作為5－羥色胺再攝取抑制劑的苯基雜環基醚衍生物的制作方法

專利名稱：作為5－羥色胺再攝取抑制劑的苯基雜環基醚衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及能抑制單胺再攝取的新化合物。具體講，本發明化合物顯示出作為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)的活性，因此可用于多種治療領域。尤其是本發明化合物可用于治療或預防包括與單胺轉運體功能的調控有關的那些病癥在內的多種病癥，例如抑郁癥、注意力不集中的過度反應癥、強迫觀念與行為障礙、創傷后精神緊張性障礙、物質濫用癥和包括早泄在內的性功能障礙。本發明還涉及包含這些化合物的藥物制劑。
US 5,190,956公開了一類苯氧基苯基化合物，它們是一類多巴胺拮抗劑。
本發明的第一個方面提供了通式(I)化合物，其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物； 其中L和U可以相同或不同，并且為-N-，-N+(-O-)-或-C(H)-；M和Q可以相同或不同，并且為-N-，-N+(-O-)-或-C(R4)-；其中環A包含1或2個氮原子，并且其中當L，U，M或Q為-N+(-O-)-時，環A不含其它氮原子；R1和R2可以相同或不同，并且為氫，C1-C6烷基，(CH2)m(C3-C6環烷基)，其中m＝0，1，2或3，或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成氮雜環丁烷環；W，Y和Z可以相同或不同，并且為氫，鹵素，C1-C6烷基，CF3，OCF3，C1-C4烷硫基或C1-C4烷氧基；或者Y和Z如此連接，使得Y和Z與互連原子一起形成稠合5-至7-元碳環或雜環，這種環可以是飽和、不飽和或芳香性的，并且其中當Y和Z形成雜環時，除碳原子外，連接鏈還包含1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；而且其中的W，Y和Z不能同時為氫；和各R4獨立地為A-X，其中A＝-(CH2)p-，其中p為0，1或2；X為氫，CONR6R7，SO2NR6R7，SO2NHC(＝O)R6，羥基，C1-4烷氧基，NR8SO2R9，NO2，NR6R11，CN，CO2R10，SR10，S(O)R9或SO2R10；R6，R7，R8和R10可以相同或不同，并且為氫或任選被一個或多個R12獨立取代的C1-6烷基；R9為任選被一個或多個R12獨立取代的C1-6烷基；R11為氫，任選被一個或多個R12獨立取代的C1-6烷基，C(O)R6，CO2R9，C(O)NHR6或SO2NR6R7；R12為氟(優選多至3個)，羥基，CO2H，C3-6環烷基，NH2，CONH2，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基或含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子且任選被一個或多個R13獨立取代的5-或6-元雜環；或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成任選被一個或多個R13獨立取代的4-、5-或6-元雜環；或者含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子且任選被一個或多個R13獨立取代的5-或6-元雜環；其中R13為羥基，C1-C4烷氧基，氟，C1-C6烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-NH2，-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；或者當M和Q都為CR4時，這兩個R4基團可以如此連接，使得它們與互連原子一起形成5-至7-元碳環或雜環，這種環可以是飽和、不飽和或芳香性的(優選連接鏈為-(CH)4-)。
除非另有說明，任何烷基都可以是直鏈或支鏈的，并且含有1-6個碳原子，優選含1-4個碳原子，特別是含有1-3個的碳原子。
除非另有說明，任何雜環基都含有5-7個環原子，其中多至4個可以是諸如氮、氧和硫的雜原子，而且這種雜環基可以是飽和、不飽和或芳香性的。雜環基的實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、二氧戊環基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、嗎啉代、二噻烷基、硫代嗎啉代、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、環丁砜基、四唑基、三嗪基、氮雜_基、氧氮雜_基、硫氮雜_基、二氮雜_基和噻唑啉基。另外，術語雜環基還包括稠合雜環基，例如苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氫喹唑啉基、苯并噻唑基、鄰苯二甲酰亞氨基、苯并呋喃基、苯并二氮雜_基、吲哚基和異吲哚基。術語雜環應具有類似的解釋。
除非另有說明，任何碳環基都含有3-8個環原子，并且可以是飽和、不飽和或芳香性的。優選的飽和碳環基為環丙基、環戊基或環己基。優選的不飽和碳環基含有多達3條雙鍵。優選的芳香性碳環基為苯基。術語碳環應具有類似解釋。另外，術語碳環基還包括任何稠合組合的碳環基，例如萘基、菲基、2，3-二氫茚基和茚基。
優選L，U，M和Q中僅有一個為-N-或-N+(-O-)-。更優選L為-C(H)-。
優選R1和R2相同或不同，并且為氫或C1-C6烷基(優選甲基)，或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成氮雜環丁烷環。較優選R1為甲基和R2為氫或甲基，或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成氮雜環丁烷環。更優選R1為甲基和R2為氫或甲基。
優選W為氫，C1-6烷基(優選甲基或乙基)，C1-4烷氧基(優選甲氧基或乙氧基)或鹵素(優選氯、氟或溴)，且Y和Z如第一方面中所定義。
較優選W為氫，甲基或乙基；Y和Z可以相同或不同，并為氫、甲基、乙基、CF3、OCF3、甲硫基、乙硫基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或溴；或者Y和Z如此連接，使得Y和Z連同互連原子一起形成稠合的5-7元碳環或雜環，這種環可以是飽和、不飽和或芳香性的，并且其中當Y和Z形成雜環時，除碳原子外，連接鏈還包含1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；其中W，Y和Z不能同時為氫；更優選W為氫；Y和Z可以相同或不同，并為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲硫基、乙硫基、甲氧基或乙氧基；或者Y和Z如此連接，使得Z和Y連同互連原子一起形成含有一個或多個硫原子的稠合5-7元雜環；其中Y和Z不能同時為氫；當Y和Z連同它們所連接的原子一起形成含有一個或多個硫原子的稠合5-7元雜環時，形成稠合環的連接鏈優選為-S(CH2)2-，-CH2S-CH2-或-S(CH2)2O-，其中這些連接鏈的兩端對應于Y和Z兩個基團。
優選各R4(存在時)獨立地為-(CH2)p-X，其中p為0，1或2(優選0或1)；X為氫，CONR6R7，SO2NR6R7，SO2NHC(＝O)R6，羥基，C1-4烷氧基，NR8SO2R9，NO2，NR6R11，CN，CO2R10，SR10，S(O)R9或SO2R10；其中R6，R7，R8，R10或R11可以相同或不同，并且為氫或C1-6烷基(優選甲基或乙基)；以及R9為C1-6烷基(優選甲基或乙基)。
較優選各R4(存在時)獨立地為-(CH2)p-X，其中p為0或1；X為氫，CONR6R7，SO2NR6R7，NR8SO2R9，羥基或NR6R11；其中R6，R7，R8，或R11可以相同或不同，并且為氫或C1-6烷基(優選甲基或乙基)；以及R9為C1-6烷基(優選甲基或乙基)。更優選各R4為氫或甲基。
優選的是L，U，M和Q中僅有一個為-N-或-N+(-O-)-；R1和R2可以相同或不同，并且為氫或C1-C6烷基；或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成氮雜環丁烷環；W為氫，C1-6烷基(優選甲基或乙基)，C1-4烷氧基(優選甲氧基或乙氧基)或鹵素(優選氯、氟或溴)，且Y和Z如第一方面中所定義；和當存在時，各R4獨立地為-(CH2)p-X，其中p為0，1或2(優選0或1)；X為氫，CONR6R7，SO2NR6R7，SO2NH(C＝O)R6，羥基，C1-4烷氧基，NR8SO2R9，NO2，NR6R11，CN，CO2R10，SR10，S(O)R9或SO2R10；其中R6，R7，R8，R10或R11可以相同或不同，并且為氫或C1-6烷基(優選甲基或乙基)；以及R9為C1-6烷基(優選甲基或乙基)。
