含苯酚化合物的合成方法

專利名稱：含苯酚化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種將磺酰基或氨磺酰基連接藥物的苯酚鄰位以增加化合物代謝穩定性和半壽期并同時保持苯酚酸度的方法。
背景技術：
人們經常會發現苯酚對許多靶向受體如白介素-8、阿片樣物質、多巴胺、seritonin、COX1、COX2、腎上腺素能和雌激素受體是重要的藥效基因。在許多酶的抑制劑如β-內酰胺酶和交連異構酶中也會發現它們。但是，由于含苯酚的化合物是通過苯酚的葡萄糖醛酸化和/或硫酸化共同代謝的，所以含苯酚的藥物應用經常受到這些化合物半壽期短的制約(參見Mulder，G.J.和Meerman，J.H.藥物轉化中的共軛反應，由A.Aito(阿姆斯特丹Elseveir-North荷蘭)編輯的，第389-397頁，1978，也參見Silverman，R.B.藥物設計和藥物作用的有機化學，第327-333頁，1992)。例如嗎啡含有苯酚，半壽期短并且首過清除率高，限制了它只能靜脈給藥。含苯酚藥物如嗎啡、撲熱息痛和沙丁胺醇的主要代謝是苯酚的葡萄糖醛酸化或硫酸化(PDR)。
現在已有比較各種取代的苯酚的體內和體外的葡萄糖醛酸化或硫酸化速率的一些研究(E.Holmes Xenobiotica，1995，25(12)，1269-1281和A.Timellini Xenobiotica，1991，21(2)，171-177)。但是，這些研究中沒有特別提到氨磺酰基或磺酰基(sulfone)，更沒有解釋為什么這類功能基團對阻斷葡萄糖醛酸化那樣有效。在A.Temellini所寫的有關人肝臟磺基轉移酶和葡萄糖醛酸酶的結構活性關系的論文所列的數據表明在苯酚的鄰位非常龐大的取代基如叔丁基似乎能夠抑制葡萄糖醛酸化，但是吸電子基團如硝基似乎增加了葡萄糖醛酸化速率。這暗示了龐大的烷基取代基如叔丁基對降低葡萄糖醛酸化速率是有效的，但是由于氨磺酰基或磺酰基吸更多電子，所以是無效的。
發明概述本發明涉及將磺酰基或氨磺酰基連接在藥物苯酚的鄰位以增加化合物的代謝穩定性和半壽期并同時保持苯酚的酸性的方法。
用于本發明的通式(I)化合物的結構式表示為 其中Rb獨立地選自氫、NR6R7、OH、ORa、C1-5烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、環烷基、環烷基C1-5烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4烯基、雜環基、雜環基C1-4烷基，和雜環基C2-4烯基；所有這些基團都可以分別被選自下列的取代基任選取代1-3次鹵原子、硝基、鹵原子取代的C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、單或雙-C1-4烷基取代的胺、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、羥基、NR9C(O)Ra、S(O)m′Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7和NHS(O)2Ra；或者兩個Rb取代基聯合形成3-10節環，其任選被取代并且分別含有除碳原子外的1-3個選自下列的取代基NRa、O、S、SO和SO2，該取代基任選是不飽和的；R1獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、C1-10烷基、鹵代C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷氧基、疊氮基、S(O)tR4、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基取代的C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-10烯基、芳基氧、芳基C1-4烷基氧、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基C2-10烯基、雜芳基C1-4烷基氧、雜環基、雜環基C1-4烷基、雜環基C1-4烷基氧、雜環基C2-10烯基、NR4C(O)NR4R5、NR4C(S)NR4R5、(CR8R8)qNR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10烯基C(O)R11、C2-10烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R13、(CR8R8)qS(O)2NR4R5和 或者兩個R1基團一起可以形成O-(CH2)sO或者飽和的或不飽和的5-6節環，其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環基可以任選取代；R4和R5獨立地選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-4烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1-4烷基、雜環基和雜環基C1-4烷基；或者R4和R5與氮原子一起連接形成可任意含選自于氧、氮和硫中的另外雜原子的5-7節環；R6和R7獨立地選自氫、C1-4烷基、雜芳基、芳基、烷基芳基和烷基C1-4雜烷基；或者R6和R7與氮原子一起連接形成可以任選含有選自于氧、氮和硫中的另外雜原子的5-7節環，該環可以任選取代；Ra選自烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基、COORa和雜環基C1-4烷基，所有這些基團都可以被任選取代；R8是氫或C1-4烷基；R9是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11選自氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-4烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1-4烷基、任選取代的雜環基和任選取代的雜環基C1-4烷基；R13選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基和雜環基C1-4烷基；m是0-4的整數；m′是0或1或2的整數；q是0或1-10的整數；s是1-3的整數；以及t是0或1或2的整數。
本發明優選的化合物通式為(II) 其中Rb獨立地選自氫，NR6R7，OH，ORa，C1-5烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4烯基，環烷基，環烷基C1-5烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜芳基C2-4烯基，雜環基，雜環基C1-4烷基和雜環基C2-4烯基，所有這些基團都可以分別用選自下列的取代基任選取代1-3次鹵原子，硝基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷基，氨基，單或雙-C1-4烷基取代的胺，ORa，C(O)Ra，NRaC(O)ORa，OC(O)NR6R7，羥基，NR9C(O)Ra，S(O)m′Ra，C(O)NR6R7，C(O)OH，C(O)ORa，S(O)2NR6R7和NHS(O)2Ra，或者兩個Rb取代基可以連接形成可任選取代的并含除碳原子外的獨立地選自的1-3個取代基的3-10節環NRa，O，S，SO和SO2，這些取代基任選是不飽和的；Ra選自烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