{2-[2-(2-環戊基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(15)7-{2-[2-(2-環己基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(16)2-(3-丁烯基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(17)7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(4-戊酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
此外以下(1)～(8)的化合物及其藥學上容許的鹽，也可以作為優選的具體實例舉出(1)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-(2-庚酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(反式-1-己烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-反式-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(8)2-(2-己酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
此外還優選以下(1)～(6)的任一化合物及其藥學上容許的鹽(1)7-{2-[5-甲基-2-(反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，2，3，3，3-五氟丙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)7-{2-[2-(4，4-二甲基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(3-甲基-反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-(2，4-己二酰基)-7-(2-{5-甲基-2-[2-反式-(1-甲基環己酰基)乙烯基]噁唑-4-基}乙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)7-{2-[2-(3，3-二甲基-反式-1-丁烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(3-甲氧基-反式-1-丙酰-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
作為優選的具體實例，還可以舉出以下(1)或(2)的化合物及其藥學上容許的鹽(1)7-{2-[2-(反式-2-環戊基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)7-{2-[2-(反式-2-環己基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
不僅如此，作為優選的具體實例，還可以舉出以下(1)或(2)的化合物及其藥學上容許的鹽(1)2-(3-丁烯基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-2-(4-戊酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
另外，以下(1)～(9)中任何一種化合物及其藥學上容許的鹽也優選(1)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)7-{2-[2-(反式-2-環戊基乙烯基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)7-{2-[2-(反式-2-環己基乙烯基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-(2-庚酰基)-7-{2-[2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-(2-己酰基)-7-{2-[2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(反式-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(1-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(8)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(1-甲基-反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(9)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[(5-甲基-反式-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
本發明的化合物(I)及其藥學上容許的鹽，可以采用以下制法中任何方法制造。
(制法1) [式中，R1、Y和n含義同前，R2a表示-CO-R3(式中R3與上記同義)、-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4和R5與上記同義)、-CO-C≡C-R6(R6與上記同義)、芳基、可以被取代的芳基C1-3烷基、可以被鹵素取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環烷基、或者C3-8環烷基C1-3烷基，U1表示羥基和/或鹵原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)或鏈烷磺酰氧基(例如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、丙烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等)、芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基等)離去基團。]制法1是通過具有通式(II)的化合物(化合物(II))與具有通式(III)的化合物(化合物(III))反應，制造具有通式(Ia)的化合物(化合物(Ia))的方法。
制法1-a當U1是羥基的場合下，制法1可以通過光延反應(Fieser&Fieser著《有機合成試劑》第6卷645頁)等例示的那種脫水反應進行。反應通常在溶劑存在下用偶氮化合物類和膦類進行。作為偶氮化合物，可以使用例如偶氮二羧酸二C1-4烷基酯(例如偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯等)、偶氮二甲酰胺(例如1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等)等。膦類可以使用三芳基膦(例如三苯膦等)、三(C1-8烷基)膦(例如三正丁基膦、三正己基膦、三正辛基膦等)。
制法1-a中使用的溶劑，只要是不妨礙反應的溶劑就無特別限制，例如二氧六圜、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N，-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等及其混合物。
制法1-a中化合物(II)的使用量并無特別限制，相對于1摩爾化合物(III)而言通常為1～5摩爾，優選1～3摩爾；偶氮化合物類和膦類的使用量，相對于1摩爾化合物(III)而言，通常分別為1～3摩爾，優選1～1.5摩爾。
制法1-a中反應溫度和反應時間等反應條件雖然因所用的反應試劑和反應溶劑等而異，但是通常為-30～50℃，30分鐘～十多小時。
制法1-b當U1是鹵原子或鏈烷磺酰氧基(例如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、丙烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等)、芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基等)等離去基團的場合下，制法1-b在與制法1-a同樣的溶劑中在堿存在下進行。
制法1-b中使用的堿沒有特別限制，例如可以舉出堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等)等無機堿，以及堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔-丁醇鉀等)、胺類(例如三乙胺、二異丙基乙基胺等)等有機堿。
制法1-b中化合物(II)的使用量并無特別限制，相對于1摩爾化合物(III)通常為1～5摩爾，優選1～3摩爾；堿的用量相對于1摩爾化合物(III)通常為1～5摩爾，優選1～3摩爾。
而且在制法1-b中，在溶劑中和堿存在下也可以使用催化劑。優選的溶劑是甲苯，作為催化劑可以舉出例如四甲基溴化銨、四乙基溴化銨、四丁基溴化銨、四乙基氯化銨、四乙基氟化銨、芐基三甲基溴化銨等季胺鹽或三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺等。優選四乙基氟化銨和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺。催化劑的用量，相對于1摩爾化合物(III)通常為0.1～1摩爾，優選0.1～0.5摩爾。
制法1-b中的反應溫度和反應時間等反應條件，雖然因所用的反應試劑和反應溶劑等而異，但是通常為-30～150℃，30分鐘～十多小時。
制法1-a和制法1-b中，化合物(III)中R1優選為C1-6烷基，這種場合下雖然可以得到R1是C1-6烷基的化合物(Ia)，但是可以通過本身公知的方法水解，能夠導入R1是氫原子的化合物(Ia)。
(制法2)
[式中，R1、Y、n和U1含義同前，R2b表示氨基保護基，R3a表示可以被鹵素取代的C2-6烷基、-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4和R5與上記同義)、-C≡C-R6(R6與上記同義)或者 (式中，m表示2-7的整數)]。
R2b中的氨基保護基，例如可以舉出甲酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、二苯基甲基氧代羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基甲基氧代羰基、三甲基甲硅烷基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-甲基磺酰基乙基氧代羰基、叔-丁氧羰基(以下也叫作Boc)和三苯甲基等。
制法2是，利用本身公知的方法使具有通式(Ib)的化合物(化合物(Ib))的氨基保護基離去，得到具有通式(Ic)的化合物(化合物(Ic))，使具有通式(IV)的化合物(化合物(IV))與化合物(Ic)反應，制造具有通式(Id)的化合物(化合物(Id))的方法。其中化合物(Ib)可以采用與制法1中的化合物(II)與化合物(III)反應同樣的反應方式和反應條件，使化合物(II)與化合物(IIIa)反應的方法制造。
制法2中，化合物(IV)不僅可以以游離酸的形態，而且還可以以鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽等的鹽)和反應性衍生物(例如酰氯、酰溴等酰鹵，酸酐，二烷基磷酸等取代的磷酸，與單乙基碳酸等烷基碳酸等的混合酸酐，本身是與咪唑等酰胺的活性酰胺，氰基甲基酯、4-硝基苯基酯等酯類)的形態等供給該反應。
而且在制法2中，以游離酸或鹽的形態使用化合物(IV)的場合下，優選在縮合劑存在下進行反應。作為縮合劑，例如可以使用N，N’-二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、N-環己基-N’-嗎啉子基乙基碳化二亞胺、N-環己基-N’-(4-二乙基氨基環己基)碳化二亞胺等碳化二亞胺化合物，N，N’-羰基二咪唑、N，N’-噻嗯基二咪唑等アゾリイド化合物等脫水劑等。使用這些縮合劑的場合下，據認為反應經過化合物(IV)的活性衍生物進行反應。
制法2中，化合物(Ic)與化合物(IV)的反應，通常在惰性溶劑中進行。作為惰性溶劑，可以具體舉出丙酮、二氧六圜、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等或其混合物。而且也能使用三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、碳酸鉀等堿。使用這種堿的場合下，相對于1摩爾化合物(Ic)通常可以使用1～5摩爾，優選1～3摩爾堿。
制法2中化合物(IV)的用量，相對于1摩爾化合物(Ic)通常為1～5摩爾，優選1～3摩爾。
制法2的化合物(Ic)與化合物(IV)反應中的反應溫度和反應時間等反應條件，因所用的反應試劑和反應溶劑等而異，但是通常為-30～150℃，30分鐘～十多小時。
(制法3) [式中，R1、Y和n含義同前，R17表示可以被鹵素取代的C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、和可以被取代的芳基C1-3烷基，U2表示鹵原子、或者甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、丙烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等鏈烷磺酰氧基，苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基等離去基團。]制法3是使具有通式(V)的化合物(化合物(V))與化合物(Ic)反應，制造具有通式(Ie)的化合物(化合物(Ie))的方法。
使化合物(V)與化合物(Ic)反應，制造化合物(Ie)的反應，在不妨礙反應的溶劑中，例如在二氧六圜、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等及其其混合物中，在堿存在下進行。
化合物(Ic)與化合物(V)的使用比例沒有特別限制，相對于1摩爾化合物(Ic)而言優選1-5摩爾，更優選1-3摩爾的化合物(V)。
可以在本反應中使用的堿并無特別限制，例如可以舉出碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸鹽，氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物等無機堿，以及甲醇鈉、乙醇鈉、叔-丁醇鉀等堿金屬醇鹽，氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等金屬氫化物或三乙胺、二異丙基乙基胺等有機堿。
化合物(Ic)與堿的使用摩爾比，沒有特別限制，相對于1摩爾化合物(Ic)而言優選1～5摩爾，更優選1～3摩爾的堿。
反應溫度和反應時間等反應條件，因所用的反應試劑和反應溶劑等而異，但是通常為-30～150℃，30分鐘～十多小時。
本制法中，化合物(Ic)的R1優選為烷基，這種場合下可以得到R1是烷基化合物(Ie)，但是通過本身公知的方法水解，也能導出R1是氫原子的化合物(Ie)。
(制法4) 制法4是，利用適當還原劑將化合物(Ic))與化合物(IV)反應得到的化合物(Id)還原，制造化合物(If)的方法。
R18中的“可以被鹵素取代的C1-6烷基”、“C3-8環烷基”、“C3-8環烷基C1-3烷基”和“可以被取代的芳基C1-3烷基”的定義，與R2中的這些基團的定義相同。
制法4中，使化合物(Ic)與化合物(IV)反應得到化合物(Id)的反應，可以在與制法2中的化合物(Ic)與化合物(IV)反應同樣的反應方式和反應條件下進行。
制法4中，使化合物(Id)與還原劑反應，得到化合物(If)的反應用溶劑，只要是不妨礙反應的溶劑就無特別限制，例如可以舉出水、甲醇、乙醇、二氧六圜、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等及其其混合物。
可以在本反應中使用的還原劑沒有特別限制，可以舉出氫化鋰鋁、氰基硼氫化鈉和硼氫化鈉等金屬絡合物或硼烷。
化合物(Id)與還原劑的使用摩爾比沒有特別限制，相對于1摩爾化合物(Id)優選使用1-5摩爾，更優選使用1-3摩爾還原劑。
反應溫度和反應時間等反應條件，因所用的反應試劑和反應溶劑等而異，但是通常為-30～150℃，30分鐘～十多小時。
(制法5) (式中，R1、Y、n和R18與上記含義相同。)制法5是在適當的還原劑存在下使化合物(VI)與化合物(Ic)反應制造化合物(If)的方法。
制法5中，使化合物(Ic)與化合物(VI)反應，得到化合物(If)的反應，可以在不妨礙反應的溶劑中，例如水、甲醇、乙醇、二氧六圜、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等及其其混合物中，在適當還原劑存在下使之縮合的方式進行。
可以本反應中使用的還原劑并無特別限制，例如可以舉出氫化鋰鋁、氰基硼氫化鈉和硼氫化鈉等金屬絡合物或硼烷。
化合物(Ic)與化合物(VI)的使用摩爾比沒有特別限制，相對于1摩爾化合物(Ic)優選使用1～5摩爾化合物(VI)，更優選使用1～3摩爾化合物(VI)。
化合物(Ic)與還原劑的使用摩爾比沒有特別限制，相對于1摩爾化合物(Ic)優選使用1～5摩爾，更優選使用1～3摩爾還原劑。
反應溫度和反應時間等反應條件，因所用的反應試劑和反應溶劑等而異，但是通常為-30～150℃，30分鐘～十多小時。
此外，制法1中使用的化合物(III)，當通式(III)中R2a為-CO-R3(式中R3與上記同義)、-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4和R5與上記同義)、-CO-C≡C-R6(式中R6與上記同義)、可以被鹵素取代的C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基和可以被取代的芳基C1-3烷基的情況下，可以以具有通式(IIIa)的化合物(化合物(IIIa))為原料， (式中，R1與上記同義，R16表示氫原子或羥基保護基)，與制法2中的化合物(Ic)與化合物(IV)的反應、制法3中化合物(Ic)與化合物(V)的反應或制法4中從化合物(Ic)得到化合物(If)的反應同樣的反應方式和反應條件下可進行制法1的反應。
而且通式(III)中當R2a為氨基保護基的場合下，利用本身已知的方法導入氨基保護基后，能夠制造R2a為氨基保護基的化合物(III)。
可以在本制造方法中使用的氨基保護基，例如可以舉出甲基醚、異丙基醚、叔-丁基醚、芐基醚、烯丙基醚、甲氧基甲基醚、四氫吡咯基醚、對溴代苯甲酰基甲基醚、三甲基甲硅烷基醚等醚類和乙酰類，甲酰基、乙酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、對甲苯磺酰基等酯類。
化合物(III)的制造中，化合物(IIIa)的R16優選為羥基保護基的情況。羥基保護基能夠采用本身已知的方法離去，容易制成化合物(III)。
上記制法1-5中得到的雜環化合物(I)，可以用常法分離，必要時可以用常法，例如重結晶法、分取用色譜法、柱色譜法等精制。
雜環化合物(I)可以用本身已知的方法制成其藥學上容許的鹽。
含有本發明的雜環化合物(I)或其藥學上容許的鹽組成的醫藥組合物中，可以配入添加劑等。所說的添加劑，例如可以舉出賦形劑(例如淀粉、乳糖、砂糖、碳酸鈣、磷酸鈣等)、結合劑(例如淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石等)、崩解劑(例如羧甲基纖維素鈣、滑石等)等。
混合上記諸成分后，按照本身公知的手段將混合物制成例如膠囊劑、錠劑、細粒劑、顆粒劑、無水糖漿等口服制劑，或者注射劑、栓劑等非經口用制劑。
雜環化合物(I)或其藥學上容許的鹽的給藥量，因給藥對象、癥狀和其他因素而異，就糖尿病、糖尿病合并癥或高脂血癥患者而言，成人經口給藥的場合下，可以一日1～3次，每次給藥1～500毫克。
本發明的雜環化合物(I)或其藥學上容許的鹽，對于哺乳動物(人、馬、牛、狗、貓、大白鼠、小鼠、倉鼠等)來說，顯示出優良的降低血糖作用、降低血脂作用、胰島素抗性改善作用和PPAR活化作用，可以用作抗高血糖劑、抗高脂血癥劑、胰島素抗性改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病并發癥治療劑、耐糖功能不全改善劑、抗動脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、消炎劑、PPAR媒介疾患的預防和治療劑以及X癥侯群的預防和治療劑。也就是說，本發明的雜環化合物(I)或其藥學上容許的鹽，可以用于預防和治療糖尿病、糖尿病并發癥、高脂血癥、動脈硬化癥、高血糖癥、胰島素抗性耐糖功能不全引起的疾病、胰島素抗性引起的疾病、肥胖癥、炎癥、PPAR媒介疾患和X癥侯群。
以下列舉實施例和參考例詳細說明本發明，但是本發明并不受這些實例的絲毫限制。
實施例實施例12-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鈉鹽(1)將500毫克2-(2-庚酰基)-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯和650毫克2-[5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯溶解在15毫升甲苯中，加入650毫克碳酸鉀和100毫克四乙基氟化銨水合物，在80℃下攪拌10小時。向反應液中加入50毫升乙酸乙酯，接著相繼用30毫升水和30毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制后，得到了620毫克2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.95(6H，br-t)，1.15-1.75(6H，m)，2.00-2.45(4H，m)，2.27(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00-3.30(2H，m)，3.60(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.8Hz)，4.50-5.70(3H，m)，6.18(1H，d，J＝15.8Hz)，6.35-7.20(5H，m)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz).