更優選的是L為-C(H)-；U為-C(H)-或-N-；M和Q可以相同或不同，并且為-N-或-C(R4)-；R1為甲基；R2為氫或甲基；W為氫；Y和Z可以相同或不同，并為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲硫基、甲氧基或乙基；或者Y和Z如此連接，結果使得Z和Y連同互連原子一起形成含有一個或多個硫原子的稠合5-7元雜環(優選的連接鏈為-S(CH2)2-，-CH2S-CH2-或-S(CH2)2O-，其中這些連接鏈的兩端對應于Y和Z兩個基團)；和各R4獨立地為-(CH2)p-X，其中p為0或1；X為氫，CONR6R7，SO2NR6R7，NR8SO2R9，羥基或NR6R11；其中R6，R7，R8，或R11可以相同或不同，并且為氫或C1-6烷基(優選甲基或乙基)；以及R9為C1-6烷基(優選甲基或乙基)(優選R4各自為氫或甲基)。
優選的化合物為N-甲基-N-({4-[4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)胺，N-{[4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-吡啶基]甲基}-N-甲基胺，N-({4-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N-甲基胺，N-甲基-N-({3-[4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲基)胺，N-甲基-N-({3-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲基)胺，N-{[4-(2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環己二烯-7-基氧基)-6-甲基-3-吡啶基]甲基}-N-甲基胺，N-甲基-N-({6-甲基-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)胺，
N-({4-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基胺，N-({4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基胺，N，N-二甲基-N-({3-[4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲基)-胺，N-{[4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-吡啶基]甲基}-N，N-二甲基胺，N-({4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基胺，N，N-二甲基-N-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-胺，N，N-二甲基-N-({4-[4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-胺，和N，N-二甲基-N-({4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-胺。
為避免產生疑慮，除另有說明外，術語“取代的”表示被一個或多個定義基團取代。當這些基團可以選自多種可供選擇的基團時，所選基團可以相同或不同。為避免產生疑慮，術語“獨立地”表示當從多種可能的取代基中選擇多于一個的取代基時，這些取代基可以是相同或不同的。
本發明式I化合物的可藥用或獸用的鹽包括適當酸加成鹽，它們是由能形成無毒鹽的酸生成，其實例包括鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、撲酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、樟腦磺酸鹽、D和L-乳酸鹽、D和L-酒石酸鹽、乙二磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、乳清酸鹽、葡庚糖酸鹽、甲基硫酸鹽、硬脂酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、2-萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、煙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽和撲酸鹽。
合適的堿鹽由能形成無毒鹽的堿生成，其實例包括鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅、膽堿、二乙醇胺、乙醇胺、精氨酸、甘氨酸、氨基丁三醇、雙芐基乙二胺、賴氨酸、葡甲胺和二乙胺鹽。有關適宜可藥用鹽的論述參見Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977；Bighley等人，International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；和P LGould，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel DebkerInc，New York 1996，Vol.13，p.453-497.
本發明化合物的可藥用溶劑化物包括其水合物。
同樣包括在本發明化合物及本發明各種鹽范圍內的還有它們的多晶型物。
本發明各方面中所定義的化合物、其可藥用鹽、其溶劑化物或多晶型物(化學方法中的中間體化合物除外)在下文中統稱為“本發明化合物”。
本發明化合物的優點在于它們是選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SRIs)(因此可能具有低的副作用)，具有起效快(從而使得它們適合在需要起作用前不久給藥)、效力高以及協同性之特性。優選能選擇性抑制5-羥色胺而非去甲腎上腺素或多巴胺再攝取的化合物。
本發明化合物可能具有一個或多個手性中心，因此可以以多種立體異構體形式存在。所有這些立體異構體及其混合物形式都包括在本發明的范圍之內。外消旋化合物可以使用制備性HPLC和具有手性固定相的柱分離，或者用本領域技術人員公知的方法拆分成單一對映體。另外，手性中間體化合物也可以通過拆分獲得，并用于制備本發明的手性化合物。
本發明化合物可能存在一種或多種互變異構體形式。所有這些互變異構體及其混合物都包括在本發明范圍之內。例如，要求保護2-羥基吡啶基時同樣也包括其互變異構體形式α-吡啶酮基。
本發明還包括放射性標記化合物。
本領域技術人員應當理解，(可能在最終脫保護步驟之前制備的)一些本發明化合物的被護衍生物本身可能不具藥理活性，但在某些情形下它們可以以這種形式口服或經胃腸外途徑給藥，隨后在體內代謝生成具有藥理活性的本發明化合物。這種衍生物因此被稱作“前藥”。另外，某些本發明化合物也可用作本發明其它化合物的前藥。
本發明化合物的所有被護衍生物及前藥都包括在本發明范圍之內。本發明化合物的合適前藥實例記載在下列文獻內Drugs of Today，19卷，第9期，1983，pp.499-538和Topics in Chemistry，第31章，pp306-316以及H.Bundgaard Elsevier的“Design of Prodrugs”，1985，第1章(這些文獻的內容在此引入用作參考)。
本領域技術人員進一步能夠理解，當本發明化合物中存在適當官能團時，可以在這些官能團上引入一些基團(moieties)，即如H.Bundgaard在“Design of Prodrugs”中所述且被本領域技術人員稱為“前體部分”的基團(該文獻的內容在此并入引作參考)。
本發明化合物的優選前藥包括酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亞砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、苷、醚、縮醛和縮酮。
本發明化合物可以按照已知方式用多種方法制備。在下述各反應流程及其后的描述中，除非另有說明，R1-R13、L、U、M、Q、W、Y和Z如第一方面中所定義。這些方法構成了本發明的另一方面。
在本說明書中，通式以羅馬數字I、II、III、IV等表示。這些通式的亞式定義為Ia，Ib，Ic等，....IVa，IVb，IVc等。
通式I化合物可以用多種不同方法由通式II化合物制備(參見方案1)。
方案1 i)通式I化合物可以由其中T為-CHO的通式II化合物制備，包括與式HNR1R2的胺(或其鹽)反應，接著在適當溶劑中用氫化物還原。當R1或R2為氫時，如本文實施例18-33和56-57所述，合適的溶劑包括質子溶劑如乙醇，且合適的還原劑是硼氫化鈉。當R1和R2都不為氫時，四氫呋喃/二氯甲烷是合適的溶劑體系，并且合適的還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉。在這些反應中，優選使用HNR1R2的鹽形式，如鹽酸鹽或乙酸鹽，并且可任選地加入有助于HNR1R2鹽溶解的輔助堿如三乙胺以及乙酸，如本文實施例94-99和101舉例說明。
ii)通式I化合物可以由其中T為-CO2R10且R10＝甲基或乙基的通式II化合物制備，包括與通式NHR1R2的胺反應，生成酰胺，接著還原得到胺。
