激活人的過氧化物酶體增殖物激活受體的呋喃和噻吩衍生物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3518729閱讀：262來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：激活人的過氧化物酶體增殖物激活受體的呋喃和噻吩衍生物的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及一些新化合物。具體地說，本發明涉及激活人的過氧化物酶體增殖物激活受體(“hPPAR”)的化合物。本發明還涉及制備該化合物的方法，它們在醫學中的應用，含有它們的藥物組合物，以及用于預防或治療PPAR介導的疾病或癥狀的方法。
            
已經將幾類獨立的危險因子與心血管病相聯系。這包括高血壓，血纖蛋白原增高，甘油三酯含量高，高LDL膽固醇，高總膽固醇，以及HDL膽固醇含量低。HMG CoA還原酶抑制劑(“他汀類藥物”)可用于治療以高LDL-c為特征的病癥已經指出，降低LDL-c不足以減小某些患者，尤其是LDL-c含量正常的患者患心血管病的危險。這一群體是以低HDL-c的獨立危險因子為標志的。與HDL-c含量低相聯系的心血管病危險性增高還沒有成功的藥物療法來應付(即，目前市場上尚無可用于升高HDL-c的藥物)。(Bisgaier，c.L.；pape，M.E.Curr.Pharm.Des.1998，4，53-70)。
            
X綜合癥(包括代謝綜合癥)被松散地定義為包括高胰島素血，肥胖癥，高含量的甘油三酯、尿酸、血纖蛋白原，小而致密的LDL顆粒和血纖蛋白溶酶原激活物抑制劑，(PAI-11)以及HDL-c含量低在內的一批反常現象。
            
NIDDM被稱作胰島素抵抗，它又會引起葡萄糖輸出反常和骨骼肌的葡萄糖攝入減少。這些因素最終導致葡萄糖耐量受損(IGT)和高胰島素血。
            
過氧化物酶體增強物激活受體(PPAR)是屬于配體活化的轉錄因子的類固醇/類視黃醇受體超家族的孤獨受體。例如見Willson T.M.和Wahli，W.，Curr.Opin.Chem.Biol.(1997)Vol pp235-241和Willson T.M.等，J.Med.Chem(2000)Vol 43 p527-549。激動劑配體與受體的結合引起了由PPAR靶基因編碼的MRNA的表達水平的變化。
            
已分離出三種哺乳動物過氧化物酶體增強物激活受體并稱其為PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ(也稱作NUC 1或PPAR-β)。這些PPAR通過與DNA序列元件(稱作RRAR效應元件PPRE)結合，調節靶基因的表達。到目前為止，已在許多調節脂代謝的基因編碼蛋白質的增強子中鑒定出PPRE，說明PPAR在成脂信號級聯放大和脂穩態化中起關鍵作用(H.Keller和W.Wahli，Trends Endocrin.Metab 291-296，4(1993))。
            
已經報道噻唑烷二酮是PPAR-γ的有效和選擇性的激活物并直接與PPAR-γ受體鍵合(J.M.Lehmann等，J.Biol.Chem.12953-12956，270(1995))，從而為PPAR-γ是噻唑烷二酮的治療作用的可能靶物提供了證據。
            
核內受體PPAR-γ的激活物，例如曲格列酮，已在臨床上顯示出增強胰島素作用，減少血清葡萄糖，并對患有II型糖尿病的患者具有小但是明顯的降低血清甘油二酯含量的作用。例如見D.E.Kelly et al.，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes，90-96，5(2)，(1998)；M.D.Johnson et al.，Ann.Pharmacother.，337-348，32(3)，(1997)；和M.Leutenegger et al.，CurrTher.Res.，403-416，58(7)，(1997)。
            
這種降低甘油三酯的作用的機理看來主要是通過引入脂蛋白脂肪酶(LPL)基因表達，提高了對很低密度脂蛋白(VLDL)的清除。參見例如B.Staels等，Arterioscler.Thromb.，Vasc.Biol.，1756-1764，17(9)，(1997)。
            
貝特類藥物可以降低血清甘油三酯20-50％，降低LDLc 10-15％，將LDL顆粒大小由更易致動脈粥樣化的小而致密的粒子移至正常的致密LDL，并提高HDLc 10-15％。實驗證據表明，貝特類藥物通過激活PPARα發揮對血清脂質的作用。例如見，B.Staels等，Curr.Pharm.Des.，1-14，3(1)，(1997)。PPARα的激活引起了增加肝中的脂肪酸分解代謝和減少脂肪酸從頭合成的酶的轉錄，從而減少了甘油三酯的合成和VLDL產生/分泌。另外，PPARα激活還減少了apoC-III的產生。作為LPL活性抑制劑的apoC-III的減少增加了對VLDL的清除。例如見，J.Auwerx等，Atherosclerosis，(Shannon，Irel.)S 29-S 37，124(suppl)，(1996)。
            
一些激活一種或多種PPAR或與其相互作用的化合物在動物模型中已顯示出參與對甘油三脂和膽固醇水平的調節作用。例如見，US5,847,008(Doebber等)和5,859,051(Adams等)，以及PCT出版物WO 97/28149(Leibowitz等)和WO 99/04815(Shimokawa等)。近來有報道(Berger等，J.Biol.Chem.1999，Vol 274，pp 6718-6725)提到，PPAR-δ的激活似乎對葡萄糖或甘油三酯含量無調節作用。
            
因此，本發明提供了一種式(1)化合物及其可藥用的鹽，可水解的酯和溶劑化物， 其中X1是O，S，NH或NCH3，C1-3烷基；R1和R2獨立地是H或C1-3烷基；R3、R4和R5獨立地是H，CH3，OCH3，CF3或鹵素；R26和R27獨立地是H，C1-3烷基，或者R26和R27可以和它們所鍵合的碳原子一起形成一個3-5元環烷基環；M是0-3；X2是(CR10R11)n，O，S，OCH2；n＝1或2；R6、R7、R10和R11獨立地代表H、F、C1-6烷基、苯基或烯丙基，或者形成一個如虛線所示的雙鍵；Y和Z中之一是CH，另一個是S或O，條件是，Y不能是被取代的，而且當Z是碳時，Z只能是被取代的；R8是苯基或吡啶基(其中N在2位或3位)，它們均可任選地被一個或多個鹵原子、CF3、OCF3、C1-6直鍵或支鍵烷基取代，條件是，當R3是吡啶基時，N是未被取代的；R9是C1-6烷基、CF3或-CH2D，其中D選自 其中R12是選自由下述部分構成的基團
            
  R17和R18獨立地是氫，C1-6烷基，C1-6全氟烷基，C1-6酰基，-OC1-6烷基，全氟OC1-6烷基或1-羥基C1-6烷基；R19是C1-6烷基；R22是C1-6烷基，6元芳基，5元雜芳基，-C1-6亞烷基芳基；R23是C1-6烷基，C3-6環烷基，6元芳基或5元雜芳基，它們可任選地被選自全氟C1-6烷基、全氟-OC1-6烷基、C1-6烷基、-OC1-6烷基和-SC1-6烷基的一個或兩個取代基取代；R24是C1-6烷基，-C1-6亞烷基芳基C1-6烷基芳基，或是任選被選自全氟C1-6烷基、全氟OC1-6烷基、C1-6烷基、-OC1-6烷基和-SC1-6烷基的一個或兩個取代基取代的6元芳基； 其中Z是O、N或S(注意，當Z是N時，畫出的鍵可以連接在環中的氮原子上或環中的任何碳原子上)； R20是C1-6烷基，6元芳基，-OC1-6烷基，羥基或1-烷氧基C1-6烷基；  
            
其中R13和R14獨立地是鹵素，6元芳基或5元雜芳基，該芳基或雜芳基可任選地被選自全氟C1-6烷基、全氟OC1-6烷基、C1-6烷基、-OC1-6烷基和-SC1-6烷基的一個或兩個取代基取代； R21是C1-3烷基，-C1-6亞烷基苯基，6元芳基，它們均可任選地被選自以下基團的一或二個取代基取代CN，鹵素，5或6元雜芳基，雙環芳基或雙環雜芳基，全氟C1-6烷基，全氟OC1-6烷基，C1-6烷基，-OC1-6烷基和-SC1-6烷基； R15和R16獨立地是C1-6烷基，C3-6環烷基，任選被1或2個C1-3烷基或烷氧基取代的C0-6亞烷基6元芳基，C0-6亞烷基5元雜芳基，吡啶基，雙環芳基或雙環雜芳基，或如上定義的R12； I-(CH2)n-R28其中n是1-3，R28是6元芳基，5或6元雜芳基或者雙環芳基或雙環雜芳基；J-O-R21K-S-R21其中R21定義如上。
            
本文所用的“芳基”或包括芳基的任何短語或名詞，例如“C1-6亞烷基芳基”，該“芳基”是指苯基或者5或6元的雜芳基。本文中的“雜芳基”一詞是指5或6元雜芳基。
            
本發明中使用的任何這類“芳基”或“雜芳基”均可任選地被選自下述基團的一或二個取代基取代鹵素，CN，二甲基氨基，全氟C1-6烷基，全氟OC1-6烷基，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-C1-6亞烷基OC1-6烷基和-SC1-6烷基。
            
在另一方面，本發明公開了一種預防與治療由一種或多種人類PPAR-α，-γ或-δ(“hPPARs”)介導的疾病或癥狀的方法，其中包括服用治療有效量的本發明化合物。hPPAR介導的疾病或癥狀包括血脂異常(包括伴隨性糖尿病血脂異常和混合型血脂異常)，X綜合癥(如本申請中定義的，這包括代謝綜合癥)，心力衰竭，高膽固醇血，心血管病(包括動脈粥樣硬化，動脈硬化和高甘油三酯血)，II型糖尿病，I型糖尿病，胰島素抵抗，高脂血，炎癥，上皮增殖過快病(包括濕疹和牛皮癬)，以及與肺和腸有關的癥狀，還有對患有諸如肥胖癥、厭食貪食癥和神經性厭食癥的患者的食欲及進食的調節作用。特別是，本發明化合物可用于治療和預防糖尿病和心血管病以及包括動脈粥樣硬化、動脈硬化、高甘油三酯血和混合型血脂異常等病癥。
            
在另一方面，本發明提供了含有本發明化合物的藥物組合物，該化合物優選與另一種可藥用的稀釋劑或載體組合。
            
在另一方面，本發明提供了一種用于治療，特別是用于人類醫藥的化合物。
            
在另一方面，本發明提供了本發明化合物在制造用于治療hPPAR介導的疾病或癥狀的藥物中的應用。
            
這里所說的“本發明化合物”是指式(1)化合物或其可藥用的可水解酯或溶劑化物。
            
雖然可水解的酯被包括在本發明的范圍之內，但優選的是酸，因為數據表明，雖然酯是可用的化合物，但實際上可能是它們水解成的酸是活性化合物。容易水解的酯可以在試驗條件下或在體內產生羧酸。羧酸通常在結合試驗和短暫轉染試驗中都具有活性，而酯常常不能充分結合，但在短暫轉染試驗中具有活性，這可能是由于水解。優選的可水解的酯是C1-6烷基酯，其中烷基可以是直鏈或支鏈。甲酯或乙酯更為優選。
            
優選R26和R27獨立地是H或CH3。更優選R1和R2都是H。
            
優選m是0。
            
優選X1是O、S、NH、NCH3。更優選X1是O或S。
            
優選X2是(CR10R11)n，O或S，其中n優選為1。
            
R6、R7、R10和R11優選是H。
            
優選R8是苯基，它可任選地被1、2、3、4或5個獨立選自CH3、OCH3、CF3或鹵素的取代基取代。
            
R8優選是單取代或雙取代的苯基或吡啶基。當被雙取代時，優選取代基之一是鹵素，更優選一個取代基是鹵素，另一個是CF3。
            
更優選R8是單取代的苯基或吡啶基。當被單取代時，取代基優選在環上的對位且最好是CF3。
            
R3優選是H、CF3或CF3。更優選R3是CH3。
            
優選R4和R5都是H。
            
優選R9是C1-6烷基，CF3或CH2D，其中D是選自基團G、H、I、J和K。
            
當D代表基團1時，優選n是1或2以及R28是吡啶基或任選取代的苯基。
            
當D代表基團J或K時，優選R21是C1-3烷基，C1-6亞烷基苯基，雙環雜芳基或者5或6元雜芳基。
            
當D代表基團G時，R15和R16優選獨立地代表C1-6烷基，C3-6環烷基，苯基，-C1-6亞烷基苯基(任選被取代)，-C1-6亞烷基吡啶基。
            
上面對各變量已一般地分別列出了各變量的優選基團，本發明的優選化合物包括式(1)中的幾個或每個變量是選自各變量的優選、更優選或者最優選的基團的那些化合物。因此，本發明打算包括優選、更優選和最優選的基團的所有組合。
            
優選的是，式(1)化合物是hPPAR激動劑。式(1)的hPPAR激動劑可以是僅僅一種類型的激動劑(“選擇性激動劑”)，兩種PPAR亞型的激動劑(“雙重激動劑”)，或是所有三種亞型的激動劑(“泛激動劑”)。這里所說的“激動劑”或“激活化合物”或“激活物”等，是指對于相關的PPAR(例如下述結合試驗中的hPPARδ)具有至少為6.0、優選至少為7.0的pki的化合物，而且該化合物在下述的轉染試驗中在10-5M或更低的濃度能夠使相關的PPAR相對于適當指出的陽性對照實現至少50％的激活。更優選的是，本發明化合物能在10-6M或更低的濃度在相關的轉染試驗中實現至少一種人PPAR的50％激活。最好是，本發明化合物能在10-7M或更低的濃度在相關的轉染試驗中實現至少一種人PPAR的50％激活。
            
本發明的優選化合物包括{4-[({3-乙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸[4-({[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-甲基苯氧基}乙酸[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-乙基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-異丙基-4-[((2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸{4-[({2-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸
            
{2-甲基-4-[({3-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[4-({[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-甲基苯氧基]乙酸{2-甲基-4-[({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基)硫代]苯氧基}乙酸[2-甲基-4-(2-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}乙基)苯氧基]乙酸[2-甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯氧基]乙酸(4-{2-[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]乙基}-2-甲基苯氧基)乙酸3-[4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯基]丙酸{2-甲基-4-[({3-(苯氧基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸3-[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯基]丙酸{4-[({2-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{4-[({2-[(異丙硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[2-甲基-4-(2-{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}乙基)苯氧基]乙酸3-[2-甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯基]丙酸[2-甲基-4-({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]乙酸{4-[({2-異戊基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸
            
{2-甲基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[4-({[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-甲基苯氧基]乙酸(4-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)乙酸[2-甲基-4-({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲氧基)苯氧基]乙酸[2-甲基-4-({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲氧基)苯氧基]乙酸[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲氧基)苯氧基]乙酸3-(4-{[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲氧基}苯基)丙酸(4-{[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)乙酸[4-({[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸{4-[({3-[(異丙硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{4-[({3-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸
            
3-(4-{[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲氧基}-2-甲基苯基)丙酸{2-甲基-4-[({2-(苯氧基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸3-[2-甲基-4-(2-{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}乙基)苯基]丙酸{2-甲基-4-[({3-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{4-[({2-{[(2-呋喃甲基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{4-[({2-{[(2，4-二氟苯基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{4-[({2-{[(3，5-二甲基苯基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{4-[({2-{[(4-叔丁基苯基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({3-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-(2-吡啶-4-基乙基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸鹽酸鹽{4-[({2-異丁基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸鹽酸鹽{4-[({2-{[環己基(甲基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸鹽酸鹽{2-甲基-4-[({2-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸鹽酸鹽[2-甲基-4-(1-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙氧基)苯氧基]乙酸-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸[2-甲基-4-(1-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基)乙氧基)苯氧基]乙酸[2-甲基-4-(1-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基)乙氧基)苯氧基]乙酸[2-甲基-4-(苯基{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]乙酸2-甲基-2-[2-甲基-4-(苯基{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]丙酸{2-甲基-4-[({3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[4-({5-[2，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸[4-({5-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸[4-({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸。
            
更優選的是{2-甲基-4-[({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({3-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[4-({[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-甲基苯氧基]乙酸{2-甲基-4-[({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[2-甲基-4-(2-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}乙基)苯氧基]乙酸[2-甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯氧基]乙酸(4-{2-[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]乙基}-2-甲基苯氧基)乙酸3-[4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯基]丙酸{2-甲基-4-[({3-(苯氧基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸3-[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯基]丙酸{4-[({2-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{4-[({2-[(異丙硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[2-甲基-4-(2-{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}乙基)苯氧基]乙酸3-[2-甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯基]丙酸[2-甲基-4-({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]乙酸{4-[({2-異戊基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基)甲基)硫代]-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸。
            
特別優選的是{4-[({3-乙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸[4-({[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-甲基苯氧基]乙酸噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸{2-甲基-4-[({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-乙基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-異丙基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸{4-[({2-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸。
            
本領域技術人員還應理解，本發明化合物也可以以其可藥用的鹽或溶劑化物的形式使用。式(1)化合物的生理上可接受的鹽包括由可藥用的無機或有機酸或堿形成的常規鹽以及季銨酸加成鹽。合適的酸式鹽的更具體的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、羥基乙酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚酸鹽、丙二酸鹽、羥基馬來酸鹽、苯乙酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、氫碘酸鹽、蘋果酸鹽、Steroic、鞣酸鹽等。其它的酸例如草酸，雖然本身不是可藥用的，但是可以用來制備能在本發明化合物及其可藥用鹽的制備中作為中間體使用的鹽。合適的堿式鹽的更具體的實例包括鈉、鋰、鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、N，N′-二芐基乙二胺、氨普魯卡因、膽堿、二乙醇銨、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺及普魯卡因鹽。有機化學專業人員會理解，很多有機化合物可以與它們在其中反應的溶劑或從中沉淀或結晶的溶劑形成復合物。這些復合物被稱為“溶劑化物”。例如，與水的復合物稱作“水合物”。式(1)化合物的溶劑化物是在本發明的范圍之內。此后提到的本發明化合物包括式(1)化合物及其可藥用的鹽和溶劑化物。
            