(2)將200毫克上記(1)中得到的化合物溶解在四氫呋喃-甲醇混合液(3∶1)5毫升的混液中，加入1.2毫升1M氫氧化鋰水溶液，50℃下攪拌30分鐘。用10％枸櫞酸水制成酸性，減壓濃縮溶液。用20毫升乙酸乙酯萃取析出的樹膠狀物質，乙酸乙酯層用10毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制后，得到了170毫克2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。將其溶解在2毫升甲醇中后，加入0.62毫升0.586M的氫氧化鈉甲醇溶液，減壓蒸餾除去甲醇。得到的殘渣溶解在1毫升水中后，冷凍干燥，得到了170毫克標題化合物。
IR ν(KBr)cm-1；1653，1595，1506.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.89(6H，br-t)，1.10-1.75(6H，m)，1.90-2.20(4H，m)，2.25(3H，s)，2.79(2H，br-t)，3.00-3.30(2H，br)，4.07(2H，br-t)，4.20-5.15(3H，m)，6.19(1H，d，J＝16.7Hz)，6.30-6.80(5H，m)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz).
實施例22-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將0.5克2-叔-丁氧羰基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯和0.67克2-[5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯溶解在5毫升甲苯中，加入0.68克碳酸鉀和0.12克四乙基氟化銨水合物，80℃下攪拌18小時。向反應液中加入20毫升乙酸乙酯，接著相繼用20毫升水和20毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制后，得到了0.57克2-叔-丁氧羰基-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯。
IR ν(neat)cm-1；1746，1698，1615，1533，1505.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.89(3H，t，J＝7.0Hz)，1.20-1.80(11H，m)，2.00-2.40(2H，m)，2.28(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.20(2H，m)，3.61(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.8Hz)，4.40-4.90(2H，m)，5.00-5.20(1H，m)，6.18(1H，d，J＝16.1Hz)，6.73(1H，dt，J＝16.1，6.8Hz)，6.50-6.80(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz).
(2)將0.55克上記(1)中得到的化合物溶解在3毫升羧酸中，冰冷下加入0.39毫升8.78M的氯化氫2-丙醇溶液，室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入20毫升乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水中和后，分離兩層。得到的乙酸乙酯層用10毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制后，得到了0.39克7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯。
IR ν(neat)cm-1；1743，1505.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.94(3H，t，J＝7.0Hz)，1.20-1.70(2H，m)，2.00-2.40(3H，m)，2.27(3H，s)，2.50-3.20(2H，m)，2.86(2H，t，J＝6.7Hz)，3.60-3.90(1H，m)，3.76(3H，s)，4.05(2H，s)，4.14(2H，t，J＝6.7Hz)，6.17(1H，d，J＝16.0Hz)，6.40-6.80(1H，m)，6.54(1H，d，J＝2.6Hz)，6.69(1H，dd，J＝8.3，2.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz).
(3)將0.36克上記(2)中得到的化合物溶解在5毫升二氯甲烷中，加入0.13克山梨酰氯和0.17毫升三乙胺，室溫下攪拌30分鐘。加入30毫升乙酸乙酯，依次用15毫升10％枸櫞酸水、15毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制后，得到了0.4克2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯。
IR ν(neat)cm-1；1740，1655，1628，1605，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.95(3H，t，J＝6.8Hz)，1.20-1.70(2H，m)，1.85(3H，d，J＝5,0Hz)，2.00-2.40(2H，m)，2.04(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.7Hz)，3.00-3.25(2H，m)，3.59(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.7Hz)，4.50-5.65(3H，m)，6.00-6.90(7H，m)，7.03(1H，d，J＝8.2Hz)，7.15-7.55(1H，m).
(4)將0.37克上記(3)中得到的化合物溶解在9.4毫升四氫呋喃-甲醇(3∶1)混合液中，加入2.35毫升1M氫氧化鋰水溶液，50℃下攪拌30分鐘。用10％枸櫞酸水制成酸性，減壓濃縮溶液。用50毫升乙酸乙酯萃取析出的樹膠狀物質，乙酸乙酯層用30毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制后，得到了0.28克標題化合物。
IR ν(nujol)cm-1；1728，1651，1616，1531，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.92(3H，t，J＝6.8Hz)，1.20-1.75(2H，m)，1.84(3H，d，J＝4.8Hz)，2.14(2H，m)，2.22(3H，s)，2.65(2H，br-t)，2.80-3.50(2H，m)，3.95(2H，br-t)，4.60-5.10(3H，m)，5.40-5.65(1H，m)，6.00-6.80(5H，m)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.55(1H，m)，9.80-10.50(1H，br).
實施例32-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯將210毫克實施例2(2)的化合物溶解在2.1毫升二氯甲烷中，加入105毫克2-庚酸和160毫克1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙醇)碳化二亞胺鹽酸鹽，室溫下攪拌1小時。加入30毫升乙酸乙酯，先后用15毫升10％枸櫞酸水、15毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制后，得到了200毫克2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯。
1H-NMR數據與實施例1(1)的化合物一致。
按照實施例1～3合成了實施例4～15的化合物。
實施例42-(2-己酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IR ν(nujol)cm-1；2237，1717，1684，1616，1576，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.85-1.20(6H，m)，1.25-1.90(4H，m)，2.00-2.50(4H，m)，2.24(3H，s)，2.60-3.50(4H，m)，3.80-4.10(2H，m)，4.35-5.20(2H，m)，5.30-5.65(1H，m)，6.18(1H，d，J＝16.0Hz)6.45-6.85(3H，m)，7.02(1H，d，J＝7.9Hz)，8.80-9.40(1H，br).
實施例52-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
IR ν(nujol)cm-1；1729，1652，1615，1575.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.83(3H，br-d)，2.28(3H，s)，2.82(2H，br-t)，2.90-3.50(2H，m)，4.03(2H，br-t)，4.60-5.10(3H，m)，5.40-5.65(1H，m)，6.00-6.80(5H，m)，6.84(1H，d，J＝16.5Hz)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.65(7H，m)，9.40-10.20(1H，br).
實施例62-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
IR ν(nujol)cm-1；1740，1653，1612，1553，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.70-1.00(3H，br)，1.10-1.75(4H，m)，1.90-2.40(2H，br)，2.29(3H，s)，2.60-3.40(4H，m)，3.75-4.20(2H，m)，4.55-5.10(2H，m)，5.40-5.70(1H，m)，6.33(1H，d，J＝15.7Hz)，6.55-7.25(5H，m)，7.30-7.70(6H，m)，8.00-8.80(1H，br).
實施例72-(2-己酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
IR ν(nujol)cm-1；2235，1734，1630，1580，1528，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.96，1.04(3H，t，t，J＝6.7Hz)，1.35-1.80(2H，m)，2.20-2.50(2H，m)，2.29(3H，s)，2.70-3.50(4H，m)，3.80-4.15(2H，m)，4.55-5.20(2H，m)，5.30-5.60(2H，m)，6.45-6.70(2H，m)，7.85(1H，d，J＝16.5Hz)，7.25-7.65(6H，m)，7.90-8.60(1H，br).
實施例87-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-五氟丙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IR ν(nujol)cm-1；1732，1680，1647，1614，1578，1531，1506.
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm)；2.34(3H，s)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，3.10-3.30(2H，m)，4.18(2H，t，J＝6.6Hz)，4.40-5.30(3H，m)，6.50-6.90(2H，m)，6.84(1H，d，J＝16.5Hz)，6.90-7.25(2H，m)，7.30-7.60(5H，m).
實施例92-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸
IR ν(nujol)cm-1；1732，1657，1614，1585，1558，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.75-1.05(3H，br)，1.10-1.75(4H，br)，2.00-2.50(4H，m)，2.38(3H，s)，2.70-3.40(4H，m)，3.90-4.30(2H，m)，4.50-5.10(2H，m)，5.35-5.70(1H，m)，6.10-7.70(13H，m).
實施例102-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(1，3-庚二烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IR ν(nujol)cm-1；1730，1648，1616，1456，1377，990.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.83(6H，br-s)，2.27(3H，s)，2.6-3.4(4H，m)，4.12(2H，br-t)，4.2-5.0(2H，m)，5.18(1H，br-t)，5.9-7.4(11H，m).
實施例112-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-戊基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IR ν(nujol)cm-1；1728，1653，1616，1574，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.87(3H，t，J＝5.9Hz)，1.10-1.40(4H，m)，1.45-1.80(2H，m)，1.84(3H，d，J＝4.6Hz)，2.20(3H，s)，2.65(2H，t，J＝8.1Hz)，2.73(2H，br-t)，3.93(2H，br-t)，4.40-5.10(3H，m)，5.45-5.70(1H，m)，6.10-6.80(5H，m)，7.03(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10-7.50(1H，m)，9.10-10.00(1H，br).
實施例127-[2-(2-環戊基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸
IR ν(nujol)cm-1；1733，1652，1615，1568.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.0-2.0(11H，m)，2.20(3H，s)，2.77(2H，t，J＝6.0Hz)，2.8-3.4(3H，m)，3.93(2H，t，J＝6.4Hz)，4.6-5.0(2H，m)，5.54(1H，br-t)，6.0-6.8(5H，m)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.1-7.6(1H，m)，8.8-9.6(1H，br).
實施例137-[2-(2-環己基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IR ν(nujol)cm-1；1733，1652，1616，1456，1377，1260，999.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.0-2.0(13H，m)，2.20(3H，s)，2.77(2H，t，J＝6.4Hz)，2.8-3.4(3H，m)，4.09(2H，t，J＝6.4Hz)，4.2-5.0(2H，m)，5.17(1H，br-t)，5.9-7.3(7H，m).
實施例142-(2-庚酰基)-7-[2-(1-苯基乙叉氨基氧代)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IR ν(nujol)cm-1；1732，1716，1651，1574，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.75-1.05(3H，m)，1.10-1.70(4H，m)，2.00-2.40(2H，m)，2.21(3H，s)，2.80-3.30(2H，m)，4.10-4.30(2H，m)，4.40-5.10(4H，m)，5.30-5.60(1H，m)，6.15-7.15(6H，m)7.25-7.50(3H，m)，7.60-7.80(2H，m).
實施例152-(2-庚酰基)-7-[2-(4-甲基-2-苯基磺胺基噻唑-5-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IR ν(nujol)cm-1；1726，1612，1582，1502.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.70-1.10(3H，m)，1.20-1.70(4H，m)，2.00-2.30(2H，m)，2.29(3H，s)，2.90-3.60(5H，m)，4.04(2H，t，J＝5.9Hz)，4.35-4.95(2H，m)，5.00-5.30(1H，m)，6.35-6.90(4H，m)，7.09(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35-7.70(5H，m).
實施例167-[2-(2-芐酰基氨基噻唑-5-基)乙氧基]-2-(2-庚烯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將2.43克2-(2-氨基噻唑-5-基)乙基甲烷磺酸酯和2.17克2-叔-丁氧羰基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯溶解在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入5.20克碳酸鈰，55℃下攪拌15小時。向反應液中加入200毫升水，用100毫升乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯用100毫升水洗滌兩次，用100毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制后，得到了2.20克7-(2-氨基噁唑-5-基)乙氧基-2-叔-丁氧羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.46，1.51(9H，s，s)，2.80-3.30(4H，m)，3.61(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.3Hz)，4.30-4.90(4H，m)，4.95-5.25(1H，m)，6.55-6.90(3H，m)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz).
(2)將500毫克上記(1)中得到的化合物溶解在5.0毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.25毫升三乙胺和0.16毫升芐酰氯，55℃下攪拌15小時。向反應液中加入20毫升水，用10毫升乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯層用20毫升水洗滌兩次，然后用20毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制后，得到了535毫克7-(2-芐酰氨基噁唑-5-基)乙氧基-2-叔-丁氧羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯。
IR ν(nujol)cm-1；1746，1684，1605，1582，1555，1535，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.46，1.51(9H，s，s)，2.90-3.30(5H，m)，3.61(3H，s)，4.11(2H，t，J＝6.1Hz)，4.20-4.90(2H，m)，4.95-5.25(1H，m)，6.55-6.90(3H，m)，7.04(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30-7.70(3H，m)，7.90-8.20(2H，m).
(3)將535毫克上記(2)得到的化合物溶解在2.0毫升羧酸中，冰冷下加入0.30毫升8.78M氯化氫2-丙醇溶液，同溫下攪拌15分鐘。反應液用飽和碳酸氫鈉水中和后，用30毫升氯仿萃取。干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去氯仿，得到了401毫克7-(2-芐酰基氨基噻唑-5-基)乙氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯。
IR ν(nujol)cm-1；3161，1744，1659，1603，1582，1558，1535，1501.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.90-3.10(2H，m)，3.19(2H，t，J＝6.1Hz)，3.60-3.80(1H，m)，3.77(3H，s)，4.00-4.30(4H，m)，6.58(1H，d，J＝2.2Hz)，6.74(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，6.95-7.10(2H，m)，7.30-7.60(3H，m)，7.85-8.10(2H，m).