iii)通式I化合物可以由其中T為氰基的通式II化合物制備，包括使用氫化物還原劑如BH3.THF或氫化鋁鋰(如實施例1-16所述)或使用適當金屬催化劑例如阮氏鎳進行氫化(見實施例17)將其中的氰基還原為其相應的式-CH2NH2的胺。
iv)通式I化合物可以由其中T為-C(O)NR1R2的通式II化合物通過還原生成胺來制備，例如用氫化物還原劑如BH3.THF或氫化鋁鋰進行(參見實施例38及48-54)。
另一方面，具有特定NR1R2基團的通式I化合物也可以轉化成具有不同NR1R2基團的其它通式I化合物。例如i)其中R1或者R2之一為氫的式I化合物通過與醛和氫化物還原劑反應，可以轉化成其中R1和R2都不是氫的式I化合物。如實施例59-93和實施例58所述方法例示，適宜的醛包括甲醛，適宜的還原劑包括三(乙酰氧基)硼氫化鈉，且反應優選在不會對反應產生不利影響的溶劑如二氯甲烷中于室溫或低于室溫的溫度下進行；和ii)通過使式I化合物與甲酰化劑例如甲酸五氟苯酯在適當溶劑中反應，接著用氫化物還原劑例如BH3.THF或氫化鋁鋰在惰性溶劑中優選于高溫下還原生成的中間體N-甲酰基化合物，可以將其中R1或R2為氫的式(I)化合物轉化為其中R1或R2為甲基的式I化合物。適宜的甲酰化劑包括甲酸五氟苯酯(由甲酸、五氟苯酚和二環己基碳二亞胺生成)，甲酰基化用的適當溶劑包括二氯甲烷。適宜的還原劑包括硼烷-四氫呋喃復合物，且還原用的適宜惰性溶劑包括四氫呋喃，如本發明實施例34-37及55所示。
其中M或Q為-C(R4)-的式I化合物可以由相應的鹵化物采用多種方法制備
i)其中M或Q為-C(CN)-的式I化合物可以由相應的鹵化物與氰化物鹽在Pd(0)或(II)催化劑存在下在高沸點溶劑中高溫反應制備。適宜的Pd催化劑包括四(三苯膦)鈀，適宜的氰化物鹽包括Zn(CN)2，合適的高沸點溶劑是不會對反應產生不利影響的溶劑，包括二甲基甲酰胺。
ii)其中M或Q為-C(CO2R)-的式I化合物可以由相應的鹵化物與一氧化碳在高壓高溫下反應制備，該反應使用Pd(0)或(II)催化劑，在醇溶劑(其中R為C1-C4烷基的ROH)和有堿存在下進行。例如，該反應可以在大約100-200p.s.i的壓力下進行，與此同時，適宜的Pd催化劑包括氯化二氯·[1-1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)二氯甲烷加合物，適宜的堿包括三乙胺，合適的溶劑包括甲醇，如本發明實施例107所述。
另一方面，其中M或Q為-C(R4)-的式I化合物可采用多種方法由相應的其中M或Q為-C(R4)-的式I化合物制備。
i)其中M或Q為-C(NH2)-的式I化合物可通過在質子溶劑中于室溫或高于室溫的溫度下用還原劑處理其中M或Q為-C(NO2)-的相應式I化合物來制備。合適的還原劑包括鐵粉/氯化鈣，適宜的質子溶劑包括含水乙醇或乙酸。
ii)其中M或Q為-C(NHSO2R9)-的式I化合物可由相應的其中M或Q為-C(NH2)-的式I化合物與磺化劑在堿存在下反應制備，該反應是在不會對反應產生不利影響的溶劑中于室溫或低于室溫的溫度下進行。合適的磺化劑包括甲磺酰氯，合適的堿包括三乙胺，而合適的惰性溶劑則包括二氯甲烷。
iii)其中M或Q為-C(NR8SO2R9)-的式I化合物可通過在適當惰性溶劑中用烷基化劑和堿處理其中M或Q為-C(NHSO2R9)-的相應式I化合物來制備。適宜的烷基化劑實例包括碘甲烷，適宜的堿包括碳酸鉀，和適宜的惰性溶劑包括乙腈。
iv)其中M或Q為-C(C(＝O)NH2)-的式I化合物可通過在堿性、氧化性或酸性條件下水解其中M或Q為-C(CN)-的相應式I化合物制備。堿性水解優選用氫氧化物鹽如氫氧化鉀在質子溶劑如叔丁醇中于高溫下進行。
v)其中M或Q為-C(CH2OH)-的式I化合物可通過用氫化物還原劑如氫化鋁鋰處理其中M或Q為-C(CO2R10)-的相應式I化合物制備。
vi)其中M或Q為-C(CO2H)-的式I化合物可通過在水和適當助溶劑存在下用合適的氫氧化物鹽處理其中M或Q為-C(CO2R9)-的相應式I化合物來制備。合適的氫氧化物鹽包括氫氧化鋰，合適的助溶劑包括甲醇，見本發明實施例108的方法所述。
vii)其中M或Q為-C(CONR6R7)-的式I化合物可通過用偶聯劑、堿和胺HNR6R7在不會對反應產生不利影響的適當惰性溶劑中處理其中M或Q為-C(CO2H)-的相應式I化合物來制備。如本發明實施例108所述，合適的偶聯劑包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/羥基苯并三唑，合適的堿包括N，N-二異丙基乙胺，且適宜的溶劑包括二氯甲烷。
viii)其中M或Q為-C(CO2H)-的式I化合物可通過在不會對反應產生不利影響的適當溶劑中用合適的氧化劑處理其中M或Q為-C(Me)-的相應式I化合物制備。
式II化合物本身又可以通過偶聯通式IV化合物和通式III化合物制備，其中LG為適當離去基團，如鹵素(F，Cl，Br或I)或磺酸酯如三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯(優選LG為F或Cl)(參見流程2)。這種偶聯反應可以用本領域公知的方法完成，例如通過在適當反應條件如高溫下，在惰性氣體氛圍中，利用碳酸鉀在適當溶劑如二甲基甲酰胺中反應進行(參見制備例18-63)。這一方法構成本發明的另一方面。
參見流程2
另一方面，其中T為-CONR1R2的式II化合物也可以通過用偶聯劑和胺HNR1R2在不會對反應產生不利影響的適當惰性溶劑中處理其中T為-CO2H的相應式II化合物來制備。合適的偶聯劑包括羰基二咪唑，合適的胺包括甲胺，且合適的溶劑包括四氫呋喃，見本發明制備例64舉例說明。其中T為-CO2H的式II化合物本身可通過用合適的氫氧化物鹽在水和適當助溶劑存在下于適當溫度處理其中T為-CN的式II化合物生成。如本發明制備例64所述，合適的氫氧化物鹽包括氫氧化鈉，且合適的助溶劑包括乙醇。
許多式IV化合物或者是已知、市售的，或者可以用已知方法由市售原料制得(參見下文中的實施例)。然而，某些式IV化合物卻是新的。因此本發明的另一方面提供了下列通式IV化合物 式III化合物或是已知、市售的，或者可以用已知方法由市售原料制得(參見下文實施例)。特別是，其中M或Q為-C(R4)-的式III化合物可以相應的鹵化物為原料按上文制備式I化合物所述方法的類似方式制備。另一方面，其中M或Q為-C(R4)-的式III化合物也可以相應的式III化合物為原料按類似上文制備式I化合物所述的方法制備。
本領域技術人員應當理解，在適當情況下，R4的引入/修飾可在T轉化為-CH2NR1R2之前進行。
本領域技術人員進一步可以理解，醚偶聯(參見流程2)可以在基團T轉化為基團-CH2NR1R2之后進行。
專業化學技術人員應當理解，二芳基醚可以用多種合成方法制備。有關這些方法的綜述參見J S Sawyer，Tetrahedron，56(2000)5045-5065，其內容在此引入用作參考。特別是，通式II化合物可以由化合物V和VI制備，其中LG為適當離去基團，如鹵素(F，Cl，Br或I)或磺酸酯如三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯(優選LG為F或Cl)(參見流程3)。適宜的反應條件類似上文流程2所示偶聯反應描述的條件，且任選存在有適當金屬催化劑。
流程3 式V和VI或是已知、市售的，或者可采用已知方法由市售原料制得(參見下文實施例)。
對本領域技術人員顯而易見的是，在式I化合物合成過程中，一些敏感官能團可能需要加以保護和脫保護。這些可以采用常規技術實現，例如見T W Greene和P G M Wuts在“有機合成中的保護基”，第3版(John Wiley and Sons Inc，1999)中所述。
本發明化合物由于在包括人在內的哺乳動物體中具有藥理活性而是有用的。更具體而言，它們可用于治療或預防與單胺轉運體功能調控有關的病癥。所述疾病包括高血壓、抑郁癥(例如癌癥患者抑郁癥、帕金森病患者抑郁癥、心肌梗塞后抑郁癥、亞綜合癥(subsyndromal)癥狀性抑郁癥，不孕婦女抑郁癥、兒童抑郁癥、大抑郁癥、單發作性抑郁癥、重復性抑郁癥、虐待兒童誘發的抑郁癥、產后抑郁癥和脾氣暴躁老人綜合癥)，泛化性焦慮癥、恐怖癥(如廣場恐怖癥、社會恐怖癥和單純性恐怖癥)、創傷后緊張綜合癥、回避人格病、早泄、進食障礙疾患(如神經性厭食癥和神經性貪食癥)，肥胖癥、化學品依賴性(例如對酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二氮雜_類成癮)、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茨海默病、強迫觀念與行為障礙、恐慌癥、記憶障礙(如癡呆癥、健忘癥、以及年齡相關性的認知衰退(ARCD))、帕金森病(如帕金森病癡呆、精神抑制誘發的帕金森綜合癥和遲發性運動障礙)、內分泌紊亂(例如催乳素過高血癥)、血管痙攣(尤其是腦血管系統的痙攣)、小腦性共濟失調、胃腸道疾病(涉及能動性和分泌的改變)，精神分裂癥的負性綜合癥，經前期綜合癥、肌纖維痛綜合癥、壓迫性尿失禁、圖雷特(Tourette)綜合癥、撥毛癖、盜竊癖、男性陽痿、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、慢性振發性偏頭痛、頭痛(伴有血管疾病)、情緒不穩定性、病理性喊叫、睡眠障礙疾患(猝倒)和休克。