本發明化合物及其可藥用的衍生物可方便地以藥物組合物形式給藥。這些組合物可以方便地以與一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑的混合物的常規形式存在備用。
            
本發明化合物可以以未加工的化學物質形式治療性給藥，但最好是該活性組分以藥物制劑的形式存在。載體必須是“可接受的”，即，與制劑的其它組分相容，并且對服用者無害。
            
因此，本發明還提供了一種藥物制劑，其中含有一種式(1)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，以及一種或多種可藥用的載體，并任選地含有其它的治療和/或預防性組分。
            
制劑包括適合經口、非腸道(包括皮下，例如注射或貯庫存片劑，皮內，鞘內，肌內例如用貯庫存制劑方式，以及靜脈內)、直腸和局部(包括經皮、經頰和舌下)給藥，但最合適的途徑取決于例如服用者的狀況和病癥。這些制劑可以方便地是單位劑型，并可用藥學領域眾所周知的任何方法制備。所有的方法都包括將化合物(“活性組分”)與構成一種或多種輔助組分的載體相結合的步驟。一般在制備制劑時是將活性組分與液態載體或細分的固態載體或二者一起均勻和充分混合，然后如果需要，將產物制成所要制劑的形狀。
            
適合口服的制劑可以是各含預定數量活性組分的分離單元的形式，例如膠囊、糯米紙包劑或片劑(例如可咀嚼的片劑，特別是用于兒科給藥)；粉劑或粒劑；在水基液體或非水液體中的溶液或懸浮液；或是油/水液體乳劑或水/油液體乳劑。活性成分也可以是大丸劑、藥糖劑或糊劑的形式。
            
片劑可以通過壓制或模制得到，可任選地加有一種或多種輔助成分。壓制片劑可以通過在合適的機械中壓制自由流動形式(例如粉末或顆粒)的活性組分制得，活性組分可任選地與其它常用賦形劑混合，例如粘合劑(如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、淀粉膠漿或聚乙烯吡咯烷酮)；填料(如乳糖、糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇)、潤滑劑(如，硬脂肪鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解劑(如，土豆淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)或潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)。模制片劑可以通過在合適的機械內將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物的混合物模塑制得。片劑可任選地包衣或刻痕，并可配制成提供其中的活性組分緩慢或受控釋放。片劑可以按照本領域熟知的方法包衣。
            
或者是，本發明化合物可以摻加到口服液體制劑中，例如水基或油基懸浮劑、溶液、乳劑、漿劑或酏劑中。另外，含這些化合物的制劑可以是用于在使用前用水或其它合適載液重新構成的干產物形式。這些液體制劑可以含有常規的添加劑，例如懸浮劑，如山梨醇漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載液(可以包括食用油)，如杏仁油、分級的椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；以及防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。這些制劑也可以配制成栓劑，例如，含有常規栓劑基料如可可脂或其它甘油脂的栓劑。
            
用于非腸道給藥的制劑包括水基和非水無菌注射液，其中可含有抗氧化劑、緩沖劑、殺菌劑和使制劑與預定服用者的血液等滲透壓的溶質；以及水基和非水無菌懸浮液，其中可包含懸浮劑和增稠劑。
            
制劑可以是單劑量形式或是多劑量容器，例如密封的安瓿劑和小瓶，并可在冷凍干燥條件下貯存，只需在使用前的即刻加入無菌的液體載體，例如注射用水。即席配制的注射液和懸浮液可以由先前所述各類無菌的粉劑、粒劑和片劑制備。
            
用于直腸給藥的制劑可以是含有常用載體，例如可可脂、硬脂肪或聚乙二醇的栓劑形式。
            
用于在口內局部給藥，例如經頰或舌下給藥的制劑，包括在風味基料(例如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中含有活性組分的錠劑，以及在例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠等基料中含有活性組分的軟錠劑。
            
本發明化合物也可以配制成貯庫制劑。這種長效制劑可以以植入(例如皮下或肌內植入)或肌內注射方式給藥。例如，化合物可以用合適的聚合材料或疏水材料(例如在可接受的油中的乳狀液)或離子交換樹脂配制，或采取幾乎不溶解的衍生物的形式，例如難溶的鹽。
            
除了上面特別提到的組分以外，制劑中還可以包括本領域中在所考慮的那類制劑方面常用的其它試劑，例如適合口服的制劑可以包括風味劑。
            
本領域技術人員將會理解，這里提到的治療擴展到既定疾病或癥狀的預防及治療。另外，應該理解，治療所需的本發明化合物的數量將隨所治療的病癥和患者的年齡和狀況而變，這最終將由負責醫生或獸醫決定。然而一般來說，用于成年人治療的劑量通常是每天0.02-5000mg，優選為每天1-1500mg。所需的劑量可以方便地是單劑量形式或是每天以適當的間隔分劑量給藥，例如每天給藥2、3、4或更多次。本發明的制劑可以含0.1-99％的活性組分，對于片劑和膠囊劑宜為30-95％，對于液體制劑宜為3-50％。
            
用于本發明的式(1)化合物可以與其它的治療藥物組合使用，例如他汀類藥物和/或其它降脂藥物，例如MTP抑制劑和LDLR增量調節物。本發明化合物也可以與抗糖尿病藥物一起使用，例如，二甲雙胍、磺酰脲和/或PPARγ、RRARα或RRARα/γ激動劑(例如噻唑烷二酮，如吡格列酮和羅格列酮)。本發明化合物也可以與抗高血壓藥，例如與血管緊張肽拮抗劑(如替米沙坦)、鈣通道拮抗劑(如拉西地平)和ACE抑制劑(如依那普利)組合使用。因此本發明的另一方面提供了含有式(1)化合物與其它治療藥物的組合物在治療hPPAR介導的疾病中的應用。
            
當式(1)化合物與其它治療藥物組合使用時，這些化合物可以按照任何方便的途徑依次給藥或順序給藥。
            
以上提到的組合可以方便地采用藥用制劑的形式，于是，含有以上定義的組合并任選地還含有一種可藥用的載體或賦形劑的藥物制劑構成了本發明的另一方面。這些組合中的各個組分可以在分離的或組合的藥物制劑中順序或同時地給藥。
            
當組合在同一制劑中時，應該理解該兩種化合物必須是穩定的而且彼此相容，并和制劑中的其它組分相容，可以配制以便服用。當分別配制時，它們可以是以本領域對于這些化合物已知的方式提供在任何合適的制劑中。
            
當式(1)化合物與防治同一種hPPAR介導的疾病的第二種治療藥物組合使用時，各化合物的劑量可以與該化合物單獨使用時不同。合適的劑量容易由本領域技術人員估計。
            
本發明化合物可以用以下一種途徑制備(a)硫酚或酚(A)與雜環甲醇(B)通過Mitsonobu反應(O.Mitsunobu，Synthesis，1981，1)偶合或通過硫酚或酚(A)與由該甲醇(B)制備的雜環甲基鹵化物(例如氯化物)反應進行偶合，隨后將酯R10水解
            
  或 或者另一種變型是使用磺酰氯，它被還原并與一種雜環甲醇原位偶合。
            
  中間體A可以制備如下當X2＝SO2Cl時，通過芳族前體例如市售的酯C直接磺化制備(A.Badawi等，Pharmazie，1983，38(12)，838-41)。酯C也可以由市售的苯酚用溴乙酸乙酯烷基化來制備。當X2＝SH時，這些化合物可以通過磺酰氯化物還原來制備(H.Uchiro等，TetrahedronLett.(1999)，40(16).3179-3182)。
            
  在X2＝OH的情形，將一種市售的酚(例如E)烷基化，然后與過酸例如間氯過苯甲酸(mCPBA)反應，得到乙酰基酯，最后將其水解得到產物。
            
  中間體醇B可以利用以下通用途徑之一制備1)將一種市售的酸用還原劑(例如硼烷)還原
            
  2)將已知/市售的雜環酯或醛溴化，隨后將形成的溴化物與烴基硼酸進行Suzuki偶合，然后還原 3)用強堿(例如丁基鋰)將一雜環化合物鄰位金屬化隨后用烷氧基硼烷使反應驟停，制得被保護的雜環硼酸酯，將其用市售的芳基溴進行Suzuki偶合，隨后除去保護基團，例如甲硅烷基醚。
            
  4)用有機金屬試劑將雜環醛或酮烷基化，其一般制備方法另外說明
            
  5)該雜環可通過以下步驟構成 6)在R9是更復雜的取代基(不是甲基)的情形，可以這樣引入該基團使其中R9是甲基的化合物與溴化劑反應得到F，F可以用以下兩種方法之一轉化成所要的甲醇與親核基團R11(R11可以是硫醇、胺、醇或有機金屬試劑如有機銅酸鹽)反應，然后將該酯還原，得到所要的甲醇。
            
  通過溴甲基的反應生成磷試劑(例如鏻鹽)，該試劑與酮或醛反應，氫化后將酯還原，得到所要的甲醇。
            
  (i)通過直接金屬化引入R9 (b)Wittig反應(或相關的磷試劑化學反應) 當X1＝C時，X1和相鄰的碳之間的鍵可以是單鍵或雙鍵，在是雙鍵的情形于氫化步驟中除掉。中間體H通過上述的甲醇的氧化制備。中間體G可以通過例如市售的酯C用甲醛和鹽酸處理來制備(Org.React，1942，1，303)，得到氯化物I，隨后與三苯膦反應。
            
  (c)溴化物J與有機金屬試劑例如烴基硼酸反應。在反應期間發生堿不穩定性酯的水解 溴化物J是利用(a)中所述的Mitsonobu反應由中間體A和B制備的，其中B是由市售的起始物用標準的化學方法合成的一種醇。
            
(d)有機金屬化合物(K)與芳基溴化物反應 中間體K是按(a)中所述制備，中間體B按照與下述類似的途徑制備 被保護的醛如L與強堿例如正丁基鋰反應，隨后與三丁基氯化钖反應。水解后還原，得到所要的醇(f)中間體N烷基化，隨后水解 N的制備，例如X1＝O；X2＝CH2 由已知的酯(見前)制備的醇B被轉化成溴化物，然后成膦酸酯(Org.React.1951，6，273)，它與已知的苯甲醛在堿存在下反應，得到烯烴O，用氫氣在鈀催化劑上還原得到N。
            
(g)用親核試劑(例如氨基酯)在鈀催化劑存在下與鹵化物P反應，其中X1＝NHR  
            
中間體P可以如(a)中所述由鹵化物如R出發制備 (b)有機金屬化合物(S)與芳基溴化物反應。
            
  中間體S可以如以下示意圖所示制備 T可以如以上示意圖中所述通過Wittig反應或相關的磷化學反應制備。
            
中間體Y也可以通過以下步驟引入烷基基團(R10；R11＝Me)；酮X是通過噻吩U用酸進行Friedel-Crafts酰化來制備。X可以用強的非親核性堿(例如氫化鈉)處理后用烷基碘化物猝滅烯醇化物進行二烷基化。去除甲基醚后用溴乙酸乙酯烷基化，得到酮Y，它可以用三乙基硅烷和三氟乙酸還原成酯Z。
            
  現在用以下實施例進一步說明本發明，它們不應被看作是對本發明的限制。
            
一般的純化和分析方法分析型HPLC是在一只Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mm內徑)上進行，用含0.1％乙酸和0.01M乙酸銨的水(溶劑A)和含0.05％乙酸+5％水的乙腈(溶劑B)洗脫，采用以下的洗脫梯度0-0.7分0％B，0.7-4.2分100％B，4.2-5.3分0％B，5.3-5.5分0％B，流速為3ml/分。質譜(MS)用Fisons VG Platform光譜儀記錄，采用電噴霧正[(ES+ve以給出MH+和M(NH4)+分子離子]或電噴霧負[(ES-ve以給出(M-H)-分子離子]模式。
            
1H核磁共振譜用Bruker DPX 400MHz譜儀記錄，采用四甲基硅烷作為外標。
            
Biotage色譜法是指利用Dyax Corporation銷售的設備(Flash 40i或Flash 150i)和預裝了kpsil的柱子進行的純化。
            
質譜導引的自動制備是指用高效液相色譜法純化物質，該方法在HPLCABZ+5μm柱(5cm×10cm內徑)上進行，使用含0.1％乙酸的水和95％MeCN+5％水(0.5％乙酸)，在8ml/分的流速下采用梯度洗脫。用一臺檢測感六趣的物質的VG Platform質譜儀觸發Gilson 202一級分收集器。
            
疏水燒結玻璃是指Whatman銷售的過濾管。
            
SPE(固相萃取)是指使用International Sorbent Technology Ltd銷售的柱體。
            
TLC(薄層色譜法)使用Merck銷售的涂覆了硅膠60 F254的TLC板。
            
中間體的制備中間體1[2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸乙酯將2-三氟甲基苯酚(1.62g)在無水乙腈中的混合物用碳酸銫(3.25g)和溴乙酸乙酯(1.75g)處理，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水和乙酸乙酯稀釋，有機層用水洗，用鹽水和硫酸鈉脫水。蒸除乙酸乙酯得到無色油狀標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)7.60(d，1H)，7.47(t，1H)，7.06(t，1H)，6.88(d，1H)，4.72(s，2H)，6.55(s，1H)，4.26(q，2H)，1.29(t，3H)。
            
中間體2[4-(氯磺酰)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯向在0℃下冷卻的氯磺酸(2ml)中加入(2-甲基苯氨基)乙酸乙酯(0.5g)。將混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，然后溫熱至室溫并攪拌3小時。將反應混合物小心地倒在冰上，令混合物放置過夜。過濾后分離出白色固體的標題化合物。
            
m/z(MH+)＝278中間體3[4-(氯磺酰)-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸乙酯按照與中間體2相似的方式由中間體1制備。
            
1H NMR(CDCl3)8.29(s，1H)，8.17(dd，2H)，7.04(d，1H)，4.88(s，2H)，6.55(s，1H)，4.30(q，2H)，1.31(t，3H)中間體4(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯將[4-(氯磺酰)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(中間體2，18.4g)的氯仿溶液用疏水性燒結玻璃干燥并將該溶液蒸發。殘余物溶于氯仿(125ml)中，將該溶液加到鋅粉(14.4g)和二甲基二氯硅烷(26.6ml)在氯仿(125ml)中的混合物里。將混合物冷卻至0℃，小心地加入1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(20.6ml)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌10分鐘，然后回流攪拌18小時。將反應混合物蒸發，殘余的油狀物過濾后分配在乙醚和2M鹽酸之中，有機相用鹽水和硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后分離出的產物用急驟柱層析法純化，使用純氯仿作為洗脫劑，得到無色油狀的標題化合物，它在放置時固化。
            
HPLC Rt＝3.5分中間體5(4-乙酰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯將1-(4-羥基-3-甲基苯基)乙酮(90g)和碳酸銫(216g)在乙腈(900ml)中于室溫和氮氣下攪拌10分鐘。加入溴乙酸乙酯(73ml)，將混合物在40℃加熱3小時。再加入溴乙酸乙酯(2.5ml)和碳酸銫(1g)，繼續加熱一小時。將冷卻的反應混合物過濾，濾液濃縮后得到黃色油狀標題化合物。
            
M/z(MH+)＝237。
            
中間體6[4-(乙酰氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯將(4-乙酰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中間體5，141g)在含有4-甲苯磺酸(13.7g)的二氯甲烷(3000ml)中的溶液于39℃和氮氣下加熱，在40分鐘內向此混合物中加入間氯過苯甲酸(312g)。將混合物再攪拌7小時，然后在攪拌下冷卻過夜。加入二氯甲烷(1000ml)并將混合物過濾。將濾液慢慢加到碘化鉀(750g)的水(5000ml)溶液中，攪拌混合物10分鐘。分離出有機層，再加到碘化鉀(750g)的水(5000ml)溶液中。攪拌10分鐘后，再次分離出有機層，然后用10％亞硫酸鈉水溶液洗，接著用水和鹽水洗，然后用硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮后得到橙色油狀的標題化合物。
            
m/z(MH+)＝253中間體7(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯將[4-(乙酰氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(中間體6，148g)在乙醇(1300ml)中的溶液用乙醇鈉(41.3g)處理，并將該混合物在45℃加熱2.5小時。將混合物冷卻至22℃，加入濃鹽酸以得到中性(pH7)溶液。將形成的混合物濃縮，殘余物溶在叔丁基甲基醚、水和鹽水的混合物中。分離出有機層，用鹽水洗，用硫酸鈉干燥后過濾。將濾液濃縮得到棕色固體，向其在二氯甲烷(100ml)中的溶液加入環己烷(710ml)，通過沉淀進一步純化，得到棕色固體標題化合物。
            