基，COORa和雜環基C1-4烷基，所有這些基團可以任選取代；M是0-3的整數；m′是0，或1或2的整數；n是0-5的整數；q是0，或1-10的整數；t是0，或1或2的整數；s是1-3的整數；R1獨立地選自氫，鹵原子，硝基，氰基，C1-10烷基，鹵代C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，鹵代C1-10烷氧基，疊氮基，S(O)tR4，(CR8R8)qS(O)tR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10烯基，雜芳基C1-4烷氧基，雜環基，雜環基C1-4烷基，雜環基C1-4烷氧基，雜環基C2-10烯基，(CR8R8)qNR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，C2-10烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10烯基C(O)R11，C2-10烯基C(O)OR11，(CR8R8)qC(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5，(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，CR8R8)qNHS(O)2R13和(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1基團一起可以形成O-(CH2)sO或者飽和或不飽和的5-6節環，其中烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜環基都可以任選取代；R4和R5獨立地選自氫，任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳基C1-4烷基，任選取代的雜芳基，任選取代的雜芳基C1-4烷基，雜環基和雜環基C1-4烷基；或者R4和R5與氮原子一起連接形成可任選含有選自于氧、氮和硫中的另外的雜原子的5-7節環；R6和R7獨立地選自氫，C1-4烷基，雜芳基，芳基，烷基芳基和烷基C1-4雜烷基；或者R6和R7一起與氮原子連接形成可任選含有選自于氧、氮和硫中的另外的雜原子的5-7節環；并且該環可以任選取代；Y選自氫，鹵原子，硝基，氰基，鹵代C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，鹵代C1-10烷氧基，疊氮基，(CR8R8)qS(O)tRa，(CR8R8)qORa，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10烯基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C1-4烷氧基，雜芳基C2-10烯基，雜環基，雜環基C1-4烷基，雜環基C2-10烯基，CR8R8)qNR4R5，C2-10烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10烯基C(O)R11，(CR8R8)qC(O)OR11，C2-10烯基C(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qNHS(O)2R13，(CR8R8)qS(O)2NR4R5，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5和(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；或者兩個Y基團一起形成O-(CH2)s-O或飽和或不飽和的5-6節環，其中的烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基都可以被任選取代；R8是氫或C1-4烷基；R9是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11選自氫，任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳基C1-4烷基，任選取代的雜芳基，任選取代的雜芳基C1-4烷基，任選取代的雜環基和任選取代的雜環基C1-4烷基；R13選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基，或雜環基C1-4烷基；以及 和X是C＝O；或其藥學上可接受的鹽類。
通式(I)和(II)詳細舉例的化合物包括，但不限于N-(2-羥基-3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羥基-3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羥基-3-(N″，N″-二甲基)-氨基磺酰基-4-氯苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羥基-3-N″，N″-二甲基氨基磺酰基-4-氯苯基)N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羥基-3-N″-甲基氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羥基-3-N″-甲基氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯-2-羥基-3-[N″-(2-甲氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲；1-(4-氯-2-羥基-3-甲基磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲；1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羥基-3-甲基磺酰基-苯基)-脲；1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羥基-3-丙基-苯基)-脲；1-(2-溴-苯基)-3-[4-氰基-2-羥基-3-(1-甲基-丁基)-苯基]-脲；1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羥基-3-異丁基-苯基)-脲；1-(3-溴-4-氰基-2-羥基-苯基)-3-(2-溴-苯基)-脲；1-(4-氯-2-羥基-3-甲基亞磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲；{6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羥基-苯基}-甲磺酰胺；3-[3-(2-溴-苯基)-脲基]-6-氯-2-羥基-苯甲酰胺；6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羥基-N-苯基-苯甲酰胺；1-[4-氯-2-羥基-3-(1-嗎啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-3-(2，3-二氯-苯基)-脲；6-氯-3-(3，4-二氧-2-苯基氨基-環丁烯-1-基氨基)-2-羥基-苯磺酰胺；3-(3，4-二氧-2-苯基氨基-環丁烯-1-基氨基)-2-羥基-苯甲腈；3-(3-氟-2-羥基-苯基氨基)-4-苯基氨基-環丁-3-烯-1，2-二酮；4-(3，4-二氧-2-苯基氨基-環丁烯-1-基氨基)-3-羥基-苯甲腈；以及3-(2-羥基-4-；硝基-苯基氨基)-4-苯基氨基-環丁-3-烯-1，2-二酮。