特別適用的病癥包括抑郁癥、注意力不集中的過度反應癥、強迫觀念與行為障礙、創傷后精神緊張性障礙、物質濫用癥以及性功能障礙，(特別)包括早泄。早泄可以定義為陰莖進入性伙伴體內之前、甫一接觸或進入體內之后不久就持續或間歇性射精。還可以定義為個體需要射精之前就發生的射精行為[參見The Merck Manual’，第16版，p.1576，Merck Research Laboratories出版，1992]。
因此，本發明的再一方面提供了i)用作藥物的第一方面中定義的式(I)化合物，其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物；ii)第一方面中定義的式(I)化合物，其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物在制備用于治療或預防與單胺轉運體功能調控有關之病癥的藥物方面的應用，其中所述病癥例如為高血壓、抑郁癥、泛化性焦慮癥、恐怖癥、創傷后緊張綜合癥、回避人格病、早泄、進食障礙疾患、肥胖癥、化學品依賴性、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茨海默病、強迫觀念與行為障礙、恐慌癥、記憶障礙、帕金森病、內分泌紊亂、血管痙攣、小腦性共濟失調、胃腸道疾病、精神分裂癥的負性綜合癥、經前期綜合癥、肌纖維痛綜合癥、壓迫性尿失禁、圖雷特綜合癥、撥毛癖、盜竊癖、男性陽痿、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、慢性振發性偏頭痛、頭痛(伴有血管疾病)、情緒不穩定性、病理性喊叫、睡眠障礙疾患(猝倒)和休克。
iii)第一方面中定義的式(I)化合物，其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物在制備用于治療或預防與單胺轉運體功能調控有關之病癥的藥物方面的應用，其中所述病癥例如為抑郁癥、注意力不集中的過度反應癥、強迫觀念與行為障礙、創傷后精神緊張性障礙、物質濫用癥或性功能障礙；iv)iii)第一方面中定義的通式(I)化合物，其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物在制備用于治療或預防早泄的藥物方面的應用，并且還提供了治療或預防早泄的方法，該方法包括對需要這種治療或預防的患者給藥這種化合物。
iv)一種治療或預防抑郁癥、注意力不集中的過度反應癥、強迫觀念與行為障礙、創傷后精神緊張性障礙、物質濫用癥或包括早泄在內的性功能障礙的方法，該方法包括對需要這種治療或預防的患者給藥治療有效量的第一方面中定義的式(I)化合物，其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物。
v)一種延長射精潛伏期的方法，該方法包括對需要延長射精潛伏期的雄性給藥有效量的第一方面中定義的式(I)化合物，其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物。
vi)用于治療或預防與單胺轉運體功能調控有關之病癥的第一方面中定義的式(I)化合物，或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物，其中所述病癥例如為抑郁癥、注意力不集中的過度反應癥、強迫觀念與行為障礙、創傷后精神緊張性障礙、物質濫用癥或包括早泄在內的性功能障礙。
應當理解，本發明提及的所有治療都包括治愈性、緩解性和預防性的治療。
本發明化合物可以單獨給用，或者作為聯合療法的一部分給藥。如果聯合給藥多種活性劑，則它們可以同時、分別或順序給用。具體講，本發明化合物可以與下列用于治療早泄(PE)的藥物聯合使用α-受體阻滯劑(例如酚妥拉明、doxazasim、tansulosin、特拉唑嗪、哌唑嗪和WO9830560的實施例19)；阿樸嗎啡-關于使用阿樸嗎啡作為藥物的教導可見US-A-5945117；多巴胺D2激動劑(例如Premiprixal，Pharmacia Upjohn化合物編號PNU95666)；黑皮質激素受體激動劑(例如Melanotan II)；PGE1受體激動劑(例如前列地爾)；單胺轉運體抑制劑，特別是去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRIs)(例如Reboxetine)，其它5-羥色胺再攝取抑制劑(SRIs)(例如帕羅西汀)或多巴胺再攝取抑制劑(DRIs)；5-HT1A拮抗劑(如robalzotan)；PDE抑制劑如PDE2(例如赤型-9-(2-羥基-3-壬基)-腺嘌呤)和EP0771799的實施例100，其內容在此引入用作參考)，特別是PDE5抑制劑(如西地那非，1-{[3-(3，4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-均三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基}-4-乙基哌嗪，即vardenafil/BayerBA 38-9456)和IC351(結構見下，Icos Lilly)。
就人類使用而言，本發明的化合物可以以其原有形式給藥，但在人類治療中通常是以與根據預定給藥途徑和常規藥物實踐而選擇的適當可藥用賦形劑、稀釋劑或載體形成的混合物形式給用。為此，本發明提供了藥物組合物，其包括本文所述的式(I)化合物，或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物，以及可藥用的稀釋劑或載體。
例如，本發明的化合物可以以片劑、膠囊劑(包括軟凝膠膠囊劑)、扁卵狀小體劑、酏劑、溶液或混懸劑的形式通過口服、經頰或舌下途徑給藥，其中所述制劑可以含有矯味劑或著色劑，并且可以用于速發型、延時型、改進型、持續型、雙重型、受控型釋放或壓動式給藥。本發明化合物還可以通過陰莖海綿體內注射方式給藥。本發明化合物也可以以快速分散或快速溶解式劑型給藥。
這類片劑可以含有賦形劑例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘氨酸和淀粉(優選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)，崩解劑例如淀粉羥乙酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和一些復合硅酸鹽，以及制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外也可以包含潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、榆樹酸甘油酯和滑石。
類似的固體組合物也可以用作明膠膠囊內的填充物。為此，優選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、乳糖和高分子量的聚乙二醇。對于水懸液和/或酏劑，可以將本發明化合物及其可藥用鹽與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料，乳化劑和/或懸浮劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇和甘油以及它們的組合進行混合。
改進釋放與壓動釋放式劑型可以包含如速發釋放劑型部分祥述的那些賦形劑以及可用作釋放速率調節劑的其它賦形劑，后者可以包衣和/或包含在藥物體的表面或之內。釋放速率調節劑包括但不只限于羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素，纖維素乙酸酯，聚環氧乙烷，黃耆膠，Carbomer，銨基異丁烯酸酯共聚物，氫化蓖麻油，巴西棕櫚蠟，石蠟，鄰苯二甲酸乙酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，甲基丙烯酸共聚物及其混合物。改進釋放和壓動釋放式劑型可以包含一種或多種釋放速率調節賦形劑。釋放速率調節賦形劑可以存在于劑型之內，即存在于基質內，和/或存在于劑型表面，亦即附著在表面或包衣。
快速分散或快速溶解式劑型制劑(FDDFs)可以包括下列成分天冬甜素，乙酰舒泛鉀，檸檬酸，交聯羧甲基纖維素鈉，交聯吡咯烷酮(crospovidone)，雙抗壞血酸(diascorbic acid)，丙烯酸乙酯，乙基纖維素，明膠，羥丙基甲基纖維素，硬脂酸鎂，甘露糖醇，甲基丙烯酸甲酯，薄荷矯味品，聚乙二醇，氣相法硅膠，二氧化硅，淀粉羥乙酸鈉，硬脂基富馬酸鈉，山梨糖醇，木糖醇。這里用于說明FDDFs的術語分散或溶解取決于所用藥物物質的溶解性，即當藥物物質為不溶性時，可以制備快速分散性劑型，而在藥物物質為可溶解的情形下，可以制備快速溶解性劑型。
本發明的化合物還可以通過胃腸外途徑給藥，例如通過靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、輸尿管內、胸骨內、顱內、肌內或皮下途徑給藥，或者它們可以通過輸注方法給藥。對于這種胃腸外給藥，它們最好以含有其它物質(例如使溶液與血液等滲的足量鹽或葡萄糖)的無菌水溶液形式使用。必要時水溶液應當適當加以緩沖(優選緩沖至pH3-9)。適宜的胃腸外制劑在無菌條件下的制備很容易用本領域技術人員公知的常規制藥方法完成。
下列劑量水平和此處的其它劑量水平適用于平均體重范圍約65-70kg的人類患者。專業技術人員能夠很容易地確定體重超出這一范圍的患者(如兒童和老人)所需要的劑量水平。
