專利名稱：用于心血管和炎性適應癥的治療組合產品的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療心血管疾病、炎性疾病和其它疾病的方法，具體來說涉及用于醫療，特別是用于預防和治療哺乳動物中高脂血病癥或炎性病癥，例如動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、動脈斑炎癥和其它心血管疾病的化合物組合產品、組合物和方法。更具體來說，本發明涉及頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑、環加氧酶抑制劑(例如環加氧酶-2選擇性抑制劑)和HMG-CoA還原酶抑制劑。
相關技術描述在文獻中已很好地達成一致的是，與總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)濃度增高有關的高脂血病癥是冠心病和特別是動脈粥樣硬化的主要危險因素。最近，對于炎癥在心血管疾病中的作用已經有了更好的了解。這些發現使得人們急切地需要能同時有效地控制炎性病癥和高脂血病癥的治療和預防心血管疾病的手段。
已知非甾類抗炎藥物(NSAID)能通過抑制人花生四烯酸/前列腺素路徑中的酶，特別是環加氧酶(COX)而防止前列腺素形成。因此，NSAID能有效地減輕由前列腺素引起的疼痛和與炎性過程有關的腫脹。最近發現，COX酶有兩種同種型，即COX-1和COX-2，這給NSAID的開發和利用提供了新的途徑，因為據表明，COX-2是在許多發炎的組織中特異性地誘導的同種型。已經鑒定了很多具有COX-2抑制劑活性的化合物。最近，Carty和Marfat提供了關于COX-2選擇性抑制劑的綜述性回顧(Current Opinion in Anti-inflammatory ImmunomodulatoryInvestigational Drugs，1(20)，89-96(1999))。
動脈粥樣硬化是冠狀動脈疾病(CAD)-現代社會中發病和死亡的主要原因—的大多數表現的基礎。據表明，高LDL膽固醇(約180mg/dl以上)和低HDL膽固醇(35mg/dl以下)是導致動脈粥樣硬化發展的重要因素。其它疾病或危險因素例如外周血管疾病、中風和高膽固醇血癥也受到不利的HDL/LDL比例的負面影響。
在肝臟膽固醇與膽汁酸匯集之間通常存在著代謝平衡。膽汁酸腸肝循環的中斷導致肝臟膽汁酸匯集減少，并刺激肝臟從膽固醇合成膽汁酸的增加，最終耗盡肝臟中匯集的酯化膽固醇。為了維持必需的肝臟膽固醇水平來支持膽汁酸合成，在肝細胞中經由3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶-A還原酶(HMG-CoA還原酶)活性的上調而使膽固醇的重新合成增加，同時由于有關低密度脂蛋白膽固醇的肝細胞表面受體數目的上調，肝臟對血清膽固醇的攝取增加。后面這種肝受體的增加直接導致血清LDL膽固醇水平下降。已經有大量流行病學數據表明，這樣的下降導致動脈粥樣硬化的疾病癥狀顯著減輕。Booker和Arbeeny進一步綜述性地回顧了特異性ASBT抑制劑的發現(Cardiovasc.Pulmon.Renal Invest.Drugs，2，208-215(2000))。
G.D.Searle公開了具有多種應用，包括用于調節脂肪酸代謝和治療冠狀血管疾病的膽汁酸吸收的各種苯并硫雜卓類抑制劑(PCT專利申請WO 93/321146)。
PCT專利申請WO 92/18462列出了用作降血脂劑和降血膽固醇劑的其它苯并硫雜卓化合物。在這些獨立的專利申請中描述的苯并硫雜卓類降血脂劑和降血膽固醇劑都由于鍵合在與稠合二環苯并硫雜卓環的苯環相鄰的碳上的酰胺而受到限制。
PCT專利申請WO 93/16055描述了多種具有降血脂作用的苯并硫雜氮雜卓化合物。另一PCT專利申請WO 96/05188中公開了另外的具有降血脂作用的苯并硫雜氮雜卓化合物(特別是2，3，4，5-四氫苯并-1-硫雜-4-氮雜卓化合物)。另一世界專利申請(28)中也描述了其它具有降血脂作用的苯并硫雜氮雜卓化合物。
另外的ASBT抑制劑化合物包括如Takashima等人所描述的一類木酚素衍生物(Atherosclerosis，107，247-257(1994))。
降低總膽固醇的另一途徑依賴于了解HMG-CoA還原酶催化膽固醇生物合成中的限速步驟(The Pharmacological Basis of Therapeutics，9thed.，J.G.Hardman和L.E.Limberd，ed.，McGraw-Hill，Inc.，New York，pp.884-888(1996))。HMG-CoA還原酶抑制劑(包括通常稱為“他汀類藥物(statins)”的這類治療劑)通過競爭性抑制該生物合成步驟來降低LDL膽固醇的血清水平。
文獻中還公開了可用于治療高脂血病癥和障礙的具有其它作用方式的大量抗高脂血劑。這些抗高脂血劑包括例如市售藥物如煙酸，膽汁酸鰲合劑，包括考來烯胺和考來替泊，普羅布考，和纖維酸(fibric acid)衍生物，包括吉非貝齊和氯貝特。
文獻中已描述了一些用于治療心血管疾病的聯合治療。PCT專利申請WO 98/40375中公開了用于治療心血管疾病的ASBT抑制劑與HMG-CoA還原酶抑制劑的組合產品。
PCT專利申請WO 99/20110描述了COX-2選擇性抑制劑與HMGCo-A還原酶抑制劑的治療組合產品。
雖然上述參考文獻指出了已知的聯合治療在減輕高脂血對心血管疾病的影響方面的價值，但是繼續迫切需要找到用于預防或治療心血管疾病以及涉及炎性病癥和高脂血病癥的代謝疾病的安全有效的活性劑。與以前出版的文獻中公開的聯合治療方案相比，本發明新的組合產品表現出提高的效力、提高的效能和/或減少的劑量需要。
發明概述為了滿足對于找到預防和治療心血管疾病和其它疾病的安全有效活性劑的持續需求，本申請現在公開抗炎藥物與抗高脂血藥物的聯合治療。
在其幾個實施方案中，本發明提供了聯合治療，包括用一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑與一定量的環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑或其前藥治療個體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運(ASBT)抑制劑的量與環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑的量一起構成所述化合物的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。例如，在本發明多個實施方案當中，其中一個是包括治療劑量的選自表2的ASBT抑制劑和選自表4、6和7A的環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑的聯合治療。優選的本發明實施方案是包括治療劑量的二環苯并硫雜卓類ASBT抑制劑和三環類環加氧酶-2選擇性抑制劑的聯合治療。
在另一個實施方案中，本發明包括治療組合產品，其中含有一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運(ASBT)抑制劑與一定量的環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑或其前藥和可藥用載體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運(ASBT)抑制劑的量與環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑的量一起構成所述化合物的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。例如，在本發明多個實施方案當中，其中一個是包含治療劑量的選自表2的ASBT抑制劑和選自表4、6和7A的環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑的組合產品。優選的本發明實施方案是包含治療劑量的苯并硫雜卓類ASBT抑制劑和三環類環加氧酶-2選擇性抑制劑的組合產品。
此外，本發明的一個方面是心血管聯合治療，包括用一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑與一定量的環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑或其前藥以及一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑治療個體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量、環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑的量和HMG-CoA還原酶抑制劑的量一起構成所述化合物的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。例如，在本發明多個實施方案當中，其中一個是包括治療劑量的選自表2的ASBT抑制劑和選自表4、6和7A的環加氧酶-2選擇性抑制劑以及選自表8的HMG-CoA抑制劑的聯合治療。優選的本發明實施方案是包括治療劑量的苯并硫雜卓類ASBT抑制劑、三環類環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑和他汀類HMG-CoA抑制劑的聯合治療。
在另一個實施方案中，本發明包括治療組合產品，其中含有一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑、一定量的環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑或其前藥和一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑以及可藥用載體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量、環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑的量和HMG-CoA抑制劑的量一起構成所述化合物的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。例如，在本發明多個實施方案當中，其中一個是包含治療劑量的選自表2的ASBT抑制劑和選自表4、6和7A的環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑以及選自表8的HMG-CoA抑制劑的組合產品。優選的本發明實施方案是包括治療劑量的苯并硫雜卓類ASBT抑制劑、三環類環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑和他汀類HMG-CoA抑制劑的組合產品。
在另一個實施方案中，本發明提供了在需要治療或預防的個體中治療或預防高膽固醇血癥相關病癥或炎癥相關病癥的方法，包括用一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運(ASBT)抑制劑與一定量的色烯類環加氧酶抑制劑(例如色烯類環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑)或其前藥治療個體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量與色烯類環加氧酶抑制劑(例如色烯類環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑)的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑和色烯類環加氧酶抑制劑(例如色烯類環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑)的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
在另一個實施方案中，本發明提供了在需要治療或預防的個體中治療或預防高膽固醇血癥相關病癥或炎癥相關病癥的方法，包括用一定量的HMG Co-A還原酶抑制劑與一定量的色烯類環加氧酶抑制劑(例如色烯類環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑)或其前藥治療個體，其中HMGCo-A還原酶抑制劑的量與色烯類環加氧酶抑制劑(例如色烯類環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑)的量一起構成所述HMG Co-A還原酶抑制劑和色烯類環加氧酶抑制劑(例如色烯類環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑)的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
本發明提供了在需要治療或預防的個體中治療或預防高膽固醇血癥相關病癥或炎癥相關病癥的方法，包括用一定量的HMG Co-A還原酶抑制劑與一定量的伐地考昔源治療個體，其中HMG Co-A還原酶抑制劑的量與伐地考昔源的量一起構成所述HMG Co-A還原酶抑制劑和伐地考昔源的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
通過閱讀下文提供的詳細說明，本發明應用的其它范圍將變得顯而易見。然而，應當理解，雖然下列詳細說明和實施例指出了本發明的優選實施方案，但是給出它們僅是為了舉例說明，因為對于利用技術人員來說，通過閱讀該詳細說明，在本發明實質和范圍內的各種改變和變型是顯而易見的。
優選實施方案的詳細描述提供下列詳細說明來幫助本領域技術實施本發明。雖然如此，該詳細描述不應當理解為是對本發明的不適當限制，因為在不背離本發明實質或范圍的情況下，本領域技術人員可以對本文所述的實施方案作出改動和改變。
在本文中提及的每一參考文獻的內容，包括在這些原始參考文獻中提及的參考文獻的內容都全文引入本發明以供參考。
a.定義提供下列定義來幫助讀者理解本發明的詳細說明本文所用術語“個體”是指成為治療、觀測或實驗對象的動物，優選哺乳動物，特別是人。
術語“給藥”和“治療”是指任何過程、活動、應用、治療等，其中是給個體，特別是人提供醫療幫助，目的是直接或間接改善個體的病癥。
“治療化合物”是指用于預防或治療高脂血病癥和/或炎性病癥，包括動脈粥樣硬化、斑炎癥和高膽固醇血癥的化合物。
“聯合治療”是指施用兩種或更多種治療化合物以治療高脂血病癥和/或炎性病癥，例如動脈粥樣硬化、斑炎癥和高膽固醇血癥。這樣的給藥包括以基本上同時的方式一同施用這些治療化合物，例如在具有固定比例活性組分的單一膠囊中給藥，或在多個分別裝有每種化合物的獨立膠囊中給藥。此外，這樣的給藥還包括以順序方式使用各類治療化合物。對于任一情況，治療方案都將提供藥物組合產品在治療心血管或其它病癥中的有益作用。
術語“治療組合產品”是指施用的治療化合物自身以及用于提供劑型的任何可藥用載體，這樣由個體在所需時間實現了每一治療化合物的有益作用，無論這些化合物是基本上同時給藥還是順序給藥。
詞組“治療有效”是用于限定聯合治療中治療化合物的聯合量。該聯合量將實現避免或減輕或消除高脂血病癥和/或炎性病癥這個目標。
術語“環加氧酶-2選擇性抑制劑”和“COX-2選擇性抑制劑”可交替使用，并且是指優先抑制環加氧酶的COX-2同種型的治療化合物。
術語“環加氧酶-2非選擇性抑制劑”和“COX-2非選擇性抑制劑”可交替使用，并且是指以相差不大的效力抑制環加氧酶的COX-1和COX-2同種型的治療化合物。
術語“前藥”是指可在個體的體內通過代謝或簡單的化學過程轉化成治療化合物的化合物。例如，US專利5,932,598中描述了COX-2抑制劑的一類前藥，該專利引入本文以供參考。
b.組合產品本發明的組合產品具有很多應用。例如，通過劑量調節和醫療監控，用于本發明組合產品中的治療化合物的單獨劑量將低于當用于單一治療中時治療化合物的典型劑量。降低劑量可提供很多優點，包括與單一治療相比，降低單獨的治療化合物的副作用。此外，與單一治療相比，聯合治療由于具有較少的副作用而使患者更配合治療方案。
本發明的另一個應用是在具有互補作用或互補作用方式的組合產品中。例如，ASBT抑制劑經常降低LDL脂蛋白，但是也經由3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶-A還原酶(HMG-CoA還原酶)活性的上調而誘導膽固醇的重新合成。與之相反，HMG-CoA還原酶抑制劑通過抑制HMG-CoA還原酶而減少膽固醇的生物合成。當把劑量調節至最佳時，ASBT抑制劑與HMG-CoA還原酶抑制劑的治療組合產品顯著降低LDL，并減少新膽固醇的生物合成。
c.ASBT抑制劑本發明公開了相對于其它聯合治療方案，用一種或多種ASBT抑制劑與一種或多種環加氧酶-2選擇性抑制劑治療個體可預防和/或治療心血管病癥和/或障礙。該方法包括用一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑與一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥治療個體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量與環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述化合物的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
例如，在本發明多個實施方案當中，其中一個是包括治療劑量的環加氧酶-2選擇性抑制劑和木酚素ASBT抑制劑的聯合治療，所述木酚素ASBT抑制劑選自在表2中作為化合物A-2和A-3列出的木酚素ASBT抑制劑。
在另一個本發明實施方案中，ASBT抑制劑選自在表2中作為化合物A-1、A-4和A-5列出的二環苯并硫雜卓類ASBT抑制劑，包括它們的非對映體、對映體、外消旋體、鹽、互變異構體、共軛酸和前藥。
在優選的本發明實施方案中，ASBT抑制劑選自具有如下所示的通式I的苯并硫雜卓類ASBT抑制劑，其具有例如但不限于在表2中公開的結構A-6至A-22，包括它們的非對映體、對映體、外消旋體、鹽、互變異構體、共軛酸和前藥。
X、Y＝H和/或取代的O、NH表2.作為實施方案的ASBT抑制劑的實例
在下表3中列出的各專利文件描述了上面表2中的ASBT抑制劑的制備，其分別引入本文以供參考。
另一個本發明實施方案包括藥物組合產品，其中含有一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑與一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和可藥用載體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量與環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述化合物的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。例如，在本發明多個實施方案當中，其中一個是包含治療劑量的選自表2的ASBT抑制劑和選自下表4、6和7A的環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑的組合產品。優選的本發明實施方案是包含治療劑量的苯并硫雜卓類ASBT抑制劑和三環類環加氧酶-2選擇性抑制劑的組合產品。
d.環加氧酶抑制劑本發明公開了用一種或多種ASBT抑制劑與一種或多種環加氧酶-2選擇性抑制劑治療個體可預防和/或治療心血管病癥和/或障礙。該方法包括用一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑與一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥治療個體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量與環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述化合物的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
例如，在本發明多個實施方案中，其中一個是包含治療量的ASBT抑制劑和治療量的環加氧酶抑制劑的聯合治療。環加氧酶抑制劑可以是例如COX-2非選擇性抑制劑或COX-2選擇性抑制劑。COX-2非選擇性抑制劑的實例包括眾所周知的化合物阿司匹林、撲熱息痛、消炎痛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、托美丁、酮咯酸、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、奧沙普秦、氟比洛芬、吡羅昔康、替諾昔康、保泰松、阿扎丙宗或尼美舒利或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。在優選的本發明實施方案中，COX-2非選擇性抑制劑選自阿司匹林、撲熱息痛、消炎痛、布洛芬或萘普生。
在另一個本發明實施方案中，環加氧酶抑制劑可以是環加氧酶-2選擇性抑制劑，例如環加氧酶-2選擇性抑制劑美洛昔康，式B-1(CAS登記號71125-38-7)或將可藥用鹽或衍生物或前藥。
在另一個本發明實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑是COX-2選擇性抑制劑RS 57067，6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基-3(2H)-噠嗪酮，式B-2(CAS登記號179382-91-3)或其可藥用鹽或衍生物或前藥。
在優選的本發明實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑是色烯類COX-2選擇性抑制劑，其是取代的苯并吡喃或選自下列的取代的苯并吡喃類似物取代的苯并噻喃、二氫喹啉或二氫萘，其具有如下所示的通式II，并具有例如但不限于在表4中公開的結構，包括它們的非對映體、對映體、外消旋體、鹽、互變異構體、共軛酸和前藥。
表4.作為實施方案的色烯類COX-2選擇性抑制劑的實例
在下表5中列出的各專利文件描述了上面表4中的COX-2抑制劑的制備，其分別引入本文以供參考。
表5.關于色烯類COX-2抑制劑的制備的參考文獻
在更優選的本發明實施方案中，環加氧酶-2選擇性抑制劑是取代的苯并吡喃(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，式B-8或其可藥用鹽或衍生物或前藥。
在另一個優選的本發明實施方案中，環加氧酶抑制劑選自通式III所代表的三環類環加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或衍生物或前藥
其中A是選自下列的取代基部分不飽和或不飽和雜環基和部分不飽和或不飽和碳環；
其中R1是至少一個選自下列的取代基雜環基、環烷基、環烯基和芳基，其中R1可任選在可被取代的位置上被一個或多個選自下列的基團取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵素、烷氧基和烷硫基；其中R2是甲基或氨基；且其中R3是選自下列的基團氫、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、氧代基、氰基、羧基、氰基烷基、雜環氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、芳基、鹵代烷基、雜環基、環烯基、芳烷基、雜環基烷基、酰基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基。
在更優選的本發明實施方案中，式III所代表的環加氧酶-2選擇性抑制劑選自在表6中列出的下述化合物塞來考昔(B-18)、伐地考昔(B-19)、deracoxib(B-20)、羅非考昔(B21)、艾托考昔(MK-663；B-22)、JTE-522(B-23)或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
在甚至更優選的本發明實施方案中，COX-2選擇性抑制劑選自塞來考昔、羅非考昔和艾托考昔。
表6.作為實施方案的三環類COX-2選擇性抑制劑的實例
在另一個高度優選的本發明實施方案中，作為三環類環加氧酶-2選擇性抑制劑伐地考昔的治療有效前藥的帕瑞考昔，B-24可有利地用作環加氧酶抑制劑源(US 5,932,598，引入本文以供參考)。
在下表7中列出的各專利文件描述了上述環加氧酶-2選擇性抑制劑B-18至B-24的制備，其分別引入本文以供參考。
表7.關于三環類COX-2抑制劑和前藥的制備的參考文獻
另一個本發明實施方案包括藥物組合產品，其中含有一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑與一定量的環加氧酶抑制劑(例如環加氧酶-2選擇性抑制劑)或其前藥和可藥用載體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量與環加氧酶抑制劑(例如環加氧酶-2選擇性抑制劑)的量一起構成所述化合物的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。例如，在本發明多個實施方案當中，其中一個是包含治療劑量的選自上表2的ASBT抑制劑和選自上表4、6和7A的COX-2選擇性抑制劑的組合產品。優選的本發明實施方案是包含治療劑量的苯并硫雜卓類ASBT抑制劑和三環類COX-2選擇性抑制劑的組合產品。
另一個優選的本發明實施方案是含有治療劑量的選自表2的ASBT抑制劑和選自下表7A的COX-2選擇性抑制劑的組合產品。
表7A
表7A