M/z(MH+)＝211中間體82-(4-乙酰基-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯向碳酸銫(86.6g)在乙腈(400ml)中的懸浮液中加入1-(4-羥基-3-甲基苯基)乙酮(20.1g)在乙腈(200ml)中的懸浮液，將混合物在室溫和氮氣下攪拌2分鐘。加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(33g)，攪拌該混合物25小時，再加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(33g)，再攪拌混合物16小時。將混合物過濾，將濾液濃縮形成橙色油，將該油溶在乙酸乙酯中，溶液用1M氫氧化鈉和鹽水洗三次。分離出有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，將濾液濃縮；形成的油狀物用Biotage色譜法純化，用環己烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得到透明油狀的標題化合物。
            
m/z(MH+)＝265中間體92-[4-(乙酰氧基)-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯將2-(4-乙酰基-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(中間體8，37.33g)的二氯甲烷(650ml)溶液依次用甲苯磺酸(2.75g)和間氯過苯甲酸(60.5g)處理，并將混合物溫熱至40℃，在氮氣下攪拌19小時。冷卻過的混合物用二氯甲烷(350ml)處理，得到的混合物加到碘化鉀水溶液(1000ml，10％溶液)中。收集有機層，用水和鹽水洗兩次，用硫酸鈉干燥，過濾后將濾液濃縮，得到橙色油狀標題化合物。
            
m/z(MH+)＝281中間體102-(4-羥基-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯將2-[4-(乙酰氧基)-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(中間體9，40.8g)在乙醇(280ml)中的溶液在室溫和氮氣下用乙醇鈉(12.9g)處理。形成的溶液在50℃加熱1小時。向冷卻的反應混合物中加入2M鹽酸(95ml)，將溶液濃縮。殘余物溶在叔丁基甲基醚中，形成的溶液依次用水和鹽水洗，然后用硫酸鈉干燥，過濾，將濾液濃縮，得到棕色油狀物。進一步用Biotage色譜法純化，最初用環己烷、然后用環己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得到橙色油狀標題化合物。
            
m/z(MH+)＝239
            
中間體113-[4-(芐氧基)-2-甲基苯基]丙-2-烯酸乙酯將膦酰乙酸三乙酯(0.88ml)在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液冷卻至0℃，分小份用氫化鈉(0.194g)的60％油分散體處理。一旦放氣完全，則逐滴加入2-甲基-4-芐氧基苯甲醛(1.0g)在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液。將形成的溶液于0℃下攪拌1.5小時，然后撤除冷卻浴，反應混合物在2.5小時內溫熱至21℃。隨后將其倒入乙酸乙酯/水中，分離出水相，再用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水和鹽水洗，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發。該產物進一步用急驟柱層析法純化，用環己烷∶乙酸乙酯(19∶1)作為洗脫劑，得到白色固體標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.1分中間體123-(4-羥基-2-甲基苯基)丙酸乙酯將3-[4-(芐氧基)-2-甲基苯基]丙-2-烯酸乙酯(中間體11，1.054g)的乙醇(50ml)溶液在氮氣下加到氫氧化鈀/碳(0.15g)在乙醇(5ml)中的懸浮液里。然后在氫氣氛下將形成的懸浮液攪拌3小時。將混合物經Harborlite過濾器過濾，濾餅用更多的乙醇洗。合并的濾液在減壓下蒸發，得到透明油狀的標題化合物。
            
HPLC Rt＝3.1分中間體13[4-(羥甲基)-2，6-二甲基苯氧基]乙酸乙酯將4-(羥甲基)-2，6-二甲基苯酚(P.Claus等，Monatsh.Chem.1972，103(4)，1178-1193)(1.9g)在乙腈(50ml)中的溶液用溴乙酸乙酯(2.17g)和碳酸銫(4.24g)處理，將該混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液濃縮，殘余物分配在乙酸乙酯和水之中。收集有機層，用硫酸鎂干燥并過濾。將濾液濃縮，得到黃色油狀標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.0(s，2H)，4.6(s，2H)，4.4(s，2H)，4.3(q，2H)，2.3(s，6H)，1.35(t，3H)中間體14[4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-3，5-(二甲基芐基](三苯基)溴化鏻將[4-(羥甲基)-2，6-二甲基苯氧基]乙酸乙酯(3.0g)在乙腈(100ml)中的溶液用氫溴酸三苯基膦(4.32g)處理，將混合物加熱回流6小時。冷卻的溶液濃縮，殘余物用乙醚(100ml)研制以沉淀出標題化合物，用過濾法將其分離。
            
HPLC Rt＝2.7分中間體15[3-叔丁基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-5-甲基芐基](三苯基)溴化鏻按照與制備中間體14相似的方法，由2-叔丁基-4-(羥甲基)-6-甲基苯酚(P.G.McCracken等，J.Org.Chem.(1997)，62(6)，1820-1825)出發制備標題化合物。
            
HPLC Rt＝3.1分中間體16[4-(氯甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯將(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(10.0g)在石油醚(40-60)(24ml)和濃鹽酸(60ml)中的混合物用37％甲醛水溶液(4.2ml)處理，將該兩相混合物快速攪拌18小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，分離出水層，有機層用水洗，然后用鹽水脫水并用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑后分離出產物，進一步用急驟柱層析法純化，用環己烷∶乙酸乙酯(14∶1)作為洗脫劑，得到白色固體標題化合物。
            
m/z(M-Cl)+＝207中間體17[4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-3-甲基芐基](三苯基)氯化鏻將[4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-3-甲基芐基](三苯基)氯化鏻(中間體16，2.5g)和三苯膦(2.73g)在甲苯(25ml)中的混合物回流攪拌68小時。將反應混合物冷卻，過濾分離出白色固體標題化合物。
            
m/z(M-Cl)+＝465中間體18(4-溴-3-甲基苯基)甲醇將4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(4.31g)在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液在氮氣和攪拌下冷卻到0℃。慢慢加入1.5M的二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(44ml)，將反應混合物攪拌2.5小時，用甲醇驟停反應，溫熱至21℃。加入硅膠，將反應混合物減壓濃縮，用SPE(Si柱)純化，用環己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，得到棕色油狀標題化合物。
            
HPLC Rt＝3.1分中間體19(2E)-3-[4-(羥甲基)-2-甲基苯基]丙-2-烯酸乙酯將(4-溴-3-甲基苯基)甲醇(中間體18，1.319g)在無水二甲基甲酰胺(15ml)和三乙胺(7ml)中的溶液在21℃和氮氣下攪拌并用丙烯酸乙酯(0.7ml)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(0.6g)和三(鄰甲苯基)膦(2.0g)處理。形成的棕色溶液在80℃加熱和攪拌2小時。將反應混合物冷卻并倒入2M碳酸鈉水溶液/乙酸乙酯中。分離出有機相，再用碳酸鈉水溶液洗。合并的水相再用乙酸乙酯萃取。合并的有機溶液用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發。分離出的產物進一步用急驟柱層析法純化，用環己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，得到黃色油狀標題化合物。
            
HPLC Rt＝3.1分中間體20(2E)-3[4-(溴甲基)-2-甲基苯基]丙-2-烯酸乙酯將(2E)-3-[4-(羥甲基)-2-甲基苯基]丙-2-烯酸乙酯(中間體19，1.389g)在無水二氯甲烷(40ml)中的溶液冷卻到0℃并用四溴化碳(2.3g)處理，隨后分小份用三苯膦(1.82g)處理。將形成的溶液攪拌過夜，然后倒入二氯甲烷/水中，分離出有機相，再用水洗，鹽水洗，用硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發。分離出的產物進一步用急驟柱層析法純化，用環己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑，得到白色固體標題化合物。
            
HPLC Rt＝3.8分中間體21{4-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基]-3-甲基芐基}(三苯基)溴化鏻將(2E)-3-[4-(溴甲基)-2-甲基苯基]丙-2-烯酸乙酯(中間體20，1.494g)的甲苯(30ml)溶液攪拌并用三苯膦(1.52g)處理，隨后回流加熱2小時，再在21℃下過夜。再加三苯膦(0.5g)，將反應混合物再加熱回流5小時。然后將反應混合物冷卻，過濾，得到白色固體標題化合物。
            
HPLC Rt＝3.0分中間體225-溴-2-甲基糠酸甲酯在0℃和攪拌下，向2-甲基-3-呋喃甲酸甲酯(5.0g)在1，4-二噁烷(35ml)中的混合物逐滴加入溴(2.0ml)。在0℃繼續攪拌2小時，然后在環境溫度下攪拌18小時。向反應混合物中加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水脫水并在硫酸鎂上干燥。蒸發溶劑后分離出產物，用急驟層析法進一步純化，用環己烷∶乙酸乙酯(19∶1)作為洗脫劑，得到黃色油狀標題化合物。
            
HPLC Rt＝3分。
            
中間體232-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酸甲酯向5-溴-2-甲基-3-糠酸甲酯(中間體22，0.7g)和4-三氟甲基苯基硼酸(0.64g)在乙二醇二甲醚(15ml)中的溶液加入碳酸鈉(0.84g)、四(三苯膦)合鈀(O)(0.130g)和水(7.5ml)。將混合物在氮氣下加熱回流。3小時后將反應混合物冷卻后濃縮。殘余物分配在水和乙酸乙酯中；取出有機相，用鹽水脫水并在MgSO4上干燥，濃縮。蒸發溶劑后分離出產物，用急驟柱層析法將其進一步純化，用環己烷∶乙酸乙酯(14∶1)作為洗脫劑，得到白色固體標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.0分中間體24{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇在0℃和攪拌下將2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酸甲酯(中間體23，0.27g)在四氫呋喃(10ml)中的溶液于氮氣下用1M的氫化鋰鋁乙醚溶液(1.0ml)處理。將反應混合物在此溫度下攪拌4小時，然后加水(2ml)和2M的氫氧化鈉水溶液(2ml)。反應混合物進一步用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，有機相用水萃取，用鹽水脫水并用硫酸鈉干燥，濃縮。蒸發溶劑后分離出的產物用Biotage色譜法進一步純化，使用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑，得到白色固體標題化合物。
            
HPLC Rt＝3.6分中間體25-29以下中間體按照與制備中間體24所述的類似方法制備。
            
中間體25{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲醇由5-溴-2-甲基-3-糠酸甲酯(D.W.Knight等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.I.1981，(3)679-683)制備。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.8(d，2H)，7.6(d，2H)，6.6(s，1H)，4.6(s，2H)，2.1(s，3H)中間體26{5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲醇由市售的5-溴-2-糠酸甲酯制備。
            
HPLC Rt＝3.3分中間體27{5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇由5-溴-3-呋喃甲酸甲酯(G.Johansson等，J.Med.Chem.1997，40(23)，3804-3819)制備。
            
HPLC Rt＝3.4分中間體28{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲醇由市售的5-溴-2-噻吩甲醛制備。
            
HPLC Rt＝3.6分中間體29{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲醇由市售的5-溴-3-噻吩甲醛(通過中間體37)制備。
            
HPLC Rt＝3.6分中間體305-(4-氯苯基)-3-羥甲基-2-三氟甲基呋喃在氮氣氛下將5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)呋喃-3-甲酸(0.30g)在四氫呋喃(10ml)中的溶液于0℃和攪拌下用1M的硼烷/四氫呋喃溶液(10.33ml)處理，將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后冷卻至0℃，加4ml甲醇，15分鐘后將反應混合物蒸發。殘余物用SPE(Si柱體)純化，依次用二氯甲烷、氯仿和氯仿∶乙醚(9∶1)作為洗脫劑，得到白色固體標題化合物。
            
HPLC Rt＝3.8分采用與制備中間體30相似的方法制備中間體31和32。
            
中間體31{2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇由市售的5-(4-三氟甲基苯基)-2-(三氟甲基)呋喃-3-甲酸制備HPLC Rt＝3.8分中間體32{2-甲基-5-[4-氯苯基]-3-呋喃基}甲醇由市售的5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酸制備。
            
HPLC Rt＝3.5分中間體333-(二甲基氨基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-烯-1-酮將4′-(三氟甲基)苯乙酮(9.8g)和N-(1，1-二甲氧基乙基)-N，N-二甲基胺(8.2g)的混合物在112℃于氮氣下加熱過夜。將反應混合物冷卻并濃縮，得到橙色固體。用乙醚研制，得到標題化合物，為黃色固體。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.9(d，2H)，7.6(d，2H)，5.6(s，1H)，3.1(s，6H)，2.7(s，3H)中間體34六氟磷酸N-{3-氯-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯亞基}-N-甲基甲銨鹽3-(二甲基氨基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-烯-1-酮(中間體33，2.6g)的二氯甲烷(25ml)溶液在環境溫度下用磷酰氯(1.5g)處理，將混合物攪拌30分。減壓去除溶劑，殘余物用六氟磷酸鈉(3.4g)的甲醇(40ml)溶液處理。過濾分離標題化合物，環境溫度下真空干燥。
            
1H NMR(DMSO)δ8.1(d，2H)，7.9(d，2H)，7.6(s，1H)，3.7(s，3H)，3.6(s，3H)，2.7(s，3H)中間體353-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸乙酯向無水乙醇(20ml)中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，0.528g)，再依次加入六氟磷酸N-{3-氯-1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯亞基}-N-甲基甲銨鹽(中間體34，2.8g)和硫基乙醇酸乙酯(0.79g)，將混合物在110℃于氮氣下加熱2小時。冷卻的混合物減壓濃縮，殘余物分配在水和乙醚中。收集有機層，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到棕色固體標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.7(d，2H)，7.6(d，2H)，7.2(s，1H)，4.3(q，2H)，2.6(s，3H)，1.4(t，3H)中間體36{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲醇將3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸乙酯(中間體35，1.24g)在四氫呋喃(10ml)中的混合物于氮氣和攪拌下用1M的氫化鋰鋁/乙醚溶液(4.5ml)處理，將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。向反應混合物中加水(2ml)和2M氫氧化鈉水溶液(2ml)，用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取2次。這些溶液隨后用水洗，用鹽水脫水，合并后用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后分離出的產物用Biotage色譜法進一步純化，使用石油醚∶乙酸乙酯(5∶1和4∶1)的混合物作為洗脫劑，得到白色固體標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.7(d，2H)，7.6(d，2H)，6.8(s，1H)，4.7(d，2H)，2.5(s，3H)，1.8(t，1H)中間體374-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲醛向3-溴噻吩-2-甲醛(2.0g)和3-三氟甲基苯基硼酸(2.19g)在乙二醇二甲醚(100ml)中的溶液加入碳酸鈉(2.39g)、四(三苯膦)合鈀(O)(0.12g)和水(500ml)。將該混合物在氮氣下加熱至90℃。18小時后將反應混合物冷卻并濃縮。殘余物分配在水和乙酸乙酯之中。取出有機相，用鹽水洗，用MgSO4干燥并濃縮。粗產物用SPE(Si)純化，用純氯仿洗脫出產物，得到黃色固體標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)δ10.0(s，1H)，8.1(d，1H)，7.9(m，1H)，7.7(bs，4H)中間體384-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸將4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲醛(中間體37，1.23g)、叔丁醇(20ml)和2-甲基-2-丁烯(10ml)的溶液冷卻至0℃，向此溶液中逐滴加入氯化鈉(3.8g)和磷酸二氫鈉(4.03g)的水(15ml)溶液。加完后將混合物溫熱至室溫并攪拌4小時，然后將溶液濃縮，分配在水和乙酸乙酯之中。水層用第二份乙酸乙酯洗，將有機液體合并，用鹽水洗，然后干燥(MgSO4)。將該溶液吸收在硅膠上，裝在SPE(Si)柱上。用純乙酸乙酯洗脫產物，得到白色固體標題產物。
            
1H NMR(CD3OD)δ8.1(d，1H)，8.0(d，1H)，7.8(d，2H)，7.6(d，2H)中間體39N-(叔丁基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲酰胺將4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸(中間體38，0.50g)在亞硫酰二氯(4ml)中的溶液回流3小時。然后減壓除掉多余的亞硫酰二氯，粗制的酰基氯溶于二氯甲烷(20ml)中，冷卻到0℃，慢慢加入叔丁胺(2.0ml)，將溶液溫熱至室溫并攪拌過夜。然后將該混合物倒入1M碳酸鉀水溶液中，流過疏水性燒結玻璃。將濃縮過的產物用SPE(Si)純化，用3∶1的環己烷∶乙酸乙酯洗脫出標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.7(d，1H)，7.6(s，4H)，7.6(d，1H)，5.8(bs，1H)，1.5(s，9H)中間體40N-(叔丁基)-N，3-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲酰胺將N-(叔丁基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲酰胺(中間體39，0.20g)在四氫呋喃(50ml)中的溶液于氮氣下冷卻到-78℃。逐滴加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，840μl)，將混合物攪拌30分鐘。然后慢慢加入甲基碘(380μl)的四氫呋喃(10ml)溶液，將混合物在-78℃攪拌1小時。此后將反應混合物溫熱至室溫，攪拌24小時。然后用含水四氫呋喃使反應驟停，隨后加入水和2M氫氧化鈉水溶液。減壓除去四氫呋喃，將該水基混合物加到乙酸乙酯中。取出有機溶液，用水、鹽水洗，然后干燥(硫酸鎂)并濃縮。這樣得到標題化合物，為灰白色晶狀固體。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.7(d，2H)，7.5(d，2H)，7.3(s，1H)，3.0(s，3H)，2.2(s，3H)，1.5(s，9H)中間體41{3-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲醇在0℃和氮氣下向1M的二異丁基氫化鋁/環己烷(1.77ml)和四氫呋喃的混合物中逐滴加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，1.1ml)。將此混合物攪拌30分，然后在氮氣下加到冷卻到0℃的N-(叔丁基)-N，3-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲酰胺(中間體40，0.210g)在四氫呋喃(2.5ml)中的溶液。1.5小時后加入硼氫化鈉(0.68g)在乙醇(5ml)中的溶液，將反應混合物溫熱至室溫。2小時后，用含水的四氫呋喃使反應驟停，然后加入2M鹽酸水溶液，將混合物攪拌15分鐘。加入乙醚，除去水層。該水層另用2份乙醚萃取，然后用鹽水洗合并的有機溶液，用MgSO4干燥后濃縮。將該粗產物用SPE純化(硅膠柱)，用環己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，得到無色油狀的標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.7(d，2H)，7.5(d，2H)，7.2(s，1H)，4.6(s，2H)，2.2(s，3H)中間體42{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲醇此化合物按照與制備中間體41(中間體37-41)相似的步驟由5-溴噻吩-3-甲醛制備。
            