當通過口服或胃腸外途徑給藥于人類患者時，本發明化合物或其鹽或溶劑化物的日劑量水平通常為10-500mg(以單劑量或分劑量形式給用)。
例如，本發明化合物或其鹽或溶劑化物的片劑或膠囊劑可包含5mg-250mg的活性化合物，每次給藥一片(粒)，適當時給藥兩片(粒)或多片(粒)。在任何情況下都要由醫生來確定最適合患者個體的準確劑量，而且此劑量會隨具體病人的年齡、體重和藥物反應而變化。上述劑量是平均情形下的典型劑量。在個別情形下當然會需要更高或較低的劑量范圍，而這些也都落在本發明的范圍之內。專業技術人員還應當理解，在某些疾病(包括PE)的治療中，根據需要(即根據要求或需要)，本發明化合物可以以單劑量方式施用。
片劑制劑實例一般來講，片劑制劑典型地含有約0.01mg-500mg本發明化合物(或其鹽)，而片劑填料的重量則可以為50mg-1000mg。下面舉例說明10mg片劑的配方組成成分％w/w化合物的游離酸、游離堿或鹽10.000*乳糖 64.125淀粉 21.375交聯羧甲基纖維素鈉3.000硬脂酸鎂 1.500*該數量通常根據藥物活性而調整。
本發明化合物也可以通過鼻內或吸入法給藥，而且可以方便地以干粉吸入器方式或由加壓容器、泵、噴霧器或霧化器提供的氣霧劑方式給予，其中使用適宜的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，氫氟烷烴如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標])，二氧化碳或其它適宜的氣體。對于加壓氣霧劑，劑量單位可以通過提供給送計量量的閥門而定。加壓容器、泵、噴霧器或霧化器可以包含活性化合物的溶液或懸浮液，例如使用乙醇與推進劑的混合物作為溶劑，另外其中還可以含有潤滑劑如脫水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)可以配制成包含本發明化合物和適當粉末基質(如乳糖或淀粉)的粉末混合物形式制劑。
氣霧劑或干粉劑優選設置成每一計量劑量或每次“噴出”含有1-50mg本發明化合物的形式給藥于患者。給藥氣霧劑的總日劑量為1-50mg，每天可以以單劑量形式給藥者，但更常見的是以分劑量形式給藥。
本發明的化合物還可以制成通過霧化器給藥的形式。用于霧化器裝置的制劑可以含有下列成分如增溶劑，乳化劑或懸浮劑水、乙醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、氯化鈉、氟化碳、聚乙二醇醚、脫水山梨醇三油酸酯、油酸。
另一方面，本發明的化合物還可以以栓劑或陰道栓的形式施用，或者它們可以以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜劑、軟膏劑或粉劑的形式局部施用。本發明化合物還可以通過皮膚或透皮途徑給用，例如使用皮膚貼劑。它們還也可以通過眼部、肺部或直腸途徑施用。
對于眼科使用，本發明的化合物可以在等滲、pH調節過的無菌鹽水中配制成微粒化懸液，或者(優選)在等滲、pH調節過的無菌鹽水中配制成溶液形式，任選地與防腐劑如苯扎氯銨一起配制。另一方面，它們也可以配制成軟膏劑如凡士林軟膏的形式。
對于皮膚局部應用，本發明的化合物可以配制成適當軟膏劑，其中活性化物懸浮或溶解在例如一種或多種下述組分的混合物中礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另一方面，它們還可以配制成適當洗劑或霜劑，它們懸浮或溶解在例如一種或多種下述組分的混合物中礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨酯60、十六烷基酯、蠟、鯨蠟醇(ceteary alcohol)、2-辛基十二烷基醇、芐醇和水。
本發明化合物還可以與環糊精結合使用。已知環糊精能與藥物分子一起形成包合和非包合性配合物。藥物-環糊精配合物可以改善藥物分子的溶解性、溶解速率、生物利用度和/或穩定性性質。藥物-環糊精配合物對于大多數劑型和給藥途徑通常都是適用的。除了與藥物直接進行配合之外，環糊精還可以用作輔助添加劑，例如用作載體、稀釋劑或增溶劑。最常使用的為α-、β-和γ-環糊精，其適宜實例記載于WO-A-91/11172，WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
當通過口服或胃腸外途徑給藥于人類患者時，本發明化合物的日劑量水平為0.01-30mg/kg(以單劑量或分劑量形式給用)，優選為0.01-5mg/kg。例如片劑含有1mg-0.4g化合物，每次給藥一片，或者適當時給藥兩片或多片。在任何情況下都要由醫生來確定最適合具體患者的準確劑量，并且此劑量會隨具體患者的年齡、體重和藥物反應而變化。當然，上述劑量僅僅是平均情形下的典型劑量，并且肯定會存在需要更高或較低劑量的情形，而這些都落在本發明的范圍之內。
優選口服給藥，并且給藥優選在需要作用前不久進行。
對于獸用，本發明的化合物、或其可獸用的鹽、或其可獸用的溶劑化物或前藥按照常規獸醫學實踐配制成可接受的適當制劑形式，而且最適合特定動物的給藥方案和給藥途徑由獸醫決定。
因此，本發明的再一方面提供了包含第一方面中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的輔助劑、稀釋劑或載體的藥物制劑。
本發明用下列非限制性實施例加以說明，其中使用了下列縮寫和定義Arbacel_ 濾劑Boc叔丁氧羰基Celite_濾劑CDI羰基二咪唑Δ加熱DCCI 二環己基碳二亞胺DCM二氯甲烷DIBAL 二異丁基氫化鋁DMFN，N-二甲基甲酰胺Ex 實施例ES+電噴霧電離正離子掃描ES-電噴霧電離負離子掃描h 小時HOBt 1-羥基苯并三唑m/z質譜峰min分鐘
MS 質譜NMR 核磁共振Prec前體Prep制備THF 四氫呋喃TS+熱噴霧電離正離子掃描WSCDI 水溶性碳二亞胺(1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)1H核磁共振(NMR)光譜在所有情況下都與所建議結構一致。特征化學位移(δ)以距離四甲基硅烷的百萬分之幾低磁場給出，并使用常規縮寫表示主要峰例如，s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。使用下列縮寫表示常見溶劑CDCl3，氘代氯仿；DMSO，二甲亞砜。縮寫psi表示磅/平方英寸，LRMS表示低分辨質譜。使用薄層色譜(TLC)的，是指使用硅膠60F254板的硅膠TLC，Rf是指在TLC板上化合物移動距離除以溶劑前沿移動距離所得值。熔點采用Perkin Elimer DSC7以20℃/分鐘的加熱速率測定)。
當有標記時，化合物以其鹽酸鹽形式表征。生成鹽酸鹽的典型方法見實施例48。該方法可以使用其它溶劑如乙醚或DCM來進行。
實施例1{3-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲胺
將制備例57的產物(1.56g，5.73mmol)溶于THF中，用硼烷-THF復合物(1M/THF)處理。加熱回流形成的黃色溶液4.5h。冷卻到室溫后，小心加入6M鹽酸(17mL)終止反應，然后加熱回流化合物4h。蒸發反應混合物除去大部分THF，所得到的黃色溶液用Et2O(2×10mL)洗滌。水相用片狀NaOH堿化至pH12，先后用EtOAc(3×20mL)、DCM(3×20mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層，蒸發得到粉紅色油體。經快速色譜純化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)]得到標題化合物，為玫瑰色油體(646mg，42％)；δH(CDCl3，400MHz)2.42(3H，s)，3.87(3H，s)，3.92(2H，s)，6.48(1H，dd)，6.58(1H，d)，7.15(1H，d)，7.41(1H，d)，8.22(1H，s)，8.39(1H，d)。
實施例2-16下列式Ic化合物，亦即其中R1和R2都為氫的通式I化合物，以所示腈中間體為原料按照實施例1的類似方法制備。


實施例17{3-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2-吡嗪基}甲胺 將制備例48產物(500mg，1.9mmol)溶于水/乙酸/吡啶(1∶1∶2；15mL)混合液中，加入次磷酸鈉(1.0g，11.4mmol)，并加冰醋酸調混合物的pH大約到4。加入阮氏鎳(50％水漿液，200mg)，50℃加熱混合物2小時。冷卻到室溫后，濾除結晶，加碳酸鈉和水調節濾液的pH至10-11。混合物然后用DCM萃取三次，合并的有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發。所得油體通過快速色譜(先為[SiO2；DCM/MeOH，(95∶5)]，后為[SiO2；EtOAc/戊烷/甲醇(80∶20∶2)])純化兩次，得到乳白色固體標題化合物(110mg，22％)；δ(CDCl3，400MHz)8.26(1H，s)，7.96(1H，s)，7.67(2H，d)，7.24(2H，d)，4.19(2H，s)；MS m/z(TS+)270(MH+).