此外，依據另一個本發明實施方案，在與表2的ASBT抑制劑的組合產品中，上述(表7A)COX-2選擇性抑制劑可選自D-1、D-2、D-3、D-4、D-5、D-6、D-7、D-8、D-9、D-10、D-11、D-12、D-13、D-14、D-15、D-16、D-17、塞來考昔(D-18)、D-19、D-20、羅非考昔(D-21)、D-22、D-23、D-24、D-25、D-26、D-27、D-28、D-29、D-30、D-31、D-32、D-33、D-34、D-35、D-36、D-37、D-38、D-39、D-40、D-41、D-42、D-43、D-44、D-45、D-46、D-47、D-48、D-49、D-50、D-51、D-52、D-53、D-54、D-55、D-56、D-57、D-58、D-59、D-60、D-61、D-62、D-63、D-64、D-65、D-66、D-67、D-68、D-69、D-70、D-71、D-72、D-73、D-74、D-75、D-76、D-77、D-78、D-79、D-80、D-81、D-82、D-83、D-84、D-85、D-86、D-87、D-88、D-89、D-90、D-91、D-92、D-93、D-94、D-95、D-96、D-97、D-98、D-99、D-100、D-101、D-102、D-103、D-104、D-105、D-106、D-107、D-108、D-109、D-110、D-111、D-112、D-113、D-114、D-115、D-116、D-117、D-118、D-119、D-120、D-121、D-122、D-123、D-124、D-125、D-126、D-127、D-128、D-129、D-130、D-131、D-132、D-133、D-134、D-135、D-136、D-137、D-138、D-139、D-140、D-141、D-142、D-143、D-144、D-145、D-146、D-147、D-148、D-149、D-150、D-151、D-152、D-153、D-154、D-155、D-156、D-157、D-158、D-159、D-160、D-161、D-162、D-163、D-164、D-165、D-166、D-167、D-168、D-169、D-170、D-171、D-172、D-173、D-174、D-175、D-176、D-177、D-178、D-179、D-180、D-181、D-182、D-183、D-184、D-185、D-186、D-187、D-188、D-189、D-190、D-191、D-192、D-193、D-194、D-195、D-196、D-197、D-198、D-199、D-200、D-201、D-202、D-203、D-204、D-205、D-206、D-207、D-208、D-209、D-210、D-211、D-212、D-213、D-214、D-215、D-216、D-217、D-218、D-219、D-220、D-221、D-222、D-223、D-224、D-225、D-226、D-227、D-228、D-229、D-230、D-231、D-232或它們的異構體、可藥用鹽、酯或前藥。另外，依據另一個本發明實施方案，在與表2的ASBT抑制劑的組合產品中，上述COX-2選擇性抑制劑(表7A)可選自D-1至D-5、D-6至D-10、D-11至D-15、D-16至D-20、D-21至D-25、D-26至D-30、D-31至D-35、D-36至D-40、D-41至D-45、D-46至D-50、D-51至D-55、D-56至D-60、D-61至D-65、D-66至D-70、D-71至D-75、D-76至D-80、D-81至D-85、D-86至D-90、D-91至D-95、D-96至D-100、D-101至D-105、D-106至D-110、D-111至D-115、D-116至D-120、D-121至D-125、D-126至D-130、D-131至D-135、D-136至D-140、D-141至D-145、D-146至D-150、D-151至D-155、D-156至D-160、D-161至D-165、D-166至D-170、D-171至D-175、D-176至D-180、D-181至D-185、D-186至D-190、D-191至D-195、D-196至D-200、D-201至D-205、D-206至D-210、D-211至D-215、D-216至D-220、D-221至D-225、D-226至D-230、D-231至D-232或其組合產品。
e.HMG-CoA還原酶抑制劑本發明公開了相對于其它聯合治療方案，用一種或多種ASBT抑制劑、一種或多種環加氧酶-2選擇性抑制劑與一種或多種HMG-CoA還原酶抑制劑治療個體可預防和/或治療心血管病癥和/或障礙。該方法包括用一定量的ASBT抑制劑、一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和一定量的HMG-CoA抑制劑治療個體，其中ASBT抑制劑的量、環加氧酶-2選擇性抑制劑的量與HMG-CoA抑制劑的量一起構成所述化合物的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
例如，在本發明多個實施方案當中，其中一個是包括治療劑量的上述ASBT抑制劑、治療劑量的上述環加氧酶-2選擇性抑制劑和治療劑量的如本文所提供的HMG-CoA還原酶抑制劑的聯合治療。
包括多類結構的HMG Co-A還原酶抑制劑可用于本發明的方法和組合產品。這樣的HMG Co-A可以是例如已通過合成或半合成制得的他汀類藥物，從天然來源例如植物中提取的他汀類藥物，或者作為真菌代謝物從合適的微生物培養物中分離出來的他汀類藥物。可用于本發明的HMG Co-A還原酶抑制劑的非限制性實例包括在表8中作為實例公開的HMG Co-A還原酶抑制劑(但不限于這些抑制劑)，包括它們的非對映體、對映體、外消旋體、鹽、互變異構體、共軛酸和前藥。表8的治療化合物可以以多種形式，包括酸形式、鹽形式、外消旋體、對映體、兩性離子和互變異構體的形式在本發明中使用。
表8.作為實施方案的HMG-CoA還原酶抑制劑的實例
在優選的本發明實施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑描述在下表9中。表9中列出的各專利文件描述了這些他汀類藥物的制備，其分別引入本文以供參考。
在甚至更優選的實施方案中，HMG-CoA抑制劑選自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀和伊伐他汀。
表9.關于HMG-CoA還原酶抑制劑的制備的參考文件
本發明另一個實施方案包括治療組合產品，其中含有一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑、一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑以及可藥用載體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量、環加氧酶-2選擇性抑制劑的量和HMG-CoA抑制劑的量一起構成所述化合物的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。例如，在本發明多個實施方案當中，其中一個是包含治療劑量的選自表2的ASBT抑制劑、選自表4、6和7A的環加氧酶-2選擇性抑制劑和選自表8或9的HMG-CoA抑制劑的組合產品。優選的本發明實施方案是包括治療劑量的苯并硫雜卓類ASBT抑制劑、三環類環加氧酶-2選擇性抑制劑和他汀類HMG-CoA抑制劑的組合產品。
f.劑量、制劑和給藥途徑用于本發明的許多化合物可具有至少兩個不對稱碳原子，并因此包括外消旋體和立體異構體，例如純的形式和混合物形式的非對映體和對映體。這樣的立體異構體可用常規技術，通過用對映體形式的原料反應或通過分離本發明化合物的異構體來制得。異構體可包括幾何異構體，例如關于雙鍵的順式異構體或反式異構體。所有這樣的異構體都包括在可用于本發明的化合物的范圍內。可用于本發明的化合物還包括互變異構體。
下面討論的可用于本發明的化合物包括其鹽、溶劑化物和前藥。
本發明的組合產品可通過使得這些化合物與體內其作用位點接觸，例如在哺乳動物如人的回腸中接觸的任何手段，優選口服途徑來給藥以預防和治療高脂血與心血管疾病或病癥。
為了預防或治療上述病癥，用于本發明組合產品和方法的化合物可以以化合物自身的形式使用。可藥用鹽特別適于醫療應用，因為與母化合物相比，它們具有更強的水溶性。這樣的鹽必須明確地具有可藥用陰離子或陽離子。當可能時，本發明化合物的合適的可藥用酸加成鹽包括衍生自無機酸和有機酸的那些，所述無機酸有例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，有機酸有例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、異硫羰酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。對于醫療用途，鹽酸鹽是特別優選的。合適的可藥用鹽堿加成鹽包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽，以及堿土金屬鹽例如鎂鹽和鈣鹽。
可用于本發明的陰離子當然也需要是可藥用的，并且選自上面列出的陰離子。
可用于本發明的化合物可以與可接受的載體一起以藥物組合產品的形式使用。當然，在與組合產品的其它組分相容方面，載體必須是可減少的，并且必須對接受者無害。載體可以是固體或液體，或者既是固體又是液體，并且優選與化合物一起配制成單位劑量組合產品例如片劑，單位劑量組合產品可含有0.05％-95％重量的活性化合物。也可以存在其它藥物活性物質，包括其它本發明化合物。本發明藥物組合產品可通過制藥領域任何眾所周知的技術制得，這樣的技術基本上包括將各種組分混和。
這些化合物可通過用于作為單獨治療化合物或作為治療化合物組合產品的藥物的任何常規手段給藥。
達到所需生物效果所需的化合物的量當然將取決于多種因素，例如所選的特定化合物、化合物的使用目的、給藥方式和接受者的臨床病癥。
ASBT抑制劑的總日劑量一般可以為約0.01-約20mg/天，優選約0.1-約10mg/天，更優選約0.5-約5.0mg/天。
環加氧酶-2選擇性抑制劑的總日劑量一般可以為約0.3-約100mg/kg體重/天，優選約1-約50mg/kg體重/天，更優選約3-約10mg/kg體重/天。
HMG-CoA還原酶抑制劑的總日劑量一般可以為約0.1-約100mg/天，一次或分多次施用。例如，洛伐他汀、阿托伐他汀或美伐他汀一般分別以約10-約80mg/天的日劑量單獨給藥。氟伐他汀一般以約20-約40mg/天的劑量給藥。西立伐他汀一般以約0.1-約0.3mg/天的日劑量給藥。
上面描述的關于各種治療化合物的日劑量可以作為單次劑量施用給患者，或者分成多個亞劑量施用給患者。亞劑量每天可給藥2-6次。劑量可以呈能有效獲得所需結果的持續釋放形式。
對于可藥用鹽，上面所提及的重量是指由該鹽衍生出的酸同等物或堿同等物的重量。
本發明組合產品的口服給藥可包括本領域眾所周知的通過任意多種機制將藥物延長或持續釋放到胃腸道中的制劑。這些機制包括但不限于基于小腸的可變pH從劑型中的pH敏感性釋放，基于制劑物理性質的保留在胃中的片劑或膠囊的緩慢侵蝕，劑型與腸道粘膜襯里的生物粘著，或者在酶作用下的活性藥物從劑型中的釋放。對于用于本發明的某些治療化合物(例如ASBT抑制劑)，預期效果是通過處理劑型延長活性藥物分子遞送到作用位點(例如回腸)的時間。因此，包有腸溶衣的制劑或腸溶衣控釋制劑在本發明范圍內。合適的腸溶衣包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和異丁烯酸與異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。
本發明組合產品可以以固體、半固體或液體形式口服給藥。當呈液體或半固體形式時，本發明的組合產品可以呈例如液體、糖漿劑的形式，或者包含在凝膠膠囊(例如軟膠囊)中。
當靜脈內給藥時，ASBT抑制劑的劑量可以為例如約0.01mg-約20mg/天，優選約0.1-約10mg/天，更優選約0.5-約5.0mg/天。
對于環加氧酶-2選擇性抑制劑，靜脈內給藥劑量可以為例如約0.003-約1.0mg/kg體重/天，優選約0.01-約0.75mg/kg體重/天，更優選約0.1-約0.6mg/kg體重/天。
HMG-CoA還原酶抑制劑可以以約0.03-約5.0mg/kg體重/天，優選約0.1-約1.0mg/kg體重/天，更優選約0.4-約0.6mg/kg體重/天的劑量靜脈內給藥。
任意這些治療化合物的劑量可以作為輸液，以約10ng/kg體重-約100ng/kg體重/分鐘的劑量方便地給藥。適于該目的的輸液可含有例如約0.1ng-約10mg，優選約1ng-約10mg活性組分/毫升。單位劑量可含有例如約1mg-約10g本發明化合物。因此，注射用安瓿劑可含有約1mg-約100mg活性組分。
本發明藥物組合產品包括適于口服、直腸、頰(例如舌下)和非胃腸道(例如皮下、肌內、皮內或靜脈內)給藥的那些，但是在任一給定的情況下，最合適的途徑將取決于所治療病癥的性質和嚴重程度以及所用特定化合物的性質。在大多數情況下，最優選的給藥途徑是口服給藥。
適于口服給藥的藥物組合產品可以作為下述劑型給藥分別含有預定量至少一種可用于本發明的治療化合物的不連續劑量單位，例如膠囊、扁囊劑、錠劑或片劑；粉劑或粒劑；在水或非水液體中的溶液或懸浮液；或水包油或油包水乳劑。如上所述，這樣的組合產品可通過任意合適的制藥方法制得，所述制藥方法包括將活性化合物與載體(可由一種或多種輔助組分構成)混和的步驟。本發明藥物組合產品一般可這樣制得將活性化合物與液體或細分散的固體載體或二者均勻且充分混和，然后如果需要的話將產品成形。例如，片劑可通過將化合物任選與一種或多種輔助組分的粉末或顆粒壓縮或模制來制得。壓縮片可通過在合適的機器中將任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混和的可自由流動形式例如粉末或顆粒形式的化合物壓縮來制得。模制片可通過在合適的機器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物模制來制得。
適于頰(舌下)給藥的藥物組合產品包括在矯味基質-通常是蔗糖、阿拉伯膠或黃蓍膠中包含本發明化合物的錠劑，和在惰性基質例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含化合物的軟錠劑。
適于非胃腸道給藥的藥物組合產品適宜地包括本發明化合物的無菌水制劑。這些制劑優選靜脈內給藥，也可以通過皮下、肌內或皮內注射來給藥。這樣的制劑可通過將化合物與水混和，并使所得溶液無菌以及與血液等滲來適宜地制得。本發明的可注射組合產品一般含有0.1-5％w/w本文所公開的化合物。
適于直腸給藥的藥物組合產品優選以單位劑量栓劑的形式使用。這些栓劑可通過將本發明化合物與一種或多種常用固體載體例如椰子油混和，然后將所得混合物成形來制得。
適于局部施用給皮膚的藥物組合產品優選呈軟膏劑、霜劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油的形式。可使用的載體包括礦脂(例如凡士林)、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及兩種或更多種所述材料的組合產品。活性化合物的濃度一般為占組合產品的0.1-50％w/w例如0.5-2％。
透皮給藥也是可能的。適合透皮給藥的藥物組合產品可以作為適于和接受者的表皮長時間接觸的不連續貼劑使用。這樣的貼劑在任選緩沖的水溶液中適當地含有本發明化合物，所述溶液溶解和/或分散在粘合劑中或分散在聚合物中。活性化合物的適當濃度是約1％-35％，優選約3％-15％。作為一個特別的可能性，化合物可通過電運輸或離子滲入從貼劑中遞送，例如如Pharmaceutical Research，3，318(1986)中所述。
在任何情況下，可以與載體材料組合以產生一個劑型的活性組分的量取決于所治療的宿主和特定給藥方式。
上述用于口服給藥的固體劑型，包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑、軟膠囊和粒劑包含一種或多種可用于本發明的化合物以及與其混和的至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉。象在標準實踐中那樣，這樣的劑型還可以包含除惰性稀釋劑以外的其它物質例如潤滑劑如硬脂酸鎂或助溶劑例如環糊精。對于膠囊、片劑、粉劑、粒劑、軟膠囊和丸劑，劑型還可以包含緩沖。片劑和丸劑還可以用腸溶衣制備。
用于口服給藥的液體劑型可包括含有本領域常用惰性稀釋劑例如水的可藥用乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。這樣的組合產品還可以包含輔助劑例如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑以及甜味劑、矯味劑和香料。
注射制劑例如無菌可注射的水或油懸浮液可依據已知技術，使用合適的分散或安置劑和懸浮劑配制而成。無菌注射制劑還可以是在無毒非胃腸道可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體和溶劑當中，可采用的有水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油常用作溶劑或懸浮介質。對于該目的，可使用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制備注射劑。
可藥用載體包括所有上述載體以及類似載體。
在聯合治療中，可用于本發明中的兩種或更多種治療劑的給藥可以在分隔的制劑中順序進行，或者可在單一制劑或分隔的制劑中通過同時給藥來完成。
給藥可通過口服途徑或通過靜脈內、肌內或皮下注射來完成。制劑可以呈快速濃注劑的形式，或者呈水或非水等滲無菌注射溶液或懸浮液的形式。這些溶液和懸浮液可由具有一種或多種可藥用載體或稀釋劑或粘合劑例如明膠或羥丙基甲基纖維素的無菌粉末或顆粒與一種或多種潤滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑制得。
對于口服給藥，藥物組合產品可呈例如片劑、膠囊、懸浮液或液體的形式。膠囊、片劑等可通過本領域眾所周知的常規方法制得。藥物組合產品優選制成含有特定量活性組分的劑量單位的形式。劑量單位的實例有片劑或膠囊。這些劑量單位可有利地含有上述量的一種或多種治療化合物。例如，對于HMG Co-A還原酶抑制劑，劑量范圍可以是約0.01mg-約500mg或取決于特定抑制劑的本領域已知的任何其它劑量。
活性組分還可以作為組合產品通過注射給藥，其中可使用例如鹽水、葡萄糖或水作為合適的載體。每種活性治療化合物的合適的日劑量是能夠實現通過如上所述的口服給藥產生的相同血清水平的劑量。
治療化合物還可以通過任何下列組合產品途徑來給藥口服/口服、口服/非胃腸道給藥或非胃腸道給藥/非胃腸道給藥途徑。
用于本發明治療方法的藥物組合產品可以以口服形式給藥或者靜脈內給藥。聯合治療的口服給藥是優選的。口服給藥可以采用每日給藥一次或每隔一天給藥一次或每天給藥幾次的方案。構成聯合治療的治療化合物可在復方劑型中或者在用于基本上同時口服給藥的分隔劑型中同時給藥。構成聯合治療的治療化合物還可以順序給藥，其中治療化合物是通過要求兩步攝取的方案給藥。因此，治療方案可要求順序施用治療化合物，其中是分開攝入獨立的活性劑。多個攝入步驟之間的時間可以為幾分鐘到幾小時，其取決于每種治療化合物的性質例如治療化合物的效力、溶解度、生物利用度、血漿半衰期和動力學特征，以及取決于食物攝取的影響和患者的年齡與健康狀況。目標分子濃度的24小時節奏改變也可決定最佳給藥間隔。無論是同時、基本上同時給藥，還是順序給藥，聯合治療的治療化合物都可以涉及這樣的方案，其要求一種治療化合物通過口服途徑給藥，而另一種治療化合物通過靜脈內途徑給藥。無論聯合治療的治療化合物是通過口服還是靜脈內途徑、是分隔還是一起給藥，每種這樣的治療化合物都可以包含在可藥用賦形劑、稀釋劑或其它制劑組分的適當藥物制劑中。上文給出了用于口服給藥的含有治療化合物的適當可藥用制劑的實例。
g.治療方案使用本發明化合物和/或組合產品來預防、減輕或改善具有高脂血癥和/或炎癥作為疾病要素的病癥例如動脈粥樣硬化，或防止或治療斑炎癥或高膽固醇血漿或血液水平的給藥方案是依據多種因素進行選擇。這些因素包括患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和健康狀況，疾病嚴重程度，給藥途徑，藥理學上的考慮例如所用特定化合物的活性、效力、藥動學和毒性特征，以及化合物是否作為藥物聯合的一部分給藥。因此，實際采用的給藥方案可以有很大變化，并且因此可脫離上述優選的給藥方案。
高脂血病癥患者的初始治療可用上述劑量來進行。按照需要，治療一般應當持續幾周到幾個月或幾年，直至高脂血病癥已經被控制或消除。可通過例如用本領域眾所周知的任何方法測定血清LDL和總膽固醇水平來日常監測用本文公開的化合物或組合產品治療的患者，以確定聯合治療的有效性。連續分析這樣的數據適當能夠在治療期間調整治療方案，這樣可在任何時候及時施用最佳有效量的各類治療化合物，以及也可以決定治療持續時間。通過這種方法，可在治療期間合理地調節治療方案/給藥程序，以施用一起表現出滿意有效性的最低量的治療化合物，并且僅在需要成功地治療高脂血病癥時才繼續給藥。
本文所公開的聯合治療的一個可能優點是可以減少有效地治療高脂血病癥例如動脈粥樣硬化和高膽固醇血癥所需的任何單獨治療化合物或所有治療化合物的量。
在幾個本發明實施方案當中，其中一個是聯合治療，包括使用一定量的ASBT抑制劑與一定量的環加氧酶抑制劑，其中ASBT抑制劑的量與環加氧酶抑制劑的量一起構成ASBT抑制劑與環加氧酶抑制劑的抗高脂血病癥有效量或抗炎性病癥有效量。例如，在本發明多個實施方案當中，其中一個是包括治療劑量的ASBT抑制劑和環加氧酶-2選擇性抑制劑的聯合治療。優選的本發明實施方案是包括治療劑量的苯并硫雜卓類ASBT抑制劑和三環類環加氧酶-2選擇性抑制劑的聯合治療。
另一個本發明實施方案包括治療組合產品，其中含有一定量的ASBT抑制劑、一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和可藥用載體，其中ASBT抑制劑的量與環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成ASBT抑制劑與環加氧酶抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。例如，在本發明多個實施方案當中，其中一個是包含治療劑量的ASBT抑制劑和COX-2選擇性抑制劑的組合產品。優選的本發明實施方案是包含治療劑量的苯并硫雜卓類ASBT抑制劑和三環類環加氧酶-2選擇性抑制劑的組合產品。
另一個本發明實施方案是聯合治療，包括使用一定量的ASBT抑制劑、一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑以及一定量的HMG-CoA抑制劑，其中ASBT抑制劑的量、環加氧酶-2選擇性抑制劑的量和HMG-CoA抑制劑的量一起構成所述化合物的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。例如，在本發明多個實施方案當中，其中一個是包括治療劑量的ASBT抑制劑、COX-2選擇性抑制劑以及HMG-CoA抑制劑的聯合治療。優選的本發明實施方案是包括治療劑量的苯并硫雜卓類ASBT抑制劑、三環類COX-2選擇性抑制劑和他汀類HMG-CoA抑制劑的聯合治療。
另一個本發明實施方案是治療組合產品，其中含有一定量的ASBT抑制劑、一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥以及一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑和可藥用載體，其中ASBT抑制劑的量、環加氧酶-2選擇性抑制劑的量和HMG-CoA還原酶抑制劑的量一起構成所述化合物的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。例如，在本發明多個實施方案當中，其中一個是包含治療劑量的ASBT抑制劑、COX-2選擇性抑制劑以及HMG-CoA抑制劑的治療組合產品。優選的本發明實施方案是包含治療劑量的苯并硫雜卓類ASBT抑制劑、三環類COX-2選擇性抑制劑和他汀類HMG-CoA抑制劑的治療組合產品。
在另一個實施方案中，本發明提供了在需要治療或預防的個體中治療或預防高膽固醇血癥相關病癥或炎癥相關病癥的方法，包括用一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑與一定量的色烯類環加氧酶抑制劑(例如色烯類COX-2選擇性抑制劑)或其前藥治療個體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量與色烯類環加氧酶抑制劑(例如色烯類COX-2選擇性抑制劑)的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑和色烯類環加氧酶抑制劑(例如色烯類COX-2選擇性抑制劑)的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
在另一個實施方案中，本發明提供了在需要治療或預防的個體中治療或預防高膽固醇血癥相關病癥或炎癥相關病癥的方法，包括用一定量的HMG Co-A還原酶抑制劑與一定量的色烯類環加氧酶抑制劑(例如色烯類COX-2選擇性抑制劑)或其前藥治療個體，其中HMG Co-A還原酶抑制劑的量與色烯類環加氧酶抑制劑(例如色烯類COX-2選擇性抑制劑)的量一起構成所述HMG Co-A還原酶抑制劑和色烯類環加氧酶抑制劑(例如色烯類COX-2選擇性抑制劑)的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
本發明提供了在需要治療或預防的個體中治療或預防高膽固醇血癥相關病癥或炎癥相關病癥的方法，包括用一定量的HMG Co-A還原酶抑制劑與一定量的伐地考昔源治療個體，其中HMG Co-A還原酶抑制劑的量與伐地考昔源的量一起構成所述HMG Co-A還原酶抑制劑和伐地考昔源的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。伐地考昔源優選是伐地考昔。然而，伐地考昔源還可以有利地為伐地考昔前藥，例如帕瑞考昔。
本發明實施方案可包括使用兩種或更多種本文所述或引入的治療化合物的聯合治療。聯合治療可包括具有類似作用的不同化學類別的兩種或更多種治療化合物，例如，在治療上可聯合使用苯并吡喃類環加氧酶-2選擇性抑制劑與三環類環加氧酶-2選擇性抑制劑。治療組合產品還可以包含兩種以上的治療化合物。例如，治療可包括使用ASBT抑制劑、環加氧酶-2選擇性抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑。或者，兩種或更多種相同化學類別的化合物可構成治療，例如，包括兩種或更多種苯并硫雜卓類ASBT抑制劑或者兩種或更多種三環類環加氧酶-2選擇性抑制劑的聯合治療。
h.藥盒本發明還包括適用于進行上述治療和/或預防方法的藥盒。在一個實施方案中，藥盒包括含有一種或多種表2所示ASBT抑制劑的第一個劑型，和含有COX-2非選擇性抑制劑的第二個劑型，其中所述活性化合物以足以進行本發明方法的量存在。在一個更優選的實施方案中，藥盒包括含有一種或多種表2所示ASBT抑制劑的第一個劑型，和含有COX-2選擇性抑制劑的第二個劑型，。在一個仍然更優選的實施方案中，藥盒包括含有一種或多其中所述活性化合物以足以進行本發明方法的量存在種表2所示ASBT抑制劑的第一個劑型，和含有表4所示COX-2選擇性色烯類抑制劑的第二個劑型。在一個甚至更高度優選的實施方案中，藥盒包括含有一種或多種表2所示ASBT抑制劑的第一個劑型，和含有表6和7A所示COX-2選擇性三環類抑制劑的第二個劑型。在一個特別優選的實施方案中，藥盒包括含有表2所示苯并硫雜卓類ASBT抑制劑A-8的第一個劑型，和含有塞來考昔(B18)或羅非考昔(B-21)的第二個劑型。
在另一個實施方案中，藥盒包括含有一種或多種表2所示ASBT抑制劑的第一個劑型，含有COX-2非選擇性抑制劑的第二個劑型，和含有HMG-CoA還原酶抑制劑的第三個劑型，其中所述活性化合物以足以進行本發明方法的量存在。在一個更優選的實施方案中，藥盒包括含有一種或多種表2所示ASBT抑制劑的第一個劑型，含有COX-2選擇性抑制劑的第二個劑型，和含有HMG-CoA還原酶抑制劑的第三個劑型，其中所述活性化合物以足以進行本發明方法的量存在。在一個仍然更優選的實施方案中，藥盒包括含有一種或多種表2所示ASBT抑制劑的第一個劑型，含有表4所示COX-2選擇性色烯類抑制劑的第二個劑型，和含有HMG-CoA還原酶抑制劑的第三個劑型。在一個甚至更高度優選的實施方案中，藥盒包括含有一種或多種表2所示ASBT抑制劑的第一個劑型，含有表6所示COX-2選擇性三環類抑制劑的第二個劑型，和含有HMG-CoA還原酶抑制劑的第三個劑型。在一個特別優選的實施方案中，藥盒包括含有表2所示苯并硫雜卓類ASBT抑制劑A-8的第一個劑型，含有塞來考昔(B18)或羅非考昔(B-21)的第二個劑型，和含有選自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀和伊伐他汀的HMG-CoA還原酶抑制劑的第三個劑型。
i.實用性的生物測定本發明組合產品的實用性可通過下列測定顯示。測定是用得到良好認可的方法在體外以及在動物模型中進行的。
