專利名稱：Adhd的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚、其對映異構(gòu)體以及其可藥用的鹽用于制備治療ADHD(注意力不足活動過多病癥)的藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
ADHD在臨床上指的是相對普通的綜合征(流行病學統(tǒng)計已經(jīng)表明ADHD在總?cè)丝谥械陌l(fā)病率為2-10％)。ADHD開始于兒童期并且到成人一般會緩解(Szatmari Child Adolesc.Psychiat.Clin.North Am.1982，1，361-371)。ADHD的臨床特征為不注意(例如不能密切注意、持續(xù)注意困難、組織工作和活動困難并且易于被外來的刺激分散注意力)、活動過多(例如保持就座困難、在不適宜的情況下運動活性過度，患者好像“被馬達驅(qū)動”一樣)和沖動(例如在依次等待時困難、在其未完成前回答問題并常常打斷或強行進入正在進行的談話；AmericanPsychiatric Association，Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders(DSM-IV)，1994)。
ADHD研究表明ADHD約80％的病因?qū)W被歸咎于遺傳性因素(Gjone等人，J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiat.1996，35，588-596)。雖然該疾病具有強遺傳成分，但ADHD的病理生理學目前仍然是未知的。認識、生理學和成像研究表明ADHD可能涉及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的皮層抑制機能障礙(Faraone and Biederman Neurobiology of MentalIllness，編輯Charney，Nestler 和Bunney，Oxford UniversityPress，1999，60，788-801)。涉及皮層區(qū)域的試驗和公認的興奮性藥物對單胺代謝的作用都表明ADHD可能與突出到皮層的單胺能途徑(包括多巴胺能和血清素激活的系統(tǒng))的障礙有關(guān)。
一種十分有用的ADHD動物模型是DAT破壞的(KO)小鼠(Gainetdinov等人，Science 1999，283，397-401)。這些小鼠缺乏編碼多巴胺運輸器(DAT)的基因并表現(xiàn)出顯著的活動過多，其可以被精神刺激劑如哌甲酯和苯丙胺(ADHD藥物治療常用的藥物)所逆轉(zhuǎn)。有趣地是，還發(fā)現(xiàn)可增加血清素激活的神經(jīng)傳遞的化合物如選擇性血清素再吸收抑制劑氟西汀、血清素受體激動劑喹哌嗪以及血清素的前體5-羥基色氨酸和L-色氨酸可抵抗這些DAT-KO小鼠的活動過多(Gainetdinov等人，Science 1999，283，397-401)。
一些臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可阻斷血清素運輸器的三環(huán)抗抑郁藥在ADHD的治療中是有效的(Spencer等人，J.Am.Acad.ChildAdolesc.Psychiat.1996，35，409-432；Wilens等人，J.Clin.Psychopharmacol.1995，15，270-279)。此外，還表明選擇性血清素再吸收抑制劑氟西汀可有效減少ADHD的癥狀(Barrickman等人，J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiat.1991，30，762-767)。
然而，精神刺激劑，特別是哌甲酯和右苯丙胺一直并繼續(xù)是選擇用來對患有ADHD的患者進行治療的藥物(Faraone andBiederman，InNeurobiology of Mental Illness，編輯Chamey，Nestler和Bunney，Oxford UniversityPress，1999，60，788-801)。雖然精神刺激劑似乎有效，但是在用其來對ADHD患者進行治療時仍然存在很多問題。例如，一些患者對所有的治療都沒有響應(yīng)或僅僅對治療有部分響應(yīng)。此外，在長期治療后，在用精神刺激劑進行治療的ADHD患者中較常發(fā)生不良反應(yīng)如失眠、食欲下降、易怒、痙攣和抑郁癥狀。
所以，仍然十分需要有效和可被更好耐受的藥物來治療這種疾病。
WO 98/28293描述了一系列對多巴胺D4受體有作用的被取代的2，3-二氫化茚和二氫吲哚化合物。認為所述的化合物可有效地用于一系列精神病學和神經(jīng)病學病癥的治療并可用于改善睡眠，其中所說的病癥包括精神分裂癥的陽性和陰性癥狀、其它精神病、焦慮癥如泛化性焦慮癥、恐慌癥和強迫癥、抑郁、酗酒、沖動控制病癥、攻擊性、由常規(guī)安定藥所誘發(fā)的副作用、局部缺血的疾病狀態(tài)、偏頭痛、老年癡呆、心血管病癥。
現(xiàn)在已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，這里描述為一種有效的多巴胺D4配體的具有如下結(jié)構(gòu)式的WO 98/28293的化合物，即3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚可以特別用于注意力不足活動過多病癥的治療
發(fā)明概述因此，本發(fā)明涉及式(I)的3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚、其任何對映異構(gòu)體以及其可藥用的鹽用于治療注意力不足活動過多病癥的應(yīng)用。