實施例18N-甲基-N-({4-[4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)胺 將制備例25的產物(3.73g，15mmol)溶于8M MeNH2的乙醇溶液(19mL)中，室溫攪拌混合物2h。在30分鐘內分批加入硼氫化鈉(1.7g，45mmol)，攪拌所得混合物15h。然后蒸發混合物至干，加水(10mL)稀釋，然后小心加2M HCl直至泡騰平息進行猝滅。放置5分鐘后，加2M氫氧化鈉溶液堿化混合物，繼用EtOAc(2×25mL)萃取，然后蒸發，得到黃色油體。經快速色譜[SiO2；DCM/甲醇/880 NH3(93∶7∶1)]純化，得油狀標題化合物。將后者溶于EtOAc(200mL)，繼用1M HCl/乙醚(35mL)處理，生成鹽酸鹽。過濾收集產物，真空下干燥(3.40g，68％)；二鹽酸鹽δH(CD3OD，300MHz)2.54(3H，s)，2.90(3H，s)，4.60(2H，s)，7.26(1H，d)，7.37(2H，d)，7.48(2H，d)，8.73(1H，d)，9.03(1H，s)；MS m/z(TS+)261(MH+).
實施例19-33下列式Id化合物，亦即其中R1為甲基，R2為氫，M為-N-和Q，U和L都為-C(H)-的通式I化合物，系按照實施例18的類似方法由所示醛前體制備。

實施例34{3-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}-N-甲基甲胺 將五氟苯酚(852mg，4.64mmol)溶于乙醚(15mL)，冷卻此溶液到0℃。順序加入甲酸(209μL，5.56mol)、DCCI(956mg，4.64mmol)，攪拌混合物10分鐘。過濾白色懸浮液，將濾液冷卻到0℃，用實施例1產物(640mg，2.32mmol)的DCM(10mL)溶液和三乙胺(323μL，2.32mmol)處理。室溫攪拌形成的反應混合物6h。然后減壓除去溶劑，殘留物用水(10mL)/880 NH3(1mL)堿化，繼用DCM(4×15mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機萃取物，蒸發得到油狀固體殘渣(844mg，約100％)；δH(CDCl3，400MHz)2.42(3H，s)，3.87(3H，s)，4.55(2H，s)，5.98(1H，brs)，6.50(1H，dd)，6.59(1H，d)，7.17(1H，d)，7.31(1H，d)8.21(1H，s)，8.29(1H，s)，8.38(1H，d)。該物質無需進一步純化直接用于還原步驟。將該甲酰胺粗品溶于THF(10mL)，用硼烷-THF復合物(1M/THF，7mL，7mmol)處理。在氮氣氛圍中加熱回流形成的黃色溶液3.5h。冷卻到室溫后，小心加入6M HCl(7mL)終止反應，混合物隨后加熱回流3小時。蒸發除去大部分THF，所得水溶液用乙醚(2×10mL)洗滌，然后加880 NH3進行堿化。用DCM(4×10mL)萃取，接著干燥合并的萃取物(MgSO4)，蒸發得到清亮油體。經快速色譜純化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)]，得到需要化合物，為無色油體。取部分此物質(300mg)溶于DCM(5mL)，用1M HCl/乙醚(5mL)處理，利用DCM蒸發所得混合物至干兩次。將所得黃色油體溶于DCM(5mL)，滴加乙醚處理以引發沉淀。減壓除去溶劑，真空干燥所得淺黃色固體(345mg)二鹽酸鹽δH(CD3OD，400MHz)2.39(3H，s)，2.87(3H，s)，3.85(3H，s)，4.58(2H，s)，6.87(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.29(1H，d)，8.06(1H，d)，8.28(1H，s)，8.58(1H，d)；MS m/z(TS+)291(MH+).
實施例35-47下列式Ie化合物，亦即其中R1為甲基，R2為氫，Q為-N-和U，M和L都為-C(H)-的通式I化合物，系按照類似實施例34的方法由所示伯胺制備。

或者，實施例38的胺可以按下所述由制備例64的酰胺制備室溫、氮氣氛下，在10分鐘內將BH3.THF(1M的THF溶液，400mL，0.4mol)加到制備例64(28.3g，0.098mol)的THF(200mL)溶液中。加熱回流混合物4h，然后任其冷卻到室溫，小心加MeOH(500mL)猝滅。攪拌30分鐘后，真空除去溶劑，將殘留物吸收到MeOH(100mL)中，小心用6M HCl(700mL)處理。加熱回流混合物45分鐘，之后冷卻到室溫，在冷卻下通過加12M NaOH(300mL)部分中和。用Na2HPO4(s)調混合物的pH至6，與EtOAc(800mL)一起搖動以分成3層。將下層水層用12M NaOH堿化至pH10，繼用EtOAc(2×600mL)萃取。將中間層分配到2M NaOH(200mL)和EtOAc(500mL)之間，合并下層和中間層的有機萃取物，干燥(MgSO4)，蒸發得到標題化合物(18g，67％)，為黃色油體。將后者溶解于異丙醇(400mL)，在攪拌下逐滴加入L-酒石酸(9.5g，63mmol)的異丙醇(300mL)溶液。迅速加熱回流所形成的懸浮液直至所有固體都溶解，然后任其冷卻到室溫。過濾產生的沉淀物，真空干燥，繼用EtOH(兩次，每次200mL)重結晶，得到實施例38的單酒石酸鹽(20.24g)，為結晶固體；δH(CD3OD，400MHz)2.34(3H，s)，2.46(3H，s)，2.78(3H，s)，4.33(2H，s)，4.40(2H，s)，7.00(2H，m)，7.31(1H，d)，7.58(1H，d)，8.07(1H，s)，8.36(1H，d)；MSm/z(ES+)275(MH+).