抑制重組COX-1和/或COX-2活性的化合物的體外測定
a.制備重組COX桿狀病毒按照Gierse等人描述的方法(J.Biochem.，305，479-484(1995)制備重組COX-1和COX-2。按照類似于D.R.O＇Reilly等人的方法(桿狀病毒表達載體實驗室手冊(1992))，將含有人或鼠COX-1或者人或鼠COX-2的編碼區域的2.0kb節段克隆到桿狀病毒轉移載體pVL1393(Invitrogen)的BamH1位點上，以產生用于COX-1和COX-2的桿狀病毒轉移載體。通過用磷酸鈣法(M.D.Summers和G.E Smith，A Manual of Methods forBaculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures，Texas Agric.Exp.Station Bull.1555(1987))，將4pg桿狀病毒轉移載體DNA與200ng線型桿狀病毒質粒DNA一起轉染到昆蟲細胞(2×108)內來分離重組桿狀病毒。通過3次噬斑純化純化重組病毒，并制備病毒的高效價(107-108pfu/mL)貯備液。對于大批量制備，在10升發酵器(0.5×106/mL)中，用重組桿狀病毒貯備液感染SF9昆蟲細胞，這樣感染復數是0.1。72小時后，將細胞離心，將細胞離心團在含有1％3-[(3)-膽酰氨基丙基)二甲基銨]-1-丙磺酸鹽(CHAPS)的Tris/蔗糖(50mM25％，pH8.0)中勻化，在用于測定COX活性之前，將所得上清液在-80℃貯藏。
b.COX-1和COX-2活性的測定使用ELISA檢測釋放的前列腺素，測定作為PGE2形成的/jg蛋白/時間的COX活性。將含有適當COX酶的CHAPS溶解的昆蟲細胞壁膜在含有腎上腺素、苯酚和血紅素的磷酸鉀緩沖液(50mM，pH8.0)中培養，并加入花生四烯酸(10μM)。在加入花生四烯酸之前，將化合物與酶預培養10-20分鐘。在37℃/室溫培養10分鐘后，通過將40μL反應混合物轉移到160μL ELISA緩沖液和25μM消炎痛中來停止花生四烯酸與酶之間的任何反應。通過標準ELISA技術(Cayman Chemical)測定形成的PGE2。
c.COX-1和COX-2活性的快速測定使用ELISA檢測釋放的前列腺素，測定作為PGE2形成的/μg蛋白/時間的COX活性。將含有適當COX酶的CHAPS溶解的昆蟲細胞壁膜在磷酸鉀緩沖液(50mM磷酸鉀，pH7.5，300μM腎上腺素，2μM苯酚，1μM血紅素)中培養，并加入20μL 100μM花生四烯酸(10μM)。在加入花生四烯酸之前，將化合物與酶在37℃預培養10分鐘。在37℃/室溫培養2分鐘后，通過將40μL反應混合物轉移到160μL ELISA緩沖液和25μM消炎痛中來停止花生四烯酸與酶之間的任何反應。通過標準ELISA技術(Cayman Chemical)測定形成的PGE2。
在大鼠角叉菜膠足墊水腫測試中體內測定抗炎化合物角叉菜膠足墊水腫測試是基本上如Winter等人(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962))所述進行的。在各組中選擇雄性Spargue-Dawley大鼠以使得各組中的平均體重盡可能地接近。在實驗前，讓大鼠禁食和自由攝取水16小時。給大鼠口服(1mL)懸浮在含有0.5％甲基纖維素和0.025％表面活性劑的載體中的化合物，或者僅口服該載體。1小時后，在足底下注射0.1mL 1％角叉菜膠溶液/無菌0.9％鹽水，并用連接在具有數字式指示器的壓力傳感器上的置換器官充滿度測量器測定注射過的足的體積。注射角叉菜膠3小時后，再次測定足的體積。比較藥物治療組動物與無效對照劑治療組動物的平均足腫脹，并確定水腫的％抑制(Otterness和Bliven，Laboratory Models for Testing NSAIDs，inNon-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，(J.Lombardino ed.1985))。％抑制表示與在該測試中確定的對照爪子體積相比的％下降，所選本發明化合物的數據總結在表I中。
抑制H14細胞中ASBT介導的[14C]牛磺膽酸鹽(TC)攝取的化合物的體外測定將用人ASBT(H14細胞)的cDNA轉染的幼小倉鼠腎細胞(BHK)以60,000個細胞/孔的量(用于在接種24小時內運行測定)、30,000個細胞/孔的量(用于在接種48小時內運行測定)和10,000個細胞/孔的量(用于在接種72小時內運行測定)接種到96-孔Top-Count組織培養平板中。
在測定當天，用100μl測定緩沖液(Dulbecco改進的Eagle培養基，含有4.5g/L葡萄糖+0.2％(w/v)不含脂肪酸的牛血清白蛋白(FAF)BSA)將細胞單層輕微洗滌一次。向每個孔中加入50μl兩倍濃度的測試化合物在測定緩沖液中的溶液以及50μL 6μM[14C]牛磺膽酸鹽在測定緩沖液中的溶液([14C]牛磺膽酸鹽的終濃度為3μM)。將細胞培養平板在37℃培養2小時，然后用含有0.2％(w/v)(FAF)BSA的100μL Dulbecco＇s磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)于4℃將每個孔輕微洗滌2次。之后用不含(FAF)BSA的100μL PBS于4℃將孔輕微洗滌一次。向每個孔中加入200μL液體閃爍技術液體，將平板熱封，在室溫振搖30分鐘，然后在PackardTop-Count儀器上測定每個孔中的放射性。
抑制[14C]丙氨酸攝取的化合物的體外測定按照與牛磺膽酸鹽測定相同的方式測定丙氨酸攝取，但是用[14C]-標記的丙氨酸代替放射標記的牛磺膽酸鹽。
抑制大鼠回腸將[14C]牛磺膽酸鹽攝取到膽汁中的化合物的體內測定(所用方法類似于Une等人描述的方法，“3α，7β-二羥基-7α-甲基-5β-膽烷酸和3α，7β-二羥基-7α-甲基-5β-膽烷酸在倉鼠中的代謝，”Biochim.Biophys.Acta，833，196-202(1985).)用inactin_100mg/kg將雄性wistar大鼠(200-300g)麻醉。用10″長度的PE10管給膽管插套管。將小腸暴露，并鋪在紗布墊上。將套管(具有1/8″luer鎖的錐形雌性銜接器)插到距離小腸和盲腸接合點12cm處。從距離該相同接合點(使用8cm長度回腸)4cm處切一個裂口。使用pH6.5的溫熱的Dulbecco＇s磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(20mL)來沖洗腸節段。用長20cm的硅氧烷套管(0.02″I.D.×0.037″O.D.)給該遠側開口插套管。將近側套管與蠕動泵連接，用溫熱的PBS以0.25mL/分鐘的速度將腸洗滌20分鐘。連續監測腸節段的溫度。在實驗開始時，使用3mL注射器將2.0mL對照樣本([14C]牛磺膽酸鹽，0.05mCi/mL，用5mM未標記的牛磺膽酸鹽稀釋的)加到腸節段內，并開始收集膽汁樣本。對照樣本以0.25mL/分鐘的速度輸注21分鐘。在該操作的前27分鐘內，每3分鐘收集一次膽汁樣本以進行放射測定。樣本輸注21分鐘后，用20mL溫熱的PBS(使用30-mL注射器)洗滌回腸環，并用溫熱的PBS以0.25mL/分鐘的速度將該環再洗滌21分鐘。然后如上所述進行第二次灌注，但是同時也施用測試化合物(給藥21分鐘，任何洗滌21分鐘)，在前27分鐘內每3分鐘取一次膽汁樣本。如果需要的話，使用對照樣本進行第三次灌注。
測定大鼠肝臟膽固醇濃度(HEPATIC CHOL)稱重大鼠肝臟組織并在氯仿∶甲醇(2∶1)中勻化。勻化和離心后，分離出上清液，并在氮氣氛下干燥。將殘余物溶解在異丙醇中，按照Allain等人，Clin.Chem.，20，470(1974)描述的方法，聯合使用膽固醇氧化酶和過氧化物酶，通過酶方法測定膽固醇含量。
測定大鼠肝臟HMG-CoA還原酶活性通過將肝臟樣本在磷酸鹽/蔗糖緩沖液中勻化，然后離心分離來制備大鼠肝臟微粒體。將最終的離心團材料重新懸浮在緩沖液中，通過在[14C]HMG-CoA(Dupont-NEN)存在下于37℃培養60分鐘來測定等份試樣的HMG-CoA還原酶活性。通過加入6N HCl，然后離心來停止反應。使用薄層色譜法分離等份試樣的上清液，將相當于酶作用產物的點從板上刮下來，萃取，并通過閃爍計數測定放射性(Akerlund和Bjorkhem，J.LipidRes.，31，2159(1990))。
測定大鼠血清膽固醇(SER.CHOL，HDL-CHOL，TGI和VLDL+LDL)使用購自Wako Fine Chemicals(Richmond，VA)的市售試劑盒；Cholesterol C11，Catalog No.276-64909，通過酶方法測定大鼠血清總膽固醇(SER.CHOL)。用Sigma Chemical Co.HDL膽固醇試劑，Catalog No.352-3(硫酸葡聚糖方法)沉淀出VLDL和LDL之后，使用相同試劑盒測定HDL膽固醇(HDL-CHOL)。使用Sigma Chemical Co.GPO-Trinder，Catalog No.337-B通過酶方法測定總血清甘油三酯(空白)(TGI)。VLDL和LDL(VLDL+LDL)膽固醇濃度計算為總膽固醇與HDL膽固醇之間的差值。
測定大鼠肝臟膽固醇-α-羥化酶活性(7α-HOase)通過將肝臟樣本在磷酸鹽/蔗糖緩沖液中勻化，然后離心分離來制備大鼠肝臟微粒體。將最終的離心團材料重新懸浮在緩沖液中，通過在NADPH存在下于37℃培養5分鐘來測定等份試樣的膽固醇-α-羥化酶活性。萃取到石油醚后，將有機溶劑蒸發，把殘余物溶解在乙腈/甲醇中。如下所述分離酶作用產物將等份試樣的酶萃取液注射到C18反相HPLC柱上，在240nm使用UV檢測來定量測定洗脫物(Horton等人，J.Clin.Invest.，93，2084(1994))。
體內大鼠管飼法ASBT測定使用口服管飼法給雄性Wister大鼠(275-300g)施用ASBT抑制劑。每天將藥物或載體(0.2％吐溫80水溶液)以不同劑量在2mL/千克體重的最終體積中給藥一次(9:00-10:0a.m.)，給藥4天。在治療的最后48小時期間收集所有糞便樣本，并使用如上所述的酶測定法分析膽汁酸含量。通過比較治療的大鼠中糞便膽汁酸(FBA)濃度比載體組大鼠平均FBA濃度的增加來確定化合物效力。
測定倉鼠糞便膽汁酸濃度(FBA)在24或48小時期間內收集單獨飼養的倉鼠排出的所有糞便，在氮氣流下干燥，粉碎并稱重。稱重出約0.1克，使用有機溶劑(丁醇/水)萃取。分離并干燥后，將殘余物溶解在甲醇中，使用3α-羥基類固醇與膽汁酸的類固醇脫氫酶反應以還原NAD，通過酶方法測定存在的膽汁酸的量(Mashige等人Clin.Chem.，27，1352(1981))。
兔子刷狀緣膜小泡(BBMV)中的[3H]牛磺膽酸鹽攝取通過Malathi等人描述的鈣沉淀法(Biochim.Biophys.Acta，554，259(1979)，從冷凍的回腸粘膜制備兔子回腸刷狀緣膜。測定牛磺膽酸鹽的方法類似于Kramer等人描述的方法(Biochim.Biophys.Acta，1111，93(1992))，但是使用的測定體積是200μL來代替100μL。簡言之，在室溫，將含有2μM[3H]牛磺膽酸鹽(0.75μCi)、20mM tris、100mM NaCl、100mM甘露醇、pH7.4的190μl溶液與10μL刷狀緣膜小泡(60-120μg蛋白)一起培養5秒。通過加入BBMV來開始培養，同時渦旋處理，通過加入5mL冰冷的緩沖液(20mM Hepes-tris，150mM KCl)來中止反應，然后立即經由尼龍濾器(0.2μm孔隙率)過濾，再用另外5mL中止反應的緩沖液洗滌。
用于評價降脂藥物(例如ASBT抑制劑或HMG Co-A還原酶抑制劑)的狗模型給重6-12kg的雄性小獵犬每天喂食一次，每次2小時，并給它們提供可隨意獲得的水。將狗隨機分配到給藥組中，每組分別由6-12只狗組成，這些組相當于載體，i.g.；1mg/kg，i.g.；2mg/kg，i.g.；4mg/kg，i.g.；2mg/kg，p.o.(膠囊中的粉末)。使用管飼管進行溶解在水溶液(例如0.2％吐溫80溶液[聚氧乙烯一油酸酯，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO])中的治療化合物的胃內給藥。在開始給藥之前，在早晨喂食前從頭靜脈抽取血樣以估測血清膽固醇(總膽固醇和HDL膽固醇)和甘油三酯。在連續幾天內，在早晨于喂食前對動物給藥。然后讓動物進食2小時，之后取走剩余的食物。在實驗結束時，用2天時間收集糞便，并分析膽汁酸或脂質含量。在治療期間結束時，也采集血樣以與實驗前血清脂質水平進行比較。使用標準Student＇s T-檢驗確定統計學顯著性，結果p＜.05。
狗血清脂質測定使用血清分離管(Vacutainer SST，Becton Dickinson and Co.，FranklinLakes，NJ)從禁食狗的頭靜脈中采集血液。將血液以2000rpm離心20分鐘，并傾析出血清。
使用Wako酶診斷試劑盒(Cholesterol CII)(Wako Chemicals，Richmond，VA)，利用膽固醇氧化酶反應以生成通過比色法測定的過氧化氫，在96-孔平板中測定總膽固醇。在平板的前兩列中制備0.5到10μg膽固醇的標準曲線。將血清樣本(20-40μL，根據預期的脂質濃度)或已知血清對照樣本以一式兩份加到各個孔中。向每個孔中加入水至體積為100μL。向每個孔中加入100μl等份試樣的顯色試劑，于37℃培養15分鐘后，在500nm讀取平板。
使用利用硫酸葡聚糖和Mg2+以選擇性地沉淀出LDL和VLDL的Sigma試劑盒352-3(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)測定HDL。將150μL體積的各血清樣本加到各微離心管中，然后加入15μL HDL膽固醇試劑(Sigma 352-3)。將樣本混和，并以5000rpm離心5分鐘。然后將50μL等份試樣的上清液與200μL鹽水混和，并使用與測定總膽固醇相同的方法進行測定。
在96-孔平板中，使用Sigma試劑盒No.337測定甘油三酯。該方法測定在脂蛋白脂肪酶的作用下從甘油三酯中釋放出的甘油。使用1-24μg的甘油標準溶液(Sigma 339-11)產生標準曲線。將血清樣本(20-40μL，根據預期的脂質濃度)以一式兩份加到各個孔中。向每個孔中加入水至體積為100μL，還向每個孔中加入100μl顯色試劑。混和并培養15分鐘后，在540nm讀取平板，從標準曲線計算甘油三酯值。還使用空白酶試劑來運行平行測定的平板，以校正血清樣本中的任何內源甘油。
狗糞便膽汁酸測定收集每只動物的糞便樣本以測定糞便膽汁酸(FBA)濃度。糞便收集是在實驗的最后48小時期間進行的，并且在兩個連續的24小時期間內，每天都是在給藥和喂食之前于早晨9點到早晨10點之間進行收集。稱重從每只動物收集的單獨的兩天糞便，合并，在處理器(Cuisinart)中用蒸餾水勻化以產生均勻的漿液。將1.4g勻化物樣本在50％終濃度的叔丁醇/蒸餾水(2∶0.6)(在37℃水浴內)中萃取45分鐘，以2000×g離心13分鐘。使用96-孔酶測定系統測定膽汁酸濃度(mmol/天)。將20μL等份試樣的糞便萃取液加到96-孔測定板上的兩組分別是一式三份的孔中。還分析了標準化牛磺膽酸鈉溶液和標準化糞便萃取物溶液(預先用合并的樣本制得的，并且測定了其膽汁酸濃度)來測定質量對照。類似地，將系列稀釋以產生標準曲線的等份試樣的牛磺膽酸鈉(20μL)加到兩組一式三份的孔中。將含有1M肼水合物、0.1M焦磷酸鹽和0.46mg/ml NAD的230μL反應混合物加到各個孔中。然后將50μL等份試樣的3α-羥基類固醇脫氫酶(HSD；0.8單位/ml)或測定緩沖液(0.1M焦磷酸鈉)加到兩組一式三份孔當中的一組中。所有試劑都得自Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO。在室溫培養60分鐘后，測定在340nm的光密度，并計算每組一式三份樣本的平均值。根據牛磺膽酸鈉標準曲線，使用光密度差值±HSD酶來測定每個樣本的膽汁酸濃度(mM)。使用萃取液的膽汁酸濃度、糞便勻化物專利(克)的動物體重來計算每只動物的以mmol/kg/天表示的相應FBA濃度。將載體組的平均FBA濃度(mmol/kg/天)從每個治療組的FBA濃度中減去，以測定作為治療結果的FBA濃度的增加(δ值)。
倉鼠腸膽固醇吸收測定可證明各種的化合物抑制從腸道吸收膽固醇。這些化合物通過減少從外源性來源(飲食膽固醇)和內源性膽固醇(由膽囊分泌到腸道內的膽固醇)吸收膽固醇來降低血清膽固醇水平。
如Turley等人所述(J.Lipid Res.，35，329-339(1994))，在倉鼠中使用雙同位素血漿比例法測定腸膽固醇吸收已被精修和評價過。
在具有12小時交替的光照和黑暗周期的室中，給重80-100g的雄性倉鼠提供可任意獲得的食物和水。進入光照期4個小時后，給每只倉鼠靜脈內施用懸浮在Intralipid(20％)中的2.5μCi[1，2-3H]膽固醇，然后口服施用在含有中鏈甘油三酯(MCT)的油載體中的[4-14C]膽固醇。靜脈內劑量是通過將0.4mL體積的Intralipid混合物注射到遠側股靜脈內來給予的。口服劑量是通過管飼法經由聚乙烯管胃內輸入0.6mL體積的MCT油混合物來給予的。72小時后，采集倉鼠的血液，通過液體閃爍分光術測定血漿以及最初放射標記的給藥混合物中的[3H]和[14C]的量。根據下述公式計算膽固醇吸收吸收的膽固醇％＝每72小時血漿樣本的口服劑量％/每72小時血漿樣本的靜脈內劑量％×100在兔子中評價血漿脂質和動脈粥樣硬化損害使用Schuh等人在J.Clin.Invest.，91，1453-1458(1993)中報道的標準方法測定兔子血漿脂質。給幾組雄性New Zealand白兔喂補充了0.3％膽固醇和2％玉米油(Zeigler Bothers，Inc.，Gardners，PA)的標準食物(100g/天)。治療1和3個月后，將對照組和治療組動物殺死。采集血樣以測定血漿脂質濃度。取出組織來檢測動脈粥樣硬化損害和主動脈血管反應。
a.血漿脂質通過將血液從耳靜脈抽到含有EDTA的管(Vacutainer；BectonDickenson & Co.，Rutherford，NJ)中，然后離心細胞來獲得用于脂質分析的血漿。使用膽固醇氧化酶反應，通過酶方法測定總膽固醇(C.A.Allain等人，Clin.Chem.，20，470-475(1974))。還通過用硫酸葡聚糖和鎂將LDL和VLDL選擇性沉淀后測定HDL膽固醇(Warnick等人，Clin.Chem.，28，1379-1388(1982))。通過經由酶聯分析測定由脂蛋白脂肪酶釋放的甘油的量來測定血漿甘油三酯水平(G.Bucolo等人，Clin.Chem.，19，476-482(1973))。
b.動脈粥樣硬化損害通過注射戊巴比妥將動物殺死。迅速取出胸主動脈，通過浸泡在10％中性緩沖的福爾馬林中來固定，用油紅O(0.3％)染色。沿著動脈口相對的壁切一個縱向切口，用針將血管挑開以估測斑面積。使用與固定在解剖顯微鏡上的彩色照相機(Toshiba 3CCD)接觸的真色圖像分析儀(Videometric 150；American Innovision，Inc.，San Diego，CA)，通過閾分析由測定的總面積和染色面積測定斑覆蓋百分比。用氯仿/甲醇混合物(2∶1，依據Folch等人的方法(J.Biol.Chem.，226，497-509(1957))萃取后，如上所述通過酶方法測定組織膽固醇。
c.主動脈血管反應注射戊巴比妥鈉后，迅速切下腹部主動脈，并置于充有氧的Krebs-碳酸氫鹽緩沖液中。取出血管周圍組織，切下3-mm的環片段，放置在含有Krebs-碳酸氫鹽溶液的37℃肌肉浴中，懸掛在兩個不銹鋼絲線之間，其中一條線連接在力傳感器(Grass Instrument Co.，Quincy，MA)上。在圖表記錄器上記錄作為對加到浴中的血管緊張素II的反應的力改變。
在小鼠動脈粥樣硬化模型中評價血漿脂質和動脈粥樣硬化損害從Jackson Laboratories(Bar Harbor，ME)獲得雄性LDL受體(-/-)小鼠(6-8周大小)，讓它們熟悉環境一周，同時給予標準飲食。然后給小鼠富含飽和脂肪(21％wt/wt)和膽固醇(0.15％wt/wt；Harlan Teklad，商品目錄#88137)的食物。食物團是由Research Diets，New Brunswick，NJ制備的。通過將藥物以指定濃度混和在食物中來施用化合物。藥物有時也可以在飲用水中施用。給小鼠保持上述方案最少8周，一般是總共12周。
從Jackson Laboratories(Bar Harbor，ME)獲得雄性ApoE(-/-)小鼠，讓它們熟悉環境一周，同時給予標準飲食。然后給小鼠(6周大小)標準食物(Purina Certified 5002 Diet)或飽和脂肪(21％wt/wt)和膽固醇(0.15％wt/wt；Harlan Teklad，商品目錄#88137)。食物團是由Research Diets，New Brunswick，NJ制備的。通過將藥物以指定濃度混和在食物中來施用化合物。給小鼠保持上述方案最少8周，一般是總共12周。
a.脂質分析通過酶方法測定血清膽固醇濃度，按照現有技術中描述的方法，通過尺寸排阻色譜法測定脂蛋白-膽固醇分布(Daugherty A和Rateri D，Coronary Artery Dis.2775-787(1991))。
b.動脈粥樣硬化損害的定量和組織學分析主動脈內膜被可粗略辨別的動脈粥樣硬化損害覆蓋的程度可按照現有技術中描述的方法(Daugherty A等人，J.Clin.Invest.1001575-1580(1997)；Daugherty A等人，J.Clin.Invest.1051605-1612(2000))，通過主動脈的半面分析來定量測定。
或者，可在與半面動脈粥樣硬化損害面積測定非常相關，但是使得能夠在組織學上評價損害自身性質的動物的主動脈根中測定動脈粥樣硬化損害面積。用二氧化碳氣體將小鼠麻醉，在后眼眶采集血樣。立即取出心臟，并固定在磷酸鹽緩沖的福爾馬林中。24小時后，通過小心地切剛好心房下方處來將下部三分之二心臟切下來。將剩余的心臟頂端部分包埋在石蠟中，并切成4μm的切片。按照Nishina等人以前描述的方法(Nishina PM等人，Lipids 28599-605(1993))，通過蘇木精和曙紅染色-從直接出現心房瓣開始到瓣消失為止-評價第6個切片的動脈粥樣硬化損害的橫截面面積。
選擇在瓣50微米內并且含有瓣葉殘留物近側主動脈的系列切片以進行淋巴細胞(抗-CD3)、巨噬細胞(抗-CD1)和平滑肌細胞(SMA)的免疫定位，用蘇木精或甲基綠進行對比染色。評價每個個體中包含在一個主動脈切片內的所有損害。評價早期(Stary Classification I和II)或復雜(Stary Classification III和IV)損害的特征。
在用抗-CD3抗體染色的切片上進行動脈粥樣硬化損害中的T細胞定量測定，然后在裝配有Photometrix數字照相機、液晶可旋轉濾光器和Isee Imaging軟件的計算機控制的Olympus AX-70 Provis顯微鏡(Inovison Corp，Raleigh，NC)上進行數字圖像分析。現有技術中已經描述過圖像獲得和圖像分析的方法(Ornberg RL.J.Histochem.Cytochem.491059-1060(2000)；Ornberg RL等人.Journal of Histochemistry andCytochemistry.47(9)1-7(1999))。
對于平滑肌細胞內容物，使用裝配有Spot XX照相機和具有1.6X放大環的10X物鏡的Zeiss Axiophot捕捉主動脈根切片圖像。對于SMA，通過選擇閾標準以檢測1％陰性對照組織(淋巴結)和＞85％通常是標準介質的陽性對照來測定被正染色的損害面積。所有損害都包括在該分析中；在數據捕獲期間記錄早期和復雜損害賦值。所有測定都是由盲觀測者進行的，并且通過定量圖像分析Optimus 6.1.3用測定的平滑肌肌動蛋白面積進行分析。
c.統計學分析使用單向方差分析(ANOVA)檢驗不同組平均值之間的統計學顯著差異。
j.實施方案的實施例下列非限制性實施例是為了舉例說明本發明的各個方面。
實施例1.藥物組合物表X-1所示的100mg組合物片劑可使用濕法制粒技術制得
表X-1
實施例2.藥物組合物表X-2所示的100mg組合物片劑可用直接壓片技術制得表X-1
組合產品表X-3和X-3A舉例說明了多個本發明組合產品當中的一些(但不限于這些組合產品)，其中所述組合產品包含一定量的ASBT抑制劑(組分1)和一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑(組分2)，其中ASBT抑制劑的量與環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述ASBT抑制劑與環加氧酶-2選擇性抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
表X-3
表X-3A
<p>實施例1包衣片按照常規方法，將一部分成分濕法制粒，干燥后與其它成分混合，壓片，將所得片用含包衣成分的水分散液包衣，得到包衣片。所得片含以下成分
*相當于350mg特比萘芬堿對于在本發明的間歇循環中的應用，例如在每個循環的連續14天中每天給藥一次，每次1片(350mg)或2片(700mg)。
表X-4、X-4A和X-4B舉例說明了另外一些本發明組合產品(但不限于這些組合產品)，其中所述組合產品包含一定量的ASBT抑制劑(組分1)、一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑(組分2)和一定量的HMG-CoA抑制劑(組分3)，其中ASBT抑制劑的量、環加氧酶-2選擇性抑制劑的量和HMG-CoA抑制劑的量一起構成所述ASBT抑制劑和環加氧酶-2選擇性抑制劑以及HMG-CoA抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
表X-4
表X-4A
<p>(實施例3a)對在實施例1a到1g中制做的本發明的人造石墨質粒子與實施例2相同地制做成負極，用實施例2中用的電化學電池進行充放電特性評價。并且，這里，將鋰吸附到負極的情況被稱為充電，將鋰從負極放出的情況被稱為放電。負極的充電首先是以0.5mA/cm2的恒定電流進行充電，在負極電位到達5mV的時刻，以5mV的恒定電壓進行充電，直到充電電流衰減到0.02mA/cm2的時刻結束充電。負極的放電是以0.5mA/cm2的恒定電流進行放電，到負極電位達到1.5V的時刻結束放電。由此時的初次充電容量與初次放電容量的差求出不可逆容量。
(比較例3a)對比較例1a～1d中用的現有的石墨質粒子與實施例3同樣地進行充放電特性評價。
對實施例3a中的用本發明的人造石墨質粒子時的初次放電容量與可逆容量進行的充放電特性的評價結果、以及比較例3a中的使用現有石墨質粒子時的初次放電容量與可逆容量進行的充放電特性的評價結果示于表8中。
可以看出，本發明的任何一種石墨質粒子均比比較例1a的人造石墨、1c和1d中制做的石墨質粒子的不可逆容量小，另外，比比較例1b的放電容量大，具有優良的負極特性。并且，在本發明的人造石墨質粒子制造中，將磨石間隙的大小相對于原料石墨質粉末的平均粒徑取0.5到20倍范圍的實施例1a，1d，1e，1f和1g，因放電容量大且不可逆容量特別小，因而是所期望的。
表8
表X-4B
表X-5舉例說明了多個本發明組合產品當中的一些(但不限于這些組合產品)，其中所述組合產品包含一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑(組分1)和一定量的色烯類環加氧酶抑制劑(組分2)，其中HMG-CoA還原酶抑制劑的量與色烯類環加氧酶抑制劑的量一起構成所述HMG-CoA還原酶抑制劑與色烯類環加氧酶抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