(4)將400毫克上記(3)中得到的化合物溶解在5.0毫升二氯甲烷中，冰冷下加入0.19毫升2-庚烯酸和265毫克1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，室溫下攪拌1小時。依次用10毫升10％枸櫞酸水和30毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去二氯甲烷。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制后，得到了495毫克7-(2-芐酰氨基噁唑-5-基)乙氧基-2-(2-庚酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯。
IR ν(neat)cm-1；3165，1740，1661，1616，1558，1533，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.80-1.10(3H，m)，1.20-1.70(4H，m)，2.00-2.50(2H，m)，3.00-3.45(4H，m)，3.60(3H，s)，4.12(2H，t，J＝5.9Hz)，4.50-5.00(2H，m)，5.40-5.60(1H，m)，6.35(1H，d，J＝15.1Hz)，6.65-7.20(4H，m)，7.35-7.70(3H，m)，7.80-8.15(2H，m).
(5)將490毫克上記(4)中得到的化合物溶解在20毫升四氫呋喃-甲醇(3∶1)混合液中，加入3.0毫升1M氫氧化鋰水溶液，50℃下攪拌30分鐘。用10％枸櫞酸水制成酸性，減壓蒸餾除去溶劑。過濾析出的結晶，得到了342毫克標題化合物。
IR ν(nujol)cm-1；1734，1655，1603，1560，1541，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.80-1.10(3H，m)，1.20-1.70(4H，m)，2.00-2.50(2H，m)，2.80-3.40(4H，m)，3.80-4.20(2H，m)，4.50-5.05(2H，m)，5.50-5.80(1H，m)，6.05-7.20(6H，m)，7.30-7.70(3H，m)，7.80-8.15(2H，m)，9.60-11.20(1H，br).
按照實施例16合成了實施例17的化合物。
實施例177-[2-(2-丁酰胺基噻唑-5-基)乙氧基]-2-(2-庚酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IR ν(nujol)cm-1；3172，1734，1692，1655，1612，1562，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.94(6H，t，J＝7.0Hz)，1.10-1.90(6H，m)，2.10-2.60(2H，m)，2.80-3.50(4H，m)，3.80-4.30(2H，m)，4.40-5.10(2H，m)，5.55-5.80(1H，m)，6.10-7.30(6H，m)，9.60-11.20(2H，br).
實施例187-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3RS)-羧酸甲酯(1)將1.0克2-叔-丁氧羰基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯和1.4克2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯溶解在30毫升甲苯中，加入1.35克碳酸鉀和0.2克四乙基氟化銨水合物，在80℃下攪拌13小時。向反應液中加入50毫升乙酸乙酯，依次用50毫升水和30毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制后，得到了1.6克2-叔-丁氧羰基-7-[2-(5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯。
IR ν(neat)cm-1；2957，2928，2872，1746，1701，1614，1533，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.94(6H，d，J＝6.3Hz)，1.46，1.50(9H，s，s)，1.50-2.00(1H，m)，2.11(2H，t，J＝6.8Hz)，2.28(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00-3.25(2H，m)，3.61(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.6Hz)，4.45-5.25(3H，m)，6.15(1H，d，J＝15.8Hz)，6.45-6.80(3H，m)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz).
(2)將1.6克上記(1)中得到的化合物溶解在8毫升甲酸中，冰冷下加入1.1毫升8.78M氯化氫2-丙醇溶液，室溫下攪拌15分鐘。反應液中加入乙酸乙酯和水各50毫升，用碳酸氫鈉中和后分離兩層。得到的乙酸乙酯層用30毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘渣經硅膠柱色譜精制后，得到了1.17克標題化合物。
IR ν(neat)cm-1；3344，2955，2926，2870，1738，1661，1641，1612，1533，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.94(6H，d，J＝6.3Hz)，1.50-1.95(1H，m)，2.11(2H，t，J＝6.6Hz)，2.12(1H，br-s)，2.28(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.10(2H，m)，3.55-3.90(1H，m)，3.77(3H，s)，4.06(2H，s)，4.14(2H，t，J＝6.8Hz)，6.16(1H，d，J＝15.8Hz)，6.40-6.80(3H，m)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz).
實施例192-(2，4-己二烯基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將實施例18中得到的1.15克化合物溶解在20毫升二氯甲烷中，加入0.45克山梨酰氯和0.6毫升三乙胺，室溫下攪拌15分鐘。加入30毫升二氯甲烷，加入水和飽和食鹽水各30毫升洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去二氯甲烷。得到的殘渣經硅膠柱色譜精制后，得到了1.36克2-(2，4-己二烯基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯。
IR ν(neat)cm-1；1740，1655，1628，1533，1508.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.94(6H，d，J＝6.4Hz)，1.50-1.95(4H，m)，2.11(2H，t，J＝7.0Hz)，2.28(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00-3.30(2H，m)，3.60(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.6Hz)，4.50-5.15(2H，m)，5.40-5.70(1H，m)，6.00-6.90(7H，m)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，7.15-7.55(1H，m).
(2)將上記(1)中得到的1.36克化合物溶解在16毫升四氫呋喃-甲醇混合液(3∶1)中，加入8.3毫升1M氫氧化鋰水溶液，室溫下攪拌30分鐘。用10％枸櫞酸水制成酸性，減壓濃縮溶液。用50毫升乙酸乙酯萃取析出的樹膠狀物質，乙酸乙酯層用30毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)。減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到了1.26克標題化合物。
IR ν(neat)cm-1；2959，2930，2872，1738，1651，1620，1583，1533，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.92(6H，d，J＝6.4Hz)，1.45-2.00(1H，m)，1.84(3H，d，J＝4.9Hz)，2.09(2H，t，J＝7.0Hz)，2.23(3H，s)，2.78(2H，t，J＝6.4Hz)，2.95-3.40(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，4.30-5.65(3H，m)，5.95-7.55(9H，m).
實施例202-(2，4-己二烯基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽將實施例19中得到的1.25克化合物溶解在7.0毫升甲醇中，滴加0.55毫升叔-丁胺后，加入70毫升二異丁基醚，室溫下攪拌30分鐘。過濾析出的結晶后，得到了1.15克標題化合物。
IR ν(neat)cm-1；2741，2633，2544，1653，1628，1558，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.93(6H，d，J＝6.6Hz)，0.99(9H，s)，1.60-2.00(4H，m)，2.10(2H，t，J＝6.8Hz)，2.28(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.40(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.8Hz)，4.30-5.25(3H，m)，6.00-7.50(12H，m).
實施例217-{2-[2-(反式-2-環戊基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯(1)將2.93克2-叔-丁氧羰基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯和4.29克2-[2-(反式-2-環戊基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯溶解在90毫升甲苯中，加入3.95克碳酸鉀和0.75克四乙基氟化銨水合物，在90℃下攪拌16小時。向反應液中加入30毫升乙酸乙酯，依次用50毫升水和50毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制后，得到了3.9克2-叔-丁氧羰基-7-[2-(反式-2-環戊基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]噁唑-4-基乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3RS)-羧酸甲酯。
IR ν(neat)cm-1；2955，2970，1742，1699，1614，1533，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.20-2.00(17H，m)，2.27(3H，s)，2.34-2.74(1H，m)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.99-3.20(2H，m)，3.61(3H，s)，4.12(2H，t，J＝6.6Hz)，4.24-5.20(3H，m)，6.15(1H，d，J＝16.1Hz)，6.61(1H，dd，J＝16.1，7.5Hz)，6.53-6.80(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz).
(2)將3.89克上記(1)中得到的化合物溶解在9.7毫升甲酸中，冰冷下加入2.28毫升10M溶液，室溫下攪拌35分鐘。冰冷下將反應液注入200毫升二異丙基醚-己烷(1∶1)混合液中，傾瀉分離生成的油狀物質。將得到的油狀物質溶解在100毫升乙酸乙酯中，加入100毫升水，用碳酸氫鈉中和后分離兩層。乙酸乙酯層依次各用50毫升水和50毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到了3.07克標題化合物。
IR ν(neat)cm-1；3344，2951，2870，2777，2740，1659，1643，1612，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.20-1.97(8H，m)，1.99(1H，s)，2.27(3H，s)，2.30-2.77(1H，m)，2.86(2H，t，J＝6.7Hz)，2.80-3.10(2H，m)，3.60-3.83(1H，m)，3.76(3H，s)，3.95-4.34(4H，m)，6.15(1H，d，J＝16.0Hz)，6.41-6.80(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz).
實施例227-{2-[2-(反式-2-環戊基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽(1)將3.05克由實施例21得到的化合物溶解在30毫升二氯乙烷中，冰冷下加入1.12克山梨酰氯和1.35毫升三乙胺，同溫下攪拌20分鐘。用10％枸櫞酸水和飽和食鹽水各20毫升洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去二氯甲烷。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制后，得到了2.49克7-{2-[2-(反式-2-環戊基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯。
IR ν(neat)cm-1；3464，2953，2870，1740，1657，1628，1605，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.20-1.97(8H，m)，1.85(3H，d，J＝4.8Hz)，2.27(3H，s)，2.40-2.75(1H，m)，2.86(2H，t，J＝6.5Hz)，3.00-3.22(2H，m)，3.59(3H，s)，4.14(2H，t，J＝6.5Hz)，4.36-5.00(2H，m)，5.40-5.60(1H，m)，6.07-6.80(5H，m)，6.15(1H，d，J＝16.1Hz)，6.61(1H，dd，J＝16.1，7.2Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.13-7.50(1H，m).
(2)將2.48克上記(1)中得到的化合物溶解在60毫升四氫呋喃-甲醇(3∶1)混合液中，加入14.7毫升1M氫氧化鋰水溶液，室溫下攪拌50分鐘。用6M鹽酸調節成酸性，減壓濃縮溶液。用30毫升乙酸乙酯萃取析出的樹膠狀物質，用30毫升飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。將得到的殘渣溶解在2.4毫升甲醇中，滴下1.0毫升叔-丁胺后，加入30毫升二異丙基醚，冰冷下攪拌20分鐘。過濾析出的晶體，得到了2.41克標題化合物。
IR ν(nujol)cm-1；2731，2631，2544，1653，1626，1553，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.99(9H，s)，1.20-2.05(11H，m)，2.27(3H，s)，2.38-2.73(1H，m)，2.85(2H，t，J＝6.5Hz)，2.90-3.40(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.5Hz)，4.26-5.20(3H，m)，5.86-7.38(12H，m).
實施例232-(2-庚酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯
IR ν(nujol)cm-1；2955，2928，2872，1740，1661，1622，1533，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.75-2.15(3H，m)，0.94(6H，d，J＝6.4Hz)，1.20-2.00(5H，m)，2.20-2.45(2H，m)，2.11(2H，t，J＝6.6Hz)，2.28(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00-3.325(2H，m)，3.60(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.8Hz)，4.40-5.60(3H，m)，6.16(1H，d，J＝16.0Hz)，6.35-7.20(6H，m).
實施例242-(2-庚酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；1661，1616，1558，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.75-2.20(3H，m)，0.93(6H，d，J＝6.4Hz)，1.02(9H，s)，1.20-1.60(4H，m)，1.60-1.95(1H，m)，1.95-2.30(2H，m)，2.10(2H，t，J＝6.6Hz)，2.28(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00-3.40(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.8Hz)，4.40-5.20(3H，m)，6.15(1H，d，J＝16.1Hz)，6.10-7.20(9H，m).
實施例257-{2-[2-(反式-1-己烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IR ν(neat)cm-1；3346，2955，2928，2872，1742，1661，1612，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.72-1.06(3H，m)，1.06-1.65(4H，m)，1.96-2.40(3H，m)，2.27(3H，s)，2.80-3.02(2H，m)，2.86(2H，t，J＝6.7Hz)，3.57-3.74(1H，m)，3.76 (3H，s)，3.91-4.10(2H，m)，4.14(2H，t，J＝6.7Hz)，6.16(1H，d，J＝16.0Hz)，6.39-6.79(3H，m)，6.99(1H，d，J＝7.5Hz).
實施例26
2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(反式-1-己烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IR ν(neat)cm-1；3468，3020，2957，2930，2872，1740，1657，1629，1605，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.75-1.07(3H，m)，1.20-1.60(4H，m)，1.85(3H，d，J＝5.0Hz)，2.08-2.40(2H，m)，2.27(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00-3.25(2H，m)，3.60(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.6Hz)，4.35-5.10(2H，m)，5.52(1H，br-t)，5.96-6.84(7H，m)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.50(1H，m).
實施例272-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(反式-1-己烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；3400，2745，2637，2548，2220，1651，1626，1556，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.75-1.16(3H，m)，0.98(9H，s)，1.20-1.60(4H，m)，1.70-2.00(3H，m)，2.07-2.40(2H，m)，2.27(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.5Hz)，2.88-3.30(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.5Hz)，4.25-5.20(3H，m)，5.90-7.40(12H，m).
實施例287-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-反式-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IR ν(neat)cm-1；3346，2953，2926，2870，2849，1742，1641，1612，1533，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.90(6H，d，J＝6.1Hz)，1.15-1.73(3H，m)，1.86(1H，br-s)，2.04-2.40(2H，m)，2.27(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90-3.06(2H，m)，3.55-3.75(1H，m)，3.77(3H，s)，3.90-4.10(2H，m)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，6.17(1H，d，J＝16.0Hz)，6.39-6.81(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz).
實施例292-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-反式-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IR ν(neat)cm-1；3462，2955，2928，2870，1740，1653，1630，1533，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.90(6H，d，J＝6.2Hz)，1.14-1.72(3H，m)，1.86(3H，d，J＝5.0Hz)，2.05-2.40(2H，m)，2.27(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00-3.25(2H，m)，3.60(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.6Hz)，4.39-5.20(2H，m)，5.42-5.65(1H，m)，6.00-6.87(7H，m)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.18-7.51(1H，m).