實施例48N-{[4-(2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環己二烯-7-基氧基)-6-甲基-3-吡啶基]甲基}-N-甲基胺 制備例40的產物(1.23g，3.89mmol)用硼烷-THF復合物(1M/THF)(10mL，10mmol)處理，加熱回流混合物2小時。冷卻到室溫后，加甲醇(10mL)猝滅反應。蒸發所得溶液，得到黃色油體，繼用6M鹽酸(10mL)處理，并加熱回流1小時。冷卻到室溫后，將溶液小心倒入過量的固體K2CO3中，并用用DCM(2×30mL)萃取所產生的混合物。干燥(MgSO4)合并的有機層，蒸發得到清亮油體。將該油體通過快速色譜純化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1)]，得到清亮油狀產物。將其溶于EtOAc(30mL)，用1M HCl/乙醚(10mL，10mmol)處理，生成二鹽酸鹽，進而過濾收集，用過濾乙醚洗滌(1.026g，67％)；二HCl鹽δH(CD3OD，400MHz)2.61(3H，s)，2.81(3H，s)，3.17(2H，m)，4.41(2H，m)，4.46(2H，s)，6.81(2H，brs)，7.12(1H，s)，7.20(1H，d)，8.79(1H，s)；MS m/z(ES+)303(MH+).
實施例49-52下列式If化合物，亦即其中R1為甲基，R2為氫，Q為-C(Me)-，M為-N-且L和U為-C(H)-的通式I化合物，系按照類似實施例48的方法由所示酰胺前體制備。
實施例53{6-甲基-4-[4-甲基-3-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲胺 標題化合物以制備例45的酰胺為原料按實施例48的方法制備；δH(CD3OD，400MHz)2.30(3H，s)，2.36(3H，s)，2.44(3H，s)，3.92(2H，s)，6.48(1H，s)，6.81(1H，d)，7.00(1H，s)，7.23(1H，d)，8.29(1H，s).
實施例54{6-甲基-4-[4-氯-3-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲胺
標題化合物以制備例46的酰胺為原料按實施例48的方法制備；δH(CDCl3，400MHz)2.39(3H，s)，2.42(3H，s)，3.96(2H，s)，6.39(1H，s)，6.75(1H，d)，6.86(1H，s)，7.34(1H，d)，8.36(1H，s)；MS m/z(ES+)295(MH+).
實施例55{4-[4-氯-3-(甲硫基)苯氧基]-6-甲基-3-吡啶基}-N-甲基甲胺 標題化合物以制備例54的伯胺為原料按實施例34的方法制備；δH(CD3OD，400MHz)2.47(3H，s)，2.63(3H，s)，2.86(3H，s)，4.50(2H，s)，7.10(2H，br)，7.34(1H，br)，7.54(1H，br)，8.82(1H，s)；MS m/z(ES+)309(MH+).
實施例56-57下列式Ig化合物，亦即其中R1為甲基，R2為氫，U為-N-且L、M和Q為-C(H)-的通式I化合物，系按照類似實施例18的方法由所示醛前體制備。
實施例58N-{[4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-吡啶基]甲基}-N，N-二甲基胺 將實施例25的二鹽酸鹽(354mg，1.02mmol)溶于DCM(10mL)，用甲醛(37％水溶液，83μL，1.02mmol)處理，在室溫下攪拌1小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(435mg，2.05mmol)，維持攪拌30分鐘。反應通過加2M Hcl猝滅，然后再以10％K2CO3溶液堿化。所得混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，蒸發至50mL體積。在攪拌下加入醚合HCl用于生成二鹽酸鹽，在室溫下繼續攪拌1小時。然后蒸發混合物至干，將樹膠狀殘留物在乙醚中攪拌30分鐘。過濾收集產生的灰白色固體(220mg，60％)；二HCl鹽δH(CD3OD，400MHz)3.06(6H，s)，3.35(2H，m)，3.47(2H，m)，4.72(2H，s)，7.00(1H，d)，7.23(1H，s)，7.31(1H，d)，7.40(1H，d)，8.65(1H，d)，9.11(1H，s)；MS m/z(TS+)287(MH+).
實施例59-93下列式Ih化合物，亦即其中R1和R2都為甲基的通式I化合物，系使用類似實施例58的方法由所示合適仲胺或伯胺制備。當使用伯胺轉為起始原料時，需使用3當量甲醛和4當量三乙酰氧基硼氫化鈉。








實施例94N-({4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基胺 將制備例28的產物(527mg，1.91mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，用三乙胺(0.4mL，2.87mmol)、乙酸(164μL，2.87mmol)和二甲胺鹽酸鹽(234mg，2.87mmol)處理。室溫攪拌所得混合物30分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(608mg，2.87mmol)，攪拌形成的溶液18h。混合物通過加入飽和碳酸氫鈉溶液堿化，繼用DCM(3×10mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層，蒸發得到橙色油體。經快速色譜純化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)]，得到黃色油狀標題化合物。鹽酸鹽的形成通過溶于DCM，用過量的乙醚合HCl處理，蒸發來進行。所得固體用DCM共沸兩次，得到所需標題化合物的二鹽酸鹽，為乳白色固體(56mg，77％)；二HCl鹽δH(CD3OD，400MHz)2.45(3H，s)，3.08(6H，s)，3.90(3H，s)，4.72(2H，s)，6.97(1H，d)，7.08(1H，s)，7.32(1H，d)，7.35(1H，d)，8.75(1H，d)，9.08(1H，s)；MS m/z(TS+)305(MH+).
實施例95-99下列式Ii化合物，亦即其中L，Q和U為-C(H)-，M為-N-，且R1和R2都為甲基的通式I化合物，是以所示的適當醛為原料按照實施例94所述方法制備。
實施例100N，N-二甲基-N-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2-吡嗪基}甲基)胺 將實施例17的產物(110mg，0.41mmol)溶于甲酸(96％，0.46mL，12.3mmol)和甲醛(37％水溶液，0.34mL，12.3mmol)中。混合物然后加熱到80℃持續3.75小時。冷卻后的混合物加10mL水稀釋，加入固體碳酸鈉調節pH到11，然后用EtOAc萃取混合物三次。合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發得到樹膠物。經快速色譜純化[SiO2；EtOAc/戊烷/MeOH(80∶20∶2)，得到標題化合物，進而通過溶于DCM和用過量乙醚合HCl處理而轉化成鹽酸鹽。除去溶劑后得到淺乳棕色固體物質(40mg，26％)；游離堿δH(CDCl3，400MHz)2.40(6H，s)，3.80(2H，s)，7.26(2H，d)，7.68(2H，d)，8.00(1H，s)，8.32(1H，s)；MSm/z(TS+)298(MH+).
實施例1013-(1-氮雜環丁基甲基)-4-[4-(甲硫基)苯氧基]吡啶 將制備例25的產物(500mg，2.04mmol)溶于DCM(5mL)，用THF(5mL)、三乙胺(0.34mL，2.45mmol)、氮雜環丁烷鹽酸鹽(229mg，2.45mol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(648mg，3.06mmol)處理。混合物然后在室溫下攪拌18h。加入1M氫氧化鈉，混合物繼用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)有機萃取物，蒸發得到黃色油體。經快速色譜純化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1)]，得到淺黃色油體標題化合物，放置發生固化(275mg，47％)；δH(CDCl3，300MHz)2.10(2H，m)，2.46(3H，s)，3.34(4H，t)，3.73(2H，d)，6.57(1H，d)，7.00(2H，d)，7.28(2H，d)，8.28(1H，d)，8.51(1H，s)；MS m/z(TS+)287(MH+).