表X-5
表X-5A和X-5B舉例說明了多個本發明組合產品當中的一些(但不限于這些組合產品)，其中所述組合產品包含一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑(組分1)和一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑(組分2)，其中HMG-CoA還原酶抑制劑的量與環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述HMG-CoA還原酶抑制劑與環加氧酶-2選擇性抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
表5A
表5B
上述下列組合產品可獨立地用于降低包括人在內的哺乳動物中的總血清膽固醇水平(1)ASBT抑制劑與COX-2選擇性抑制劑的組合產品；(2)ASBT抑制劑、COX-2選擇性抑制劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的組合產品；和(3)COX-2選擇性抑制劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的組合產品。
上述下列組合產品可獨立地用于降低包括人在內的哺乳動物中的血清血栓烷水平(1)ASBT抑制劑與COX-2選擇性抑制劑的組合產品；(2)ASBT抑制劑、COX-2選擇性抑制劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的組合產品。
上述下列組合產品可獨立地用于降低包括人在內的哺乳動物中的血清可溶性細胞間細胞粘著分子水平(1)ASBT抑制劑與COX-2選擇性抑制劑的組合產品；(2)ASBT抑制劑、COX-2選擇性抑制劑與HMGCo-A還原酶抑制劑的組合產品；和(3)COX-2選擇性抑制劑與HMGCo-A還原酶抑制劑的組合產品。
上述下列組合產品可獨立地用于降低包括人在內的哺乳動物中的動脈粥樣硬化損害發展的T-細胞含量(1)ASBT抑制劑與COX-2選擇性抑制劑的組合產品；(2)ASBT抑制劑、COX-2選擇性抑制劑與HMGCo-A還原酶抑制劑的組合產品；和(3)COX-2選擇性抑制劑與HMGCo-A還原酶抑制劑的組合產品。
上述下列組合產品可獨立地用于增加包括人在內的哺乳動物的血管組織中動脈粥樣硬化損害發展的平滑肌細胞含量(1)ASBT抑制劑與COX-2選擇性抑制劑的組合產品；(2)ASBT抑制劑、COX-2選擇性抑制劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的組合產品；和(3)COX-2選擇性抑制劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的組合產品。
上述下列組合產品可獨立地用于減小包括人在內的哺乳動物中的主動脈根動脈粥樣硬化面積(1)ASBT抑制劑與COX-2選擇性抑制劑的組合產品；(2)ASBT抑制劑、COX-2選擇性抑制劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的組合產品；和(3)COX-2選擇性抑制劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的組合產品。
上述下列組合產品可獨立地作為治療劑或預防劑用于在需要治療或預防的個體中治療或預防高膽固醇血癥相關病癥或炎癥相關病癥(1)ASBT抑制劑與COX-2選擇性抑制劑的組合產品；(2)ASBT抑制劑、COX-2選擇性抑制劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的組合產品；和(3)COX-2選擇性抑制劑與HMG Co-A還原酶抑制劑的組合產品。
下面提供本發明的各個不同的實施方案來舉例說明。
實施方案1.在需要治療或預防的個體中治療或預防高膽固醇血癥相關病癥或炎癥相關病癥的方法，包括用一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑與一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥治療個體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑和環加氧酶-2選擇性抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
2.實施方案1的方法，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑和環加氧酶抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量。
3.實施方案1的方法，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑和環加氧酶-2-選擇性抑制劑的炎癥相關病癥有效量。
4.實施方案1的方法，其中所述病癥選自痛風、胰腺炎、膽石病、膽汁梗阻、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、冠狀動脈疾病、動脈瘤、動脈硬化、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓形成、心絞痛、動脈斑炎癥、細菌引起的炎癥、病毒引起的炎癥以及與涉及動脈、靜脈或毛細血管的手術有關的炎癥。
5.實施方案4的方法，其中所述病癥選自冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化和血栓形成。
6.實施方案5的方法，其中所述病癥是冠狀動脈疾病。
7.實施方案1的方法，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是D-1、D-2、D-3、D-4、D-5、D-6、D-7、D-8、D-9、D-10、D-11、D-12、D-13、D-14、D-15、D-16、D-17、塞來考昔(D-18)、D-19、D-20、羅非考昔(D-21)、D-22、D-23、D-24、D-25、D-26、D-27、D-28、D-29、D-30、D-31、D-32、D-33、D-34、D-35、D-36、D-37、D-38、D-39、D-40、D-41、D-42、D-43、D-44、D-45、D-46、D-47、D-48、D-49、D-50、D-51、D-52、D-53、D-54、D-55、D-56、D-57、D-58、D-59、D-60、D-61、D-62、D-63、D-64、D-65、D-66、D-67、D-68、D-69、D-70、D-71、D-72、D-73、D-74、D-75、D-76、D-77、D-78、D-79、D-80、D-81、D-82、D-83、D-84、D-85、D-86、D-87、D-88、D-89、D-90、D-91、D-92、D-93、D-94、D-95、D-96、D-97、D-98、D-99、D-100、D-101、D-102、D-103、D-104、D-105、D-106、D-107、D-108、D-109、D-110、D-111、D-112、D-113、D-114、D-115、D-116、D-117、D-118、D-119、D-120、D-121、D-122、D-123、D-124、D-125、D-126、D-127、D-128、D-129、D-130、D-131、D-132、D-133、D-134、D-135、D-136、D-137、D-138、D-139、D-140、D-141、D-142、D-143、D-144、D-145、D-146、D-147、D-148、D-149、D-150、D-151、D-152、D-153、D-154、D-155、D-156、D-157、D-158、D-159、D-160、D-161、D-162、D-163、D-164、D-165、D-166、D-167、D-168、D-169、D-170、D-171、D-172、D-173、D-174、D-175、D-176、D-177、D-178、D-179、D-180、D-181、D-182、D-183、D-184、D-185、D-186、D-187、D-188、D-189、D-190、D-191、D-192、D-193、D-194、D-195、D-196、D-197、D-198、D-199、D-200、D-201、D-202、D-203、D-204、D-205、D-206、D-207、D-208、D-209、D-210、D-211、D-212、D-213、D-214、D-215、D-216、D-217、D-218、D-219、D-220、D-221、D-222、D-223、D-224、D-225、D-226、D-227、D-228、D-229、D-230、D-231、D-232或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
8.實施方案1的方法，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是D-1至D-5、D-6至D-10、D-11至D-15、D-16至D-20、D-21至D-25、D-26至D-30、D-31至D-35、D-36至D-40、D-41至D-45、D-46至D-50、D-51至D-55、D-56至D-60、D-61至D-65、D-66至D-70、D-71至D-75、D-76至D-80、D-81至D-85、D-86至D-90、D-91至D-95、D-96至D-100、D-101至D-105、D-106至D-110、D-111至D-115、D-116至D-120、D-121至D-125、D-126至D-130、D-131至D-135、D-136至D-140、D-141至D-145、D-146至D-150、D-151至D-155、D-156至D-160、D-161至D-165、D-166至D-170、D-171至D-175、D-176至D-180、D-181至D-185、D-186至D-190、D-191至D-195、D-196至D-200、D-201至D-205、D-206至D-210、D-211至D-215、D-216至D-220、D-221至D-225、D-226至D-230、D-231至D-232或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
9.實施方案1的方法，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑選自美洛昔康、塞來考昔、伐地考昔、deracoxib、羅非考昔、艾托考昔(MK-663)、4-環己基-5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-甲基-噁唑(JTE-522)和6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮(RS 57067)或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
10.實施方案9的方法，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是塞來考昔。
11.實施方案9的方法，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是羅非考昔。
12.實施方案9的方法，其中帕瑞考昔，CAS 198470-84-7被用作環加氧酶-2選擇性抑制劑伐地考昔的前藥和來源。
13.實施方案1的方法，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是取代的苯并吡喃或其可藥用鹽或衍生物或前藥。
14.實施方案1的方法，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是選自下列的取代的苯并吡喃類似物取代的苯并噻喃、二氫喹啉和二氫萘或其可藥用鹽或衍生物或前藥。
15.實施方案7-14任一項的方法，其中所述病癥選自痛風、胰腺炎、膽石病、膽汁梗阻、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、冠狀動脈疾病、動脈瘤、動脈硬化、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓形成、心絞痛、動脈斑炎癥、細菌引起的炎癥、病毒引起的炎癥以及與涉及動脈、靜脈或毛細血管的手術有關的炎癥。
16.實施方案1的方法，其中所述頂端鈉膽汁酸轉運抑制劑是取代的苯并硫雜卓化合物。
17.實施方案1的方法，其中所述頂端鈉膽汁酸轉運抑制劑是取代的苯并硫雜氮雜卓化合物。
18.實施方案16-17任一項的方法，其中所述病癥選自痛風、胰腺炎、膽石病、膽汁梗阻、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、冠狀動脈疾病、動脈瘤、動脈硬化、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓形成、心絞痛、動脈斑炎癥、細菌引起的炎癥、病毒引起的炎癥以及與涉及動脈、靜脈或毛細血管的手術有關的炎癥。
19.實施方案1的方法，其中還包括用一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑治療個體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和環加氧酶-2選擇性抑制劑的量以及HMG-CoA還原酶抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑、環加氧酶-2選擇性抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
20.實施方案19的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、泊伐他汀、羅蘇伐他汀和伊伐他汀或它們的可藥用鹽或酯或內酯。
21.實施方案20的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是氟伐他汀。
22.實施方案20的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是洛伐他汀。
23.實施方案20的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是普伐他汀。
24.實施方案20的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀。
25.實施方案20的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀。
26.實施方案20的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是西立伐他汀。
27.實施方案20的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是泊伐他汀。
28.實施方案20的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀。
29.實施方案20的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是伊伐他汀。
30.實施方案19-29任一項的方法，其中所述病癥選自痛風、胰腺炎、膽石病、膽汁梗阻、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、冠狀動脈疾病、動脈瘤、動脈硬化、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓形成、心絞痛、動脈斑炎癥、細菌引起的炎癥、病毒引起的炎癥以及與涉及動脈、靜脈或毛細血管的手術有關的炎癥。
31.包含一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑、一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和可藥用載體的藥物組合產品，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑和環加氧酶-2選擇性抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
32.實施方案31的組合產品，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是D-1、D-2、D-3、D-4、D-5、D-6、D-7、D-8、D-9、D-10、D-11、D-12、D-13、D-14、D-15、D-16、D-17、塞來考昔(D-18)、D-19、D-20、羅非考昔(D-21)、D-22、D-23、D-24、D-25、D-26、D-27、D-28、D-29、D-30、D-31、D-32、D-33、D-34、D-35、D-36、D-37、D-38、D-39、D-40、D-41、D-42、D-43、D-44、D-45、D-46、D-47、D-48、D-49、D-50、D-51、D-52、D-53、D-54、D-55、D-56、D-57、D-58、D-59、D-60、D-61、D-62、D-63、D-64、D-65、D-66、D-67、D-68、D-69、D-70、D-71、D-72、D-73、D-74、D-75、D-76、D-77、D-78、D-79、D-80、D-81、D-82、D-83、D-84、D-85、D-86、D-87、D-88、D-89、D-90、D-91、D-92、D-93、D-94、D-95、D-96、D-97、D-98、D-99、D-100、D-101、D-102、D-103、D-104、D-105、D-106、D-107、D-108、D-109、D-110、D-111、D-112、D-113、D-114、D-115、D-116、D-117、D-118、D-119、D-120、D-121、D-122、D-123、D-124、D-125、D-126、D-127、D-128、D-129、D-130、D-131、D-132、D-133、D-134、D-135、D-136、D-137、D-138、D-139、D-140、D-141、D-142、D-143、D-144、D-145、D-146、D-147、D-148、D-149、D-150、D-151、D-152、D-153、D-154、D-155、D-156、D-157、D-158、D-159、D-160、D-161、D-162、D-163、D-164、D-165、D-166、D-167、D-168、D-169、D-170、D-171、D-172、D-173、D-174、D-175、D-176、D-177、D-178、D-179、D-180、D-181、D-182、D-183、D-184、D-185、D-186、D-187、D-188、D-189、D-190、D-191、D-192、D-193、D-194、D-195、D-196、D-197、D-198、D-199、D-200、D-201、D-202、D-203、D-204、D-205、D-206、D-207、D-208、D-209、D-210、D-211、D-212、D-213、D-214、D-215、D-216、D-217、D-218、D-219、D-220、D-221、D-222、D-223、D-224、D-225、D-226、D-227、D-228、D-229、D-230、D-231、D-232或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
33.實施方案31的組合產品，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是D-1至D-5、D-6至D-10、D-11至D-15、D-16至D-20、D-21至D-25、D-26至D-30、D-31至D-35、D-36至D-40、D-41至D-45、D-46至D-50、D-51至D-55、D-56至D-60、D-61至D-65、D-66至D-70、D-71至D-75、D-76至D-80、D-81至D-85、D-86至D-90、D-91至D-95、D-96至D-100、D-101至D-105、D-106至D-110、D-111至D-115、D-116至D-120、D-121至D-125、D-126至D-130、D-131至D-135、D-136至D-140、D-141至D-145、D-146至D-150、D-151至D-155、D-156至D-160、D-161至D-165、D-166至D-170、D-171至D-175、D-176至D-180、D-181至D-185、D-186至D-190、D-191至D-195、D-196至D-200、D-201至D-205、D-206至D-210、D-211至D-215、D-216至D-220、D-221至D-225、D-226至D-230、D-231至D-232或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
34.實施方案31的組合產品，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑選自美洛昔康、塞來考昔、伐地考昔、deracoxib、羅非考昔、艾托考昔(MK-663)、4-環己基-5-[3-氟4-(甲基磺酰基)苯基]-2-甲基-噁唑(JTE-522)和6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮(RS 57067)或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
35.實施方案34的組合產品，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是塞來考昔。
36.實施方案34的組合產品，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是羅非考昔。
37.實施方案34的組合產品，其中帕瑞考昔，CAS 198470-84-7被用作環加氧酶-2選擇性抑制劑伐地考昔的前藥和來源。
38.實施方案31的組合產品，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是取代的苯并吡喃或其可藥用鹽或衍生物或前藥。
39.實施方案34的組合產品，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是選自下列的取代的苯并吡喃類似物取代的苯并噻喃、二氫喹啉和二氫萘或其可藥用鹽或衍生物或前藥。
40.實施方案31的組合產品，其中所述頂端鈉膽汁酸轉運抑制劑是取代的苯并硫雜卓化合物。
41.實施方案31的組合產品，其中所述頂端鈉膽汁酸轉運抑制劑是取代的苯并硫雜氮雜卓化合物。
42.制備實施方案31的藥物組合產品的方法，包括將一定量的頂端鈉膽汁酸轉運抑制劑、一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑或前藥和可藥用載體組合在一起。
43.實施方案31的組合產品，其中還包含一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和環加氧酶-2選擇性抑制劑的量以及HMG-CoA還原酶抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑、環加氧酶-2選擇性抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
44.實施方案43的組合產品，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、泊伐他汀、羅蘇伐他汀和伊伐他汀或它們的可藥用鹽或酯或內酯。
45.實施方案44的組合產品，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是氟伐他汀。
46.實施方案44的組合產品，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是洛伐他汀。
47.實施方案44的組合產品，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是普伐他汀。
48.實施方案44的組合產品，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀。
49.實施方案44的組合產品，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀。
50.實施方案44的組合產品，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是西立伐他汀。
51.實施方案44的組合產品，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是泊伐他汀。
52.實施方案44的組合產品，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀。
53.實施方案44的組合產品，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是伊伐他汀。
54.實施方案42的方法，其中還包括將一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑、一定量的頂端鈉膽汁酸轉運抑制劑、一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑或前藥和可藥用載體組合在一起。
55.藥盒，其中所述藥盒包含在一個制劑中的一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑和在另一個獨立的制劑中的一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑和環加氧酶-2選擇性抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