實施例302-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-反式-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；3400，2735，2635，2550，1657，1634，1558，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.90(6H，d，J＝6.3Hz)，0.97(9H，s)，1.20-1.70(3H，m)，1.70-1.98(3H，m)，2.06-2.40(2H，m)，2.27(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.4Hz)，2.90-3.25(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.4Hz)，4.25-5.20(3H，m)，5.72-7.38(12H，m).
實施例317-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯
IR ν(neat)cm-1；3344，2957，2930，2872，1742，1647，1612，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.95(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.72(2H，m)，2.02(3H，s)，2.03-2.30(3H，m)，2.27(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.10(2H，m)，3.60-3.80(1H，m)，3.76(3H，s)，4.05(2H，s)，4.14(2H，t，J＝6.8Hz)，6.30-6.80(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz).
實施例322-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IR ν(neat)cm-1；3462，2957，2930，2872，1740，1655，1628，1612，1533，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.95(3H，t，J＝7.0Hz)，1.20-1.75(2H，m)，1.86(3H，d，J＝5.0Hz)，2.00-2.30(2H，m)，2.04(3H，s)，2.28(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.5Hz)，3.02-3.25(2H，m)，3.60(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.5Hz)，4.36-5.00(2H，m)，5.50(1H，br-t)，5.92-6.85(6H，m)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.15-7.53(1H，m).
實施例332-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2748，2637，2544，2220，1651，1624，1600，1553.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.80-1.08(3H，m)，0.97(9H，s)，1.11-1.70(2H，m)，1.70-1.93(3H，m)，1.93-2.35(2H，m)，2.01(3H，s)，2.27(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.7Hz)，2.90-3.40(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.7Hz)，4.24-5.20(3H，m)，5.92-7.38(11H，m).
實施例347-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IR ν(neat)cm-1；2956，2932，2875，1739，1646，1611，1582，1533，1505.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.06(3H，t，J＝7.5Hz)，2.01(3H，s)，2.10-2.45(3H，m)，2.27(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)，3.55-3.90(1H，m)，3.76(3H，s)，4.05(2H，s)，4.14(2H，t，J＝6.8Hz)，6.25-6.85(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz).
實施例352-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IR ν(neat)cm-1；2961，2933，2875，1739，1652，1627，1606，1534，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.06(3H，t，J＝7.5Hz)，1.85(3H，d，J＝5.0Hz)，2.01(3H，s)，2.05-2.45(2H，m)，2.28(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，3.00-3.40(2H，m)，4.15(2H，t，J＝6.4Hz)，4.30-5.65(3H，m)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，5.90-7.60(7H，m).
實施例362-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2733，2635，2550，1657，1634，1611，1558，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.99(9H，s)，1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.65-1.95(3H，m)，2.01(3H，s)，2.05-2.45(2H，m)，2.28(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.7Hz)，2.90-3.30(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.7Hz)，4.25-5.20(3H，m)，5.90-8.30(12H，m).
實施例377-{2-[5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，2，3，3，3-五氟丙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IR ν(nujol)cm-1；2725，2509，1917，1732，1682，1614，1589，1531.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.93(3H，t，J＝7.1Hz)，1.20-1.70(2H，m)，2.00-2.38(2H，m)，2.23(3H，s)，2.59-2.87(2H，m)，2.91-3.52(2H，m)，3.64-4.00(2H，m)，4.21-5.03(2H，m)，5.03-5.47(1H，m)，6.18(1H，d，J＝16.3Hz)，6.42-6.85(3H，m)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14-7.68(1H，br).
實施例387-{2-[2-(反式-2-環己基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IR ν(neat)cm-1；2926，2851，1740，1641，1612，1582，1533，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.80-2.45(11H，m)，2.27(3H，s)，2.70-3.20(2H，m)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，3.55-3.85(1H，m)，3.76(3H，s)，4.04(2H，s)，4.14(2H，t，J＝6.8Hz)，6.12(1H，d，J＝16.0Hz)，6.40-6.80(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz).
實施例397-{2-[2-(反式-2-環己基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IR ν(nujol)cm-1；1745，1614，1531，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.85-2.45(14H，m)，2.27(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00-3.35(2H，m)，3.59(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.8Hz)，4.30-5.65(3H，m)，6.00-7.55(7H，m)，6.50(1H，d，J＝6.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz).
實施例407-{2-[2-(反式-2-環己基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2739，2635，2548，1655，1630，1560，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.98(9H，s)，1.00-2.40(14H，m)，2.27(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.30(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.8Hz)，4.20-5.20(3H，m)，5.80-7.45(12H，m).
實施例412-肉桂酰基-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IR ν(nujol)cm-1；1728，1647，1612，1578，1533，1506.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.70(2H，m)，1.95-2.25(2H，m)，2.26(3H，s)，2.65-2.95(2H，m)，2.95-3.15(2H，m)，3.60-5.80(1H，br)，3.95-4.35(2H，m)，4.40-5.60(3H，m)，6.19(1H，d，J＝16.5Hz)，6.33-6.90(3H，m)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.95(7H，m).
實施例427-{2-[2-(3-乙基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2735，2633，2544，1653，1624，1599，1551，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.87(6H，t，J＝7.2Hz)，0.96(9H，s)，1.20-1.63(4H，m)，1.63-2.10(4H，m)，2.28(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.30(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.8Hz)，4.40-5.30(3H，m)，5.80-7.60(12H，m).
實施例437-{2-[2-(3，3-二甲基-反式-1-丁烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；3568，2745，2637，2216，1653，1553.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.97(18H，s)，1.60-2.00(3H，m)，2.28(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.5Hz)，2.90-3.35(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.5Hz)，4.28-5.20(3H，m)，5.90-7.48(12H，m).
實施例447-{2-[2-(3，3-二甲基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；3400，2745，2635，2544，2220，1651，1622，1553.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，0.98(9H，s)，1.05(6H，s)，1.41(2H，q，J＝7.3Hz)，1.63-1.94(3H，m)，2.28(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.37(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.8Hz)，4.23-5.20(3H，m)，6.09(1H，d，J＝16.3Hz)，6.00-7.39(11H，m).
實施例457-{2-[2-(4，4-二甲基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2733，2635，2550，1657，1634，1611，1558，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.94(9H，s)，1.01(9H，s)，1.65-1.95(3H，m)，2.09(2H，d，J＝7.5Hz).2.28(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90-3.30(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.6Hz)，4.25-5.20(3H，m)，5.90-7.35(12H，m).
實施例462-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(3-甲基-反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2741，2633，2544，1651，1622，1553，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.01(9H，s)，1.08(6H，d，J＝6.7Hz)，1.65-1.95(3H，m)，2.28(3H，s)，2.35-2.70(1H，m)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.85-3.30(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.6Hz)，4.25-5.20(3H，m)，5.85-8.00(12H，m).
實施例472-(5-甲基-2-己酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；3398，2741，2635，2548，1661，1614，1553.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.70-1.14(18H，m)，1.14-2.20(7H，m)，2.27(3H，s)，2.85(2H，br-t)，2.90-3.40(2H，m)，4.10(2H，br-t)，4.40-5.20(3H，m)，5.80-7.10(10H，m).
實施例482-(4，4-二甲基-2-戊酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2741，2633，1622，1556，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.05(9H，s)，1.10(9H，s)，1.20-1.70(2H，m)，2.05-2.45(2H，m)，2.28(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.3Hz)，2.95-3.30(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.3Hz)，4.30-5.20(3H，m)，5.00-6.00(3H，br)，6.00-7.20(7H，m).
實施例492-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(反式-2-噻吩-2-基乙烯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；3420，2737，2633，2548，1651，1622，1558，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.97(9H，s)，1.83(3H，br-d)，2.31(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.3Hz)，2.90-3.23(2H，m)，4.13(2H，t，J＝6.3Hz)，4.30-5.20(3H，m)，6.00-6.78(10H，m)，6.85-7.37(2H，m)，7.49(1H，d，J＝16.4Hz).
實施例502-(2-庚酰基)-7-{2-[5-甲基-2-苯基磺胺基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IR ν(nujol)cm-1；2571，1732，1657，1614，1583，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.91(3H，br-t)，1.10-1.70(4H，m)，2.82(2H，t，J＝6.8Hz)，1.90-2.40(2H，m)，2.22(3H，s)，2.95-3.40(2H，m)，4.07(2H，t，J＝6.8Hz)，4.20-5.65(3H，m)，6.32(1H，d，J＝16.2Hz)，6.50-6.85(4H，m)，7.04(1H，d，J＝7.7Hz)，7.20-7.65(5H，m).
實施例512-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(反式-1-戊烯-1-基)-5-丙基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2731，2633，2546，1630，1553，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.91(6H，t，J＝7.0Hz)，0.96(9H，s)，1.25-2.00(7H，m)，2.20(2H，q，J＝7.0Hz)，2.60(2H，t，J＝7.0Hz)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90-3.30(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.6Hz)，4.25-5.20(3H，m)，5.80-7.40(12H，m).
實施例52
2-(2，2-二氟丁酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2745，2638，2552，1661，1614，1564，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.75-2.20(6H，m)，1.25-1.70(2H，m)，1.85-2.45(4H，m)，0.93(9H，s)，1.26-2.70(11H，m)，2.27(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95-3.25(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.6Hz)，4.30-5.15(3H，m)，6.17(1H，d，J＝16.3 Hz)，6.35-7.50(7H，m).
實施例532-(4，4-二氟戊酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；3398，2745，2637，2550，1645，1556.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，0.99(3H，s)，1.26-2.70(11H，m)，2.28(3H，s)，2.86(2H，br-t)，3.00-3.41(2H，m)，4.11(2H，br-t)，4.36-4.70(2H，m)，4.80-5.10(1H，m)，5.57-6.14(3H，br)，6.16(1H，d，J＝16.3Hz)，6.41-6.80(3H，m)，6.83-7.08(1H，m).
實施例547-{2-[5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(3，3，3-三氟丙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IR ν(nujol)cm-1；2723，2621，1732，1661，1614，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20-1.75(2H，m)，2.23(2H，t，J＝6.8Hz)，2.34(3H，s)，2.94(2H，br-t)，3.00-3.60(4H，m)，4.09(2H，br-t)，4.30-5.50(3H，m)，6.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.04(1H，d，J＝7.7Hz)，6.50-6.95(3H，m)，8.93(1H，br-s).
實施例552-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(2-甲基磺胺基乙基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2745，2637，2548，1651，1624，1601，1553，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.97(9H，s)，1.65-2.00(3H，m)，2.11(3H，s)，2.25(3H，s)，2.70-5.40(6H，m)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，4.10(2H，t，J＝6.8Hz)，4.25-5.20(3H，m)，5.80-7.40(12H，m).
實施例562-(2，4-己二酰基)-7-(2-{5-甲基-2-[2-反式-(1-甲基環己烯-1-基)乙烯基]噁唑-4-基}乙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2739，2631，2548，1651，1622，1599，1585，1547，1508.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.97(9H，s)，1.05(3H，s)，1.15-2.00(13H，m)，2.28(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90-3.40(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.6Hz)，4.25-5.20(3H，m)，5.85-7.50(12H，m).
實施例572-(2，4-己二酰基)-7-(2-{5-甲基-2-[2-反式-(1-甲基環戊烯-1-基)乙烯基]噁唑-4-基}乙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2739，2633，2544，1634，1549，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.99(9H，s)，1.14(3H，s)，1.30-2.05(11H，m)，2.28(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.40(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.8Hz)，4.25-5.20(3H，m)，5.80-7.45(12H，m).
實施例587-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(4-戊烯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將1.0克7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯溶解在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.4毫升三乙胺和1.2毫升5-溴代戊烯-1-戊烯，室溫下攪拌40小時后，加入1.05毫升三乙胺和0.89毫升5-溴代戊烯-1，再攪拌26小時。加入20毫升乙酸乙酯，用50毫升水洗滌兩次，然后各用10毫升10％枸櫞酸水和飽和食鹽水依次洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘渣經硅膠柱色譜精制，得到了0.89克7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(4-戊烯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯油狀物。
IR ν(neat)cm-1；3449，2953，2928，2870，1738，1641，1614，1533，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.94(6H，d，J＝6.3Hz)，1.40-1.90(3H，m)，1.90-2.33(4H，m)，2.27(3H，s)，2.50-3.17(6H，m)，3.65(3H，s)，3.70-4.25(5H，m)，4.80-5.13(2H，m)，5.45-6.00(1H，m)，6.16(1H，d，J＝16.0Hz)，6.36-6.79(3H，m)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz).
(2)將0.8克上記(1)得到的化合物溶解在23毫升四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合液中，加入5.66毫升1M氫氧化鋰水溶液，室溫下攪拌40分鐘。用10％枸櫞酸水調節成酸性，減壓濃縮溶液。用20毫升乙酸乙酯萃取析出的樹膠狀物質，乙酸乙酯層用20毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。在殘渣中加入正己烷，過濾析出的結晶，得到了0.74克標題化合物。
IR ν(nujol)cm-1；3400，3057，2725，2664，2565，2494，1626，1551，1508.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.93(6H，d，J＝6.4Hz)，1.48-2.30(7H，m)，2.28(3H，s)，2.60-3.33(6H，m)，3.72(1H，br-t)，3.82-4.46(4H，m)，4.80-5.20(2H，m)，5.42-5.97(1H，m)，6.15(1H，d，J＝16.1Hz)，6.40-6.90(3H，m)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，8.55-9.05(1H，br).
實施例592-芐基-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸(1)將483毫克2-苯甲醇-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯和700毫克2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯溶解在15毫升N甲苯中，加入674毫克碳酸鉀和100毫克四乙基氟化銨水合物，90℃下攪拌18小時。向反應液中加入10毫升乙酸乙酯，用20毫升水、20毫升飽和食鹽水依次洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘渣經硅膠柱色譜精制，得到了590毫克2-芐基-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯。
IR ν(neat)cm-1；3443，3027，2953，2926，2871，2841，1739，1613，1534，1505.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.93(6H，d，J＝6.4Hz)，1.48-2.00(1H，m)，2.10(2H，t，J＝6.8Hz)，2.26(3H，s)，2.84(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(2H，d，J＝4.6Hz)，3.66(3H，s)，3.70-4.30(5H，m)，3.90(2H，s)，6.15(1H，d，J＝16.1Hz)，6.38-6.78(3H，m)，6.98(1H，d，J＝8.2Hz)，7.16-7.50(5H，m).