HPLC Rt＝3.7分中間體433-(溴甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸乙酯3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸乙酯(中間體35，0.100g)和溴酸鈉(0.144g)懸浮在環己烷和水(1∶1，v/v，4ml)的混合物中。向其中加入亞硫酸氫鈉(0.99g)的水(1ml)溶液。攪拌該混合物2小時，用1M硫代硫酸鈉溶液使反應驟停，然后用乙酸乙酯萃取。取出有機層，用水、硫代硫酸鈉洗，用鹽水脫水，用MgSO2干燥，濃縮后得到白色晶狀固體標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.3分中間體442-(溴甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酸甲酯將溴酸鉀(8.14g)在水(27ml)中的溶液用2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酸甲酯(中間體23，5.12g)在環己烷(36ml)中的懸浮液處理。將該體系在冰/水浴中冷卻到10℃以下，在30分鐘內滴加亞硫酸氫鈉(9.4g)的水(54ml)溶液，然后溫熱至10℃保持2小時，倒入乙醚(400ml)中，用新鮮的水洗。有機層用10％硫代硫酸鈉洗，用硫酸鎂干燥。蒸發分離出粗產物，將其預吸附在硅膠上，用急驟柱層析法純化，用39∶1的環己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到白色粉狀標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.1分中間體453-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸乙酯將3-(溴甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸乙酯(中間體43，0.100g)和芐基硫醇(0.30g)在乙腈(10ml)中的溶液用碳酸鉀處理，將該混合物在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物分配在乙酸乙酯和水中，收集有機層，用硫酸鎂干燥和濃縮。殘余物用SPE純化(Si柱)，開始用環己烷∶氯仿(3∶1)、然后用環己烷∶氯仿(1∶3)洗脫，得到無色油狀標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.5分中間體46{3-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲醇將3-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸乙酯(中間體45，0.87g)在無水四氫呋喃(5ml)中的溶液冷卻到0℃，加入1M的氫化鋰鋁乙醚溶液(0.299ml)。將該混合物在冷卻下攪拌3小時。逐滴加入0.5ml水，隨后加入2M鹽酸(0.5ml)和更多的水(50ml)。形成的混合物用乙酸乙酯萃取2次，將萃取液合并，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用SPE(Si柱)純化，開始時用環己烷∶氯仿(1∶1)，隨后用氯仿作洗脫劑，得到白色固體標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.0分中間體47-53是按照與上述制備中間體46相似的方法由中間體43制備的。
            
中間體47{3-(苯氧基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲醇由中間體43和苯酚制備。
            
HPLC Rt＝3.9分中間體48{3-[(異丙硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲醇由中間體43和異丙基硫醇制備。
            
HPLC Rt＝4.0分中間體49{3-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-4-基)氧]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲醇由中間體43和4-羥基-4′-甲基-1，1′-聯苯制備HPLC Rt＝4.3分中間體50{3-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲醇由中間體43和N-甲基苯胺制備。
            
HPLC Rt＝3.4分中間體51{3-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲醇由中間體43和4-(三氟甲基)苯酚制備。
            
HPLC Rt＝4.0分中間體52{3-{[4-(2-苯基乙基)苯氧基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲醇由中間體43和4-[2-(苯乙基)]苯酚制備HPLC Rt＝4.3分中間體53{3-乙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲醇由中間體43和甲基溴化鎂制備HPLC Rt＝3.2分中間體54-62是按照與上述制備中間體46相似的方法由中間體44制備的。
            
中間體54{2-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇由中間體44和芐基硫醇制備。
            
HPLC Rt＝4.0分中間體55{2-(苯氧甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇由中間體44和苯酚制備。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.79(d，2H)，7.65(d，2H)，7.35(t，2H)，7.0(m，3H)，6.83(s，1H)，5.12(s，2H)，4.65(d，2H)中間體56{2-[(異丙硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇由中間體44和異丙基硫醇制備。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，2H)，7.63(d，2H)，6.8(s，1H)，7.58(d，2H)，7.87(s，2H)，2.95(m，1H)，1.90(t，1H)，1.31(d，6H)中間體57{2-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇由中間體44和N-甲基苯胺制備。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.74(d，2H)，7.65(d，2H)，6.34(m，3H)，6.0(d，2H)，5.9(t，1H)，5.8(s，1H)中間體58{2-{[(2-呋喃甲基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇由中間體44和呋喃-2-甲硫醇制備。
            
TLC環己烷∶乙酸乙酯(1∶1)，Rf＝0.42中間體59{2-{[(3，5-二甲基苯基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇由中間體44和3，5-二甲基苯硫酚制備TLC環己烷∶乙酸乙酯(1∶1)，Rf＝0.52中間體60{2-{[(2，4-二氟苯基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇由中間體44和2，4-二氟苯硫酚制備。
            
TLC環己烷∶乙酸乙酯(1∶1)，Rf＝0.49中間體61
            
{2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇由中間體44和苯并咪唑-2-甲硫醇制備TLC二氯甲烷∶甲醇∶“880”氨水(196∶3∶1)Rf＝0.14中間體62({3-(甲氧羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲基)(三苯基)溴化鏻將2-溴甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酸甲酯(中間體44，0.20g)溶于甲苯(3ml)中用三苯膦(0.159g)處理并加熱回流1小時。將反應混合物冷卻，過濾收集白色的沉淀，用新鮮的甲苯洗，得到白色粉狀標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.0分中間體632-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酸甲酯鹽酸鹽將({3-(甲氧羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲基)(三苯基)溴化鏻(中間體62，0.200g)懸浮于無水四氫呋喃(4ml)中。加入叔丁醇鉀(0.40g)，將此明亮的橙色反應混合物在環境溫度下攪拌25分鐘。加入4-吡啶甲醛(0.034ml)，將反應混合物攪拌4.5小時。蒸除溶劑，殘余物分配在氯仿和水之中。有機層用疏水性燒結玻璃干燥，重新減壓濃縮至小體積，裝在SPE(Si柱)上，用從25∶1至4∶1的環己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫。得到的物質用2M鹽酸酸化，減壓濃縮，然后用乙醚研制，得到黃色粉末標題化合物。
            
1H NMR(MeOD)δ8.81(d，2H)，8.3(d，1H)，8.14(d，2H)，7.85(d，1H)，7.52(s，1H)，4.0(s，3H)中間體642-(2-吡啶-4-基乙基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酸甲酯鹽酸鹽將2-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酸甲酯鹽酸鹽(中間體62，0.88g)溶于乙醇(5ml)并加到碳載鈀(wetDegussa型E101 NE/W)上。將反應混合物在氫氣氛下于環境溫度下攪拌4小時。經Harbolite J2過濾除去催化劑，將濾液濃縮，得到標題化合物，為淺黃色粘性固性。
            
1H NMR(MeOD)δ8.63(d，2H)，7.89(d，2H)，7.73(d，2H)，7.61(d，2H)，7.09(s，1H)，3.73(s，3H)，3.5(t，2H)，3.35(t，2H)中間體65{2-(2-吡啶-4-基乙基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇將2-(2-吡啶-4-基乙基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酸甲酯鹽酸鹽(中間體64，0.69g)懸浮于無水四氫呋喃(4ml)中，在冰中冷卻并用1M的氫化鋰鋁/乙醚溶液(0.334ml)處理。將該反應混合物溫熱至室溫并攪拌3小時。加入1M氫氧化鈉溶液(2ml)，將反應混合物再攪拌30分。將反應混合物濃縮，殘余物分配在氯仿和氫氧化鈉水溶液中。有機層經疏水性燒結玻璃過濾，最后減壓濃縮，得到無色膠狀標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)δ8.50(d，2H)，7.68(d，2H)，7.61(d，2H)，7.15(d，2H)，6.71(s，1H)，4.34(s，2H)，3.06(s，4H)中間體65-67是按照與上述制備中間體64相似的方法制備的。
            
中間體66{2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇由中間體62和4-甲基苯甲醛制備。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，2H)，7.65(d，2H)，7.1(d，2H)，7.0(d，2H)，6.7(s，1H)，4.18(s，2H)，2.96(m，4H)，2.30(s，3H)中間體67{2-異戊基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇由中間體62和2-甲基丙醛制備1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.62(d，2H)，6.78(s，1H)，4.55(s，2H)，2.70(t，2H)，1.58(m，3H)，0.96(d，6H)中間體68{2-異丁基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇由中間體62和丙酮制備1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，2H)，7.61(d，2H)，6.80(s，1H)，4.50(s，2H)，2.60(d，2H)，2.04(sept，1H)，0.98(d，6H)
            
中間體69[2-甲基-4-(2-噻吩-2-基乙氧基)苯氧基]乙酸乙酯將(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中間體7，1.05g)和2-(2-噻吩基)乙醇(0.64g)在無水四氫呋喃中的溶液用三正丁基膦(1.2g)和偶氮二碳酰二嗎啉(1.53g)處理，在環境溫度下攪拌該混合物3天。將反應混合物濃縮，殘余物分配在乙酸乙酯和水中。收集有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物用SPE(Si柱)純化，用環己烷∶乙酸乙酯(20∶1)洗脫，得到無色油狀標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.15(dd，1H)，6.95(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.75(s，1H)，6.65(s，2H)，4.55(s，2H)，4.55(s，2H)，4.25(q，2H)，4.1(t，2H)，3.25(t，2H)，2.25(s，3H)，1.3(t，3H)中間體70{4-[2-(5-溴噻吩-2-基)乙氧基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯將[2-甲基-4-(2-噻吩-2-基乙氧基)苯氧基]乙酸乙酯(中間體69，0.306g)在乙酸(5ml)中的溶液于環境溫度下用溴(0.180g)處理，將混合物攪拌15分，然后倒入水中，形成的懸浮液用乙醚萃取。分離有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到無色油狀標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)δ6.9(d，2H)，6.75(d，1H)，6.65(d，3H)，4.55(s，3H)，4.25(q，2H)，4.1(t，2H)，3.2(t，2H)，2.3(s，3H)，1.3(t，3H)中間體715-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃甲醛將5-(4-氯苯基)-3-羥甲基-2-甲基呋喃(中間體32，0.70g)在氯仿(50ml)中的溶液用二氧化錳(5.60g)處理，將反應混合物攪拌120小時，然后經硅藻土(Celite)過濾，將濾液蒸發，得到無色固體標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)δ10.0(s，1H)，7.6(d，2H)，7.4(d，2H)，6.9(s，1H)，2.7(s，3H)中間體72-74按照上述制備中間體71的類似方法制備。
            
中間體725-[4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-3-呋喃甲醛由中間體24制備。
            
1H NMR(CDCl3)δ10.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.7(d，2H)，7.0(s，1H)，2.7(s，3H)中間體735-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃甲醛由中間體30制備。
            
HPLC Rt＝4.4分中間體743-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲醛由中間體36制備。
            
HPLC Rt＝2.7分中間體752-(3-甲基噻吩-2-基)-1，3-二氧雜環戊烷將3-甲基噻吩甲醛(6.8g)、乙二醇(10ml)和對甲苯磺酸(0.30g)在甲苯(125ml)中的混合物加熱回流18小時。將反應混合物冷卻，用2M碳酸鈉水溶液萃取，然后用鹽水并在硫酸鎂上脫水。粗產物的分析表明，反應不完全，因此將該粗產物重新進行上述的酮縮醇反應。反應后分離出粗產物，減壓(1mm Hg)蒸餾，得到黃色油狀標題化合物。
            
HPLC Rt＝2.8分中間體76三丁基[5-(1，3-二氧雜環戊烷-2-基)-4-甲基噻吩-2-基]钖烷在氮氣氛和攪拌下，向-60℃的2-(3-甲基噻吩-2-基)-1，3-二氧雜環戊烷(中間體75，1.5g)與四氫呋喃(50ml)的混合物中逐滴加入1.6M的正丁基鋰/己烷溶液(6.1ml)，將反應混合物在-60℃攪拌1小時，加入三丁基氯化钖(2.6ml)，繼續在-60℃攪拌1小時，然后將反應混合物溫熱至環境溫度。18小時后，用乙醚稀釋反應混合物，用水萃取，乙醚層用鹽水和硫酸鎂脫水。蒸除溶劑后分離出產物，用急驟柱層析法進一步純化，使用環己烷∶乙酸乙酯(50∶1)作為洗脫劑，得到黃色油狀標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.9分中間體773-甲基-5-(三丁基甲钖烷基)噻吩-2-甲醛將三丁基[5-(1，3-二氧雜環戊烷-2-基)-4-甲基噻吩-2-基]钖烷(中間體76，2.92g)、1M鹽酸水溶液(3ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物在攪拌下回流30分。將反應混合物冷卻，用乙醚萃取3次。將有機溶液合并，用飽和碳酸氫鈉溶液萃取，用鹽水和硫酸鎂脫水。蒸除溶劑后分離出產物，用急驟柱層析法進一步純化，使用環己烷∶乙酸乙酯(50∶1)作為洗脫劑，得到黃色油狀標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.8分中間體783-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]噻吩-2-甲醛將2-溴-4-三氟甲基吡啶(0.073g)、四(三苯膦)合鈀(O)(0.019g)和氧化銀(0.074g)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物于100℃加熱5分鐘。加入3-甲基-5-(三丁基甲钖烷基)噻吩-2-甲醛(中間體77，0.095g)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液，將反應混合物在100℃攪拌5分鐘，然后冷卻，除去N，N-二甲基酰胺，殘余物溶在二氯甲烷中，經Celite545過濾。蒸除溶劑，殘余物用急驟柱層析法進一步純化，用環己烷∶乙酸乙酯(50∶1)作為洗脫劑，得到黃色油狀標題化合物。
            
HPLC Rt＝3.6分中間體79{3-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]噻吩-2-基}甲醇將3-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]噻吩-2-甲醛(中間體78，0.144g)在四氫呋喃(10ml)和水(15ml)中的混合物用硼氫化鈉(0.03g)處理。在室溫下攪拌反應混合物30分，用乙酸乙酯萃取，有機層用水洗，用鹽水和硫酸鎂脫水。去掉干燥劑和蒸發溶劑后分離出標題化合物。
            
HPLC Rt＝3.4分中間體80[3-甲基-5-(三丁基甲钖烷基)噻吩-2-基]甲醇使用與制備中間體79類似方法由中間體77制備。
            
HPLC Rt＝4.8分中間體81(2-甲基-4-{[3-甲基-5-(三丁基甲钖烷基)噻吩-2-基]甲氧基}苯氧基)乙酸乙酯標題化合物由中間體7和80使用與制備中間體69相似的方法制備。
            
HPLC Rt＝5.1分中間體825-溴-3-甲基噻吩-2-甲醛將3-甲基噻吩-2-甲醛(12.0g)在氯仿(50ml)中的溶液于30分鐘內逐滴加到溴(5.1ml)在氯仿中的溶液里，然后在100℃加熱140分鐘。將反應混合物用氯仿稀釋，用10％硫代硫酸內水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗。有機溶液用硫酸鎂干燥后濃縮。在蒸除溶劑后分離出產物，用真空蒸餾法(122℃，4毫巴)進-步純化，得到綠色油狀標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)δ9.9(s，1H)，6.95(s，1H)，2.55(s，3H)中間體83(5-溴-3-甲基噻吩-2-基)甲醇1-(5-溴-3-甲基噻吩-2-基)乙酮(中間體82，5.13g)在乙醇(50ml)中的混合物用硼氫化鈉(0.947g)處理。將反應混合物在0℃攪拌60分鐘，溫熱至室溫30分鐘。加入2M鹽酸水溶液，反應混合物用乙酸乙酯萃取2次。將有機溶液合并，用鹽水和硫酸鎂脫水。去除干燥劑并蒸發溶劑后，分離出標題化合物。
            
HPLC Rt＝3.0分中間體84{4-[(5-溴-3-甲基噻吩-2-基)甲氧基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯標題化合物由中間體7和83按照與制備中間體69使用的相似方法制備。
            
HPLC Rt＝4.1分中間體85[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]乙腈在-78℃和氮氣下，向1M的叔丁醇鉀/四氫呋喃溶液(5.9ml)與無水乙二醇二甲醚(80ml)的混合物中依次加入TOSMIC(0.61g)在乙二醇二甲醚(10ml)中的溶液和5-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃甲醛(中間體73，0.770g)在無水乙二醇二甲醚(20ml)中的溶液。將此亮紅色溶液在-70℃至-50℃下攪拌1.5小時，然后加入無水甲醇(20ml)，將溶液溫熱至室溫。1小時后將該混合物加熱回流30分鐘，然后冷卻至室溫。將溶液濃縮后分配在二氯甲烷和含幾滴乙酸的水中。取出水相部分，用二氯甲烷洗第二次。合并的有機相用1M碳酸鉀水溶液洗，然后干燥(MgSO4)，濃縮。該粗物質用SPE(Si)純化，產物用環己烷∶氯仿(1∶1)洗脫并濃縮形成黃色晶體。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.58(d，2H)，7.34(d，2H)，6.74(s，1H)，3.69(s，2H)中間體86[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]乙酸甲酯將[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]乙腈(中間體85，0.171g)在甲醇(20ml)中的溶液于氮氣下冷卻至-40℃以下。鼓入氯化氫氣約10分鐘，直至溫度停止上升。將混合物在-20℃貯存過夜。然后將溶液濃縮，加水(20ml)。將該混合物加熱回流20分鐘，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯，分離出有機層，用水和鹽水洗，然后干燥(MgSO4)，濃縮。粗產物流過SPE(Si)，用環己烷∶氯仿(1∶1)洗脫產物，濃縮形成黃色油狀物。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.56(d，2H)，7.32(d，2H)，6.66(s，1H)，3.68(s，3H)，3.59(s，2H)中間體872-[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]乙醇在0℃和氮氣下向[5-(4-氮苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]乙酸甲酯(中間體86，0.10g)在四氫呋喃(5ml)中的溶液加入1.5M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(1.8ml)。將溶液攪拌2.5小時，然后用甲醇驟停反應，溫熱至室溫。加入硅膠，減壓除去溶劑。粗產物用SPE(硅膠柱)純化產物用環己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫，濃縮后形成無色油狀物。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.38(d，2H)，6.66(s，1H)，3.88(q，2H)，2.86(t，2H)中間體88{2-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇使用中間體44和N-甲基異丙胺制備。此化合物不經收集分析數據直接用于實施例75的制備。
            