56.實施方案55的藥盒，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是D-1、D-2、D-3、D-4、D-5、D-6、D-7、D-8、D-9、D-10、D-11、D-12、D-13、D-14、D-15、D-16、D-17、塞來考昔(D-18)、D-19、D-20、羅非考昔(D-21)、D-22、D-23、D-24、D-25、D-26、D-27、D-28、D-29、D-30、D-31、D-32、D-33、D-34、D-35、D-36、D-37、D-38、D-39、D-40、D-41、D-42、D-43、D-44、D-45、D-46、D-47、D-48、D-49、D-50、D-51、D-52、D-53、D-54、D-55、D-56、D-57、D-58、D-59、D-60、D-61、D-62、D-63、D-64、D-65、D-66、D-67、D-68、D-69、D-70、D-71、D-72、D-73、D-74、D-75、D-76、D-77、D-78、D-79、D-80、D-81、D-82、D-83、D-84、D-85、D-86、D-87、D-88、D-89、D-90、D-91、D-92、D-93、D-94、D-95、D-96、D-97、D-98、D-99、D-100、D-101、D-102、D-103、D-104、D-105、D-106、D-107、D-108、D-109、D-110、D-111、D-112、D-113、D-114、D-115、D-116、D-117、D-118、D-119、D-120、D-121、D-122、D-123、D-124、D-125、D-126、D-127、D-128、D-129、D-130、D-131、D-132、D-133、D-134、D-135、D-136、D-137、D-138、D-139、D-140、D-141、D-142、D-143、D-144、D-145、D-146、D-147、D-148、D-149、D-150、D-151、D-152、D-153、D-154、D-155、D-156、D-157、D-158、D-159、D-160、D-161、D-162、D-163、D-164、D-165、D-166、D-167、D-168、D-169、D-170、D-171、D-172、D-173、D-174、D-175、D-176、D-177、D-178、D-179、D-180、D-181、D-182、D-183、D-184、D-185、D-186、D-187、D-188、D-189、D-190、D-191、D-192、D-193、D-194、D-195、D-196、D-197、D-198、D-199、D-200、D-201、D-202、D-203、D-204、D-205、D-206、D-207、D-208、D-209、D-210、D-211、D-212、D-213、D-214、D-215、D-216、D-217、D-218、D-219、D-220、D-221、D-222、D-223、D-224、D-225、D-226、D-227、D-228、D-229、D-230、D-231、D-232或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
57.實施方案55的藥盒，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是D-1至D-5、D-6至D-10、D-11至D-15、D-16至D-20、D-21至D-25、D-26至D-30、D-31至D-35、D-36至D-40、D-41至D-45、D-46至D-50、D-51至D-55、D-56至D-60、D-61至D-65、D-66至D-70、D-71至D-75、D-76至D-80、D-81至D-85、D-86至D-90、D-91至D-95、D-96至D-100、D-101至D-105、D-106至D-110、D-111至D-115、D-116至D-120、D-121至D-125、D-126至D-130、D-131至D-135、D-136至D-140、D-141至D-145、D-146至D-150、D-151至D-155、D-156至D-160、D-161至D-165、D-166至D-170、D-171至D-175、D-176至D-180、D-181至D-185、D-186至D-190、D-191至D-195、D-196至D-200、D-201至D-205、D-206至D-210、D-211至D-215、D-216至D-220、D-221至D-225、D-226至D-230、D-231至D-232或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
58.實施方案55的藥盒，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑選自美洛昔康、塞來考昔、伐地考昔、deracoxib、羅非考昔、艾托考昔(MK-663)、4-環己基-5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-甲基-噁唑(JTE-522)和6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮(RS 57067)或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
59.實施方案58的藥盒，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是塞來考昔。
60.實施方案58的藥盒，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是羅非考昔。
61.實施方案58的藥盒，其中帕瑞考昔，CAS 198470-84-7被用作環加氧酶-2選擇性抑制劑伐地考昔的前藥和來源。
62.實施方案55的藥盒，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是取代的苯并吡喃或其可藥用鹽或衍生物或前藥。
63.實施方案55的藥盒，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是選自下列的取代的苯并吡喃類似物取代的苯并噻喃、二氫喹啉和二氫萘或其可藥用鹽或衍生物或前藥。
64.實施方案55的藥盒，其中所述頂端鈉膽汁酸轉運抑制劑是取代的苯并硫雜卓化合物。
65.實施方案55的藥盒，其中所述頂端鈉膽汁酸轉運抑制劑是取代的苯并硫雜氮雜卓化合物。
66.實施方案55的藥盒，其中還包含一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量、環加氧酶-2選擇性抑制劑的量以及HMG-CoA還原酶抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑、環加氧酶-2選擇性抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
67.實施方案66的藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、泊伐他汀、羅蘇伐他汀和伊伐他汀或它們的可藥用鹽或酯或內酯。
68.實施方案67的藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是氟伐他汀。
69.實施方案67的藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是洛伐他汀。
70.實施方案67的藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是普伐他汀。
71.實施方案67的藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀。
72.實施方案67的藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀。
73.實施方案67的藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是西立伐他汀。
74.實施方案67的藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是泊伐他汀。
75.實施方案67的藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀。
76.實施方案67的藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是伊伐他汀。
77.在需要治療或預防的個體中治療或預防高膽固醇血癥相關病癥或炎癥相關病癥的方法，包括用一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑與一定量的色烯類環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥治療個體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和色烯類環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑和色烯類環加氧酶-2選擇性抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
78.在需要治療或預防的個體中治療或預防高膽固醇血癥相關病癥或炎癥相關病癥的方法，包括用一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑與一定量的色烯類環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥治療個體，其中HMG-CoA還原酶抑制劑的量和色烯類環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述HMG-CoA還原酶抑制劑和色烯類環加氧酶-2選擇性抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
本文的實施例可通過替代用于上述實施例中的一般性或具體描述的治療化合物或惰性組分來進行。
顯然，可以通過很多途徑改變由此描述的本發明。這樣的改變不應當視為背離了本發明實質和范圍，并且對于本領域技術人員來說顯而易見的是，所有這樣的改變和同等物都包括在權利要求書的范圍內。
權利要求
1.在需要治療或預防的個體中治療或預防高膽固醇血癥相關病癥或炎癥相關病癥的方法，包括用一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑與一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥治療個體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑和環加氧酶-2選擇性抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
2.權利要求1的方法，其中所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和所述環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑和所述環加氧酶抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量。
3.權利要求1的方法，其中所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和所述環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑和所述環加氧酶-2選擇性抑制劑的炎癥相關病癥有效量。
4.權利要求1的方法，其中所述病癥選自痛風、胰腺炎、膽石病、膽汁梗阻、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、冠狀動脈疾病、動脈瘤、動脈硬化、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓形成、心絞痛、動脈斑炎癥、細菌引起的炎癥、病毒引起的炎癥以及與涉及動脈、靜脈或毛細血管的手術有關的炎癥。
5.權利要求4的方法，其中所述病癥選自冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化和血栓形成。
6.權利要求5的方法，其中所述病癥是冠狀動脈疾病。
7.權利要求1的方法，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸(D-1)；6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮或RS 57067(D-2)；6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-3)；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-4)；((S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-5)；2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-甲酸(D-6)；6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-7)；((S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-8)；6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-9)；6-(4-羥基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-10)；2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(D-11)；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-12)；6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(D-13)；6，7-二氟-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(D-14)；6-氯-1，2-二氫-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(D-15)；6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氫[1，8]萘啶-3-甲酸(D-16)；((S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(D-17)；塞來考昔(D-18)；伐地考昔(D-19)；deracoxib(D-20)；羅非考昔(D-21)；艾托考昔(D-22)；JTE-522(D-23)；帕瑞考昔(D-24)；ABT-963(D-25)；N-(2-環己氧基-4-硝基-苯基)-甲磺酰胺或NS-398(D-26)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-27)；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-28)；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-29)；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-30)；2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸(D-31)；7-(1，1-二甲基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-32)；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-33)；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-34)；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-35)；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-36)；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-37)；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-38)；6，8-二(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-39)；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-40)；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-41)；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-42)；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-43)；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-44)；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-45)；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-46)；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸(D-47)；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-48)；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-49)；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-50)；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-51)；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-52)；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-53)；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-54)；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-55)；6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-56)；6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-57)；6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-58)；6-[(4-嗎啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-59)；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-60)；6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-61)；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-62)；8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-63)；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-64)；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-65)；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-66)；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-67)；6-芐基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-68)；6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-69)；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-70)；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-71)；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-72)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(D-73)；BMS-347070(D-74)；8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶(D-75)；5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮(D-76)；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(D-77)；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑(D-78)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-79)；4-(3，5-二(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-80)；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-81)；4-(3，5-二(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-82)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-83)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-84)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-85)；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-86)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-87)；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-88)；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-89)；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-90)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-91)；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-92)；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-93)；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-94)；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-95)；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-96)；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-97)；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-98)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-99)；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-100)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-101)；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-102)；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(D-103)；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(D-104)；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯(D-105)；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(D-106)；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(D-107)；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(D-108)；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(D-109)；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(D-110)；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑(D-111)；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑(D-112)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑(D-113)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑(D-114)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑(D-115)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-芐基氨基噻唑(D-116)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑(D-117)；2-((3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑(D-118)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑(D-119)；1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環戊-2，4-二烯-3-基]苯(D-120)；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺(D-121)；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯(D-122)；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺(D-123)；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈(D-124)；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈(D-125)；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈(D-126)；