(2)將570毫克上記(1)中得到的化合物溶解在14毫升四氫呋喃-甲醇(3∶1)混合液中，加入3.5毫升1M氫氧化鋰水溶液，40℃下攪拌1.5小時。用6M鹽酸調節成酸性，減壓濃縮溶液。用15毫升乙酸乙酯萃取析出的樹膠狀物質，乙酸乙酯層用10毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)、減壓蒸餾除去乙酸乙酯。在殘渣中加入正己烷，冰冷下攪拌30分鐘后過濾析出的結晶，得到了445毫克標題化合物。
IR ν(nujol)cm-1；3385，3047，1718，1636，1585，1549，1533，1501.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.93(6H，d，J＝6.4Hz)，1.46-1.99(1H，m)，2.10(2H，t，J＝6.7Hz)，2.27(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.8Hz)，3.19(2H，d，J＝6.1Hz)，3.63-4.40(5H，m)，4.03(2H，s)，6.15(1H，d，J＝15.8Hz)，6.36-6.85(3H，m)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.60(5H，m)，9.37(1H，br-s).
實施例602-芐基-7-{2-[2-(3，3-二甲基-反式-1-丁烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IR ν(nujol)cm-1；3420，1680，1614，1506.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.07(9H，s)，2.23(3H，s)，2.77(2H，t，J＝6.3Hz)，2.80-3.10(2H，m)，3.20-4.60(8H，m)，6.07(1H，d，J＝16.5Hz)，6.59(1H，d，J＝16.5Hz)，6.40-6.80(2H，m)，7.01(1H，J＝8.4Hz)，7.32(5H，br-s).
實施例612-(2，2-二甲基丙基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽
IR ν(nujol)cm-1；3398，2746，2637，2554，1641，1612，1543.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.87(9H，s)，0.93(6H，d，J＝6.6Hz)，1.02(9H，s)，1.48-2.00(1H，m)，2.11(2H，t，J＝6.8Hz)，2.28(3H，s)，2.48(2H，d，J＝7.9Hz)，2.60-3.20(2H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，3.30-3.53(1H，m)，4.00(2H，dd，J＝16.6Hz，52.7Hz)，4.11(2H，t，J＝6.8Hz)，6.16(1H，d，J＝16.0Hz)，6.37-7.00(6H，m)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz).
實施例627-{2-[5-甲基-2-(反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IR ν(nujol)cm-1；1697，1610，1529，1508.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.70(2H，m)，1.95-2.25(2H，m)，2.25(3H，s)，2.00-4.40(1H，br)，2.79(2H，m)，2.95-3.15(2H，m)，3.30-4.40(7H，m)，6.19(1H，d，J＝16.5Hz)，6.33-6.90(3H，m)，7.02(1H，d，J＝8.1Hz).
實施例637-{2-[5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(3，3，3-三氟丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸IR ν(nujol)cm-1；1616，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.93(3H，t，J＝6.8Hz)，1.30-1.75(2H，m)，2.10-2.70(4H，m)，2.27(3H，s)，2.75-3.40(6H，m)，3.60-4.20(5H，m)，5.80-8.00(1H，br)，6.10-6.80(4H，m)，7.02(1H，d，J＝8.1Hz).
實施例642-(3-丁烯基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-反式戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸
IR ν(nujol)cm-1；3385，3080，2725，2583，1717，1614，1533，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.93(6H，d，J＝6.4Hz)，1.48-1.99(1H，m)，2.11(2H，t，J＝6.7Hz)，2.28(3H，s)，2.35-2.62(2H，m)，2.70-3.35(6H，m)，3.76(1H，br-t)，3.85-4.46(4H，m)，4.90-5.25(2H，m)，5.45-5.98(1H，m)，6.15(1H，d，J＝16.1Hz)，6.40-6.86(3H，m)，7.08(1H，d，J＝8.2Hz)，8.60-9.00(1H，br).
實施例652-(2，4-二己二酰基)-7-{2-[2-(3-甲氧基-1-反式-1-丙烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2737，1652，1624，1599，1555，1587，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.00(9H，s)，1.85-2.00(3H，m)，2.29(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.25(2H，m)，3.38(3H，s)，3.95-4.20(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.8Hz)，4.30-5.20(3H，m)，5.90-8.40(12H，m).
實施例667-{2-[2-(5-氟代-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2735，2631，2544，2432，2365，2212，16511624，1599，1553，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.99(9H，s)，1.50-2.10(5H，m)，2.15-2.55(2H，m)，2.28(3H，s)，2.80-3.40(2H，m)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，4.11(2H，t，J＝6.6Hz)，4.47(2H，dt，J＝47.0，5.7Hz)，4.50-5.20(3H，m)，5.80-6.80(9H，m)，6.85-7.25(2H，m).
實施例677-[2-(2-環戊叉甲基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2737，2631，2544，1653，1624，1587，1553，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.96(9H，s)，1.50-2.05(7H，m)，2.28(3H，s)，2.25-2.55(2H，m)，2.55-3.30(4H，m)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，4.12(2H，t，J＝6.8Hz)，4.25-5.20(3H，m)，5.80-7.40(11H，m).
實施例687-[2-(2-環己叉甲基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2739，2631，2542，1653，1624，1549，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.01(9H，s)，1.40-2.00(9H，m)，2.10-2.40(2H，m)，2.27(3H，s)，2.65-3.40(6H，m)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，4.12(2H，t，J＝6.6Hz)，4.25-5.20(3H，m)，5.80-7.40(11H，m)，5.93(1H，s).
實施例692-環戊叉乙酰基-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2745，2638，2554，1655，1556，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，0.97(9H，s)，1.43-2.00(5H，m)，2.11(2H，t，J＝6.7Hz)，2.28(3H，s)，2.30-2.8(4H，m)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.40(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.8Hz)，4.20-5.20(3H，m)，5.93-6.28(1H，m)，6.40-6.80(3H，m)，6.80-7.20(4H，m).
實施例702-環己叉乙酰基-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2743，2637，2554，2216，1636，1556，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.93(6H，d，J＝6.4Hz)，1.02(9H，s)，1.33-1.80(7H，m)，2.00-2.50(6H，m)，2.28(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.7Hz)，2.95-3.42(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.7Hz)，4.27-5.20(3H，m)，5.64(1H，d，J＝7.7Hz)，6.16(1H，d，J＝14.8Hz)，6.40-6.80(3H，m)，6.80-7.30(4H，m).
實施例717-{2-[2-(5-叔-丁基氨磺酰基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IR ν(neat)cm-1；2928，2864，1740，1638，1612，1578，1533，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.32(9H，s)，1.60-2.00(2H，m)，1.98(1H，br-s)，2.15-2.40(2H，m)，2.27(3H，s)，2.56(2H，t，J＝7.2Hz)，2.80-3.05(2H，m)，2.86(2H，t，J＝6.7Hz)，3.55-3.80(1H，m)，3.76(3H，s)，4.04(2H，br-s)，4.16(2H，t，J＝6.7Hz)，6.17(1H，d，J＝16.0Hz)，6.40-6.80(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz).
實施例727-{2-[2-(5-叔-丁基氨磺酰基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯
IR ν(neat)cm-1；2957，2926，2862，1740，1655，1612，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.32(9H，s)，1.60-2.00(5H，m)，2.15-2.40(2H，m)，2.28(3H，s)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00-3.25(2H，m)，3.59(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.6Hz)，4.35-5.60(3H，m)，5.90-6.85(7H，m)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.50(1H，m).
實施例737-{2-[2-(5-叔-丁基氨磺酰基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；2743，2635，2548，1742，1655，1628，1601，1555，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.00(9H，s)，1.32(9H，s)，1.60-2.00(5H，m)，2.15-2.40(2H，m)，2.28(3H，s)，2.56(2H，t，J＝7.2Hz)，2.86(2H，t，J＝6.3Hz)，2.90-3.35(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.3Hz)，4.30-5.15(3H，m).5.90-7.35(12H，m).
實施例747-{2-[2-(5-二甲基氨基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IR ν(neat)cm-1；3404，2949，2860，2818，2770，1743，1655，1626，1603，1533，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.40-1.95(5H，m)，2.10-2.40(4H，m)，2.23(6H，s)，2.28(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05-3.25(2H，m)，3.59(3H，m)，4.14(2H，t，J＝6.6Hz)，4.60-5.00(2H，m)，5.40-5.70(1H，m)，6.00-6.80(7H，m)，6.90-7.35(2H，m).
實施例75
7-{2-[2-(5-二甲基氨基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鈉鹽IR ν(nujol)cm-1；3381，2766，2725，1651，1595，1535，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.40-1.95(5H，m)，2.05-2.60(4H，m)，2.25(9H，s)，2.65-3.10(4H，m)，3.90-4.10(2H，m)，4.40-4.80(2H，m)5.05-5.55(1H，m)，5.80-6.75(7H，m)，6.80-7.25(2H，m).
實施例762-(2-己酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；1661，1616，1558，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.75-2.20(3H，m)，0.93(6H，d，J＝6.4Hz)，1.02(9H，s)，1.20-1.60(2H，m)，1.60-1.95(1H，m)，1.95-2.30(4H，m)，2.10(2H，t，J＝6.6Hz)，2.27(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00-3.40(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.8Hz)，4.40-5.20(3H，m)，6.15(1H，d，J＝16.1Hz)，6.10-7.20(9H，m).
實施例772-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；3435，2729，2633，2548，2214，1657，1630，1551，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.94(6H，d，J＝6.6Hz)，0.97(9H，s)，1.60-1.90(4H，m)，2.13(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80-3.20(2H，m)，3.03(2H，t，J＝6.6Hz)，4.15(2H，t，J＝6.6Hz)，4.25-5.20(3H，m)，6.00-7.30(12H，m)，7.38(1H，s).
實施例787-{2-[2-(反式-2-環戊基乙烯基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.99(9H，s)，1.20-2.05(11H，m)，2.38-2.73(1H，m)，2.90-3.40(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.5Hz)，4.14(2H，t，J＝6.5Hz)，4.26-5.20(3H，m)，5.86-7.38(12H，m)，7.50(1H，s).
實施例797-{2-[2-(反式-2-環己基乙烯基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.98(9H，s)，1.00-2.40(14H，m)，2.90-3.30(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.8Hz)，4.14(2H，t，J＝6.8Hz)，4.20-5.20(3H，m)，5.80-7.47(12H，m)，7.49(1H，s).
實施例802-(2-庚酰基)-7-{2-[2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.75-2.20(3H，m)，0.93(6H，d，J＝6.4Hz)，1.02(9H，s)，1.20-1.60(4H，m)，1.60-1.95(1H，m)，1.95-2.30(2H，m)，2.10(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00-3.40(2H，m)，4.15(2H，t，J＝6.8Hz)，4.40-5.20(3H，m)，6.15(1H，d，J＝16.1Hz)，6.10-7.20(9H，m)，7.48(1H，s).
實施例812-(2-己酰基)-7-{2-[2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽IR ν(nujol)cm-1；3435，2729，2633，2548，2214，1661，1622，1553，1504.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.80-1.00(3H，m)，0.90(6H，d，J＝6.2Hz)，1.14(9H，s)，1.20-1.90(6H，m)，1.95-2.25(2H，m)，2.70-3.40(3H，m)，4.10-5.20(8H，m)，6.10-6.85(6H，m)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，s).
實施例822-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(反式-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.75-1.16(3H，m)，0.98(9H，s)，1.20-1.60(4H，m)，1.70-2.00(3H，m)，2.07-2.40(2H，m)，2.88-3.30(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.5Hz)，4.16(2H，t，J＝6.5Hz)，4.25-5.20(3H，m)，5.90-7.40(12H，m)，7.49(1H，s).
實施例832-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(1-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.80-1.08(3H，m)，0.97(9H，s)，1.11-1.70(2H，m)，1.70-1.93(3H，m)，1.93-2.35(2H，m)，2.01(3H，s)，2.90-3.40(2H，m)，2.96(2H，t，J＝6.7Hz)，4.14(2H，t，J＝6.7Hz)，4.24-5.20(3H，m)，5.92-7.38(11H，m)，7.50(1H，s).
實施例842-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(1-甲基-反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.99(9H，s)，1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.65-1.95(3H，m)，2.01(3H，s)，2.05-2.45(2H，m)，2.90-3.30(2H，m)，2.96(2H，t，J＝6.7Hz)，4.15(2H，t，J＝6.7Hz)，4.25-5.20(3H，m)，5.90-8.30(13H，m).
實施例852-(2，4-己二酰基)-7-{2-[(5-甲基-反式-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸叔-丁胺鹽1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.90(6H，d，J＝6.3Hz)，0.97(9H，s)，1.20-1.70(3H，m)，1.70-1.98(3H，m)，2.06-2.40(2H，m)，2.90-3.25(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.4Hz)，4.15(2H，t，J＝6.4Hz)，4.25-5.20(3H，m)，5.72-7.38(12H，m)，7.50(1H，s).
參照例12-叔-丁氧羰基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯(1)將25克3，5-二碘代-L-酪氨酸二水合物懸浮在250毫升濃鹽酸中，依次加入18毫升1，2-二甲氧基乙烷和20毫升37％的福爾馬林。在30分鐘內升溫至75℃。再向反應液中加入120毫升濃鹽酸、9毫升1，2-二甲氧基乙烷和10毫升37％的福爾馬林，75℃下攪拌18小時。過濾析出的結晶，用20毫升1，2-二甲氧基乙烷洗滌，得到了12.8克7-羥基-6，8-二碘代-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸鹽酸鹽。
IR ν(nujol)cm-1；1751，1599，1578.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；3.00-3.30(2H，m)，4.05(2H，s)，4.30(1H，dd，J＝5.9，9.5Hz)，7.71(1H，s).
(2)將12.8克上述(1)中得到的化合物懸浮在500毫升乙醇中，加入濃鹽酸10毫升回流15小時。減壓蒸餾除去乙醇，加入300毫升乙酸乙酯后，依次用100毫升碳酸氫鈉水和100毫升飽和食鹽水洗滌。干燥(用硫酸鈉)后減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到了11.11克7-羥基-6，8-二碘代-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80-3.00(2H，m)，3.30-4.10(5H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，7.46(1H，s).