本發明優選化合物具有2小時或更長的半壽期，更優選5小時或更長，甚至更優選10小時或更長。本發明優選的化合物具有廓清率數值Clint為1或更低，更優選0.8或更低，甚至更優選0.6或更低。優選的本發明化合物保持苯酚基團的酸度，具有的pKa為8.5或更低，更優選pKa為8.0或更低，甚至更優選7.0或更低。
試驗結果相對于Temellini的發現，本發明公開了在苯酚鄰位導入氨磺酰基或亞磺酰基(sulfoxide)能夠降低苯酚結合的速率并由此增加該化合物的體內半壽期。其他功能基團在阻斷苯酚的葡萄糖醛酸化的作用較弱。例如，已經發現在肝臟微粒體中用UDPGA(尿苷二磷酸葡糖醛酸)溫育在苯酚的鄰位含氨磺酰基或磺酰基的一系列IL-8抑制劑與相應的酰胺、亞砜和烷基取代的化合物比較廓清率減小(見表1和2)。
這些試驗的一般步驟如下在大約37℃將最終體積1.0mL的加熱過的物料進行溫育。每次溫育都含有大約0.5mg/mL的微粒體蛋白和0.5uM的化合物。用50mM的磷酸鉀緩沖劑(pH7.4)進行溫育，接著在37℃預溫育5分鐘，通過加入輔因子(UDPGA，4mM)啟動。每隔3分鐘取等分試樣并用兩體積的含適當內標的ACN/EtOH/醋酸(80∶20∶1)淬滅。樣本冷凍(約-70℃)儲藏直到用LC/MS方法定量分析母化合物。從符合適當指數衰退方程式的相對濃度與時間的曲線測得每種化合物的消失速率。用標準比例因數計算CLint(mL/min/g肝)。
表1中的數據顯示在苯酚鄰位含有氨磺酰基或磺酰基的二苯基脲(項目1-9)比在苯酚鄰位含烷基(項目10-13和16)、鹵素(項目14)、亞磺酰基(項目15)或酰胺(項目17-19)的化合物明顯有較低的廓清率(＜0.6mL/min/g)。表2顯示了squaramide系列化合物的相似數據。
表1.在大鼠和人肝臟微粒體葡萄糖醛酸化結果
表2.在大鼠和人肝臟微粒體的葡萄糖醛酸化結果
在苯酚鄰位含氨磺酰基的化合物與苯酚鄰位含其他功能基團的化合物相比也顯示出半壽期延長和體內廓清率下降(表3)。
表3中化合物體內半壽期(T1/2)的測定方法該試驗在兩次獨立的試驗時間使用交叉設計進行。在試驗前至少3天將三只雄性Sprague-Dawley大鼠在腔靜脈(經過股骨靜脈)和在股骨動脈接受手術植入導管。在試驗第一天，動物(飼喂)接受60分鐘該化合物的靜脈輸液(4.0mL/kg)。在10％的PEG 400和等滲鹽水(pH＝3.0-3.5)中配制給藥溶液并含有1.4％DMSO。在試驗第二天，動物(禁食的)通過口腔管飼法接受該化合物(16.0mL/kg)。在10％的PEG 400和水(pH＝3.0-4.0)中配制給藥溶液并含有1.6％DMSO。在給藥前和給藥該化合物后的各個時間收集血樣。用HPLC/MS/MS方法定量測定該化合物的血漿濃度(LLQ＝10ng/mL)。血漿濃度與時間數據的藥代動力學分析是使用非分隔分析法。
表3.大鼠體內半壽期和廓清率
NDa沒有充分定義最終消除階段，不能測定參數。
化合物pKa的測定方法用下列方法測定化合物的pKa。向磷酸鹽緩沖液中加入該化合物(在10％DMSO溶液中20uM)。然后用UV(280nm)平板讀數計測定該化合物的濃度。再用下列方程式的線性回歸分析測定pKa數值pH＝pKa+log((Amax-A)/(A-Amin))其中A是UV吸光率Amax是abs的最大值Amin是abs的最小值制備方法通式(I)的化合物可以使用合成方法得到，下面在方案中詳細說明合成方法的步驟。這些方案中的所提供的合成方法是用于生產含有可反應的各種不同R基團的通式(I)化合物，使用任選適當保護的取代基從而獲得本文所列的反應相容性。在這些情況中，隨后脫保護，然后得到一般所公開性質的化合物。一旦建立了脲核，還可以通過一般技術制備這些本領域公知的功能基團互變的通式化合物。
方案1 a.)POCl3，甲苯，回流；b.)HN(Rb)2，TEA，CH2Cl2。
所需的通式(I)化合物可以按照方案1中概述的從商業上可得到的磺酸1得到。用本領域公知的方法如在回流的甲苯中用氯氧化磷將磺酸1轉化成磺酰氯2。在適當的有機溶劑如二氯甲烷中在有胺堿如三乙胺存在下用本領域公知的一般技術將磺酰氯2與所需的胺(HN(Rb)2)偶合得到磺酰胺(I)。
方案2 a.)mCPBA或NaIO4；CH2Cl2。
如果所需的磺酸1不能從商業上得到，它可以按照方案2概述的從商業上可得到的硫醇制備。在適當的有機溶劑如二氯甲烷中用本領域公知的氧化條件如間氯苯甲酸(mCPBA)或高碘酸鈉(NaIO4)從硫醇1制備磺酸2。
如果所需的磺酸或硫醇在商業上不能得到，用其他方法能夠制備所需的取代苯酚的磺酰胺(I)。如方案3中所列，通過親核取代反應得到苯酚磺酰胺(I)硫醇前體。(Zh.Organ.XIMII 1978，14，120(1)，187-192和J.Med.Chem.1989，32，2396)。
方案3
a.)S2H或S2Cl2；Zn；HCl；b.)i.)NaNO2；ii.)黃原酸鉀按照方案3中概述的，從商業上可得到的鄰氯苯酚1或鄰氨基苯酚3制備方案3中所需的硫醇2。在鋅和鹽酸存在下將鄰氯苯酚與硫化氫或二氯化硫(dichloro sulfide)反應得到所需的硫醇2。鄰氨基苯酚3通過中間體疊氮基(沒有顯示)能夠轉化成硫醇2。在適當的有機溶劑如二氯甲烷中用本領域熟知的條件如硝酸鈉(NaNO3)從苯胺3可得到疊氮化物。在適當有機溶劑如二氯甲烷中用黃原酸鉀將疊氮化物轉化成硫醇2。
方案4 a.)RSH，Ag2O。
方案4概述了使用親核芳香取代化學方法從商業上可得到的取代苯酚1起始制備所需的硫醇2的其他方法(J.HeterocyclicChem.(雜環基化學雜志)1981，18(6)，1161-1164)。這樣，在適當的有機溶劑如二氯甲烷中在氧化銀(Ag2O)存在下通過苯酚1與所需的硫醇(RSH)反應可引入硫醇基團。
方案5
a.)ClSO3H或H2SO4或SO3所需的磺酸2也能夠按照方案5概述的通過親電芳香取代化學方法從商業上可得到的苯酚1得到。(Acta.Chem.Scand.1979，B33(4)，261-264和J.Med.Chem.1981，24(9)，1063-1067)。在本領域熟知的一般反應條件下苯酚1能夠與氯磺酸、磺酸或三氧化硫反應得到磺酸苯酚2。
通式(II)化合物能夠按照下面概述的方法制備。
方案6 a.)PivCl，TEA；b.)i.BuLi(2eq)，THF，-40℃；ii.SO3；c.)i.(COCl)2，DMF(cat.)，ii.HN(Rb)2，TEA；d.)H2SO4，H2O。
如果所需的苯酚胺5不能從商業上得到，它可以按照方案2概述的制備。在適當的有機溶劑如二氯甲烷中用本領域熟知的一般條件如新戊酰氯(pivavolyl)和三乙胺將商業上可得到的3-氯苯胺1轉化成酰胺2。在還原反應溫度-20-40℃下在適當有機溶劑如THF中用過量的強堿如丁基鋰將酰胺2轉化成苯并噁唑3，接著用三氧化硫氣體淬滅反應。在適當的有機溶劑如二氯甲烷中用本領域熟知的一般條件如乙二酰氯將磺酸3轉化成中間體磺酰氯。在適當的有機溶劑如二氯甲烷中在有適當胺堿如三乙胺存在下用本領域熟知的一般條件將將磺酰氯中間體與胺HN(Rb)2反應轉化成磺酰胺4。用本領域熟知的一般水解條件并在90℃加熱從苯并噁唑4得到所需的苯酚胺5。
方案7 a.)(Y)nPhN＝C＝o，DMF.
如方案7概述的，在適當有機溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中通過將苯胺1與所需的異氰酸酯稠合得到所需的二苯基脲2。如果所需的異氰酸酯不能在商業上得到，在適當的有機溶劑如二氯甲烷中，用本領域熟知的條件例如三光氣和三乙胺，從苯胺制得異氰酸酯。
方案8 a.)(COCl)2，45℃；b.)THF；c.)DMSO，室溫或45℃.