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-127)；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-128)；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-129)；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-130)；2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)]-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-131)；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)]-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-132)；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)]-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-133)；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯磺酰胺(D-134)；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(D-135)；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-136)；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑(D-137)；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑(D-138)；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑(D-139)；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)]-1H-咪唑(D-140)；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑(D-141)；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(D-142)；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-142)；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(D-144)；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-145)；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(D-146)；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-147)；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(D-148)；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-149)；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-150)；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-151)；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(D-152)；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺(D-153)；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(D-154)；[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(D-155)；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑(D-156)；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑(D-157)；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(D-158)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑(D-159)；4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-硫代苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(D-160)；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(D-161)；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(D-162)；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(D-163)；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(D-164)；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺(D-165)；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯(D-166)；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基異噁唑(D-167)；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-168)；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-169)；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-170)；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-171)；1-[2-(4-氟苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-172)；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-173)；1-[2-(4-氯苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-174)；1-[2-(2，4-二氯苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-175)；1-[2-(4-三氟甲基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-176)；1-[2-(4-甲硫基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-177)；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-178)；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-179)；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-180)；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-181)；4-[2-(4-氟苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-182)；4-[2-(4-氯苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-183)；1-[2-(4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-184)；1-[2-(2，3-二氟苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-185)；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-186)；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-187)；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-188)；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-189)；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸乙酯(D-190)；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸(D-191)；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑(D-192)；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑(D-193)；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑(D-194)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺(D-195)；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-196)；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-197)；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮(D-198)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(D-199)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-201)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-202)；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-203)；2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-204)；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-205)；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-206)；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-207)；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺(D-208)；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺(D-209)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基-2-三氟甲基)-4-噁唑基]苯磺酰胺(D-210)；[2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸，COX 189(D-211)；N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺，尼美舒利(D-212)；N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-1-氧代茚-5-基]-甲磺酰胺，氟舒胺(D-213)；N-[6-(2，4-二氟苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，鈉鹽或L-745337(D-214)；N-[5-(4-氟苯硫基)-噻吩-2-基]甲磺酰胺或RWJ-63556(D-215)；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]-4(5H)-噻唑酮，達布非酮(D-217)；N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，T614(D-224)；(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲酸，CT3(D-227)4-[[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]二氫-2-甲基-2H-1，2-惡嗪-3(4H)-酮，BF-389(D-229)；或6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸(D-231)；或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
8.權利要求1的方法，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是D-1至D-5、D-6至D-10、D-11至D-15、D-16至D-20、D-21至D-25、D-26至D-30、D-31至D-35、D-36至D-40、D-41至D-45、D-46至D-50、D-51至D-55、D-56至D-60、D-61至D-65、D-66至D-70、D-71至D-75、D-76至D-80、D-81至D-85、D-86至D-90、D-91至D-95、D-96至D-100、D-101至D-105、D-106至D-110、D-111至D-115、D-116至D-120、D-121至D-125、D-126至D-130、D-131至D-135、D-136至D-140、D-141至D-145、D-146至D-150、D-151至D-155、D-156至D-160、D-161至D-165、D-166至D-170、D-171至D-175、D-176至D-180、D-181至D-185、D-186至D-190、D-191至D-195、D-196至D-200、D-201至D-205、D-206至D-210、D-211至D-215、D-217、D-224、D-227、D-229、D-231或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
9.權利要求1的方法，其中還包括用一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑治療個體，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和環加氧酶-2選擇性抑制劑的量以及HMG-CoA還原酶抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑、環加氧酶-2選擇性抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
10.權利要求9的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、泊伐他汀、羅蘇伐他汀和伊伐他汀或它們的可藥用鹽或酯或內酯。
11.包含一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑、一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥和可藥用載體的藥物組合產品，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑和環加氧酶-2選擇性抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
12.權利要求11的組合產品，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸(D-1)；6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮或RS 57067(D-2)6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-3)；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-4)；((S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-5)；2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-甲酸(D-6)；6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-7)；((S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-8)；6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-9)；6-(4-羥基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-10)；2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(D-11)；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-12)；6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(D-13)；6，7-二氟-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(D-14)；6-氯-1，2-二氫-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(D-15)；6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氫[1，8]萘啶-3-甲酸(D-16)；((S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(D-17)；塞來考昔(D-18)；伐地考昔(D-19)；deracoxib(D-20)；羅非考昔(D-21)；艾托考昔(D-22)；JTE-522(D-23)；帕瑞考昔(D-24)；ABT-963(D-25)；N-(2-環己氧基-4-硝基-苯基)-甲磺酰胺或NS-398(D-26)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-27)；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-28)；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-29)；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-30)；2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸(D-31)；7-(1，1-二甲基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-32)；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-33)；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-34)；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-35)；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-36)；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-37)；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-38)；6，8-二(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-39)；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-40)；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-41)；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-42)；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-43)；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-44)；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-45)；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-46)；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸(D-47)；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-48)；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-49)；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-50)；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-51)；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-52)；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-53)；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-54)；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-55)；6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-56)；6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-57)；6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-58)；6-[(4-嗎啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-59)；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-60)；6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-61)；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-62)；8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-63)；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-64)；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-65)；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-66)；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-67)；6-芐基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-68)；6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-69)；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-70)；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-71)；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-72)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(D-73)；BMS-347070(D-74)；8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶(D-75)；5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮(D-76)；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(D-77)；5-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑(D-78)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-79)；4-(3，5-二(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-80)；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-81)；4-(3，5-二(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-82)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-83)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-84)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-85)；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-86)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-87)；