(3)將350毫克10％披鈀木炭懸浮在60毫升乙醇中，加入2.0毫升三乙胺和2.8克(2)的化合物，在室溫和3.0千克力/平方厘米壓力下加氫接觸3小時。過濾披鈀木炭，減壓蒸餾除去甲醇，在得到的殘渣中加入100毫升乙酸乙酯，用100毫升飽和食鹽水洗滌。干燥(用硫酸鈉)后減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到了1.14克7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯。
IR ν(nujol)cm-1；1732，1607，1516.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80-3.10(3H，m)，3.60-3.80(1H，m)，3.97(2H，s)，4.05-4.20(4H，m)，6.43(1H，s)，6.50-6.80(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz).
(4)將1.13克上述(3)中得到的化合物溶解在20毫升四氫呋喃中，加入1.5克二叔-丁基二碳酸酯，室溫下攪拌1小時。向反應液中加入30毫升乙酸乙酯，用20毫升飽和食鹽水洗滌。干燥(用硫酸鈉)后減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到的殘渣用柱色譜法精制，得到了1.51克標題化合物。
IR ν(nujol)cm-1；3260，1756，1671，1615，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，3.08(2H，d，J＝5.2Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.41(1H，d，J＝15.5Hz)，4.60-5.25(1H，m)，4.65(1H，d，J＝15.5Hz)，5.00-6.00(1H，br)，6.50-6.80(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.1Hz).
參考例22-叔-丁氧羰基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯用與參考例1同樣方法得到了標題化合物。
IR ν(nujol)cm-1；3261，1755，1672，1614，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.47(9H，s)，3.08(2H，d，J＝5.2Hz)，3.63(3H，s)，4.40(1H，d，J＝16.5Hz)，4.60-5.25(1H，m)，4.66(1H，d，J＝16.5Hz)，5.60-6.60(1H，br)，6.50-6.80(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz).
參考例32-(2，4-己二酰基)-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯將1.24克7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯溶解在25毫升二氯甲烷中，加入5.0毫升三乙胺，冰冷下滴加2.1毫升山梨酰氯。同溫下將其攪拌15分鐘后，相繼用20毫升10％枸櫞酸水、20毫升飽和碳酸氫鈉水和20毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去二氯甲烷。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制。將得到的1.04克油狀物溶解在20毫升甲醇中，室溫下在1小時內分次添加3.0毫升1M的氫氧化鋰水溶液。用10％枸櫞酸水調節成酸洗液后，用50毫升乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用20毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制后，得到了0.65克標題化合物。
IR ν(neat)cm-1；3184，1734，1576，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.84(3H，d，J＝5.0Hz)，2.80-3.40(2H，m)，3.59(3H，s)，4.30-5.10(2H，m)，5.30-5.60(1H，m)，5.70-6.50(4H，m)，6.64(1H，s)，6.68(1H，d，J＝7.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15-7.50(1H，m).
參考例42-(2-庚酰基)-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯將0.9克7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯溶解在10毫升二氯甲烷中，加入1.39克2-庚烯和2.08克1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，室溫下攪拌30分鐘。加入20毫升二氯甲烷，相繼用20毫升10％枸櫞酸水和20毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去二氯甲烷。得到的殘渣用硅膠柱色譜法精制后，得到了1.15克標題化合物。
IR ν(neat)cm-1；3265，1740，1655，1593，1508.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.90(3H，br-t)，1.10-1.70(4H，m)，1.90-2.40(2H，m)，3.00-3.40(2H，m)，3.59(3H，s)，4.35-5.65(4H，m)，6.36(1H，d，J＝15.2Hz)，6.55-6.80(1H，m)，6.64(1H，s)，6.80-7.20(1H，m)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz).
參考例52-(5-甲基-2-苯乙基噁唑-4-基)乙醇(1)將20克L-天冬氨酸β-甲酯懸浮在400毫升二氯甲烷中，加入18.14克肉桂酰氯，-5℃下滴加53毫升三乙胺，同溫下攪拌1.5小時。反應液用300毫升水萃取五次，水層用6M鹽酸調整成酸性，用500毫升乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用300毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后減壓蒸餾除去乙酸乙酯。將得到的13.3克殘渣溶解在100毫升甲苯中，加入22.6毫升乙酐、21.1毫升N-甲基嗎啉和4-二甲基氨基吡啶，65℃下攪拌5小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水中和，分離兩層。甲苯層用100毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去甲苯。將得到的9.1殘渣溶解在90毫升甲苯中，加入9.2毫升氧氯化磷，回流6小時。向反應液中注入冰水，用碳酸鉀中和后，分離兩層。甲苯層用100毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去甲苯，得到的殘渣用柱色譜精制，得到了1.31克(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基乙酸甲酯)。
IR ν(neat)cm-1；1742，1641.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.33(3H，s)，3.52(2H，s)，3.73(3H，s)，6.85(1H，d，J＝16.2Hz)，7.15-7.60(6H，m).
(2)將1.31克上記(1)中得到的化合物溶解在25毫升乙醚中，0℃下分次添加0.23克鋰鋁水合物，同溫下攪拌20分鐘。加入5毫升水，過濾不溶物，分離兩層。用15毫升飽和食鹽水洗滌乙醚層，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙醚，得到的殘渣用柱色譜法精制，得到了0.55克標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.31(3H，s)，2.61(2H，d，J＝6.0Hz)，3.20-3.50(1H，br)，3.84(2H，d，J＝6.0Hz)，6.84(1H，d，J＝16.2Hz)，7.20-7.60(6H，m).
參考例6(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙酸甲酯將0.5克肉桂酰胺和0.71克4-溴代-3-戊酮酸甲酯溶解在2.5毫升N，N-二甲基甲酰胺中，100℃下攪拌15小時。加入50毫升乙酸乙酯，先后用100毫升水和100毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘渣用柱色譜法精制，得到了0.1克標題化合物。
IR和1H-NMR與參考例5(1)一致。
按照參考例5和6合成了以下化合物。
參考例72-(5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙醇IR ν(neat)cm-1；3350，1664，1654，1641，1534.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.95(3H，t，J＝7.0Hz)，1.20-1.80(2H，m)，2.00-2.40(2H，m)，2.25(3H，s)，2.64(2H，t，J＝5.7Hz)，2.70-3.20(1H，br)，3.86(2H，t，J＝5.7Hz)，6.17(1H，d，J＝8.0Hz)，6.64(1H，dt，J＝6.6，8.0Hz).
參考例82-(5-甲基-2-戊基噁唑-4-基)乙醇IR ν(neat)cm-1；3341，1576.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.90(3H，br-t)，1.20-1.50(4H，m)，1.50-1.95(2H，m)，2.21(3H，s)，2.45-2.80(4H，m)，3.09(1H，br-s)，3.85(2H，t，J＝5.7Hz).
參考例92-(2-環戊基-5-甲基噁唑-4-基)乙醇IR ν(neat)cm-1；3341，1572.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.40-2.30(8H，m)，2.21(3H，s)，2.61(2H，t，J＝6.0Hz)，2.95-3.30(1H，m)，3.36(1H，br-s)，3.84(2H，t，J＝6.0Hz).
參考例102-(2-環己基-5-甲基噁唑-4-基)乙醇IR ν(neat)cm-1；3360，1742，1570，1450.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.10-2.40(11H，m)，2.21(3H，s)，2.60-3.00(1H，m)，2.61(2H，t，J＝5.8Hz)，3.09(1H，br-s)，3.84(2H，t，J＝5.8Hz).
參考例112-[5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯將1.03克2-[5-甲基-2-(1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙醇溶解在10毫升二氯甲烷中，加入1.03毫升三乙胺，0℃下滴加0.41毫升甲磺酰氯后，室溫下攪拌30分鐘。加入100毫升乙酸乙酯，依次用100毫升10％枸櫞酸水和100毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去溶劑，得到了1.1克標題化合物。
IR ν(neat)cm-1；1654，1643，1551，1534.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.80(2H，m)，2.00-2.40(2H，m)，2.27(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.7Hz)，2.94(3H，s)，4.45(2H，t，J＝6.7Hz)，6.16(1H，d，J＝16.0Hz)，6.69(1H，dt，J＝16.0，6.6Hz).
參考例122-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙基甲磺酸酯(1)將3.27克肉桂酰胺溶解在33毫升四氫呋喃中，加入4.94克ロ-ソン試劑，回流3小時后，加入6.97克4-溴代-3-戊酮酸甲酯，再回流11小時。減壓蒸餾除去四氫呋喃，向得到的殘渣中加入300毫升乙酸乙酯，然后依次用200毫升水和200毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘渣用柱色譜精制，得到了2.9克(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙酸甲酯。
IR ν(nujol)cm-1；1732，1595，1573，1537.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.41(3H，s)，3.72(3H，s)，3.75(2H，s)，7.15-7.60(7H，m).
(2)將2.85克上記(1)中得到的化合物溶解在16.7毫升甲苯中，-10℃下滴加16.7毫升1.5M二異丁基鋁水合物的甲苯溶液，同溫下攪拌1小時。加入5毫升水，過濾不溶物，分離兩層。甲苯層用10毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去甲苯。將得到的2.8克粗2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙醇溶解在30毫升二氯甲烷中，加入1.89毫升三乙胺，0℃下滴加0.97毫升甲磺酰氯后，室溫下攪拌20分鐘。加入200毫升乙酸乙酯，依次用200毫升10％枸櫞酸水和100毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘渣用柱色譜法精制，得到了1.1克標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.42(3H，s)，2.91(3H，s)，3.11(2H，t，J＝6.6Hz)，4.57(2H，t，J＝6.6Hz)，7.00-7.65(7H，m).
參考例132-[(1-苯基乙叉)氨基氧代]乙醇將1.00克苯乙酮肟和3.09克2-(2-溴代乙氧基)四氫吡喃溶解在30毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入7.16克碳酸鉀，80℃下攪拌19小時。放置冷卻后，向反應液中加入100毫升水，用50毫升乙酸乙酯萃取兩次。合并乙酸乙酯層，依次用50毫升水和50毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘渣經柱色譜精制，得到了2.01克無色油狀物。將得到的1.99克油狀物溶解在30毫升甲醇中，加入1.73克對甲苯磺酸一水合物，室溫下攪拌1小時。減壓下蒸餾除去甲醇后，加入30毫升飽和碳酸氫鈉水，用30毫升乙酸乙酯萃取兩次，合并乙酸乙酯層，依次用50毫升飽和碳酸氫鈉水和50毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘渣經柱色譜精制后，得到了1.09克標題化合物。
IR ν(neat)cm-1；3700-3100，1445，1369，1315，1043，762，694，559.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.27(3H，s)，3.8-4.1(2H，m)，4.2-4.5(2H，m)，7.2-7.5(3H，m)，7.5-7.8(2H，m).
按照參考例11合成了以下化合物。
參考例142-[(1-苯基乙醇胺)氨基氧代]乙基甲磺酸酯IR ν(nujol)cm-1；1354，1177，1069，1018，924，804，764，696，529.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.26(3H，s)，3.02(3H，s)，4.3-4.7(4H，m)，7.2-7.5(3H，m)，7.5-7.8(2H，m).
參考例152-(4-甲基-2-苯基氨磺酰基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(1)將1.90毫升噻吩溶解在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中，冰冷下分次添加740毫克氫氧鈉(60％的油懸浮液)，室溫下攪拌15分鐘。然后滴下10毫升3.05克2-氯代-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，同溫下再攪拌20分鐘。向反應液中加入50毫升水，用50毫升乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用50毫升水洗滌兩次后，用30毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘渣經柱色譜精制后，得到了3.85克4-甲基-2-苯基氨磺酰基噻唑-5-基羧酸乙酯。
IR ν(neat)cm-1；1713，1531.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.67(3H，s)，4.24(2H，t，J＝7.2Hz)，7.40-7.80(5H，m).
(2)將3.85克上記(1)中得到的化合物溶解在80毫升四氫呋喃中，分次添加630毫克鋰鋁水合物，同溫下攪拌15分鐘。加入20毫升水和50毫升乙酸乙酯，過濾不溶物，分離兩層。用20毫升飽和食鹽水洗凈乙酸乙酯層，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到的殘渣經柱色譜精制后，得到了3.25克4-甲基-2-苯基氨磺酰基噻唑-5-基甲醇。
IR ν(neat)cm-1；3265，1582，1555.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.31(3H，s)，2.50(1H，s)，4.65(2H，s)，7.30-7.70(5H，m).
(3)將7.30克上記(2)中得到的化合物溶解在100毫升二氯甲烷中，加入6.40毫升三乙胺，冰冷下滴加2.90毫升甲磺酰氯后，室溫下攪拌30分鐘。用20毫升冷水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去二氯甲烷。將得到的殘渣溶解在100毫升乙腈中，加入2.26克氰化鈉和1.50克18-冠醚-6，60℃下攪拌2小時。減壓蒸餾除去乙腈，向得到的殘渣中加入100毫升乙酸乙酯，用50毫升水洗滌兩次后，用30毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)。減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘渣經柱色譜精制后，得到了2.80克(4-甲基-2-苯基氨磺酰基噻唑-5-基)乙腈。
IR ν(neat)cm-1；2254，1582，1555.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.36(3H，s)，3.68(2H，s)，7.40-7.70(5H，m).
(4)將2.80克上記(3)中得到的化合物溶解在5.6毫升濃鹽酸中，100℃下攪拌20分鐘。然后向反應液中加入120毫升甲醇，回流1小時。減壓蒸餾除去甲醇，向得到的殘渣中加入50毫升乙酸乙酯，依次用50毫升水、30毫升飽和碳酸氫鈉水和30毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)。減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到了2.77克(4-甲基-2-苯基氨磺酰基噻唑-5-基)乙酸甲酯。
IR ν(neat)cm-1；1740.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.33(3H，s)，3.64(2H，s)，3.69(3H，s)，6.30-6.70(5H，m).
(5)將2.77克上記(4)中得到的化合物溶解在55毫升四氫呋喃中，冰冷下分次添加376毫克鋰鋁水合物，同溫下攪拌15分鐘。加入20毫升水和50毫升乙酸乙酯，過濾不溶物，分離兩層。乙酸乙酯層用20毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到的殘渣經柱色譜精制后，得到了2.49克2-(4-甲基-2-苯基氨磺酰基噻唑-5-基)乙醇。
IR ν(neat)cm-1；3302.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.60-2.00(1H，br)，2.33(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.1Hz)，3.75(2H，t，J＝6.1Hz)，7.30-7.70(5H，m).