中間體89{2-{[甲基(2-苯乙基)氨基]甲基}-5-[4-{三氟甲基}苯基]-3-呋喃基}甲醇使用中間體44和N-甲基苯乙胺制備。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，2H)，7.62(d，2H)，7.27(m，2H)，7.18(m，3H)，4.55(s，2H)，3.75(s，2H)，2.85(d，t，2H)，2.75(d，t，2H)，2.40(s，3H)中間體90{2-{[環己基(甲基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇使用中間體44和N-甲基環己胺制備。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.7(d，2H)，7.63(d，2H)，6.67(s，1H)，4.63(s，2H)，2.43(m，1H)，2.24(s，3H)，1.85(m，4H)，1.64(d，1H)，1.2(m，4H)，1.1(m，2H)中間體91{2-{[(3.5-＝甲氧基芐基)(甲基)氨基]甲基}-5-[4-{三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇用中間體44和N-甲基(3.5-二甲氧基)芐胺制備。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，2H)，7.62(d，2H)，6.68(s，1H)，6.55(s，2H)，6.40(t，1H)，4.60(s，2H)，3.78(s，6H)，3.64(s，2H)，2.34(s，3H)中間體92{2-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇用中間體44和N-甲基(3-吡啶基)甲胺制備。
            
1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，2H)，7.76(d，1H)，7.72(d，2H)，7.62(d，2H)，7.31(d，d，1H)，6.69(s，1H)，4.61(s，2H)，3.79(s，2H)，3.67(s，2H)，2.30(s，3H)中間體93(4-甲酰-2-甲基苯氧基)乙酸芐酯使用溴乙酸芐酯和3-甲基-4-羥基苯甲醛，按照與制備中間體1相似的方法制備。
            
1H NMR(CDCl3)δ9.98(s，1H)，7.71(s，1H)，7.64(1H，d)，7.40-7.30(bs，5H)，6.75(d，1H)，5.24(s，2H)，4.78(s，2H)，2.34(3H，s)中間體94(3-甲基噻吩-2-基)甲醇由市售的3-甲基-1-噻吩甲醛制備。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.17(1H，d)，6.83(d，1Hz)，4.76(s，2H)，2.25(3H，s)中間體95[(3-甲基噻吩-2-基)甲基](三苯基)溴化鏻用中間體94按照與制備中間體14相似的方法制備。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.80-7.64(15H，m)，7.40(1H，m)，6.83(d，1H)，5.29(2H，d)，1.52(3H，bs)中間體96E/Z{2-甲基-4-[2-(3-甲基噻吩-2-基)乙烯基]苯氧基}乙酸芐酯向無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中加入氫化鈉(0.204g，60％礦物油分散體)，10分鐘后加入[(3-甲基噻吩-2-基)甲基](三苯基)溴化鏻(中間體95，0.267g)。再過10分鐘后，加入[4-甲酰-2-甲基苯氧基]乙酸芐酯(中間體94，1.42g)，將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。然后用水處理，用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯溶液用水、1M鹽酸水溶液、水萃取，最后用鹽水和硫酸鈉脫水。這樣處理后留下的粗產物用Biotage色譜法純化，使用石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)混合物作為洗脫劑，得到的標題化合物是異構體的混合物。
            
HPLC Rt＝4.2和4.3分中間體97{2-甲基-4-[2-(3-甲基噻吩-2-基)乙基]苯氧基}乙酸由中間體96使用與制備實施例117和118相似的方法制備。
            
HPLC Rt＝3.81分中間體98(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基{2-甲基-4-[2-(3-甲基噻吩-2-基)乙基]苯氧基}乙酸酯{2-甲基-4-[2-(3-甲基噻吩-2-基)乙基]苯氧基}乙酸(中間體97，0.615g)在二氯甲烷(10ml)中的混合物用WSDCI(0.608g)、DMAP(0.010g)和3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醇(0.433g)。將反應混合物攪拌16小時，用水萃取，然后用疏水性燒結玻璃干燥。減壓除去溶劑，殘余物用Biotage色譜法純化，用石油醚∶乙酸乙酯(5∶1)作為洗脫劑，得到標題化合物。
            
HPLC Rt＝3.8分中間體994-甲基-1-({2-甲基-4-[2-(3-甲基噻吩-2-基)乙基]苯氧基}甲基)-2，6，7-三氧雜雙環[2，2，2]辛烷(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基{3-甲基-4-[2-(3-甲基噻吩-2-基)乙基]苯氧基}乙酸酯(中間體98，0.673g)在二氯甲烷中的混合物在氮氣氛下于冰水浴中攪拌，向其中加入三氟化硼醚合物(0.171ml)。將反應混合物在該溫度下攪拌4小時，然后加入三乙胺(0.25ml)。除去溶劑，殘余物用Biotage色譜法純化，使用石油醚∶乙酸乙酯(5∶1)作為洗脫劑，得到標題化合物。
            
HPLC Rt＝3.9分中間體100三丁基[4-甲基-5-(2-{3-甲基-4-[(4-甲基-2，6，7-三氧雜雙環[2，2，2]辛-1-基)甲氧基]苯基}乙基)噻吩-2-基]钖烷由中間體99用與制備中間體76相似的方法制備。
            
1H NMR(CDCl3)δ6.95-6.92(2H，m)，6.85-6.81(2H，m)，3.99(8H，s)，3.00-2.95(2H，m)，2.84-2.79(2H，m)2.25(s，3H)，2.19(s，3H)，1.60-1.51(6H，m)，1.39-1.29(6H，m)，1.0 9-1.04(6H，m)，0.90(2H，t)中間體1012-氟-4-[4-甲基-5-(2-{3-甲基-4-[(4-甲基-2，6，7-三氧雜雙環[2，2，2]辛-1-基)甲氧基]苯基}乙基)噻吩-2-基]芐腈將三丁基[4-甲基-5-(2-{3-甲基-4-[(4-甲基-2，6，7-三氧雜雙環[2，2，2]辛-1-基)甲氧基]苯基}乙基)噻吩-2-基]钖烷(中間體100，0.037g)和2-氟-4-溴芐腈(0.011g)在四氫呋喃(2ml)中的混合物用二(二亞芐基丙酮)合鈀(0.0035g)和三呋喃基膦(0.0013g)處理，形成的混合物在回流下攪拌3小時。除去溶劑，殘余物用Biotage色譜法純化，使用石油醚∶乙酸乙酯混合物(4∶1)作為洗脫劑得到標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.2分中間體1024-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩在-78℃和N2氣下向3-甲基噻吩(2.31ml)在無水THF(75ml)的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，15ml)。加完后30分鐘，將反應混合物升溫至0℃，再攪拌30分。滴加氯化鋅(0.5M的THF溶液，48ml)，再過15分鐘后，加入四(三苯膦)合鈀(O)(100mg)和4-溴三氟甲苯(3.36ml)，使反應混合物升至室溫。將反應混合物溫熱至40℃，在該溫度下攪拌3小時，然后冷卻至室溫，減壓除去溶劑。將殘余物分配在乙醚和水中，含水萃取液再用乙醚洗。合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發，得到棕色油狀物。用Biotage色譜法純化，用環己烷洗脫，得到白色固體標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.2分中間體1032-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙酮在N2下向燒瓶中的甲磺酸(8ml)加入P2O5(0.56g)，將形成的懸浮液加熱至60℃直至形成透明的溶液。將該混合物冷卻至室溫，然后加入4-甲氧基-3-甲基苯乙酸(0.354g)和4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩(中間體102，0.4g)。然后將混合物在60℃加熱90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，然后倒入冰水中。小心地加入NaHCO3使懸浮液呈堿性，將產物萃取到乙酸乙酯中。合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并蒸發，得到棕色油狀物。用急驟柱層析法純化，以5％EtOAc/環己烷洗脫，得到棕色膠狀標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.5分中間體1042-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-1-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}丙-1-酮在氮氣下向氫化鈉(60％礦物油分散體，0.105g)在無水1，2-二甲氧基乙烷(1ml)中的懸浮液加入甲基碘(0.164ml)，然后逐滴加入2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙酮(中間體103，0.425g)在無水1，2-二甲氧基乙烷(2ml)中的溶液。加完后將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后在80℃加熱18小時。冷卻至室溫后，加水，將產物萃取到乙醚中。合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾后蒸發，得到黃色油狀標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.5分中間體1052-(4-羥基-3-甲基苯基)-2-甲基-1-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}丙-1-酮向壓力釜中的2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-1-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}丙-1-酮(中間體104，0.35g)加入吡啶鹽酸鹽(10g)，將該容器封閉并在150℃加熱72小時。然后將反應器冷卻至室溫，固體殘余物分配在水和CH2Cl2中，水萃取液再用CH2Cl2萃取。合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，過濾和蒸發，得到棕色油狀物。將其用急驟柱層析法純化，用1％EtOAc/環己烷洗脫，得到標題化合物，為淺黃色油狀物。
            
HPLC Rt＝4.3分中間體106[4-(1，1-二甲基-2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}-2-氧代乙基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯向2-(4-羥基-3-甲基苯基)-2-甲基-1-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}丙-1-酮(中間體105，62.0mg)在無水乙腈(2ml)中的溶液加入碳酸銫(106mg)和溴乙酸乙酯(18μl)，將反應混合物在室溫和氮氣下攪拌20小時。濾除固體殘留物，將濾液減壓濃縮，殘余物用急驟柱色譜法純化，用1％EtOAc/環己烷洗脫，得到白色固體標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)7.57(d，2H)，7.51(d，2H)，7.15-7.10(m，3H)，6.70(dd，1H)，4.65(s，2H)，4.24(q，2H)，2.55(s，3H)，2.29(s，3H)，1.58(s，6H)，1.26(t，3H)中間體107(2-乙基苯氧基)乙酸乙酯2-乙基苯酚(244mg)在乙腈(20ml)中的混合物用碳酸銫(650mg)和溴乙酸乙酯(0.221ml)處理，將混合物在60℃攪拌6小時，然后在環境溫度下攪拌17小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，懸浮液過濾，濾液減壓蒸發后分離出標題化合物，為無色油狀物。
            
1H NMR(CDCl3)7.18-7.11(m，2H)，6.93(t，1H)，6.71(d，1H)，4.63(s，2H)，4.26(q，2H)，2.72(q，2H)，1.29(t，3H)，1.23(t，3H)中間體108(2-異丙基苯氧基)乙酸乙酯使用與制備(2-乙基苯氧基)乙酸乙酯(中間體107)相似的方法制備。
            
1H NMR(CDCl3)7.24-7.23(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.96(t，1H)，6.71(d，1H)，4.63(s，2H)，4.27(q，2H)，3.46-3.39(m，1H)，1.25(t，3H)，1.23(d，6H)中間體109(2-氯苯氧基)乙酸乙酯使用與制備(2-乙基苯氧基)乙酸乙酯(中間體107)相似的方法制備。
            
1H NMR(CDCl3)7.39(d，1H)，7.20(t，1H)，6.95(t，1H)，6.85(d，1H)，4.70(s，2H)，4.27(q，2H)，1.29(t，3H)中間體110(2-溴苯氧基)乙酸乙酯使用與制備(2-乙基苯氧基)乙酸乙酯(中間體107)相似的方法制備。
            
1H NMR(CDCl3)7.56(d，1H)，7.24(t，1H)，6.88(t，1H)，6.82(d，1H)，4.70(s，2H)，4.27(q，2H)，1.29(t，3H)中間體111[4-(氯磺酰)-2-乙基苯氧基]乙酸乙酯粗制的(2-乙基苯氧基)乙酸乙酯(中間體107)在氯仿(6ml)中的溶液在環境溫度下用氯磺酸(1.33ml)處理4小時。加入冰使反應驟停，使用疏水燒結玻璃分離出有機混合物。將濾液蒸發，得到標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)7.87-7.85(m，2H)，6.81(d，1H)，4.76(s，2H)，4.29(q，2H)，2.72(q，2H)，1.31(t，3H)，1.28(t，3H)中間體112-114按照與制備[4-(氯磺酰)-2-乙基苯氧基]乙酸乙酯(中間體111)相似的方法制備。
            
中間體112[4-(氯磺酰)-2-異丙基苯氧基]乙酸乙酯用中間體108制備。
            
1H NMR(CDCl3)7.88-7.84(m，2H)，6.82(d，1H)，4.77(s，2H)，4.29(q，2H)，3.47-3.40(m，1H)，1.31(t，3H)，1.29(d，6H)中間體113[4-(氯磺酰)-2-氯苯氧基]乙酸乙酯用中間體109制備。
            
1H NMR(CDCl3)8.09(d，1H)，7.91(dd，1H)，6.94(d，1H)，4.84(s，2H)，4.30(q，2H)，1.32(t，3H)中間體114[4-(氯磺酰)-2-溴苯氧基]乙酸乙酯用中間體110制備。
            
1H NMR(CDCl3)8.25(d，1H)，7.95(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.83(s，2H)，4.30(q，2H)，1.32(t，3H)中間體115三異丙基[(3-甲基噻吩-2-基)甲氧基]硅烷向氫化鈉(60％礦物油分散體，1.05g)在四氫呋喃(40ml)中的混合物加入(3-甲基噻吩-2-基)甲醇(3.02g)在四氫呋喃(10ml)中的溶液。在氫氣停止放出后加入三異丙基氯硅烷(5.2ml)。將反應混合物攪拌2小時后用乙酸乙酯稀釋。該混合物用水、2M氫氫化鈉水溶液和水萃取，用鹽水和硫酸鈉脫水。粗產物用Biotage色譜法純化，用100∶1的石油醚∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到無色油狀標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.5分中間體116三異丙基{[3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻吩-2-基]甲氧基}硅烷  
            
將在-78℃和氮氣下攪拌的三異丙基[(3-甲基噻吩-2-基)甲氧基]硅烷(中間體115，1.42g)在四氫呋喃(20ml)的混合物用1.6M的丁基鋰己烷溶液(3.9ml)處理。反應溫度在2小時內緩慢升至0℃，然后重新冷至-78℃。加入2-異丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷(1.28ml)，在此溫度下攪拌4小時，然后溫熱至0℃。將反應混合物加到飽和氯化銨與冰的混合物中。用乙醚萃取此含水混合物，有機溶液用鹽水和硫酸鈉脫水。蒸發溶劑，得到白色固體標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.7分中間體117三異丙基({3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)硅烷三異丙基{[3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻吩-2-基]甲氧基}硅烷(中間體116，0.40g)在1，2-二甲氧基乙烷(12ml)和水(6ml)中的混合物用4-溴三氟甲氧基苯(0.26g)、碳酸鈉(0.26g)和四(三苯膦)合鈀(O)(0.120g)處理。將反應混合物攪拌下回流2小時，然后分配在水和乙酸乙酯中。分離出水層，再用乙酸乙酯萃取，然后將有機溶液合并，用硫酸鎂干燥。粗產物用Si SPE純化，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到黃色膠狀標題化合物。
            
HPLC Rt＝5.0分中間體118{3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲醇三異丙基({3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)硅烷(中間體117，0.97g)在四氫呋喃(30ml)中的混合物用氟化四乙銨(0.392g)處理，將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。蒸發溶劑，殘余物用急驟柱層析法純化，使用環己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作出洗脫劑，得到標題化合物。
            
HPLC Rt＝3.7分中間體119({5-[2.5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)(三異丙基)硅烷標題化合物按照與制備三異丙基({3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)硅烷(中間體117)相似的方法，用2，5-二氟-4-(三氟甲基溴)苯制備。
            
HPLC Rt＝5.0分中間體120{5-[2，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲醇此標題化合物按照與制備{3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲醇(中間體118)相似的方法，用({5-[2，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)(三異丙基)硅烷(中間體119)制備。
            
HPLC Rt＝3.7分中間體121({5-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)(三異丙基)硅烷此標題化合物按照與制備三異丙基({3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)硅烷(中間體117)相似的方法，用2，3-二氟-4-(三氟甲基溴)苯制備。
            
HPLC Rt＝5.0分中間體122{5-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲醇此標題化合物按照與制備{3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲醇(中間體118)類似的方法，用({5-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)(三異丙基)硅烷(中間體121)制備。
            
HPLC Rt＝3.7分中間體123({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)(三異丙基)硅烷此標題化合物按照與制備三異丙基({3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)硅烷(中間體117)的相似方法，用3-氟-4-)(三氟甲基溴)苯制備。
            
HPLC Rt＝5.0分中間體124{5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲醇此標題化合物按照與制備{3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲醇(中間體118)相似的方法，用({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)(三異丙基)硅烷(中間體123)制備。
            
HPLC Rt＝3.7分中間體1254-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-甲醛此標題化合物按照與制備4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲醛相似的方法，使用2-溴噻吩-4-甲醛(Fournari，p等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1967，4115-4120)和4-三氟甲基苯基硼酸制備。
            
HPLC Rt＝4.1分中間體1261-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}乙醇在0℃下將用THF(30ml)稀釋的甲基溴化鎂(13.9ml，1.4M THF/甲苯溶液)用4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-甲醛(中間體125，1.0g)在THF(30ml)中的溶液處理。將反應混合物升溫至環境溫度，攪拌3小時，加氯化銨水溶液。將反應混合物分配在水和乙酸乙酯中，分離出有機層，水層再用乙酸乙酯萃取。將有機層合并，用水萃取，用鹽水和硫酸鈉脫水。粗產物用SPE(Si柱)純化，使用環己烷∶乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到奶油狀固體標體化合物。
            
HPLC Rt＝3.5分中間體127苯基{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲醇此標題化合物按照與制備1-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}乙醇(中間體126)的類似方法，使用4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-甲醛(中間體125)和苯基溴化鎂制備。
            
HPLC Rt＝3.8分中間體1285-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲醛此標題化合物按照與制備4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲醛(中間體37)相似的方法，使用2-溴噻吩-5-甲醛和4-三氟甲基苯基硼酸制備。
            
HPLC Rt＝3.6分中間體1291-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙醇此標題化合物按照與制備1-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}乙醇(中間體126)相似的方法，用5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲醛(中間體128)和甲基溴化鎂制備。
            
HPLC Rt＝3.6分中間體1301-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙醇此標題化合物按照與制備1-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}乙醇(中間體126)相似的方法，用3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲醛(中間體74)和甲基溴化鎂制備。
            