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-88)；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-89)；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-90)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-91)；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-92)；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-93)；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-94)；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-95)；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-96)；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-97)；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-98)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-99)；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-100)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-101)；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-102)；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(D-103)；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(D-104)；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯(D-105)；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(D-106)；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(D-107)；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(D-108)；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(D-109)；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(D-110)；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑(D-111)；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑(D-112)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑(D-113)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑(D-114)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑(D-115)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-芐基氨基噻唑(D-116)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑(D-117)；2-((3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑(D-118)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑(D-119)；1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環戊-2，4-二烯-3-基]苯(D-120)；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺(D-121)；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯(D-122)；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺(D-123)；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈(D-124)；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈(D-125)；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈(D-126)；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-127)；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-128)；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-129)；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-130)；2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)]-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-131)；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)]-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-132)；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)]-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-133)；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯磺酰胺(D-134)；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(D-135)；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-136)；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑(D-137)；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑(D-138)；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑(D-139)；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)]-1H-咪唑(D-140)；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑(D-141)；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(D-142)；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-143)；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(D-144)；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-145)；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(D-146)；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-147)；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(D-148)；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-149)；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-150)；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-151)；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(D-152)；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺(D-153)；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(D-154)；[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(D-155)；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑(D-156)；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑(D-157)；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(D-158)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑(D-159)；4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-硫代苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(D-160)；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(D-161)；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(D-162)；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(D-163)；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(D-164)；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺(D-165)；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯(D-166)；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基異噁唑(D-167)；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-168)；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-169)；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-170)；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-171)；1-[2-(4-氟苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-172)；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-173)；1-[2-(4-氯苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-174)；1-[2-(2，4-二氯苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-175)；1-[2-(4-三氟甲基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-176)；1-[2-(4-甲硫基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-177)；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-178)；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-179)；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-180)；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-181)；4-[2-(4-氟苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-182)；4-[2-(4-氯苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-183)；1-[2-(4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-184)；1-[2-(2，3-二氟苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-185)；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-186)；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-187)；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-188)；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-189)；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸乙酯(D-190)；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸(D-191)；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑(D-192)；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑(D-193)；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑(D-194)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺(D-195)；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-196)；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-197)；5，5，-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮(D-198)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(D-199)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-201)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-202)；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-203)；2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-204)；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-205)；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-206)；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-207)；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺(D-208)；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺(D-209)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基-2-三氟甲基)-4-噁唑基]苯磺酰胺(D-210)；[2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸，COX 189(D-211)；N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺，尼美舒利(D-212)；N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-1-氧代茚-5-基]-甲磺酰胺，氟舒胺(D-213)；N-[6-(2，4-二氟苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，鈉鹽或L-745337(D-214)；N-[5-(4-氟苯硫基)-噻吩-2-基]甲磺酰胺或RWJ-63556(D-215)；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]-4(5H)-噻唑酮，達布非酮(D-217)；N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，T614(D-224)；(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲酸，CT3(D-227)4-[[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]二氫-2-甲基-2H-1，2-惡嗪-3(4H)-酮，BF-389(D-229)；或6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸(D-231)；或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
13.權利要求11的組合產品，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是D-1至D-5、D-6至D-10、D-11至D-15、D-16至D-20、D-21至D-25、D-26至D-30、D-31至D-35、D-36至D-40、D-41至D-45、D-46至D-50、D-51至D-55、D-56至D-60、D-61至D-65、D-66至D-70、D-71至D-75、D-76至D-80、D-81至D-85、D-86至D-90、D-91至D-95、D-96至D-100、D-101至D-105、D-106至D-110、D-111至D-115、D-116至D-120、D-121至D-125、D-126至D-130、D-131至D-135、D-136至D-140、D-141至D-145、D-146至D-150、D-151至D-155、D-156至D-160、D-161至D-165、D-166至D-170、D-171至D-175、D-176至D-180、D-181至D-185、D-186至D-190、D-191至D-195、D-196至D-200、D-201至D-205、D-206至D-210、D-211至D-215、D-217、D-224、D-227、D-229、D-231或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
14.權利要求11的組合產品，其中還包含一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和環加氧酶-2選擇性抑制劑的量以及HMG-CoA還原酶抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑、環加氧酶-2選擇性抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
15.權利要求14的組合產品，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、泊伐他汀、羅蘇伐他汀和伊伐他汀或它們的可藥用鹽或酯或內酯。
16.藥盒，其中所述藥盒包含在一個制劑中的一定量的頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑和在另一個獨立的制劑中的一定量的環加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和環加氧酶-2選擇性抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑和環加氧酶-2選擇性抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
17.權利要求16的藥盒，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸(D-1)；6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮或RS 57067(D-2)6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-3)；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-4)；((S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-5)；2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-甲酸(D-6)；6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-7)；((S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-8)；6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-9)；6-(4-羥基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-10)；2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(D-11)；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-12)；6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(D-13)；6，7-二氟-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(D-14)；6-氯-1，2-二氫-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(D-15)；6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氫[1，8]萘啶-3-甲酸(D-16)；((S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(D-17)；塞來考昔(D-18)；伐地考昔(D-19)；deracoxib(D-20)；羅非考昔(D-21)；艾托考昔(D-22)；JTE-522(D-23)；帕瑞考昔(D-24)；ABT-963(D-25)；N-(2-環己氧基-4-硝基-苯基)-甲磺酰胺或NS-398(D-26)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-27)；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-28)；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-29)；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-30)；2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸(D-31)；7-(1，1-二甲基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-32)；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-33)；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-34)；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-35)；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-36)；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-37)；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-38)；6，8-二(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-39)；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-40)；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-41)；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-42)；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-43)；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-44)；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-45)；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-46)；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸(D-47)；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-48)；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-49)；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-50)；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-51)；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-52)；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-53)；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-54)；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-55)；6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-56)；6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-57)；6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-58)；6-[(4-嗎啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-59)；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-60)；6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-61)；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-62)；8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-63)；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-64)；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-65)；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-66)；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-67)；6-芐基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-68)；6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-69)；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-70)；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-71)；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-72)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(D-73)；BMS-347070(D-74)；8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶(D-75)；5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮(D-76)；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(D-77)；5-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑(D-78)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-79)；4-(3，5-二(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-80)；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-81)；4-(3，5-二(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-82)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-83)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-84)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-85)；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(D-86)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-87)；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-88)；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-89)；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-90)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-91)；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-92)；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-93)；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-94)；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-95)；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-96)；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-97)；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-98)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-99)；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-100)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-101)；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-102)；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(D-103)；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(D-104)；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯(D-105)；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(D-106)；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(D-107)；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(D-108)；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(D-109)；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(D-110)；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑(D-111)；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑(D-112)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑(D-113)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑(D-114)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑(D-115)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-芐基氨基噻唑(D-116)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑(D-117)；2-((3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑(D-118)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑(D-119)；1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環戊-2，4-二烯-3-基]苯(D-120)；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺(D-121)；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯(D-122)；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺(D-123)；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈(D-124)；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈(D-125)；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈(D-126)；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-127)；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-128)；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-129)；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-130)；2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)]-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-131)；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)]-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-132)；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)]-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-133)；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯磺酰胺(D-134)；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(D-135)；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-136)；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑(D-137)；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑(D-138)；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑(D-139)；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)]-1H-咪唑(D-140)；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑(D-141)；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(D-142)；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-143)；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(D-144)；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-145)；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(D-146)；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-147)；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(D-148)；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-149)；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-150)；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-151)；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(D-152)；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺(D-153)；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(D-154)；[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(D-155)；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑(D-156)；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑(D-157)；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(D-158)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑(D-159)；4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-硫代苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(D-160)；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(D-161)；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(D-162)；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(D-163)；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(D-164)；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺(D-165)；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯(D-166)；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基異噁唑(D-167)；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-168)；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-169)；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-170)；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-171)；1-[2-(4-氟苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-172)；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-173)；1-[2-(4-氯苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-174)；1-[2-(2，4-二氯苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-175)；1-[2-(4-三氟甲基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-176)；1-[2-(4-甲硫基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-177)；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-178)；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-179)；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-180)；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-181)；4-[2-(4-氟苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-182)；4-[2-(4-氯苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-183)；1-[2-(4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-184)；1-[2-(2，3-二氟苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-185)；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-186)；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(D-187)；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-188)；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環戊烯-1-基]苯磺酰胺(D-189)；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸乙酯(D-190)；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸(D-191)；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑(D-192)；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑(D-193)；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑(D-194)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺(D-195)；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-196)；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(D-197)；5，5，-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮(D-198)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(D-199)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-201)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(D-202)；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-203)；2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(D-204)；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(D-205)；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-206)；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(D-207)；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺(D-208)；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺(D-209)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基-2-三氟甲基)-4-噁唑基]苯磺酰胺(D-210)；[2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸，COX 189(D-211)；N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺，尼美舒利(D-212)；N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-1-氧代茚-5-基]-甲磺酰胺，氟舒胺(D-213)；N-[6-(2，4-二氟苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，鈉鹽或L-745337(D-214)；N-[5-(4-氟苯硫基)-噻吩-2-基]甲磺酰胺或RWJ-63556(D-215)；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]-4(5H)-噻唑酮，達布非酮(D-217)；N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，T614(D-224)；(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲酸，CT3(D-227)4-[[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]二氫-2-甲基-2H-1，2-惡嗪-3(4H)-酮，BF-389(D-229)；或6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸(D-231)；或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
18.權利要求16的藥盒，其中所述環加氧酶-2選擇性抑制劑是D-1至D-5、D-6至D-10、D-11至D-15、D-16至D-20、D-21至D-25、D-26至D-30、D-31至D-35、D-36至D-40、D-41至D-45、D-46至D-50、D-51至D-55、D-56至D-60、D-61至D-65、D-66至D-70、D-71至D-75、D-76至D-80、D-81至D-85、D-86至D-90、D-91至D-95、D-96至D-100、D-101至D-105、D-106至D-110、D-111至D-115、D-116至D-120、D-121至D-125、D-126至D-130、D-131至D-135、D-136至D-140、D-141至D-145、D-146至D-150、D-151至D-155、D-156至D-160、D-161至D-165、D-166至D-170、D-171至D-175、D-176至D-180、D-181至D-185、D-186至D-190、D-191至D-195、D-196至D-200、D-201至D-205、D-206至D-210、D-211至D-215、D-217、D-224、D-227、D-229、D-231或它們的可藥用鹽或衍生物或前藥。
19.權利要求16的藥盒，其中還包含一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑，其中頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑的量和環加氧酶-2選擇性抑制劑的量以及HMG-CoA還原酶抑制劑的量一起構成所述頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑、環加氧酶-2選擇性抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的高膽固醇血癥相關病癥有效量或炎癥相關病癥有效量。
20.權利要求19的藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、泊伐他汀、羅蘇伐他汀和伊伐他汀或它們的可藥用鹽或酯或內酯。
全文摘要
本發明提供了用于在需要治療或預防的個體中治療或預防高膽固醇血癥相關病癥或炎癥相關病癥的治療組合產品和方法。其中一個治療組合產品包含ASBT抑制劑與COX－2抑制劑。另一個治療組合產品包含ASBT抑制劑、COX－2抑制劑和HMG Co－A還原酶抑制劑。還有一個治療組合產品包含色烯類COX－2抑制劑和HMG Co－A還原酶抑制劑。
文檔編號C07D213/55GK1527709SQ02810210
公開日2004年9月8日 申請日期2002年3月28日 優先權日2001年3月28日
發明者K·塞伯特, B·T·凱勒, P·艾薩克森, K 塞伯特, 凱勒, 松 申請人:法瑪西公司