特別是本發(fā)明涉及(S)-(+)-3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1-H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚以及其可藥用的鹽用于治療注意力不足活動過多病癥的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及式(I)的3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚、其任何對映異構(gòu)體，特別是(S)-(+)-3-[1-[2-(1-乙?；?2，3二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚、以及可藥用的鹽用于制備治療注意力不足活動過多病癥的藥物組合物的應(yīng)用。
發(fā)明詳述化合物3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚及其對映異構(gòu)體在WO98/28293中第一次公開。該申請還包含表明該化合物是一種有效的多巴胺D4配體的數(shù)據(jù)。
本發(fā)明包括式(I)化合物的外消旋體和其各對映異構(gòu)體用于治療注意力不足活動過多病癥的應(yīng)用。
式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體和可藥用的鹽可以根據(jù)WO98/28293中的描述來進行制備，特別是可參見實施例20和34。
已經(jīng)用DAT-KO小鼠對化合物--(S)-(+)-3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚進行了試驗，其中所說的DAT-KO小鼠是一種具有許多與患有ADHD的個體一樣的行為方式和對精神刺激劑的響應(yīng)的動物模型(Gainetdinov等人，Science 1999，283，397-401)。發(fā)現(xiàn)該化合物在這種模型中有效。
藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物可以用現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)方法來進行制備。
因此，可以通過將活性成分與普通的助劑和/或稀釋劑進行混合，然后用常規(guī)壓片機對該混合物進行壓縮來制備片劑。助劑或稀釋劑的實例包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等等。如果其可以與活性成分相容，則可以使用任何常用于該類目的的其它助劑或添加劑如著色劑、矯味劑、防腐劑等。
注射用溶液可以通過將活性成分和可能的添加劑溶解于一部分注射用溶劑中，將該溶液調(diào)節(jié)至所需體積，對溶液進行滅菌并將其灌裝在適宜的安瓿或小瓶中來進行制備，其中所說的注射用溶劑優(yōu)選無菌水?？梢蕴砑蝇F(xiàn)有技術(shù)中常用的任何適宜添加劑如張力劑、防腐劑、抗氧劑等等。
權(quán)利要求
1.具有如下結(jié)構(gòu)式的3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚、其任何對映異構(gòu)體以及其可藥用的鹽用于制備治療注意力不足活動過多病癥的藥物組合物的應(yīng)用
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所用的化合物是(S)-(+)-3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚或其可藥用的鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所用的化合物是(R)-(-)-3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚或其可藥用的鹽。
4.一種治療注意力不足活動過多病癥的方法，其包括給需要進行治療的患者使用具有如下結(jié)構(gòu)式的3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚、其任何異構(gòu)體以及其可藥用的鹽
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所用的化合物是(S)-(+)-3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚或其可藥用的鹽。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所說的化合物是(R)-(-)-3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚或其可藥用的鹽。
全文摘要
3－[1－[2－(1－乙酰基－2，3－二氫－1H－吲哚－3－基)乙基]－1，2，3，6－四氫吡啶－4－基]－6－氯－1H－吲哚、其任何對映異構(gòu)體以及其可藥用的鹽用于制備治療注意力不足活動過度病癥的藥物組合物的應(yīng)用。
文檔編號C07D401/14GK1507351SQ02809579
公開日2004年6月23日 申請日期2002年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月9日
發(fā)明者K·P·赫爾特爾, J·阿恩特, K P 赫爾特爾, 魈 申請人:H.隆德貝克有限公司