按照方案8概述的制備所需的結構式6化合物。在二氯甲烷中用本領域熟知的一般氯化方法如草酰氯和催化量的DMF并在45℃加熱從方形酸1制備二氯方形酸酯2。在有機溶劑如THF中將二氯方形酸酯2與所需的苯酚胺3反應得到單-氯方形酸酯4。在室溫或45℃下加熱在有機溶劑如DMSO中將單-氯方形酸酯4與所需的苯胺5反應得到通式6的目標化合物。
實施例現在本發明參考下列實施例進行描述，這些實施例只是用來具體說明并且不是用來限定本發明的范圍。所有溫度都是以攝氏給出的，所有的溶劑都是可得到的最高純度并且所有反應都是在氬氣氛中無水條件下進行的，除非另外說明。
在實施例中，所有的溫度都是攝氏(℃)。用快速原子轟擊的VG Zab質譜儀進行質譜，除非另外說明。用Bruker AM 250或Am 400分光計在250MHz記錄1H-NMR(下文″NMR″)譜。所示的多重性s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，并且br表示寬單峰。Sat.表示飽和溶液，eq表示試劑與主要反應物的摩爾當量比。
實施例1N-(4-氯-2-羥基-3-氨基磺酰基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲鈉鹽和N-(2-溴苯基)-N′-(4-氯-2-羥基-3-氨基磺酰基苯基)脲2，6-二氯苯磺酰氯向200毫升(下文為″mL″)的醋酸、水和二氯甲烷(3/1/4，v/v/v)的混合物中，加入2，6-二氯苯硫醇(10.0克(下文為″g″)，55.8毫摩爾(下文為″mmol″)，N-氯丁二酰亞胺(37.28g，279mmol)和醋酸鉀(2.29g，27.9mmol)。所得到的混合物在0℃攪拌，然后加溫熱到室溫過夜。混合物用200mL的二氯甲烷稀釋并用水沖洗(100mL×3)。有機層干燥(Na2SO4)并濃縮得到所需的產物(11g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ7.57(d，2H)，7.47(t，1H)。
2，6-二氯苯磺酰胺將2，6-二氯苯磺酰氯(10.50g，42.77mmol)的100mL吡啶溶液滴加到100mL吡啶中，同時無水氨氣穿過該溶液鼓泡。在0℃4小時后，用6N鹽酸水溶液將混合物酸化到pH＞1，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機層干燥(Na2SO4)和濃縮得到所需的產物(8.69g，90％)。EI-MS(m/z)225.0，227.1(M-)。
2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺在0℃向2，6-二氯苯磺酰胺(7.8g，34.5mmol)的30mL濃硫酸溶液中滴加硝酸(1.74mL，41.4mmol)。混合物在0℃攪拌2小時，然后加入200mL水產生沉淀。過濾所得到的混合物。收集白色固體，用水沖洗并真空干燥得到所需的產物。(7.17g，76％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(s，2H)，8.20(d，1H)，7.92(d，1H)。
2-乙酰基-6-氯-3-硝基苯磺酰胺在45℃將2，6-二氯-3-硝基苯磺酰胺(2.04g，7.5mmol)、醋酸鉀(2.21g，22.5mmol)和18-crown-6(5.95g，22.5mmol)的50mL二甲基亞砜溶液加熱7天。用1N鹽水水溶液將混合物酸化并用乙酸乙酯萃取。有機層濃縮得到粗產物。硅膠色譜分離，用乙酸乙酯/己烷/醋酸(50/49/1，v/v/v)洗脫，得到所需的產物(1.67g，76％)。EI-MS(m/z)293.1，295.1(M-)。
6-氯-2-羥基-3-硝基苯磺酰胺將2-乙酰基-6-氯-3-硝基苯磺酰胺(1.72g，5.83mmol)、三甲基氯硅烷(2mL)和發煙硫酸(0.5mL)的甲醇溶液加熱回流20小時。蒸發溶劑。殘余物用乙酸乙酯稀釋并用水沖洗。然后將有機層干燥(Na2SO4)和濃縮得到所需的產物(1.0g，68％)。EI-MS(m/z)251.1，253.2(M-)。
3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺向6-氯-2-羥基-3-硝基苯磺酰胺(1.1g，4.36mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(500mg)。混合物用氬氣沖洗，然后在室溫氫氣下在氣球壓力下攪拌4小時。混合物通過塞利特硅藻土過濾并用甲醇沖洗塞利特硅藻土。蒸發溶劑得到所需的產物(0.9g，93％)。EI-MS(m/z)221.1，223.1(M-)。
N-(4-氯-2-羥基-3-氨基磺酰基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲在室溫將3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(0.88g，3.9mmol)和2，3-二氯苯基異氰酸酯(0.62mL，4.6mmol)的5mL N，N-二甲基-甲酰胺溶液攪拌20小時。用乙酸乙酯稀釋混合物并用水沖洗得到粗產物。用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(30/70 to 50/50，v/v)洗脫，接著從二氯甲烷和己烷重結晶，得到所需的產物(1.18g，74％)。mp 241-242℃。
N-(2-溴苯基)-N′-(4-氯-2-羥基-3-氨基磺酰基苯基)脲在室溫將3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(65mg，0.29mmol)和2，3-二氯苯基異氰酸酯(45μL，0.36mmol)的2mL N，N-二甲基-甲酰胺溶液攪拌20小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物并用水沖洗得到粗產物。用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(30/70 to 40/60，v/v)洗脫，得到所需的產物(50mg，41％)。EI-MS(m/z)418.2，420.2，422.2(M-)。
N-(4-氯-2-羥基-3-氨基磺酰基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲鈉鹽向N-(4-氯-2-羥基-3-氨基磺酰基苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲(1.47g，59mmol)的150mL丙酮溶液中加入2.46 mLNaOH水溶液(1.45M)。在室溫攪拌該混合物16小時并蒸發溶劑。殘余物從丙酮和二氯甲烷重結晶得到所需的產物(1.41g，91％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.27(s，2H)，8.01(m，3H)，7.77(d，1H)，7.26(m，2H)，6.05(d，1H)。
實施例3和4N-[4-氯-3-(N″ ，N″-二甲基氨基磺酰基)-2-羥基苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲和N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-3-(N″，N″-二甲基氨基磺酰基)-2-羥基苯基]脲N，N-二甲基-6-氯-2-羥基-3-硝基苯磺酰胺向2-乙酰基-6-氯-3-硝基苯磺酰胺(300mg，1.02mmol)和氫化鈉(122mg，3.06mmol)的10mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入碘甲烷(0.64mL，10.2mmol)。在室溫將混合物攪拌20小時。用1N鹽酸水溶液酸化所得到的混合物，然后用乙酸乙酯萃取。蒸發溶劑得到粗產物。用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷/醋酸(50/49/1，v/v/v)洗脫，純化得到所需的產物(140mg，49％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.05(d，1H)，7.03(d，1H)，2.87(s，6H)。
N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺向N，N-二甲基-6-氯-2-羥基-3-硝基苯磺酰胺(140mg，0.50mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(50mg)。混合物用氫氣沖洗，然后在室溫氫氣氣球壓力下攪拌11.5小時。混合物通過塞利特硅藻土過濾并用甲醇沖洗塞利特硅藻土。蒸發溶劑得到所需的產物(100mg，80％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.87(d，1H)，6.80(d，1H)，2.82(s，6H)。