(6)將2.49克上記(5)中得到的化合物溶解在25毫升二氯甲烷中，加入2.0毫升三乙胺，冰冷下滴加0.93毫升甲磺酰氯后，同溫下攪拌30分鐘。先后用20毫升10％枸櫞酸水、20毫升飽和碳酸氫鈉水和20毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去二氯甲烷。得到的殘渣經柱色譜精制后，得到了1.82克標題化合物。
IR ν(neat)cm-1；1582，1551.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.34(3H，s)，2.92(3H，s)，3.09(2H，t，J＝6.6Hz)，4.26(2H，t，J＝6.6Hz)，7.30-7.80(5H，m).
參考例162-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙酸甲酯將5.7克5-甲基-反式-2-己烯酰胺懸浮在35毫升甲苯中，加入14.0克4-溴代丙酰基乙酸甲酯，回流14小時。加入50毫升乙酸乙酯，依次用50毫升水和50毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，蒸餾除去溶劑。得到的殘渣用柱色譜精制，得到了3.36克標題化合物。
IR ν(neat)cm-1；2957，2928，2870，1746，1643，1551.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.94(6H，d，J＝6.3Hz)，1.50-2.10(1H，m)，2.11(2H，t，J＝6.9Hz)，2.27(3H，s)，3.48(2H，s)，3.71(3H，s)，6.17(1H，d，J＝16.0Hz)，6.61(1H，dt，J＝6.9Hz，16.0Hz).
參考例172-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙酸甲酯(1)將44.68克L-天冬氨酸-β-甲酯溶解在220毫升水中，加入42.54克碳酸鈉。加入110毫升四氫呋喃，滴加42.8克5-甲基-反式-2-己烯酰氯，室溫下攪拌15小時。加入220毫升水，用110毫升乙酸乙酯洗滌，水層用濃鹽酸調整到pH＝2，用400毫升乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和飽和食鹽水各150毫升洗滌，干燥(用硫酸鈉)后減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到59.7克油狀物。將得到的油狀物溶解在220毫升甲苯中，加入60毫升乙酐、52毫升吡啶和5.2克4-二甲基氨基吡啶，65℃下攪拌5小時。向反應液中加入300毫升水，用500毫升1M鹽酸洗滌。在甲苯層中加入300毫升水，用碳酸氫鈉水中和，分離兩層。甲苯層用200毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)后減壓蒸餾除去甲苯。在得到的殘渣中加入正己烷，過濾析出的結晶，得到了27,42克3-(5-甲基-反式-2-己烯酰胺基)-4-戊酮酸甲酯。
IR ν(neat)cm-1；3329，1747，1720，1666，1626，1531.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.93(6H，d，J＝6.4Hz)，1.50-2.00(1H，m)，2.09(2H，t，J＝7.0Hz)，2.25(3H，s)，2.78，3.06(2H，ABq，J＝4.4，17.2Hz)，3.69(3H，s)，4.70-4.95(1H，m)，5.83(1H，d，J＝15.1Hz)，6.45-7.00(1H，br)，6.88(1H，dt，J＝7.2Hz，15.1Hz).
(2)將0.8克上記(1)中得到的化合物溶解在5.6毫升甲苯中，加入0.58毫升氧氯化磷，回流1小時。將反應液注入10毫升冰水中，用碳酸氫鈉中和后，分離兩層。用10毫升飽和食鹽水洗滌甲苯層，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去甲苯，得到的殘渣用柱色譜法精制，得到了0.9克標題化合物。
IR和1H-NMR與參考例16相同。
參考例182-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇將3.34克參考例16的化合物溶解在30毫升甲苯中，-70℃下低滴加37.5毫升1.5M的二異丁基鋁的甲苯溶液，-70～-40℃下攪拌1小時。向反應液中加入100毫升水，過濾不溶物后，分離兩層。甲苯層用50毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去甲苯。得到的殘渣經柱色譜精制后，得到了1.75克標題化合物。
IR ν(neat)cm-1；3346，2957，2926，2870，1661，1641，1533.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.94(6H，d，J＝6.4Hz)，1.50-2.10(1H，m)，2.11(2H，t，J＝7.0Hz)，2.25(3H，s)，2.71(2H，t，J＝5.9Hz)，2.81(1H，br-s)，3.86(2H，t，J＝5.9Hz)，6.16(1H，d，J＝16.0Hz)，6.62(1H，dt，J＝7.0，16.0Hz).
參考例19
2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯將1.73克參考例18的化合物溶解在20毫升二氯甲烷中，加入2.3毫升三乙胺，0℃下滴加0.77毫升甲磺酰氯后，室溫下攪拌20分鐘。加入30毫升二氯甲烷，先后用30毫升10％枸櫞酸水和30毫升飽和食鹽水洗滌，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去二氯甲烷。得到的殘渣經柱色譜精制后，得到了2.21克標題化合物。
IR ν(neat)cm-1；2959，2928，2870，1643，1535.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.94(6H，d，J＝6.4Hz)，1.50-2.10(1H，m)，2.12(2H，t，J＝7.0Hz)，2.27(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.7Hz)，2.94(3H，s)，4.45(2H，t，J＝6.6Hz)，6.15(1H，d，J＝15.8Hz)，6.62(1H，dt，J＝7.0，15.8Hz).
按照參考例19合成了以下化合物。
參考例202-[2-(反式-2-環己基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；2926，2853，1736，1643，1533.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.85-2.50(11H，m)，2.26(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，4.44(2H，t，J＝6.6Hz)，6.11(1H，d，J＝16.1Hz)，6.46(1H，dd，J＝6.6，16.1Hz).
參考例212-[2-(反式-1-庚烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；3628，3420，2959，2930，2860，1738，1643，1576，1533.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.75-1.10(3H，m)，1.10-1.67(4H，m)，2.04-2.40(2H，m)，2.27(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.7Hz)，2.94(1H，s)，4.45(2H，t，J＝6.7Hz)，6.16(1H，d，J＝16.0Hz)，6.64(1H，dt，J＝16.0Hz，6.8Hz).
參考例222-[2-(5-甲基-反式-2-己烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；3632，3410，2957，2928，2870，1661，1643，1535.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.91(6H，d，J＝6.2Hz)，1.13-1.90(3H，m)，2.00-2.22(2H，m)，2.26(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.7Hz)，2.94(3H，s)，4.45(2H，t，J＝6.7Hz)，6.20(1H，d，J＝15.7Hz)，6.62(1H，dt，J＝15.7，6.2Hz).
參考例232-[5-甲基-2-(1-甲基-反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；2966，2934，2876，1647，1572，1535.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.07(3H，t，J＝6.8Hz)，2.00(3H，s)，2.05-2.40(2H，m)，2.27(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，4.45(2H，t，J＝6.6Hz)，6.45(1H，br-t).
參考例242-[5-甲基-2-(1-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；3393，2961，2932，2872，1647，1535.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.96(3H，t，J＝7.0Hz)，1.20-1.73(2H，m)，2.00(3H，s)，2.00-2.40(2H，m)，2.27(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(1H，s)，4.45(2H，t，J＝6.6Hz)，6.46(1H，dt，J＝1.4，7.0Hz).
參考例252-[2-(反式-2-環戊基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯
IR ν(neat)cm-1；2955，2870，1736，1645，1533.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.20-2.00(8H，m)，2.26(3H，s)，2.36-2.78(1H，m)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，4.44(2H，t，J＝6.6Hz)，6.14(1H，d，J＝15.8Hz)，6.62(1H，dd，J＝15.8，7.5Hz).
參考例262-{5-甲基-2-[2-反式-(1-甲基環己基)乙烯基]噁唑-4-基}乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；2928，2853，1645，1531，1508.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.06(3H，s)，1.20-1.80(10H，m)，2.28(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(3H，s)，4.45(2H，t，J＝6.6Hz)，6.12(1H，d，J＝16.5Hz)，6.63(1H，d，J＝16.3Hz).
參考例272-{5-甲基-2-[2-反式-(1-甲基環戊基)乙烯基]噁唑-4-基}乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；2957，2872，1645，1551，1533.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.15(3H，s)，1.40-1.90(8H，m)，2.27(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，4.45(2H，t，J＝6.6Hz)，6.13(1H，d，J＝16.3Hz)，6.71(1H，d，J＝16.3Hz).
參考例282-[5-甲基-2-(2-甲基氨磺酰基乙基)噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；2922，1651，1576.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.12(3H，s)，2.24(3H，s)，2.60-3.20(4H，m)，2.85(2H，t，J＝7.0Hz)，2.94(3H，s)，4.43(2H，t，J＝7.0Hz).
參考例292-[2-(3，3-二甲基-反式-1-丁烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；2962，2907，2869，1660，1645，1532.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.11(9H，s)，2.27(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，4.45(2H，t，J＝6.6Hz)，6.11(1H，d，J＝16.2Hz)，6.67(1H，d，J＝16.2Hz).
參考例302-[2-(4，4-二甲基-反式-1-丁烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；2957，2907，2868，1661，1643，1533.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.95(9H，s)，2.10(2H，d，J＝7.5Hz)，2.28(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，4.45(2H，t，J＝6.6Hz)，6.15(1H，d，J＝16.0Hz)，6.65(1H，dt，J＝7.5，16.0Hz).
參考例312-[2-(3-乙基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；2963，2928，2876，1643，1578，1551，1533.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.86(6H，t，J＝6.8Hz)，1.20-1.70(4H，m)，1.70-2.20(1H，m)，2.27(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(1H，s)，4.45(2H，t，J＝6.6Hz)，6.12(1H，d，J＝15.8Hz)，6.41(1H，dd，J＝15.8，7.9Hz).
參考例322-[2-(3，3-二甲基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；3034，3005，1643，1545.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，1.06(6H，s)，1.43(2H，q，J＝7.4Hz)，2.27(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.7Hz)，2.94(1H，s)，4.45(2H，t，J＝6.7Hz)，6.09(1H，d，J＝16.5Hz)，6.59(1H，d，J＝16.5Hz).
參考例332-{5-甲基-2-[(反式-2-噻吩-2-基)乙烯基]噁唑-4-基}乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；3628，3420，3107，3020，2924，1734，1636，1547.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.31(3H，s)，2.90(2H，t，J＝6.5Hz)，2.95(3H，s)，4.78(2H，t，J＝6.5Hz)，6.64(1H，d，J＝16.1Hz)，7.02(1H，dd，J＝4.6，3.2Hz)，7.16(1H，d，J＝3.2Hz)，7.29(1H，d，J＝4.6Hz)，7.52(1H，d，J＝16.1Hz).
參考例342-(5-甲基-2-苯基氨磺酰基噁唑-4-基)乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；2928，1507.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.25(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.5Hz)，2.90(3H，s)，4.44(2H，t，J＝6.5Hz)，7.30-7.75(5H，m).
參考例352-[2-(3-甲氧基-反式-1-丙烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；2930，1354.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.28(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，2.94(3H，s)，3.39(3H，s)，4.45(2H，t，J＝6.5Hz)，6.30-6.80(2H，m).
參考例362-[2-(5-氟代-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；2964，2928，2860，1663，1643，1578，1535.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.60-2.15(2H，m)，2.20-2.50(2H，m)，2.27(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，4.45(2H，t，J＝6.6Hz)，4.49(2H，dt，J＝5.8，47.2Hz)，6.21(1H，d，J＝16.0Hz)，6.63(1H，dt，J＝16.0，6.4Hz).
參考例372-[2-(2-環己叉甲基)-5-甲基噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(nujol)cm-1；1651，1545，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.45-1.85(6H，br)，2.10-2.45(2H，br)，2.26(3H，s)，2.65-3.00(2H，br)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.93(3H，s)，4.46(2H，t，J＝6.6Hz)，5.92(1H，s).
參考例382-[2-(2-環戊叉甲基)-5-甲基噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；2957，2870，1659，1645，1576，1545，1526.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.50-2.00(4H，m)，2.27(3H，s)，2.30-3.00(4H，m)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.93(3H，s)，4.46(2H，t，J＝6.6Hz)，6.10-6.25(1H，m).
參考例392-[2-(5-叔-丁基氨磺酰基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；2961，2928，2862，1641，1578，1535.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.32(9H，s)，1.55-1.95(2H，m)，2.15-2.40(2H，m)，2.27(3H，s)，2.57(2H，t，J＝7.0Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，4.44(2H，t，J＝6.6Hz)，6.18(1H，d，J＝16.0Hz)，6.61(1H，dt，J＝16.0，6.4Hz)參考例402-[2-(5-二甲基氨基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；2941，2862，2818，2775，1643，1533.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.40-1.90(2H，m)，2.10-2.50(4H，m)，2.22(6H，s)，2.27(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，4.45(2H，t，J＝6.6Hz)，6.18(1H，d，J＝16.1Hz)，6.63(1H，dt，J＝16.1，6.4Hz).
參考例412-[2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙基甲磺酸酯IR ν(neat)cm-1；2959，2930，2872，1661，1597，1549.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.95(6H，d，J＝6.4Hz)，1.50-2.00(1H，m)，2.14(2H，t，J＝6.8Hz)，2.96(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.7Hz)，4.48(2H，t，J＝6.7Hz)，6.21(1H，d，J＝16.0Hz)，6.70(1H，dt，J＝16.0，7.2Hz)，7.40(1H，s).