HPLC Rt＝3.8分中間體1303-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸此標題化合物按照與制備4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸(中間體38)相似的方法，用3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲醛(中間體74)制備。
            
HPLC Rt＝4.0分中間體1313-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸甲酯將3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸(中間體130，8.1g)在甲醇(300ml)中的混合物于30℃加熱并鼓入氯化氫氣。然后將反應混合物在攪拌下回流21小時。冷卻后再用氯化氫氣處理。將反應混合物再攪拌回流6小時，冷卻后濃縮。形成的沉淀過濾，用環己烷洗，得到標題化合物固體。
            
1H NMR(CD3OD)7.85(d，2H)，7.70(d，2H)，7.41(s，1H)，3.86(s，3H)，2.55(s，3H)中間體1323-(溴甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸甲酯標題化合物按照與制備3-(溴甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸乙酯(中間體43)相似的方法，用3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸甲酯(中間體131)制備。
            
1H NMR(CDCl3)7.73(d，2H)，7.68(d，2H)，7.45(s，1H)，4.92(s，2H)，3.94(s，3H)中間體133-138按照與上述制備中間體46相似的方法用中間體133制備。
            
中間體133{5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[(異丙硫基)甲基]噻吩-2-基}甲醇標題化合物用3-(溴甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸甲酯(中間體132)和異丙基硫醇制備。
            
1H NMR(CDCl3)7.66(d，2H)，7.61(d，2H)，7.26(s，1H)，4.80(s，2H)，3.79(s，2H)，2.92(m，1H)，1.30(d，6H)中間體134{5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[(2，3，6-三甲基苯氧基)甲基]噻吩-2-基}甲醇標題化合物用3-(溴甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸甲酯(中間體132)和2，5，6-三甲基苯酚制備。
            
1H NMR(CDCl3)7.70(d，2H)，7.64(d，2H)，7.38(s，1H)，6.96(d，1H)，6.89(d，1H)，4.83(s，2H)，4.79(s，2H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)，2.21(s，3H)中間體135{3-{[(2-異丙基-6-甲基嘧啶-4-基)氧]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲醇標題化合物用3-(溴甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-羧酸甲酯(中間體132)和2-異丙基-6-甲基-4-嘧啶醇制備。
            
1H NMR(CDCl3)7.66(d，2H)，7.62(d，2H)，7.40(s，1H)，6.45(s，1H)，5.49(s，2H)，4.53(s，2H)，3.09(m，1H)，2.47(s，3H)，1.32(d，6H)中間體136{2-[(喹啉-2-基硫代)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇標題化合物用2-(溴甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酸甲酯(中間體44)和2-喹啉硫醇制備。
            
HPLC Rt＝4.0分中間體137{2-{[(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇
            
  標題化合物用2-(溴甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酸甲酯(中間體44)和3-苯基-1，2，4-三唑-5-硫醇制備。
            
HPLC Rt＝3.6分中間體138{2-{[4-( 4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇標題化合物用2-(溴甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酸甲酯(中間體44)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪制備。
            
HPLC Rt＝3.1分實施例實施例1{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯在0℃和攪拌下，將{5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇(0.15g)在四氫呋喃(15ml)中的溶液依次用三丁基膦(0.2ml)、(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.150g)的四氫呋喃(2ml)溶液及偶氮二碳酰二嗎啉(0.204g)處理。將反應混合物溫熱至環境溫度并攪拌18小時。蒸除溶劑，殘余物用乙酸乙酯和水進行后處理。將有機相用硫酸鎂干燥。蒸發溶劑后分離出的產物進一步用急驟柱層析法純化，用環己烷∶乙酸乙酯(5∶1)作為洗脫劑，得到標題化合物。
            
實施例22-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸將{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯(實施例1，0.050g)在四氫呋喃(4ml)和2M氫氧化鈉水溶液(4ml)中的混合物于60℃攪拌2小時。蒸發溶劑，殘余物分配在乙醚和水中，水層用10％w/v的檸檬酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的乙酸乙酯溶液用硫酸鎂干燥，蒸發，得到標題化合物。
            
m/z(M-H)-＝420HPLC Rt＝4.6分以下化合物按照對制備實施例1和2所述的類似方法制備。
            
實施例3{2-甲基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和24制備。
            
實施例4{2-甲基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸通過實施例3水解制備m/z(M-H)-＝434HPLC Rt＝5.1分實施例5{2-甲基-4-[({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和25制備。
            
實施例6{2-甲基-4-[({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸由實施例5水解制備。
            
m/z(M-H)-＝436HPLC Rt＝4.8分實施例7{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和26制備。
            
實施例8{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸實施例9
            
{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和29制備。
            
實施例102-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-噻吩基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸由實施例9水解制備HPLC Rt＝4.3分m/z(M-H)-＝448實施例11{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和28制備實施例122-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-噻吩基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸由實施例11水解制備HPLC Rt＝5.2分m/z(M-H)-＝437實施例13{2-甲基-4-[({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯中間體4和24制備實施例14{2-甲基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸由實施例13水解制備HPLC Rt＝5.1分m/z(M-H)-＝435實施例15{2-甲基-4-[({3-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和36制備實施例16{2-甲基-4-[({3-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸由實施例15水解制備HPLC Rt＝4.0分m/z(M-H)-＝451實施例17[4-({[5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯由中間體4和42制備實施例18{2-甲基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸由實施例17水解制備HPLC Rt＝4.6分m/z(M-H)-＝451實施例19[4-({[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯由中間體4和30制備實施例20[4-({[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-甲基苯氧基]乙酸由實施例19水解制備m/e(M-H)-＝455/457HPLC Rt＝4.5分實施例21{2-甲基-4-[({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和31制備實施例22
            
2-甲基-4-[({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸由實施例21水解制備m/z(M-H)-＝489HPLC Rt＝4.9分實施例23{2-甲基-4-[({2-甲基)-5-[4-氯苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和32制備實施例24[4-({[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-甲基苯氧基]乙酸由實施例23水解制備m/z(M-H)-＝402HPLC Rt＝5.2分實施例25[2-甲基-4-({3-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸乙酯由中間體7和79制備實施例26[2-甲基-4-({3-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸由實施例25水解制備m/z(M-H)-＝436HPLC Rt＝4.2分實施例27(4-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯由中間體7和32制備實施例28(4-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)乙酸由實施例27水解制備m/z(M-H)-＝385HPLC Rt＝4.5分實施例29[2-甲基-4-({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲氧基)苯氧基]乙酸乙酯由中間體7和31制備實施例30[2-甲基-4-({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲氧基)苯氧基]乙酸由實施例29水解制備m/z(M-H)-＝473HPLC Rt＝4.0分實施例31[2-甲基-4-({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲氧基)苯氧基]乙酸乙酯由中間體7和24制備實施例32[2-甲基-4-({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲氧基)苯氧基]乙酸由實施例31水解制備m/z(M-H)-＝419HPLC Rt＝4.0分實施例33[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸乙酯由中間體7和36制備實施例34[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸由實施例33水解制備m/z(M-H)-＝435
            
HPLC Rt＝4.2分實施例35[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲氧基)苯氧基]乙酸乙酯由中間體7和25制備實施例36[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲氧基)苯氧基]乙酸由實施例35水解制備m/z(M-H)-＝419HPLC Rt＝3.9分實施例373-(4-{[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯由中間體7和30制備實施例38(4-{[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)乙酸由實施例37水解制備m/z(MH)-＝439HPLC Rt＝4.4分實施例39[2-甲基-4-({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]乙酸乙酯由中間體7和42制備實施例40{2-甲基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基}乙酸由實施例39水解制備m/z(M-H)-＝436HPLC Rt＝4.3分實施例41
            
2-(4-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯由中間體10和32制備實施例422-(4-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸由實施例41水解制備m/z(M-H)-＝413HPLC Rt＝4.3分實施例432-甲基-2-[2-甲基-4-({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲氧基)苯氧基]丙酸乙酯由中間體10和24制備實施例442-甲基-2-[2-甲基-4-({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲氧基)苯氧基]丙酸由實施例43制備m/z(M-H)-＝447HPLC Rt＝4.3分實施例452-甲基-2-[2-甲基-4-({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲氧基)苯氧基]丙酸乙酯由中間體10和31制備實施例462-甲基-2-[2-甲基-4-({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲氧基)苯氧基]丙酸由實施例45水解制備m/z(M-H)-＝501HPLC Rt＝4.4分實施例472-甲基-2-[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]丙酸乙酯由中間體10和36制備實施例482-甲基-2-[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]丙酸由實施例47水解制備m/z(M-H)-＝463HPLC Rt＝4.4分實施例492-(4-{[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯由中間體10和30制備實施例502-(4-{[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸由實施例49水解制備m/z(M-H)-＝467HPLC Rt＝4.4分實施例512-甲基-2-[2-甲基-4-({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]丙酸乙酯由中間體10和42制備實施例522-甲基-2-[2-甲基-4-({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]丙酸由實施例51水解制備m/z(M-H)+＝463HPLC Rt＝4.4分實施例533-[4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯由市售的3-(4-羥苯基)丙酸乙酯和中間體36制備。
            
實施例54
            
3-[4-({ 3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯基]丙酸由實施例53水解制備m/z(M-H)-＝419HPLC Rt＝4.1分實施例553-(4-{[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯由市售的3-(4-羥苯基)丙酸乙酯和中間體30制備實施例563-(4-{[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲氧基}苯基)丙酸由實施例55水解制備m/z(M-H)-＝423HPLC Rt＝4.2分實施例573-(4-{[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲氧基}-2-甲基苯基)丙酸乙酯由中間體12和30制備實施例583-(4-{[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲氧基}-2-甲基苯基)丙酸由實施例57水解制備m/z(M-H)-＝437HPLC Rt＝4.3分實施例593-[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯基]丙酸乙酯由中間體12和36制備實施例603-[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯基]丙酸由實施例59水解制備m/z(M-H)-＝433HPLC Rt＝4.3分實施例61(4-{2-[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]乙氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸乙酯由中間體7和87制備實施例62(4-{2-[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]乙氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸由實施例61水解制備m/z(M-H)-＝453HPLC Rt＝4.3分實施例63{2-甲基-4-[({2-(2-吡啶-4-基乙基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯將{2-(2-吡啶-4-基乙基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇(中間體65，0.59g)溶于在冰/水浴中冷卻的無水二氯甲烷(4ml)中，用亞硫酰二氯(0.124ml)處理。將反應混合物溫熱至室溫，攪拌2小時，然后減壓濃縮。殘余物溶在乙腈(4ml)中，隨后依次加入碳酸鉀(0.40g)和(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中間體4，0.46g)，在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮至干，分配在氯仿/水中。有機層經疏水性燒結玻璃脫水，減壓濃縮，用SPE(Si柱)純化，以二氯甲烷∶甲醇∶“880”氨(196∶3∶1)作為洗脫劑，得到標題化合物，為淺棕色膠狀物。
            
1H NMR(CDCl3)δ8.50(d，2H)，7.62(2xd，4H)，7.18(d，1H)，7.13(m，2H)，7.09(d，1H)，6.62(s，1H)，6.59(d，1H)，4.61(s，2H)，4.24(q，2H)，3.64(s，2H)，2.85(t，2H)，2.74(t，2H)，2.22(s，3H)，1.28(t，3H)實施例64{2-甲基-4-[({2-(2-吡啶-4-基乙基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸鹽酸鹽由實施例63水解制備m/z(M-H)-＝525HPLC Rt＝3.8分以下化合物按照與為制備實施例61所述的相似方法制備。
            
實施例65{4-[({2-[(異丙硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和56制備實施例66{4-[({2-[(異丙硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸由實施例65水解制備m/z(M-H)-＝509HPLC Rt＝4.5分實施例67{4-[({2-[(1H-苯并咪唑-2-基硫代)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和61制備實施例68{4-[({2-[(1H-苯并咪唑-2-基硫代)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸由實施例67水解制備m/z(M-H)-＝597HPLC Rt＝3.9分實施例69{4-[({2-{[(3，5-二甲基苯基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和59制備實施例70{4-[({2-{[(3，5-二甲基苯基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸由實施例69水解制備
            
m/z(M-H)-＝571HPLC Rt＝4.8分實施例71{4-[({2-{[(2，4-二氟苯基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和60制備實施例72{4-[({2-{[(2，4-二氟苯基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸由實施例71水解制備m/z(M-H)-＝579HPLC Rt＝4.6分實施例73{4-[({2-{[(2-呋喃甲基)硫代]甲基}-5-[ 4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和58制備實施例74{4-[({2-{[(2-呋喃甲基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸由實施例73水解制備m/z(M-H)-＝547HPLC Rt＝4.5分實施例75{4-[({2-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和54制備實施例76{4-[({3-(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸由實施例75水解制備m/z(M-H)-＝557HPLC Rt＝4.6分實施例77{4-[({2-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和中間體88制備實施例78{4-[({2-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸由實施例77水解制備m/z(M-H)-＝506HPLC Rt＝3.2分實施例79{2-甲基-4-[({2-(苯氧基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和55制備實施例80{2-甲基-4-[({2-(苯氧基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸由實施例79水解制備m/z(M-H)-＝527HPLC Rt＝4.5分實施例81{2-甲基-4-[({2-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和57制備實施例82{2-甲基-4-[({2-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸由實施例81水解制備m/z(M-H)-＝540HPLC Rt＝4.7分實施例83{4-({2-異丁基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和68制備實施例84{4-[({2-異丁基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸由實施例83水解制備m/z(M-H)-＝477HPLC Rt＝4.7分實施例85{2-甲基-4-[({2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和66制備實施例86{2-甲基-4-[({2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸由實施例85水解制備m/z(M-H)-＝539HPLC Rt＝4.8分實施例87{4-[({2-異戊基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和67制備實施例88{4-[({2-異戊基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸由實施例87水解制備m/z(M-H)-＝491HPLC Rt＝4.8分實施例89{2-甲基-4-[({2-{[甲基(2-苯乙基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和89制備實施例90{2-甲基-4-[({2-{[甲基(2-苯乙基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸鹽酸鹽由實施例89水解制備m/z(M-H)-＝568HPLC Rt＝3.5分實施例91{2-甲基-4-[({2-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和92制備實施例92{2-甲基-4-[({2-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸鹽酸鹽由實施例91水解制備m/z(M-H)-＝555HPLC Rt＝3.3分實施例93{4-[({2-{[(3，5-二甲氧基芐基)(甲基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和91制備實施例94{4-[({2-{[(3，5-二甲氧基芐基)(甲基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸由實施例93水解制備m/z(M-H)-＝614HPLC Rt＝3.5分實施例95{4-[({2-{[環己基(甲基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和90制備實施例96{4-[({2-{[環己基(甲基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸鹽酸鹽由實施例95水解制備m/z(M-H)-＝46HPLC Rt＝3.4分實施例97{4-[({3-[(異丙硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和48制備實施例98{4-[({3-[(異丙硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸由實施例97水解制備m/z(M-H)-＝525HPLC Rt＝4.7分實施例99{2-甲基-4-[({3-(苯氧基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和47制備實施例100{2-甲基-4-[({3-(苯氧基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸由實施例99水解制備m/z(M-H)-＝543HPLC Rt＝4.6分實施例101{4-[({3-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和46制備實施例102{4-[({3-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸由實施例101水解制備
            
m/z(M-H)-＝573HPLC Rt＝4.7分實施例103{2-甲基-4-[({3-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和51制備實施例104{2-甲基-4-[({3-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸由實施例103水解制備m/z(M-H)-＝611HPLC Rt＝4.5分實施例105{2-甲基-4-[({3-{[4-(2-苯乙基)苯氧基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和52制備實施例106{2-甲基-4-[({3-{[4-(2-苯乙基)苯氧基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸由實施例105水解制備m/z(M-H)-＝648HPLC Rt＝4.80分實施例107{2-甲基-4-[({3-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-4-基)氧]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和49制備實施例108{2-甲基-4-[({3-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-4-基)氧]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸由實施例107水解制備m/z(M-H)-＝633HPLC Rt＝4.8分實施例109{2-甲基-4-[({3-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和50制備實施例110{2-甲基-4-[({3-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸由實施例109水解制備m/z(M-H)-＝556HPLC Rt＝4.6分實施例111{4-[({3-乙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯由中間體4和53制備實施例112{4-[({3-乙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸由實施例111水解制備m/z(M-H)-＝465HPLC Rt＝4.4分實施例113[4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸乙酯在60℃和攪拌下，向鋅粉(0.357g)在乙酸乙酯中的混合物分批加入[4-(氯磺酰)-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸乙酯(中間體3，0.541g)。將反應混合物加熱直至磺酰氯被消耗，然后逐滴加入二氯二甲基硅烷(0.378ml)。將反應混合物回流攪拌1小時，然后加入{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇(中間體24，0.40g)在乙酸乙酯(2ml)中的溶液，繼續加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫，分配在鹽水和新鮮的乙酸乙酯中，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物用SPE(Si柱)純化，用環己烷∶乙酸乙酯(40∶1)作為洗脫劑，得到淺棕色膠狀標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.8(d，2H)，7.7(d，2H)，7.7(d，1H)，7.4(d，d，1H)，6.8(d，1H)，6.65(s，1H)，4.70(s，2H)，4.26(q，2H)，3.80(s，2H)，2.08(s，3H)，1.25(t，3H)實施例114[4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸由實施例113水解制備m/z(M-H)-＝489HPLC Rt＝4.4分以下實施例按照與制備實施例113和114相似的方法制備。
            