N-[4-氯-3-(N″，N″-二甲基氨基磺酰基)-2-羥基苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲在室溫下將N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(80mg，0.32mmol)和2，3-二氯苯基異氰酸酯(50μL，0.38mmol)的2mLN，N-二甲基甲酰胺溶液攪拌20小時。混合物用乙酸乙酯稀釋并用水沖洗得到粗產物。用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(20/80，v/v)洗脫，接著從乙酸乙酯和己烷重結晶得到所需的產物(63mg，45％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.34(s，1H)，9.27(s，1H)，8.29(d，1H)，7.32(m，2H)，7.16(d，1H)，2.87(s，6H)。
N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-3-(N″，N″-二甲基氨基磺酰基)-2-羥基苯基]脲在室溫下N，N-二甲基-3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(80mg，0.32mmol)和2-溴苯基異氰酸酯(47μL，0.38mmol)的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液攪拌20小時。混合物用乙酸乙酯稀釋并用水沖洗得到粗產物。用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(20/80，v/v)洗脫，接著從乙酸乙酯和己烷重結晶得到所需的產物(88mg，62％)。EI-MS(m/z)446.2，448.3，450.3(M-)。
實施例5和6N-[4-氯-2-羥基-3-(N″-甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲和N-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羥基-3-(N″-甲基氨基磺酰基)苯基]脲N-甲基-2-乙酰基-6-氯-3-硝基苯磺酰胺向2-乙酰基-6-氯-3-硝基苯磺酰胺(300mg，1.02mmol)和氫化鈉(53mg，1.32mmol)的10mL N，N-二甲基甲酰胺混合物中加入碘甲烷(70μL，1.12mmol)。在室溫將混合物攪拌66小時。用1N鹽酸水溶液將混合物酸化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸發溶劑得到粗產物。用硅膠柱柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷/醋酸(50/49/1，v/v/v)洗脫，得到所需的產物(185mg，59％)。EI-MS(m/z)307.3，309.3(M-)。
N-甲基-6-氯-2-羥基-3-硝基苯磺酰胺將N-甲基-2-乙酰基-6-氯-3-硝基苯磺酰胺(170mg，0.55mmol)、0.5mL三甲基氯硅烷和3滴熏蒸的硫酸的乙醇溶液加熱回流20小時。蒸發溶劑。殘余物用乙酸乙酯稀釋并用水沖洗。然后將有機層干燥(Na2SO4)并濃縮得到所需的產物(160mg，＞100％)。EI-MS(m/z)265.2，267.2(M-)。
N-甲基-3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺向N-甲基-6-氯-2-羥基-3-硝基苯磺酰胺(140mg，0.53mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(60mg)。用氬氣沖洗混合物，然后在室溫在氫氣氣球壓力下攪拌1.5小時。混合物通過塞利特硅藻土過濾并用甲醇沖洗塞利特硅藻土。蒸發溶劑得到所需的產物(160mg，＞100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(bs，1H)，6.85(d，1H)，6.79(d，1H)，2.48(d，3H)。
N-[4-氯-2-羥基-3-(N″-甲基氨基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲在室溫將N-甲基-3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(70mg，0.29mmol)和2，3-二氯苯基異氰酸酯(57μL，0.44mmol)的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液攪拌66小時。混合物用乙酸乙酯稀釋并用水沖洗得到粗產物。用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(30/70，v/v)洗脫，得到所需的產物(60mg，49％，三步)。EI-MS(m/z)422.3，424.3，426.3(M-)。
N′-(2-溴苯基)-N′-[4-氯-2-羥基-3-(N″-甲基氨基磺酰基)苯基]脲在室溫下將N-甲基-3-氨基-6-氯-2-羥基苯磺酰胺(70mg，0.29mmol)和2-溴苯基異氰酸酯(55μL，0.44mmol)的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液攪拌66小時。混合物用乙酸乙酯稀釋并用水沖洗得到粗產物。用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(30/70，v/v)洗脫，得到所需的產物(85mg，67％，三步)。EI-MS(m/z)432.2，434.2，436.3(M-)。
用與實施例5和6中所述的相似方法制備下列其他化合物。
實施例7N-[4-氯-2-羥基-3-[N″-(2-二甲氧基乙基)磺酰基]苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲按照實施例5和6中概述的方法得到N-[4-氯-2-羥基-3-[N″-(2-二甲氧基乙基)磺酰基]苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲；元素分析是理論值C 41.00％，H3.44％，N 8.96％，實驗值C 40.77％，H 3.28％，N 8.83％。
實施例81-(4-氯-2-羥基-3-甲基磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲使用實施例5和6中概述的方法制備1-(4-氯-2-羥基-3-甲基磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲。LCMS(m/z)411(M+)。
實施例91-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羥基-3-甲烷磺酰基-苯基)-脲使用實施例5和6中概述的方法制備1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羥基-3-甲基磺酰基-苯基)-脲。LCMS 412(m/z)(M+)。
實施例10合成烷基取代的苯酚脲1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羥基-3-丙基-苯基)-脲的一般方法2-烯丙氧基-4-氰基硝基苯。
向2-硝基-5-氰基苯酚(1.03g，6.29mmol)的干DMF(10mL)溶液中加入碳酸銫(2.19g，6.71mmol)，在25℃氬氣氛下攪拌反應混合物16小時。該反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和的NaHCO3沖洗、MgSO4干燥并濃縮得到題目化合物(1.21g，95％)。1H NMR(CDCl3)d 7.88(d，1H，J＝8.07Hz)，7.37(s，1H)，7.35(d，1H，J＝7.97Hz)6.04(m，1H)，5.51(dd，1H，J＝17.11Hz，1.20Hz)，5.41(dd，1H，J＝9.42Hz，1.16Hz)，4.74(d，2H，J＝6.58Hz)。
2-烯丙氧基-4-氰基苯胺。
向苯胺(9.60mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入SnCl2(28.85mmol)。在70℃攪拌反應混合物4小時。將反應混合物中倒入冰中，用碳酸氫鈉調節pH至7，并用乙酸乙酯萃取。有機層用Mg2SO4干燥、過濾并濃縮。用快速色譜分離(2％MeOH/CH2Cl2)得到2-烯丙氧基-4-氰基硝基苯(96％)。1H NMR(CDCl3)d 7.12(d，1H，J＝8.05Hz)，6.98(s，1H)，6.68(d，1H，J＝8.12Hz)，6.05(m，1H)，5.40(m，2H)，4.59(d，2H，J＝6.13Hz)，4.31(bs，2H)；EI-MS m/z175(M+H)+。
4-氰基-2-羥基-3-(2-丙烯)苯胺將2-烯丙氧基-4-氰基苯胺(1.49g，8.55mmol)溶于二甲基苯胺(15mL)中。將該溶液在亞氣氛下和175℃下加熱3小時。冷卻該溶液，然后直接在硅膠上純化(70％己烷/30％EtOAc)得到題目化合物(1.33g，89％)。1H NMR(CDCl3)d 7.12(d，1H，J＝8.10Hz)，6.62(d，1H，J＝8.19Hz)6.01(m，1H)，5.28(m，3H)4.24(bs，2H)3.63(d，2H，J＝6.08 Hz)；EI-MS m/z 173(M-H)-。