試驗例1采用因胰島素抗性引發了糖尿病，顯示出高血糖、高甘油三酯脂血癥和高胰島素血癥的自發性糖尿病模型的雄性KKAy小鼠，試驗了被試驗化合物的藥理作用。
(試驗方法)非絕食下從KKAy小鼠的尾動脈采血，使用市售的測定成套藥品(葡萄糖CII-試驗級和甘油三酯G-試驗級，和光純藥制造)，測定了血漿中的葡萄糖值和甘油三酯值。一組五只，使各組的體重、血漿中的葡萄糖和甘油三酯的平均值與標準偏差大體相等，將對照組和被試化合物組分開。從第二天開始，將各被試化合物(實施例1、2、4、8、20、22、24、27、30、33、36、37、40、45、47、52、56、58和64的化合物)懸浮在5％的阿拉伯樹膠溶液中，連續四天給被試化合物組經口給藥(10毫克/千克/天)。對照組經口給藥5％阿拉伯樹膠溶液。最終給藥24小時后，在非絕食下從尾靜脈采血，測定了血漿中的葡萄糖值和甘油三酯值。用下式求出血漿中的葡萄糖和甘油三酯的降低率。結果示于表1之中。
降低率(％)＝[(對照組平均值—被試化合物給藥組平均值)/對照組的平均值]×100
(結果)表1
試驗例2使用顯示遺傳性高血糖、高甘油三酯脂血癥、胰島素抗性和肥胖癥的db/db小鼠，研究了實施例1、2和20中化合物的藥理作用。
(試驗方法)
非絕食下從雄性db/db小鼠尾動脈采血，用市售的測定成套藥品(葡萄糖CII-試驗級和甘油三酯G-試驗級，和光純藥制造)，測定了血漿中的葡萄糖值和甘油三酯值。一組六只，使各組的體重、血漿中的葡萄糖和甘油三酯的平均值與標準偏差大體相等，分別將對照組和被試化合物(實施例1、2和20中的化合物)組的3毫克/千克/天給藥組分開。從第二天開始，將被試化合物懸浮在0.5％的甲基纖維素溶液中，連續兩周經口給藥。對照組經口給藥0.5％甲基纖維素溶液。最終給藥24小時后，在非絕食下從尾靜脈采血，測定了血漿中的葡萄糖值和甘油三酯值。用下式求出血漿中的葡萄糖和甘油三酯的降低率。結果示于表2之中。
降低率(％)＝[(對照組平均值—被試化合物給藥組平均值)/對照組平均值]×100(結果)表2
試驗例3使用七周齡的雄性ICR小鼠研究了反復給藥毒性(試驗方法)取一組七只，使小鼠的體重平均值和標準偏差大體相等，將對照組和試驗化合物(實施例2和20的化合物)組的30毫克/千克/天給藥組和100毫克/千克/天給藥組分開。從第二天開始，將被試化合物(實施例2和20的化合物)懸浮在0.5％的甲基纖維素溶液中，連續兩周經口給藥。對照組經口給藥0.5％甲基纖維素溶液。最終給藥24小時后，向尾靜脈中給藥100微克Evans blue/只小鼠，5分鐘后在乙醚麻醉下從眼窩靜脈束采血。用加入EDTA的血液測定血細胞比容值和紅血球數目，利用血漿測定了Evans blue，計算出了血漿量。而且摘出了肝臟和心臟，測定了濕重。
(結果)未能發現被試化合物(實施例2和20的化合物)30毫克/千克/天給藥組和100毫克/千克/天給藥組在體重、血細胞比容值、紅血球數目、血漿量、肝臟和心臟重量上，與對照組之間存在顯著性差異。
試驗例4使用六周齡的雌性Wistar大鼠研究了反復給藥毒性(試驗方法)取一組六只使大鼠的體重平均值和標準偏差大體相等，將對照組和被試化合物(實施例2和20的化合物)的30毫克/千克/天給藥組和100毫克/千克/天給藥組分開。從第二天開始，將被試化合物懸浮在0.5％的甲基纖維素溶液中，連續兩周經口給藥。對照組經口給藥0.5％甲基纖維素溶液。從最終給藥日開始絕食16小時，最終給藥24小時后，在腹腔內給藥50毫克/千克戊巴比妥鈉pentobarbital sodium進行麻醉，采血。用加入EDTA的血液測定血細胞比容值和紅血球數目，利用血清測定了AST(GOT)和ALT(GPT)。而且摘出肝臟、心臟和子宮周圍的白色脂肪，測定了濕重。
(結果)未能發現被試驗化合物(實施例2和20的化合物)的30毫克/千克/天給藥組和100毫克/千克/天給藥組在血細胞比容值、紅血球數目、肝臟、心臟和子宮周圍白色脂肪的重量、以及AST(GOT)和ALT(GPT)上，與對照組之間存在顯著性差異。
試驗例5為了確認本發明化合物的水溶性，求出了在水中的溶解度。
(試驗方法)向pH7.0的緩沖液中加入25毫克粉碎的被試化合物(實施例2、20、22、24、27、30、40和65的化合物)，25℃下振蕩1小時后，用過濾膜過濾，用高速液相色譜裝置測定了濾液中被試化合物濃度。結果示于表3之中。
表3
產業上利用的可能性由上記通式(I)表示的本發明的新穎的雜環化合物及其藥學上容許的鹽，具有降低血糖作用、降低血脂作用、胰島素抗性改善作用和PPAR活化作用，可以用作抗高血糖劑、抗高脂血癥劑、胰島素抗性改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病并發癥治療劑、耐糖功能不全改善劑、抗動脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、消炎劑、PPAR媒介疾患的預防和治療劑以及X癥侯群的預防治療劑。
本申請以日本第161489/2001號發明專利申請為基礎，其內容被全部包含在本說明書之中。
權利要求
1.一種通式(I)表示的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，通式(I) {式中，R1表示氫原子或C1-6烷基，R2表示氫原子、-CO-R3(式中，R3表示可以被鹵素取代的C2-6烷基)、-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R5表示C1-8烷基、C2-8鏈烯基、芳基或芳香族雜環)、-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)、 (式中m表示2-7的整數)、芳基、可以被取代的芳基C1-3烷基、可以被鹵素取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環烷基或C3-8環烷基C1-3烷基，Y表示 [式中，R7表示氫原子或C1-4烷基，R8表示C5-8烷基、C4-8環烷基、C1-4烷基硫代C1-6烷基，R10-C(R9)＝C(R9)-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R10表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基、C2-8鏈烯基、芳基、芳香族雜環、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷基硫代C1-6烷基或被(R9)2N-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基)取代的C1-6烷基)、R12-CO-N(R11)-(式中R11表示氫原子或C1-4烷基，R12表示C1-6烷基或芳基)、R13-Z(式中R13表示C1-8烷基或芳基，Z表示氧原子或硫原子)、或者表示 (式中，k表示2-7的整數)，X表示氧原子或硫原子]或者表示R15-C(R14)＝N-O-(式中R14表示氫原子或C1-4烷基，R15表示芳基或芳香族化合物雜環)，Y-(CH2)n-O-與四氫異喹啉骨架的6位或7位結合，n表示1-4的整數}。
2.按照權利要求1所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)中，R2是可以被取代的芳基C1-3烷基、可以被鹵素取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、或者 (式中，m是2-7的整數)。
3.按照權利要求1所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，Y表示 [式中，R7表示氫原子或C1-4烷基，R8表示C1-4烷基硫代C1-6烷基，R10-C(R9)＝C(R5)-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R10表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-4烷基硫代C1-6烷基、或被(R9)2N-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基)取代的C1-6烷基)、或者表示 (式中，k表示2-7的整數)，X表示氧原子或硫原子]。
4.按照權利要求1所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，R2表示氫原子、-CO-R3(式中R3表示可以被鹵素取代的C2-6烷基)、-COC(R4)＝C(R4)-R5(式中R4可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R5表示C1-8烷基、C2-8鏈烯基、芳基或芳香族雜環)、-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)或者表示芳基，Y表示 [式中，R7表示氫原子或C1-4烷基，R8表示C5-8烷基、C4-8環烷基、R10-C(R9)＝C(R9)-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R10表示C1-6烷基、C2-8鏈烯基、芳基或芳香族化合物雜環)、R12-CO-N(R11)-(式中R11表示氫原子或C1-4烷基，R12表示C1-6烷基或芳基)或者R13-Z-(式中R13表示C1-8烷基或芳基，Z表示氧原子或硫原子)，X表示氧原子或硫原子]或者R15-C(R14)＝N-O-(式中，R14表示氫原子或C1-4烷基，R15表示芳基或芳香族雜環)。
5.按照權利要求2或3所述的的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，Y-(CH2)n-O-與四氫異喹啉骨架的7位結合，n為2。
6.按照權利要求4所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，Y-(CH2)n-O-與四氫異喹啉骨架的7位結合，n為2。
7.按照權利要求6所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，Y表示 (式中，R7表示氫原子或C1-4烷基，R8表示R10-C(R9)＝C(R9)-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R10表示C1-6烷基、C2-8鏈烯基或芳基)。
8.按照權利要求6所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，Y表示 (式中，R7表示氫原子或C1-4烷基，R8表示R13-Z-(式中R13表示C1-8烷基或芳基，Z表示硫原子)。
9.按照權利要求6所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，Y表示 (式中，R7表示氫原子或C1-4烷基，R8表示C5-8烷基或C4-8環烷基)。
10.按照權利要求5所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，Y表示 [式中，R7表示氫原子或C1-4烷基，R8表示R10-C(R9)＝C(R9)-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R10表示C3-8環烷基)]。
11.按照權利要求7～10中任何一項所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，R2表示-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氫原子，R5表示C1-8烷基或C2-8鏈烯基)。
12.按照權利要求7～10中任何一項所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，R2表示-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)。
13.按照權利要求6所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，Y表示 [式中，R7表示C1-4烷基，R8表示R10-C(R9)＝C(R9)-(式中R9可以相同或不同，表示氫原子或C1-4烷基，R10表示C1-6烷基)，X表示氧原子]。
14.按照權利要求6所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中在通式(I)中，Y表示 [式中，R7表示C1-4烷基，R8表示R10-C(R9)＝C(R9)-(式中R9表示氫原子，R10表示芳基)，X表示氧原子]。
15.按照權利要求4或5所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)中，Y是由以下(a)～(n)中選出的任何一種原子團。
16.按照權利要求1所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)～(16)中任何一種化合物(1)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-(2-己酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-五氟丙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噻唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(8)2-(2-己酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(9)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(1，3-戊二烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(10)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-戊基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(11)7-[2-(2-環戊基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(12)7-[2-(2-環己基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(13)7-[2-(2-苯甲酰氨基噻唑-5-基)乙氧基]-2-(2-庚酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(14)7-[2-(2-丁酰胺基噻唑-5-基)乙氧基]-2-(2-庚酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(15)2-(2-庚酰基)-7-[2-(4-甲基-2-苯基磺胺基噻唑-5-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸、(16)2-(2-庚酰基)-7-[2-(1-苯基乙叉氨基氧代)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
17.按照權利要求1所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)～(3)中任何一種化合物(1)7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-五氟丙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊酰-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-(2-己酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊酰-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
18.按照權利要求1所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)～(17)中任何一種化合物(1)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-(2-庚酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(1-己酰-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-(2-己酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(8)7-{2-[5-甲基-2-(1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，2，3，3，3-五氟丙酰基)1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(9)7-{2-[2-(4，4-二甲基-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(10)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(3-甲基-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(11)2-(2，4-己二酰基)-7-(2-{5-甲基-2-[2-(1-甲基環己酰-1-基)乙烯基]噁唑-4-基}乙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(12)7-{2-[2-(3，3-二甲基-1-丁烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(13)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(3-甲氧基-1-丙酰-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(14)7-{2-[2-(2-環戊基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(15)7-{2-[2-(2-環己基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(16)2-(3-丁烯基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(17)7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(4-戊酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
19.按照權利要求1所述新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)～(8)中任何一種化合物(1)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-(反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-(2-庚酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(反式-1-己烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-反式-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(8)2-(2-己酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
20.按照權利要求1所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)～(6)中任何一種化合物(1)7-{2-[5-甲基-2-(反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，2，3，3，3-五氟丙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)7-{2-[2-(4，4-二甲基-反式-1-戊烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(3-甲基-反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-(2，4-己二酰基)-7-(2-{5-甲基-2-[2-反式-(1-甲基環己酰基-1-基)乙烯基]噁唑-4-基}乙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)7-{2-[2-(3，3-二甲基-反式-1-丁烯-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(3-甲氧基-反式-1-丙酰-1-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
21.按照權利要求1所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)或(2)的化合物(1)7-{2-[2-(反式-2-環戊基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)7-{2-[2-(反式-2-環己基乙烯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
22.按照權利要求1所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)或(2)的化合物(1)2-(3-丁烯基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基)乙氧基]-2-(4-戊酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
23.按照權利要求1所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，其中通式(I)的化合物是以下(1)～(9)中任何一種化合物(1)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(2)7-{2-[2-(反式-2-環戊基乙烯基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(3)7-{2-[2-(反式-2-環己基乙烯基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(4)2-(2-庚酰基)-7-{2-[2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(5)2-(2-己酰基)-7-{2-[2-(4-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(6)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(反式-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(7)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(1-甲基-反式-1-戊烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(8)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(1-甲基-反式-1-丁烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸、(9)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[(5-甲基-反式-1-己烯-1-基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。
24.一種醫藥組合物，其中含有權利要求1～23中任何一項所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽。
25.一種醫藥，其中含有從抗高血糖劑、抗高脂血癥劑、胰島素抗性改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病并發癥治療劑、耐糖功能不全改善劑、抗動脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、消炎劑、PPAR媒介疾患的預防和治療劑以及X癥侯群的預防和治療劑構成的群中選出的，權利要求1～23中任何一項所述的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽。
26.一種高血糖癥、高脂血癥、起因于胰島素抗性的疾病、糖尿病、糖尿病并發癥、耐糖功能不全癥、動脈硬化癥、肥胖癥、炎癥、PPAR媒介疾患的預防和治療以及X癥侯群的預防和治療方法，其中包括給患者給藥醫療有效量的權利要求1～23中任何一項記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽。
27.按照權利要求1～23中任何一項記載的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽的使用，其是用于治療或預防高血糖癥、高脂血癥、胰島素抗性引起的疾病、糖尿病、糖尿病并發癥、耐糖功能不全癥、動脈硬化癥、肥胖癥、炎癥、PPAR媒介疾患和X癥侯群用醫藥組合物的制造。
全文摘要
本發明涉及一種新穎的雜環化合物，是由通式(I)表示的新穎的雜環化合物或其藥學上容許的鹽，{式中，R
文檔編號C07D417/12GK1527819SQ0281096
公開日2004年9月8日 申請日期2002年5月27日 優先權日2001年5月29日
發明者松井博, 小林英夫, 小豆澤智, 笠井正恭, 吉見彰久, 白波瀨弘明, 久, 夫, 弘明, 恭, 智 申請人:京都藥品工業株式會社