實施例115[4-[({5-[4-氯苯基]-2-甲基-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸乙酯由中間體3和22制備實施例116[4-[({5-[4-氯苯基]-2-甲基-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸由實施例115水解制備m/z(M-H)-＝456HPLC Rt＝4.4分實施例117(4-{2-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]乙烯基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯向無水乙醇(5ml)中加氫化鈉(0.015g，60％礦物油分散體)，10分鐘后加入[4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-3-甲基芐基](三苯基)氯化鏻(中間體17，0.17g)。再過10分鐘后，加入5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃甲醛(中間體71，0.082g)，將反應混合物在環境溫度下攪拌20小時。將反應混合物用水處理，然后用氯仿萃取。用疏水燒結玻璃分離出氯仿溶液，多余的醛用3-[4-(肼基磺酰基)苯基]丙酰AM樹脂除去。經此處理后留下的粗產物用Biotage色譜法純化，用石油醚∶乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑以得到標題化合物。
            
實施例118
            
(4-{2-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]乙基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯將(4-{2-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]乙烯基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中間體117，0.070g)和10％鈀/碳(0.070g)在乙酸乙酯(10ml)中的混合物于氫氣氛下攪拌2小時。將反應混合物經過CeliteTM過濾，將濾液蒸發。殘余物用SPE(Si柱)純化，依次用石油醚、石油醚∶乙酸乙酯(50∶1)、石油醚、乙酸乙酯(25∶1)、石油醚∶乙酸乙酯(9∶1)和石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑，以得到標題化合物。
            
實施例119(4-{2-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]乙基}-2-甲基苯氧基)乙酸鈉由實施例118水解制備將(4-{2-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]乙基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.030g)在1，4-二噁烷(1.5ml)中的混合物用0.5M氫氧化鈉水溶液(0.145ml)處理，反應混合物回流下攪拌5小時。除去溶劑得到淺黃色固體，將其用乙酸乙酯研制。
            
m/z(M-H)-＝383HPLC Rt＝4.70分以下實施例利用為制備實施例119(即實施例117-119)所述的類似途徑制備，其中在分離出鈉鹽的情形采用以上步驟，在分離出游離酸的情形采用與實施例2相同的水解步驟。
            
實施例120[2-甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯氧基]乙酸乙酯由中間體17和74制備實施例121[2-甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯氧基]乙酸由實施例120水解制備m/z(M-H)-＝433HPLC Rt＝4.6分實施例122[2-甲基-4-(2-{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}乙基)苯氧基]乙酸乙酯由中間體17和72制備實施例123[2-甲基-4-(2-{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}乙基)苯氧基]乙酸由實施例122水解制備m/z(M-H)-＝417HPLC Rt＝4.4分實施例124(4-{2-[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]乙基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯由中間體17和73制備實施例125(4-{2-[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]乙基}-2-甲基苯氧基)乙酸鈉由實施例124水解制備m/z(M-H)-＝437HPLC Rt＝4.6分實施例1263-[4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯基]丙酸甲酯由中間體74[4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)芐基](三苯基)溴化鏻(C.G.Morgan等，Biochim.Biophys.Acta 1982，692(2)，196-201)制備。
            
實施例1273-[4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯基]丙酸由實施例126水解制備m/z(M-H)-＝418HPLC Rt＝4.3分實施例128[2-叔丁基-6-甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯氧基]乙酸乙酯由中間體74和15制備實施例129[2-叔丁基-6-甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯氧基]乙酸由實施例128水解制備m/z(M-H)-＝490HPLC Rt＝4.7分實施例130[2，6-二甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯氧基]乙酸乙酯由中間體74和14制備實施例131[2，6-二甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯氧基]乙酸由實施例130水解制備m/z(M-H)-＝448HPLC Rt＝4.7分實施例1323-[2-甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯基]丙酸乙酯由中間體21和74制備實施例1333-[2-甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯基]丙酸由實施例132水解制備m/z(M-H)-＝431HPLC Rt＝4.6分實施例1343-[2-甲基-4-(2-{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}乙基)苯基]丙酸乙酯由中間體21和72制備實施例1353-[2-甲基-4-(2-{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}乙基)苯基]丙酸由實施例135水解制備m/z(M-H)-＝433HPLC Rt＝4.3分實施例136[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸將{4-[(5-溴-3-甲基噻吩-2-基)甲氧基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(中間體84，0.20g)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.11g)、四(三苯膦)合鈀(O)(0.04g)和碳酸鈉(0.138g)在乙二醇二甲醚(10ml)和水(10ml)中的混合物加熱回流2小時。將反應混合物濃縮，殘余物分配在2M鹽酸和乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取3次。將有機溶液合并，用鹽水和硫酸鎂脫水。蒸發溶劑分離出產物，用SPE(氨基丙基)進一步純化，使用乙酸乙酯、甲醇、10％乙酸/甲醇作為洗脫劑，得到標題化合物。最后需要進行質譜導引的自動制備色譜分離以得到白色固體純標題化合物。
            
m/z(M-H)-＝451HPLC Rt＝4.7分以下實施例用對于實施例134所述的類似方法制備。
            
實施例137[2-甲基-4-(2-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙氧基)苯氧基]乙酸由中間體70和4-三氟甲基苯基硼酸制備m/z(M-H)-＝436HPLC Rt＝4.1分實施例138[2-甲基-4-({3-甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸乙酯由中間體81和5-溴-2-三氟甲基吡啶用與制備中間體78相似的方法制備HPLC Rt＝4.2分實施例139[2-甲基-4-({3-甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸由實施例138水解制備m/z MH+＝466HPLC Rt＝4.1分實施例140(4-{[5-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基噻吩-2-基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯由中間體81和2-溴-5-氯吡啶用與制備中間體78相似的方法制備。
            
實施例141(4-{[5-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲基噻吩-2-基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)乙酸由實施例140水解制備m/z MH+＝402HPLC Rt＝4.1分實施例142(4-{2-[5-(4-氰基-3-氟苯基)-3-甲基噻吩-2-基]乙基}-2-甲基苯氧基)乙酸將2-氟-4-[4-甲基-5-(2-{3-甲基-4-[(4-甲基-2，6，7-三氧雜雙環[2，2，2]辛-1-基)甲氧基]苯基}乙基)噻吩-2-基]芐腈(中間體101，0.016g)在2-丙醇(2ml)中的混合物用2M鹽酸(1ml)處理，將混合物攪拌回流2小時。除去溶劑，殘余物溶在1，4-二噁烷(2ml)和水(1ml)中。將此混合物用2M氫氧化鈉水溶液(0.5ml)處理，攪拌16小時。除去溶劑，殘余物用SPE(氨丙基)純化。用Dowex H+處理此產物的溶液，回收到游離酸形式的標題化合物。
            
m/z(M-H)-＝408HPLC Rt＝4.3分實施例143[4-(1，1-二甲基-2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯向裝有[4-(1，1-二甲基-2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}-2-氧乙基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(中間體106，36mg)的小反應瓶中加入三氟乙酸(0.22ml)和三乙基硅烷(0.11ml)。將小瓶密封，在50℃加熱18小時。然后將反應混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。用急驟柱層析法純化，用環己烷-1％ EtOAc/環己烷洗脫，得到無色油狀標題化合物。
            
HPLC Rt＝4.5分m/z(MNH4+)508實施例144[4-(1，1-二甲基-2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)-2-甲基苯氧基]乙酸向[4-(1，1-二甲基-2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(實施例143，0.03g)在甲醇(1ml)和四氫呋喃(1ml)中的溶液加入2M NaOH(0.5ml)。室溫下攪拌30分后，減壓除去溶劑。殘余物用2M HCl酸化，產物用二氯甲烷萃取，有機萃取液用疏水燒結玻璃分離，減壓除去溶劑，得到無色膠狀標題化合物。
            
LCMS Rt＝4.5分m/z(M-H)-＝461實施例145{2-乙基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸在60℃和攪拌下向鋅(407mg)在乙酸乙酯(10ml)的混合物中加入乙酸(0.203ml)，隨后加入[4-(氯磺酰)-2-乙基苯氧基]乙酸乙酯(中間體111，546mg)在乙酸乙酯中的溶液。將反應混合物在60℃攪拌2小時，然后逐滴加入二氯二甲基硅烷(0.431ml)。再過90分鐘后，加入{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲醇(472mg)，將反應混合物攪拌下回流17小時。用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水萃取，并用鹽水和硫酸鈉脫水。嘗試用Biotage色譜法純化粗產物，以3∶2的石油醚∶乙酸乙酯作為洗脫劑。將部分純化的物質(223mg)在1，4-二噁烷(0.6ml)中用0.5M氫氧化鈉水溶液(1.86ml)水解16小時。該反應混合物用50W×2-200 Dowex中和，蒸發后的殘余物用質譜導引的自動制備型HPLC純化，得到標題化合物固體。
            
LCMS Rt＝4.3分m/z(M-H)-＝449實施例146{2-異丙基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸標題化合物按照用于制備{2-乙基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸(實施例145)的相似方法，用[4-(氯磺酰)-2-異丙基苯氧基]乙酸乙酯(中間體112)制備。
            
LCMS Rt＝4.30分m/z(M-H)-＝463實施例146{2-氯-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸標題化合物按照與制備{2-乙基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸(實施例145)相似的方法，由[4-(氯磺酰)-2-氯苯氧基]乙酸乙酯(中間體113)制備。
            
LCMS Rt＝4.30分m/z(M-H)-＝454實施例147{2-溴-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸標題化合物按照與制備{2-乙基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸(實施例145)相似的方法，由[4-(溴磺酰)-2-氯苯氧基]乙酸乙酯(中間體114)制備。
            
LCMS Rt＝4.20分m/z(M-H)-＝502實施例148
            
{2-甲基-4-[({3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯標題化合物按照與制備{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯(實施例1)相似的方法，用(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中間體4)和{3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲醇(中間體118)制備。
            
LCMS Rt＝4.4分m/z(MH)+＝497實施例149{2-甲基-4-[({3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸標題化合物按照與制備2-甲基-4-[({4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸(實施例2)相似的方法，用{2-甲基-4-[({3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯(實施例148)制備。
            
LCMS Rt＝4.4分m/z(M-H)-＝467實施例150[4-({5-[2，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯標題化合物按照與制備{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯(實施例1)相似的方法，用(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中間體7)和{5-[2，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲醇(中間體120)制備。
            
LCMS Rt＝4.3分m/z(MH)+＝518實施例151[4-({5-[2，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸標題化合物按照與制備2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸(實施例2)相似的方法，用[4-({5-[2，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(實施例150)制備。
            
LCMS Rt＝4.6分m/z(M-H)-＝471實施例152[4-({5-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯標題化合物按照與制備{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯(實施例1)相似的方法，用(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中間體7)和{5-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲醇(中間體122)制備。
            
LCMS Rt＝4.3分m/z(MH)+＝501實施例153[4-({5-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸標題化合物按照與制備2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸(實施例2)相似的方法，用[4-({5-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(實施例152)制備。
            
LCMS Rt＝4.6分m/z(M-H)-＝471實施例154[4-({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯標題化合物按照與制備{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯(實施例1)相似的方法，用(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中間體7)和{5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲醇(中間體124)制備LCMS Rt＝4.3分m/z(MNH)+＝500實施例155[4-({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸標題化合物按照與制備2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸(實施例2)相似的方法，用[4-({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(實施例154)制備。
            
LCMS Rt＝4.3分m/z(M-H)-＝453實施例156[2-甲基-4-(1-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}乙氧基)苯氧基]乙酸乙酯標題化合物按照與制備{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯(實施例1)相似的方法，用(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中間體7)和1-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}乙醇(實施例126)制備。
            
LCMS Rt＝4.2分m/z(MNH4)+＝482實施例157[2-甲基-4-(1-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}乙氧基)苯氧基]乙酸標題化合物按照與制備2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸(實施例2)相似的方法，用[2-甲基-4-(1-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}乙氧基)苯氧基]乙酸乙酯(實施例156)制備。
            
LCMS Rt＝4.1分m/z(M-H)-＝435實施例158[2-甲基-4-(苯基{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]乙酸乙酯標題化合物按照與制備{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯(實施例1)相似的方法，用(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中間體7)和苯基{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲醇(中間體127)制備。
            
LCMS Rt＝4.3分m/z(MNH4)+＝544實施例159[2-甲基-4-(苯基{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]乙酸標題化合物按照與制備2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸(實施例2)相似的方法，用[2-甲基-4-(苯基{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]乙酸乙酯(實施例158)制備。
            
LCMS Rt＝4.3分m/z(M-H)-＝497實施例1602-甲基-2-[2-甲基-4-(苯基{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]丙酸乙酯標題化合物按照與制備{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯(實施例1)相似的方法，用2-(4-羥基-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(中間體10)和苯基{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲醇(中間體127)制備LCMS Rt＝4.5分m/z(MNH4)+＝572實施例1612-甲基-2-[2-甲基-4-(苯基{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]丙酸標題化合物按照與制備2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸(實施例2)相似的方法，用2-甲基-2-[2-甲基-4-(苯基{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]丙酸乙酯(實施例160)制備。
            
LCMS Rt＝4.3分m/z(M-H)-＝525實施例162[2-甲基-4-(1-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙氧基)苯氧基]乙酸乙酯標題化合物按照與制備{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯(實施例1)相似的方法，用(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中間體7)和1-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙醇(中間體130)制備LCMS Rt＝4.4分實施例163[2-甲基-4-(1-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙氧基)苯氧基]乙酸標題化合物按照與制備2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸(實施例2)相似的方法，用[2-甲基-4-(1-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙氧基)苯氧基]乙酸乙酯(實施例162)制備。
            
LCMS Rt＝4.0分m/z(M-H)-＝449實施例163-168是按照與上述制備實施例63相似的方法，用中間體133-138分別制備的。
            
實施例163[4-({3-[(異丙硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯Rf＝0.33(氯仿)實施例164{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[(2，3，6-三甲基苯氧基)甲基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯Rf＝0.56(氯仿)實施例165{4-[({3-{[(2-異丙基-6-甲基嘧啶-4-基)氧]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯HPLC Rt＝4.5分m/z MH+＝631實施例166{2-甲基-4-[({2-[(喹啉-2-基硫代)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯
            
HPLC Rt＝4.7分實施例167{2-甲基-4-[({2-{[(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸乙酯HPLC Rt＝4.4分實施例168{4-[({2-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，2H)，7.62(d，2H)，7.24(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.85(m，4H)，6.69(s，1H)，6.60(d，1H)，4.61(s，2H)，4.25(bs，4H)，2.04(s，3H)，1.28(t，3H)實施例169-174是利用實施例163-168的乙酯水解制備實施例169[4-({3-[(異丙硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸HPLC Rt＝4.4分m/z(M-H)-＝509實施例170{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[(2，3，6-三甲基苯氧基)甲基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸HPLC Rt＝4.7分m/z(M-H)-＝585實施例171{4-[({3-{[(2-異丙基-6-甲基嘧啶-4-基)氧]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸HPLC Rt＝4.6分m/z(M-H)-＝601實施例172{2-甲基-4-[({2-[(喹啉-2-基硫代)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸HPLC Rt＝4.7分m/z(M-H)-＝594
            
實施例173{2-甲基-4-[({2-{[(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸HPLC Rt＝4.3分m/z(M-H)-＝610實施例174{4-[({2-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸HPLC Rt＝3.6分m/z MH+＝625以下中間體和配體是為下述的結合與轉染試驗制備的(i)2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸此化合物在下述的轉染試驗中用作PPARδ參照物，按以下方法制備中間體1 在充分攪拌下向LiAlH4(1.52g，40mmol)在無水THF(50ml)中的0℃溶液慢慢加入4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-羧酸乙酯(12.6g，40mmol)在無水THF(50ml)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌2小時，在0℃下緩慢加水(2ml)、5N NaCl(2ml)和水(6ml)使反應驟停。濾出沉淀，用EtOAc、MeOH、CH2Cl2和THF洗。蒸發后得到黃色固體，將其自MeOH-水中重結晶，得到上述的中間體1(9.90g，36mmol，90％)，為黃色固體，mp 120-122℃。
            
中間體2 在攪拌和冷卻(0℃)下，將中間體1(8.2g，30mmol)和三乙胺(6.07g，8.36ml，60mmol)在無水CH2Cl2(120ml)中的溶液慢慢加到MeSO2Cl(5.49g，3.71ml，48mmol)中。2小時后在0℃下加入更多的三乙胺(6mmol)和MeSO2Cl(4.8mmol)。又過2小時后，TLC(己烷∶EtOAc，1∶1)顯示反應完全。將反應混合物用CH2Cl2(120ml)稀釋，用NaHCO3(飽和)(2×240ml)和水(2×240ml)洗，干燥，過濾并蒸發，得到中間體2(8.0g，27mmol，90％)，為黃色固體。
            
中間體3 將溴乙酸甲酯(3.80g，2.35mL，25.0mmol)、4-羥基-3-甲基苯乙酮(4.13g，27.5mmol)和Cs2CO3(17.9g，55mmol)在無水乙腈(12.5mL)中的混合物于室溫下攪拌過夜。將混合物過濾，用乙腈洗，蒸發溶劑。殘留的漿狀物重新溶于EtOAc(400mL)中，用1N NaOH(3×400mL)和水(2×400mL)洗，干燥，過濾，蒸發，得到純的標題化合物(5.50g，24.7mmol，99％)，為白色固體。
            
中間體4 將中間體3(5.33g，24mmol)、mCPBA(7.25g，42mmol)和p-TsOH(480mg)在無水二氯甲烷(120mL)中的溶液回流48小時。反應混合物用二氯甲烷(120mL)稀釋，依次用KI水溶液(2×200ml)和NaHSO3(2×200ml)洗，干燥，過濾和蒸發，得到標題化合物(5.0g，21mmol，87％)，為漿狀物。
            
中間體5
            
  將中間體4(4.76g，20mmol)在無水甲醇(180mL)中的溶液用0.5N的NaOCH3/MeOH溶液(40mL，20mmol)處理。室溫下1小時后，將該溶液用1N HCl(20mL)中和。蒸除溶劑，殘余物分配在二氯甲烷(300ml)和水(300ml)中。分離有機溶液，用水(300mL)洗，干燥，過濾并蒸發，得到標題化合物(3.3g，16.8mmol，84％)，為棕色固體。
            