4-氰基-2-羥基-3-丙基苯胺用氬氣沖洗4-氰基-2-羥基-3-(2-丙烯)苯胺(0.60g，3.44mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液。加入10％Pd/C(0.25g)，用H2沖洗該混合物，，然后在25℃氫氣(氣球壓力)下攪拌14小時。該反應混合物通過塞利特硅藻土過濾并濃縮得到題目化合物(0.579g，95％)。1H NMR(CDCl3)d 7.11(d，1H，J＝8.30Hz)，6.59(d，1H，J＝8.35Hz)，2.77(t，2H，J＝7.64Hz)，1.66(m，2H)，1.04(t，2H，J＝7.44 Hz)；EI-MS m/z 174.8(M-H)-。
1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羥基-3-丙基-苯基)-脲在25℃用2-溴苯基異氰酸酯(0.297mmol)處理4-氰基-2-羥基-3-丙基苯胺(52.4mg，0.297mmol)的DMF(0.40mL)溶液14小時。將該產物用二氯甲烷稀釋并用己烷沉淀進行純化。過濾得到題目化合物(72mg，65％)，mp174-175℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.41(s，1H)，9.35(s，1H)，9.05(s，1H)，8.06(d，1H，J＝8.55Hz)，7.90(d，1H，J＝6.89Hz)，7.63(d，1H，J＝7.97Hz)，7.36(t，1H，J＝8.36Hz)，7.27(d，1H，J＝8.53Hz)，7.35(t，1H，J＝7.92Hz)，2.81(t，2H，J＝7.41Hz)，1.58(q，2H，J＝7.53Hz)，0.95(t，3H，J＝7.26Hz)；EI-MS m/z372(M-H)-。元素分析(C17H16BrN3O2/1H2O)C，H，N計算值52.06，4.63，10.71；實驗值51.71，4.35，10.37。
實施例111-(2-溴-苯基)-3-[4-氰基-2-羥基-3-(1-甲基-丙基)-苯基]-脲按照實施例10中概述的一般方法得到1-(2-溴-苯基)-3-[4-氰基-2-羥基-3-(1-甲基-丁基)-苯基]-脲。LCMS(m/z)389(M+)。
實施例121-(2-溴-苯基)-3-[4-氰基-2-羥基-3-(1-甲基-丁基)-苯基]-脲按照實施例10中概述的一般方法得到1-(2-溴-苯基)-3-[4-氰基-2-羥基-3-(1-甲基-丁基)-苯基]-脲。LCMS(m/z)403(M+)。
實施例131-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羥基-3-異丁基-苯基)-脲按照實施例10中概述的方法得到1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羥基-3-(1-甲基-丁基)-苯基)-脲。LCMS(m/z)389(M+)。
實施例141-(3-溴-4-氰基-2-羥基-苯基)-3-(2-溴-苯基)-脲使用實施例5和6中概述的方法制備1-(3-溴-4-氰基-2-羥基-苯基)-3-(2-溴-苯基)-脲。LCMS(m/z)413(M+)。
實施例151-(4-氯-2-羥基-3-甲基亞磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲使用實施例5和6中概述的方法制備1-(4-氯-2-羥基-3-甲基亞磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲。LCMS 395(m/z)(M+)。
實施例16{6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羥基-苯基}-甲磺酰胺使用實施例5和6中概述的方法制備{6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羥基-苯基}-甲磺酰胺。LCMS(m/z)426(M+)。
實施例173-[3-(2-溴-苯基)-脲基]-6-氯-2-羥基-苯甲酰胺按照實施例18概述的一般方法得到3-[3-(2-溴-苯基)-脲基]-6-氯-2-羥基-苯甲酰胺。LCMS(m/z)385(M+)。
實施例18合成3-酰氨基苯酚6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羥基-N-苯基-苯甲酰胺的一般方法2，6-二氯-3-硝基-N-苯基-苯甲酰胺在0℃向2，6-二氯-3-硝基苯甲酸(499mg，2.11mmol)的二氯甲烷(8ml)的溶液中加入乙二酰氯(0.32ml，3.67mmol)和一滴DMF。攪拌反應混合物直到氣泡消失，然后加熱到室溫并濃縮。將粗反應混合物放入DMF(5ml)并且冷卻到0℃。加入三乙胺(0.32ml，2.30mmol)，接著加入苯胺(0.21ml，2.30mmol)。將反應加熱到室溫并攪拌14小時。用水稀釋反應混合物，并用乙酸乙酯萃取，Mg2SO4干燥并濃縮。在硅膠上快速色譜分離(70％己烷/30％EtOAc)得到題目化合物(406mg，62％)。1H NMR(DMSO-d6)d 10.91(bs，1H)，8.20(d，1H，J＝8.0)7.80(d，1H，J＝8.0)7.79(d，2H，J＝8.0)7.41(t，2H)7.28(t，1H)；EI-MS m/z 3 09(M+H)-。
6-氯-2-羥基-3-硝基-N-苯基苯甲酰胺向2，6-二氯-3-硝基-N-苯基-苯甲酰胺(950mg，3.05mmol)的DMSO(20ml)溶液中加入KOAc(892mg，9.09mmol)和18-Crown-6(2.42g，9.15mmol)。在101℃攪拌反應混合物23小時。冷卻到室溫后，加入10％NaOH，并攪拌反應混合物1小時并用6N鹽酸酸化pH到1。該反應混合物用水稀釋、用乙酸乙酯萃取、Mg2SO4干燥并且濃縮。在硅膠上快速色譜分離(70％己烷/30％EtOAc/0.1％HOAc)得到題目化合物(392mg，44％)。1H NMR(DMSO-d6)d11.13(bs，1H)，10.68(bs，1H)，8.10(d，1H，J＝8.5)，7.71(d，2H，J＝8.5)，7.36(t，2H)7.25(d，2H，J＝8.4)，7.12(t，1H)；EI-MS m/z 291(M+H)-。
3-氨基-6-氯-2-羥基-N-苯基苯甲酰胺使用6-氯-2-羥基-3-硝基-N-苯基苯甲酰胺按照實施例10概述的方法得題目化合物(94mg，86％)。1H NMR(DMSO-d6)d 10.35(bs，1H)，7.74(d，2H，J＝8.5)，7.31(t，2H)，7.06(t，1H)6.73(d，1H，J＝8.5)，6.66(d，2H，J＝8.5)；EI-MSm/z 263(M+H)+。
6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羥基-N-苯基-苯甲酰胺在室溫用2，3-二氯苯基異氰酸酯(0.046ml，0.348mmol)處理3-氨基-6-氯-2-羥基-N-苯基苯甲酰胺(91.0mg，0.346mmol)的DMF(1.5ml)溶液14小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水沖洗。有機層用Mg2SO4干燥、過濾并濃縮。用二氯甲烷和己烷重結晶純化該產物。過濾得到題目化合物(63.2mg，42％)，mp 244-245℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.53(bs，1H)，10.00(s，1H)，9.25(s，1H)，9.14(s，1H)，8.11(d，1H，J＝7.4Hz)，7.95(d，1H，J＝8.7Hz)，7.75(d，2H，J＝7.87Hz)，7.32(m，4H)，7.11(t，1H)，7.00(d，1H，J＝8.75)；EI-MS m/z 448(M+H)-。元素分析(C20H14N3O3Cl3)C，H，N計算值53.30，3.13，9.32；實驗值52.94，2.85，9.11。
實施例191-[4-氯-2-羥基-3-(1-嗎啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-3-(2，3-二氯-苯基)-脲按照實施例18概述的方法得到1-[4-氯-2-羥基-3-(1-嗎啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-3-(2，3-二氯-苯基)-脲。LCMS(m/z)445(M+)。
實施例206-氯-3-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-環丁烯-1-基氨基)-2-羥基-苯磺酰胺下列是合成二苯氨基方形酸酯的一般方法。向3-苯氨基-4-乙氧基-1，2-環丁-3-烯二酮(0.11g，0.5mmol)的甲苯(1mL)溶液加入3-氨基-6-氯-2-羥基-苯磺酰胺(0.11g，0.5mmol)并在110℃加熱反應混合物。24小時后，濃縮反應混合物并通過用丙酮/己烷滴定(titration)純化粗殘余物得到40mg(20％)of 6-氯-3-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-環丁烯-1-基氨基)-2-羥基-苯磺酰胺黃褐色固體。LCMS(m/z)394(M+)。
實施例213-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-環丁烯-1-基氨基)-2-羥基-苯甲腈按照實施例20概述的一般方法得到3-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-環丁烯-1-基氨基)-2-羥基-苯甲腈黃褐色固體。LCMS(m/z)306(M+)。
實施例223-(3-氟-2-羥基-苯基氨基)-4-苯基氨基-環丁-3-烯-1，2-二酮按照實施例20概述的一般方法得到3-(3-氟-2-羥基-苯基氨基)-4-苯基氨基-環丁-3-烯-1，2-二酮黃褐色固體。LCMS(m/z)299(M+)。
實施例234-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-環丁烯-1-基氨基)-3-羥基-苯甲腈按照實施例20概述的一般方法得到4-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-環丁烯-1-基氨基)-3-羥基-苯甲腈黃褐色固體。LCMS(m/z)306(M+)。
實施例243-(2-羥基-4-硝基-苯基氨基)-4-苯基氨基-環丁-3-烯-1，2-二酮。
按照實施例20概述的一般方法得到3-(2-羥基-4-硝基-苯基氨基)-4-苯基氨基-環丁-3-烯-1，2-二酮黃褐色固體。LCMS(m/z)326(M+)。
本說明書中所引用的所有公開出版物包括不是用于限定的專利和專利申請都作為參考文獻，就象每篇單獨的公開都特別地和單獨地說明上述全部都引用為參考文獻一樣。
權利要求
1.一種增加含苯酚的化合物代謝穩定性和/或半壽期的方法，將磺酰基或氨磺酰基取代基連接在苯酚的鄰位。
2.按照權利要求1所述的方法，其中磺酰基或氨磺酰基部分具有(Rb)2NS(O)2的結構式，其中Rb獨立地選自氫、NR6R7、OH、ORa、C1-5烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、環烷基、環烷基C1-5烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4烯基、雜環基、雜環基C1-4烷基和雜環基C2-4烯基，所有這些基團都可以分別用選自下列的基團任選地取代1-3次鹵素、硝基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、單或雙-C1-4烷基取代的胺、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、羥基、NR9C(O)Ra、S(O)m′Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7、和NHS(O)2Ra、或者兩個Rb取代基能夠連接形成被任選取代并除碳原子外分別含選自下列的1-3個取代基的3-10節環NRa、O、S、SO和SO2，這些取代基可以任選是不飽和的；Ra選自烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基、COORa和雜環基C1-4烷基，這些基團都可以任選被取代；m′是0或1或2的整數；和R6和R7獨立地選自氫、C1-4烷基、雜芳基、芳基、烷基芳基和烷基C1-4雜烷基；R6和R7與氮原子一起連接形成可任選含有另外選自于氧、氮或硫的雜原子并且可以被任選取代的5-7節環。
3.按照權利要求1所述的方法，其中含苯酚的化合物用通式(I)表示 其中Rb獨立地選自氫、NR6R7、OH、ORa、C1-5烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、環烷基、環烷基C1-5烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4烯基、雜環基、雜環基C1-4烷基，和雜環基C2-4烯基，所有這些基團都可以分別用選自于下列的基團任選取代1-3次氫、硝基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、單或雙-C1-4烷基取代的胺、ORa、C(O)Ra、NRaC(O)ORa、OC(O)NR6R7、羥基、NR9C(O)Ra、S(O)m′Ra、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7和NHS(O)2Ra；或者兩個Rb取代基能夠形成任選取代的并分別含除碳原子外的選自的1-3個取代基的3-10節環NRa、O、S、SO和SO2，這些取代基任選不是不飽和的；R1獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，C1-10烷基，鹵代C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，鹵代C1-10烷氧基，疊氮基，S(O)tR4，(CR8R8)qS(O)tR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10烯基，雜芳基C1-4烷氧基，雜環基，雜環基C1-4烷基，雜環基C1-4烷氧基，雜環基C2-10烯基，NR4C(O)NR4R5，NR4C(S)NR4R5，(CR8R8)qNR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，C2-10烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10烯基C(O)R11，C2-10烯基C(O)OR11，(CR8R8)qC(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5，(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，(CR8R8)qNHS(O)2R13，(CR8R8)qS(O)2NR4R5，以及 或者兩個R1基團一起可以形成O-(CH2)sO或飽和或不飽和的5-6節環，并且其中的烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜環基都可以任選取代；R4和R5獨立地選自氫，任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳基C1-4烷基，任選取代的雜芳基，任選取代的雜芳基C1-4烷基，雜環基，以及雜環基C1-4烷基；或者R4和R5與氮原子一起連接形成可任選含有選自于氧、氮和硫的另外雜原子的5-7節環；R6和R7獨立地選自氫，C1-4烷基，雜芳基，芳基，烷基芳基，以及烷基C1-4雜烷基；或者R6和R7與氮原子一起連接形成可任選含有選自于氧、氮和硫的另外雜原子的5-7節環，并且環可以任選取代；Ra選自烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基，COORa，以及雜環基C1-4烷基，所有這些基團都可以任選取代；R8是氫或C1-4烷基；R9是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11選自氫，任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳基C1-4烷基，任選取代的雜芳基，任選取代的雜芳基C1-4烷基，任選取代的雜環基，和任選取代的雜環基C1-4烷基；R13選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基，以及雜環基C1-4烷基；m是0-4的整數；m′是0，或1或2的整數；q是0，或1-10的整數；s是1-3的整數；以及t是0，或1或2的整數。
4.按照權利要求1的方法，其中含苯酚的化合物有2小時或更長的半壽期。
5.按照權利要求1所述的方法，其中含苯酚的化合物有1或更低的廓清率數值Clint。
6.按照權利要求1所述的方法，其中含苯酚的化合物的pKa為8.5或更小。
7.按照權利要求2所述的方法，其中該化合物具有式(III)的結構式 其中Rb獨立地選自氫，NR6R7，OH，ORa，C1-5烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4烯基，環烷基，環烷基C1-5烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜芳基C2-4烯基，雜環基，雜環基C1-4烷基，以及雜環基C2-4烯基，所有這些基團都可以任意被獨立地選自于下列的取代基取代1-3次鹵原子，硝基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷基，氨基，單或雙-C1-4烷基取代的胺，ORa，C(O)Ra，NRaC(O)ORa，OC(O)NR6R7，羥基，NR9C(O)Ra，S(O)m′Ra，C(O)NR6R7，C(O)OH，C(O)ORa，S(O)2NR6R7，以及NHS(O)2Ra；或者兩個Rb取代基可以連接形成可被任選取代的并且含有除碳原子外的獨立地選自的取代基的3-10節環NRa，O，S，SO，和SO2，這些取代基任選是不飽和的；Ra選自烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基，COORa，以及雜環基C1-4烷基，所有這些取代基都可以任選取代；m是0-3的整數；m′是0，或1或2的整數；n是0-5的整數；q是0，或1-10的整數；t是0，或1或2的整數；s是1-3的整數；R1獨立地選自氫，鹵原子，硝基，氰基，C1-10烷基，鹵代C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，鹵代C1-10烷氧基，疊氮基，S(O)tR4，(CR8R8R8)qS(O)tR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