中間體6 將中間體2和中間體5在無水乙腈(5.0mL)中于室溫下攪拌過夜進行偶合。反應混合物用CH2Cl2(50ml)和水(50ml)稀釋。分離有機相，再用1N NaOH(2×50ml)和水(3×50ml)洗，干燥，過濾和蒸發，得到最終產物(87％)，為棕色固體。
            
  2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸將中間體6按下述水解。取對應的酯(1mmol)在THF(10mL)中的溶液(在某些情形加幾滴MeOH以幫助溶解)用1N的LiOH水溶液(2mL，2mmol)處理并在室溫下攪拌16小時(若反應慢，可升溫至50℃)。將溶液用1N鹽酸(2mL，2mmol)中和，蒸發有機溶劑，得到含不溶性產物的水溶液。如果不溶物是固體，將其過濾并干燥，得到最終產物。如果不溶物是油，將其用EtOAc(30ml)萃取。分離出有機溶液，用水(2×30ml)洗，干燥，過濾并蒸發，得到最終產物。
            
粗物質自MeOH水中結晶，得到標題化合物(60％)，為黃色固體mp139-141℃。
            
C12H18NO3F3S2的分析計算值C，55.62；H，4.00；N，3.09；S，14.14。實驗值C，55.52；H，4.11；N，3.13；S，14.29。
            
(ii)2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸此化合物在下述的轉染試驗中用作PPARα參照物，按照以下方法制備。
            
中間體A采用與Stout，D.M.，J.Med.Chem.1983，26(6)，808-13相同的步驟。向4-甲氧基芐胺(25g，0.18mmol，Aldrich)加入46％的溴化氫水溶液(106ml，0.9mol，Aldrich)。將反應物回流過夜，然后冷卻至0℃，用KOH(固體)慢慢中和至pH7。將反應混合物攪拌約30分，然后濾出固體并干燥。將該固體重新溶于熱甲醇中，過濾，將溶液冷卻，得到19g(85％)中間體A。
            
1H NMR(DMSO-d6)δ8.0(bs，1H)，7.2(d，2H)，6.75(d，2H)，3.85(s，2H)，3.50(bs，2H)中間體2將2-氯乙酰乙酸乙酯(35.3g，29.7mL，0.21mol)和4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(44g，0.21mol)在乙醇(300ml)中的溶液回流過夜。冷卻至室溫后減壓除去溶劑。最終產物(中間體2)自最少量的甲醇中重結晶，得到40g(59％)最終產物，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.10(d，2H)，7.70(d，2H)，4.40(q，2H)，2.80(s，3H)，1.4(t，3H)。
            
中間體3向中間體2(1.84g，5.8mmol)的THF溶液加入1N LiOH(6mL，6mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌。約3小時后，反應混合物用1N鹽酸中和，用3×100mL EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，過濾，減壓除去溶劑，得到1.5g(89％)中間體3，為白色固體。1H NMR DMSO-d6)δ13.55(bs，1H)，8.25(d，2H)，7.95(d，2H)，2.75(s，3H)。
            
中間體4
            
向中間體3(1g，7mmol)在CH2Cl2/DMF(1∶1)的溶液加入HOBT(565mg，4.2mmol，Aldrich)、EDC(800mg，4.2mmol，Aldrich)和中間體1(860mg，7mmol)。室溫下攪拌18小時。減壓除去溶劑，用水處理，用CH2Cl2(3×100ml)萃取。將有機相合并，用1N鹽酸洗，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發，得到混合物(N-取代和N，O-取代的)。將該混合物溶于MeOH中用1N NaOH處理。將反應混合物在50℃攪拌18小時。減壓除去溶劑，溶于CH2Cl2中，用水洗，用Na2SO4干燥。蒸發溶劑，殘余物經層析(CH2Cl2/MeOH99/1)得到610mg(47％)中間體4，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，8.80(t，1H)，8.20(d，2H)，6.70(d，2H)，4.35(d，2H)，2.6(s，3H)。
            
中間體52-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯向中間體4(710mg，1.81mmol)在DMF(50ml)中的溶液依次加入K2CO3(275mg，1.99mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(280μL，1.91mmol，Aldrich)，將反應物熱至80℃。18小時后，將反應混合物冷至室溫，減壓除去溶劑。殘留物用水(200ml)處理，用CH2Cl2(3×50ml)萃取，用Na2SO4干燥，過濾并減壓除去溶劑。殘余物經層析(CH2Cl2/MeOH99/1)得到680mg(77％)中間體5，為透明油狀物。
            
1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.15(d，2H)，6.75(d，2H)，6.05(t，1H)，4.45(d，2H)，4.15(q，2H)，2.65(s，3H)，1.50(s，6H)，1.20(t，3H)2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸向中間體5(680mg，1.39mmol)的甲醇溶液加入1N NaOH(1.6mL，1.6mmol)，將反應物在60℃攪拌。18小時后冷卻至室溫，蒸發溶劑。殘余物用1N鹽酸處理，用3×20ml THF萃取，減壓蒸除溶劑。得到500mg(75％)標題化合物。將其自最少量的CH2Cl2和戊烷中以白色固體形式沉淀。熔點在60-70℃之間改變形式；LC/MS(m/z)477.22(100％，AP-)，479.12(100％，AP+)；分析值C23H21F3N2O4SC 5.71(57.73)，H4.56(4.42)，N 5.77(5.85)，S 6.15(6.70)。
            
結合試驗
            
利用閃爍親近測定法(SPA)試驗化合物與hPPARγ、hPPARα或PPARδ結合的能力。PPAR配體結合域(LBD)以PolyHis標記的融合蛋白的形式表達在大腸肝菌中并被純化。然后將該LBD用生物素標記并固定在鏈霉抗生物素蛋白改性的閃爍親近測定珠上。然后將珠與恒定數量的合適的放射性配體[用于PPAR-γ的3H-BRL 49653，用于hPPAR-α的放射性標記的2-(4-(2-(2，3-二氚-1-庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸(見WO 00/08002)和用于PPAR-δ的標記的GW 2433(關于此配體的合成及結構，參見Brown，P.J.等，Chem.Biol.1997，4，909-918)]以及各種濃度的試驗化合物一起培養，平衡后用閃爍計數器測定與珠結合的放射性。由含50mM相應的未標記的配體的對照孔測定出非特異性結合量，從各個數據點減掉。對于所試驗的各化合物，以配體濃度對結合的放射性配體的CPM作圖，在假定為簡單的競爭結合情況下，通過對數據的非線性最小二次方擬合估算出表現K1值。此試驗的詳情已在另文報道(見，Blanchard，S.G.等，Development of aScintllation Proximity Assay for Peroxisome ProliferatorActivated Receptor gamma Ligand Binding Domain.Anal.Biochem.1998，257，112-119)。
            
轉染試驗進行CV-1細胞內的短暫轉染試驗以篩選化合物在激活PPAR亞型能力方面的功能效價(反式激活試驗)。采用一個預先確定的嵌合受體體系以便對受體亞型在同一靶基因上的相對轉錄活性進行比較并防止內源性受體激活作用使結果的解釋復雜化。例如參見Lehmann，J.M.；Moore，L.B.；Smith-Oliver，T.A.；Wilkison，W.O.；Willson，T.M.；Kliewer，S.A.，Anantidiabetic thiazolidinedione is a highaffinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptorγ(PPARγ)，J.Biol.Chem.，1995，270，12953-6。將鼠和人的PPAR-α、PPAR-γ和RRAR-γ的配體結合域各自與酵母轉錄因子GAL 4 DNA結合域相融合。CV-1細胞用各自PPAR嵌合體的表達載體及一種報道基因構建物短暫轉染，該構建物含有驅動分泌性胎盤堿性磷酸酶(SPAP)和β-半乳糖苷酶表達的GAL 4 DNA結合位點的5個拷貝。16小時后，將培養基換成補加10％脫脂胎牛血清與適當濃度試驗化合物的DME培養基。再過24小時后，制備細胞提取物并測定堿性磷酸酶和β-半乳糖苷酶活性。堿性磷酸酶活性進行轉染效率校正，采用β-半乳糖苷酶活性作為內標(例如見，Kliewer，S.A.等，Cell 83，813-819(1995))。在hPPAR-γ試驗中使用羅格列酮(BRL 49653)作為正對照。在hPPAR-α試驗中正對照是2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸。PPAR-δ試驗的正對照是2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-{三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸。
            
權利要求
            
1.一種式(1)化合物或其可藥用鹽及溶劑化合物 其中X1是O，S，NH或NCH3，C1-3烷基；R1和R2獨立地是H或C1-3烷基；R3、R4和R5獨立地是H，CH3，OCH3，CF3或鹵素；R26和R27獨立地是H，C1-3烷基，或者R26和R27可以和它們所鍵合的碳原子一起形成一個3-5元環烷基環；M是0-3；X2是(CR10R11)n，O，S，OCH2；n＝1或2；R6、R7、R10和R11獨立地代表H、F、C1-6烷基、苯基或烯丙基，或者形成一個如虛線所示的雙鍵；Y和Z中之一是CH，另一個是S或O，條件是，Y不能是被取代的，而且當Z是碳時，Z只能是被取代的；R8是苯基或吡啶基(其中N在2位或3位)，它們均可任選地被一個或多個鹵原子、CF3、OCF3、C1-6直鍵或支鍵烷基取代，條件是，當R3是吡啶基時，N是未被取代的；R9是C1-6烷基、CF3或-CH2D，其中D選自 其中R12是選自由下述部分構成的基團 R17和R18獨立地是氫，C1-6烷基，C1-6全氟烷基，C1-6酰基，-OC1-6烷基，全氟OC1-6烷基或1-羥基C1-6烷基；R19是C1-6烷基；R22是C1-6烷基，6元芳基，5元雜芳基，-C1-6亞烷基芳基；R23是C1-6烷基，C3-6環烷基，6元芳基或5元雜芳基，它們可任選地被選自全氟C1-6烷基、全氟-OC1-6烷基、C1-6烷基、-OC1-6烷基和-SC1-6烷基的一個或兩個取代基取代；R24是C1-6烷基，-C1-6亞烷基芳基C1-6烷基芳基，或是任選被選自全氟C1-6烷基、全氟OC1-6烷基、C1-6烷基、-OC1-6烷基和-SC1-6烷基的一個或兩個取代基取代的6元芳基； 其中Z是O、N或S(注意，當Z是N時，畫出的鍵可以連接在環中的氮原子上或環中的任何碳原子上)； R20是C1-6烷基，6元芳基，-OC1-6烷基，羥基或1-烷氧基C1-6烷基； 其中R13和R14獨立地是鹵素，6元芳基或5元雜芳基，該芳基或雜芳基可任選地被選自全氟C1-6烷基、全氟OC1-6烷基、C1-6烷基、-OC1-6烷基和-SC1-6烷基的一個或兩個取代基取代； R21是C1-3烷基，-C1-6亞烷基苯基，6元芳基，它們均可任選地被選自以下基團的一或二個取代基取代CN，鹵素，5或6元雜芳基，雙環芳基或雙環雜芳基，全氟C1-6烷基，全氟OC1-6烷基，C1-6烷基，-OC1-6烷基和-SC1-6烷基； R15和R16獨立地是C1-6烷基，C3-6環烷基，任選被1或2個C1-3烷基或烷氧基取代的C0-6亞烷基6元芳基，C0-6亞烷基5元雜芳基，吡啶基，雙環芳基或雙環雜芳基，或如上定義的R12； I-(CH2)n-R28其中n是1-3，R28是6元芳基，5或6元雜芳基或者雙環芳基或雙環雜芳基；J-O-R21K-S-R21其中R21定義如上。
            
2.權利要求1的化合物，其中R26和R27獨立地是H或CH3。
            
3.權利要求2的化合物，其中R26和R27都是H。
            
4.權利要求1-3的化合物，其中M是O。
            
5.權利要求1-4的化合物，其中X1是O或S。
            
6.權利要求1-5的化合物，其中X2是C(R10R11)n、O或S。
            
7.權利要求6的化合物，其中n是1。
            
8.權利要求1-7的化合物，其中R6、R7、R10和R11是H。
            
9.前述任一項權利要求的化合物，其中R8是任選被獨立選自CH3、OCH3、CF3或鹵素的1、2、3、4或5個取代基取代的苯基。
            
10.權利要求9的化合物，其中苯基是被單取代的。
            
11.權利要求10的化合物，其中該化合物在對位位置被單取代。
            
12.權利要求11的化合物，其中取代基是CF3。
            
13.前述任一項權利要求的化合物，其中R3是H、CH3或CF3。
            
14.權利要求13的化合物，其中R3是CH3。
            
15.權利要求14的化合物，其中R4和R5是H。
            
16.前述任一項權利要求的化合物，其中R9是C1-6烷基、CF3、CH2D，其中D選自基團G、H、I、J和K。
            
17.權利要求1的化合物，選自{4-[({3-乙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸[4-({[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-甲基苯氧基}乙酸[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-乙基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-異丙基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸{4-[({2-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({3-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[4-({[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-甲基苯氧基]乙酸{2-甲基-4-[({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基)硫代]苯氧基}乙酸[2-甲基-4-(2-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}乙基)苯氧基]乙酸[2-甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯氧基]乙酸(4-{2-[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]乙基}-2-甲基苯氧基)乙酸3-[4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯基]丙酸{2-甲基-4-[({3-(苯氧基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸3-[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯基]丙酸{4-[({2-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{4-[({2-[(異丙硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[2-甲基-4-(2-{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}乙基)苯氧基]乙酸3-[2-甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯基]丙酸[2-甲基-4-({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]乙酸{4-[({2-異戊基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[4-({{5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-甲基苯氧基]乙酸(4-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)乙酸[2-甲基-4-({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲氧基)苯氧基]乙酸[2-甲基-4-({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲氧基)苯氧基]乙酸[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲氧基)苯氧基]乙酸3-(4-{[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲氧基}苯基)丙酸(4-{[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲氧基}-2-甲基苯氧基)乙酸[4-({[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸{4-[({3-[(異丙硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{4-[({3-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸3-(4-{[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲氧基}-2-甲基苯基)丙酸{2-甲基-4-[({2-(苯氧基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸3-[2-甲基-4-(2-{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}乙基)苯基]丙酸{2-甲基-4-[({3-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{4-[({2-{[(2-呋喃甲基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-[2-(4-甲基苯基)乙基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{4-[({2-{[(2，4-二氟苯基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{4-[({2-{[(3，5-二甲基苯基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{4-[({2-{[(4-叔丁基苯基)硫代]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({3-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-(2-吡啶-4-基乙基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸鹽酸鹽{4-[({2-異丁基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸鹽酸鹽{4-[({2-{[環己基(甲基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸鹽酸鹽{2-甲基-4-[({2-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸鹽酸鹽[2-甲基-4-(1-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙氧基)苯氧基]乙酸[4-({3-[(異丙硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸[2-甲基-4-(1-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基)乙氧基)苯氧基]乙酸[2-甲基-4-(1-{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基)乙氧基)苯氧基]乙酸[2-甲基-4-(苯基{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]乙酸2-甲基-2-[2-甲基-4-(苯基{5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]丙酸{2-甲基-4-[({3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[4-({5-[2，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸[4-({5-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸[4-({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲基苯氧基]乙酸。
            
18.權利要求1的化合物，選自{2-甲基-4-[({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({3-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[4-({[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-甲基苯氧基]乙酸{2-甲基-4-[({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[2-甲基-4-(2-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}乙基)苯氧基]乙酸[2-甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯氧基]乙酸(4-{2-[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]乙基}-2-甲基苯氧基)乙酸3-[4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯基]丙酸{2-甲基-4-[({3-(苯氧基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸3-[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯基]丙酸{4-[({2-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{4-[({2-[(異丙硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[2-甲基-4-(2-{2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}乙基)苯氧基]乙酸3-[2-甲基-4-(2-{3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}乙基)苯基]丙酸[2-甲基-4-({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲氧基)苯氧基]乙酸{4-[({2-異戊基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基)甲基)硫代]-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸。19.權利要求1的化合物，選自{4-[({3-乙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸[4-({[5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲基}硫代)-2-甲基苯氧基]乙酸[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸{2-甲基-4-[({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-甲基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-乙基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸{2-異丙基-4-[({2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]苯氧基}乙酸[2-甲基-4-({3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲氧基)苯氧基]乙酸{4-[({2-[(芐硫基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-呋喃基}甲基)硫代]-2-甲基苯氧基}乙酸。
            
20.含有權利要求1-19中任一項的化合物的藥物組合物。
            
21.權利要求3的藥物組合物，其中還含有可藥用的稀釋劑或載體。
            
22.權利要求1-21中任一項的化合物用于治療。
            
23.權利要求1-19中任一項的化合物在制造用于預防或治療hPPAR介導的疾病或癥狀的藥物方面的應用。
            
24.權利要求23的應用，其中hPPAR介導的疾病或癥狀是血脂異常、X綜合癥、心力衰竭、高膽固醇血、心血管病、II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素抵抗高脂血、肥胖癥、厭食貪食癥、炎癥和神經性厭食癥。
            
25.一種治療hPPAR介導的疾病或癥狀的方法，包括服用治療有效量的權利要求1-19中任一項的化合物。
            
26.權利要求24的方法，其中hPPAR介導的疾病或癥狀是血脂異常、X綜合癥、心力衰竭、高膽固醇血、心血管病、II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素抵抗高脂血、肥胖癥、厭食貪食癥、炎癥和神經性厭食癥。
            
全文摘要
            
本發明公開了用于治療hPPAR介導的疾病或癥狀的式(1)化合物或其可藥用的鹽和溶劑化物。
            
文檔編號C07D307/42GK1507442SQ02809694 
            
公開日2004年6月23日 申請日期2002年5月9日 優先權日2001年5月11日
            
發明者P·J·貝斯維克, C·C·F·哈姆萊特, V·帕特爾, M·L·謝拉, N·G·拉姆斯登, F 哈姆萊特, P J 貝斯維克, 囟, 拉姆斯登, 謝拉 申請人:葛蘭素集團有限公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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