10烯基，雜芳基C1-4烷氧基，雜環基，雜環基C1-4烷基，雜環基C1-4烷氧基，雜環基C2-10烯基，(CR8R8)qNR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，C2-10烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10烯基C(O)R11，C2-10烯基C(O)OR11，(CR8R8)qC(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5，(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，CR8R8)qNHS(O)2R13和(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者兩個R1基團一起可以形成O-(CH2)sO或飽和或不飽和的5-6節環，其中的烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜環基都可以任選取代；R4和R5選自氫，任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳基C1-4烷基，任選取代的雜芳基，任選取代的雜芳基C1-4烷基，雜環基，以及雜環基C1-4烷基；或者R4和R5與氮原子一起連接形成可任選含有選自于氧、氮和硫的另外雜原子的5-7節環；R6和R7獨立地選自氫，C1-4烷基，雜芳基，芳基，烷基芳基，以及烷基C1-4雜烷基；R6和R7與氮原子一起連接形成可任選含有選自于氧、氮和硫的另外雜原子的5-7節環；并且該環可以任選取代；Y選自氫，鹵原子，硝基，氰基，鹵代C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，鹵代C1-10烷氧基，疊氮基，(CR8R8)qS(O)tRa，(CR8R8)qORa，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10烯基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C1-4烷氧基，雜芳基C2-10烯基，雜環基，雜環基C1-4烷基，雜環基C2-10烯基，CR8R8)qNR4R5，C2-10烯基C(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，C2-10烯基C(O)R11，(CR8R8)qC(O)OR11，C2-10烯基C(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qNHS(O)2R13，(CR8R8)qS(O)2NR4R5，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5和(CR8R8)qNR4C(NR5)R11；或者兩個Y基團一起形成O-(CH2)s-O或者飽和的或不飽和的5-6節環，其中烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基可以任選取代；R8是氫或C1-4烷基；R9是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11選自氫，任選取代的C1-4烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳基C1-4烷基，任選取代的雜芳基，任選取代的雜芳基C1-4烷基，任選取代的雜環基和任選取代的雜環基C1-4烷基；R13選自C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環基，雜環基C1-4烷基，以及 X是C＝O；或其藥學上可接受的的鹽類。
8.按照權利要求7所述的方法，其中該化合物選自N-(2-羥基-3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羥基-3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-[2-羥基-3-(N″，N″-二甲基)-氨基磺酰基-4-氯苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-(2-羥基-3-N″，N″-二甲基氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羥基-3-N″-甲基氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲；N-(2-羥基-3-N″-甲基氨基磺酰基-4-氯苯基)-N′-(2，3-二氯苯基)脲；N-[4-氯-2-羥基-3-[N″-(2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基]苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲；1-(4-氯-2-羥基-3-甲基磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲；1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羥基-3-甲基磺酰基-苯基)-脲；1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羥基-3-丙基-苯基)-脲；1-(2-溴-苯基)-3-[4-氰基-2-羥基-3-(1-甲基-丁基)-苯基]-脲；1-(2-溴-苯基)-3-(4-氰基-2-羥基-3-異丁基-苯基)-脲；1-(3-溴-4-氰基-2-羥基-苯基)-3-(2-溴-苯基)-脲；1-(4-氯-2-羥基-3-甲基亞磺酰基-苯基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲；{6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羥基-苯基}-甲磺酰胺；3-[3-(2-溴-苯基)-脲基]-6-氯-2-羥基-苯甲酰胺；6-氯-3-[3-(2，3-二氯-苯基)-脲基]-2-羥基-N-苯基-苯甲酰胺；1-[4-氯-2-羥基-3-(1-嗎啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-3-(2，3-二氯-苯基)-脲；6-氯-3-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-環丁烯-1-基氨基)-2-羥基-苯磺酰胺；3-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-環丁烯-1-基氨基)-2-羥基-苯甲腈；3-(3-氟-2-羥基-苯基氨基)-4-苯基氨基-環丁-3-烯-1，2-二酮；4-(3，4-二氧代-2-苯基氨基-環丁烯-1-基氨基)-3-羥基-苯甲腈；以及3-(2-羥基-4-硝基-苯基氨基)-4-苯基氨基-環丁-3-烯-1，2-二酮。
9.一種合成權利要求3所述的含苯酚的化合物的方法，包括將通式(IV)的芳基氯 轉化成通式(V)的硫醇步驟 其中R1獨立地選自氫，鹵原子，硝基，氰基，S(O)tR4，(CR8R8)qS(O)tR4，羥基取代的C1-4烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10烯基，C(O)NR4R5，C(O)OH，C(O)ORa，NR4C(O)NR4R5，NR4C(S)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R5，(CR8R8)qC(O)NR4R10，S(O)3R8，(CR8R8)qC(O)R11，(CR8R8)qC(O)OR11，(CR8R8)qOC(O)R11，(CR8R8)qNR4C(O)R11，(CR8R8)qC(NR4)NR4R5，(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，(CR8R8)qNHS(O)2R13，(CR8R8)qS(O)2NR4R5，以及 以及m是1-4的整數。
10.一種合成照權利要求3所述的含苯酚化合物的方法，包括將通式(VI)的苯胺 轉化成通式(VII)硫醇的步驟 其中R1獨立地選自氫原子、鹵原子、硝基、氰基、S(O)tR4，(CR8R8)qS(O)tR4，羥基取代的C1-4烷基、雜芳基、雜芳基、烷基、雜芳基C2-10烯基、C(O)NR4R5、C(O)OH、C(O)ORa、NR4C(O)NR4R5、NR4C(S)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R13、(CR8R8)qS(O)2NR4R5以及 m是1-4的整數。
全文摘要
本發明公開了在藥物上苯酚鄰位連接磺酰基或氨磺酰基取代基以增加該化合物的代謝穩定性和半壽期同時保持苯酚酸度的方法。本發明也公開了含苯酚的化合物的合成方法。
文檔編號C07C315/04GK1529591SQ02810087
公開日2004年9月15日 申請日期2002年3月27日 優先權日2001年3月30日
發明者邁克爾·R·帕洛維奇, 凱瑟琳·L·威多森, L 威多森, 邁克爾 R 帕洛維奇 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司