實施例102N-甲基-N-({4-[4-(甲硫基)苯氧基]-1-氧化-3-吡啶基}甲基)胺 在DMF(5mL)中混合4-(甲硫基)苯酚(400mg，2.86mmol)與制備例3的產物(650mg，2.39mmol)和K2CO3(500mg，3.58mmol)，90℃加熱所形成的混合物23h。加入另一批物料4-(甲硫基)苯酚(200mg，1.43mmol)和K2CO3(250mg，1.79mmol)，進一步加熱混合物3天。冷卻到室溫后，將混合物分配到乙醚(300mL)與1M LiOH(100mL)之間，分出有機層，水層用乙醚(2×100mL)再萃取。合并的有機萃取物用水(5×100mL)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發。殘留物經快速色譜純化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)]，得到所需產物，進而與DCM(2×300mL)、乙醚(3×100mL)一起共沸，得到需要的被護二苯基醚，為白色固體(510mg，57％)；δH(CDCl3，300MHz)1.42(9H，s)，2.48(3H，s)，3.94(3H，s)，4.50(2H，brd)，6.59(1H，d)，6.99(2H，d)，7.31(2H，d)，7.99(1H，d)，8.13(1H，s)；MS m/z(TS+)377(MH+).
將上面的被護二苯基醚(460mg，1.22mmol)的溶液溶于DCM(150mL)，冷卻所得溶液至0℃。向溶液內鼓入HCl氣體至飽和，然后在室溫下攪拌反應1小時。混合物然后蒸發至干，與DCM(2×200mL)和乙醚(2×100mL)共沸，得到白色吸濕性固體(380mg，90％)；二HCl鹽δH(CD3OD，300MHz)2.54(3H，s)，2.88(3H，s)，4.55(2H，s)，7.20(1H，d)，7.34(2H，d)，7.47(2H，d)，8.80(1H，d)，9.15(1H，s)；MS m/z(TS+)277(MH+)。
實施例103[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-吡啶基]-N-甲基甲胺鹽酸鹽 室溫、氮氣氛下，在乙醇(4.0mL)中攪拌甲胺(0.75mL，2.0M甲醇溶液，Aldrich Chemicla Co.，1.5mmol)直至變清澈。然后通過注射器加入異丙氧基鈦(IV)(0.45mL，1.5mmol)，接著加入制備例66產物(0.2g，0.75mmol)的乙醇(6mL)溶液；攪拌此混合物過夜。向所形成的溶液中加入硼氫化鈉(43mg，1.1mmol)，繼續攪拌2小時。反應然后用6MHCl(大約5mL)和水(5mL)猝滅，繼用飽和碳酸鈉水溶液調pH至10.0，另攪拌2小時，然后用EtOAc萃取。EtOAc層與水層的附加萃取液合并，合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮得到油體，0.188g；δH(CDCl3，400MHz)2.51(3H，s)，3.85(2H，s)，7.01(2H，m)，7.25(1H，m)，7.44(1H，dd)，7.72(1H，d)，8.04(1H，dd)；MS m/z283，285(MH+)。
將所得油體溶于無水EtOAc中，用1M HCl/Et2O(1.2mL)處理，然后在室溫下攪拌，濾出所產生的固體(0.188g)，用Et2O洗滌，在真空下干燥，m.p.198-203℃；元素分析(C13H12Cl2N2O·HCl)計算值C，48.85，H，4.10，N，8.76.
實測值；C，48.97，H，4.02，N，8.60.
實施例104[2-(3，4-二氯苯氧基)-3-喹啉基]-N-甲基甲胺 標題化合物按照實施例103的方法由制備例67的產物制備。HCl鹽m.p.224-226℃；元素分析C17H14Cl2N2O·HCl0.25H2O的計算值C，54.57，H，4.18，N，7.49；實測值C，54.70，H，4.29，N，7.56；δH(d6-DMSO，400MHz)2.66(3H，t)，4.37(2H，t)，7.42(1H，dd)，7.53(1H，m)，7.67(2H，m)，7.76(2H，m)，7.95(1H，d)，8.55(1H，s)，9.24(2H，br)；MS m/z 333，335(MH+).
實施例105[2-(3，4-二氯苯氧基)-3-吡啶基]-N-甲基甲胺
標題化合物按照實施例103的方法由制備例65的產物制備。HCl鹽m.p.198-203℃；元素分析C13H12Cl2N2O·HCl的計算值C，48.85，H，4.10，N，8.76；實測值C，48.97，H，4.02，N，8.60；δH(d6-DMSO，400MHz)2.65(3H，s)，4.20(2H，s)，7.05(1H，s)，7.19(1H，m)，7.45(2H，m)，8.06(1H，s)，8.13(1H，s)，9.87(1H，s)；MS m/z 283，285(MH+).
實施例106[2-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基]-N，N-二甲基甲胺鹽酸鹽 室溫下，在氮氣氛圍中攪拌在無水THF(20mL)中的制備例68的產物(0.43g，1.55mmol)直至變為清澈。加入硼烷-THF復合物(4.8mL，1.0M溶液(Aldrich Chemical Co)；4.82mmol)，加熱回流混合物18h。再加入硼烷-THF復合物(2.4mL)，繼續加熱8小時，然后冷卻混合物至室溫過夜。濃縮體積至一半，加入6.0mL Hcl，加熱回流反應2h。冷卻到25℃后，溶液用水和EtOAc稀釋，用碳酸鈉水溶液調成堿性。水層另外用EtOAc萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮得到清亮油體，0.91g。硅膠(230-400目)層析，使用100％CHCl3-95∶5 CHCl3∶EtOH梯度體系，得到硼烷-復合游離堿，0.228g。將此油體溶于Et2O，用1.7mL，1.0M HCl/Et2O處理，繼而在氮氣氛圍中室溫攪拌2小時。過濾產生的粒狀固體，用新鮮Et2O洗滌，干燥得到白色固體，0.156g；m.p.195-197℃；元素分析C14H15ClN2O.HCl的計算值C，56.20，H，5.39，N，9.36；實測值C，56.45，H，5.63，N，9.38；δH(d6-DMSO，400MHz)2.77(6H，s)，4.37(2H，br)，7.22(3H，m)，7.46(2H，m)，8.09(1H，dd)，8.15(1H，dd)，10.48(1H，br)；MS m/z 263，265(MH+).
實施例1075-[(二甲氨基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]煙酸甲酯 (i){5-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-吡啶基}-N，N-二甲基甲胺的制備向制備例70的溴化合物(320mg，0.79mmol)在THF(10mL)中的溶液內加入BH3.THF(1M的THF溶液，3.9mL，3.9mmol)，60℃加熱此混合物1小時。冷卻混合物到室溫，加濃鹽酸直至pH 1，然后攪拌混合物5分鐘。用2M NaOH調pH至10，將混合物用EtOAc(3x)萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發得到樹膠物。柱層析純化[SiO2；戊烷/Et2O 2∶1]，得到{5-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-吡啶基}-N，N-二甲基甲胺(205mg)，為硼配合物。
在200psi CO壓力下，于100℃加熱上述硼配合物(200mg)、Et3N(200μL，1.4mmol)和氯化二氯·[1-1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)二氯甲烷加合物(40mg，0.05mmol)在MeOH(15mL)中組成的混合物共計3小時。真空除去溶劑，殘留物經柱色譜純化[SiO2；戊烷/Et2O 1∶2]，得到油狀{5-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-吡啶基}-N，N-二甲基甲胺(118mg)；δH(CDCl3，400MHz)2.31(6H，s)，3.55(2H，s)，7.12(2H，m)，7.23(2H，m)，7.94(1H，d)，8.07(1H，d)；MS m/z(TS+)391，393(MH+).
(ii)5-[(二甲氨基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]煙酸甲酯的制備在400-600psi CO壓力下，120℃加熱{5-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-吡啶基}-N，N-二甲基甲胺(118mg)、Et3N(200μL，1.4mmol)和氯化二氯·[1-1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)二氯甲烷加合物(40mg，0.05mmol)在MeOH(12mL)中組成的混合物共計5小時。真空除去溶劑，殘留物經柱色譜純化[SiO2；Et2O]，得到產物酯(90mg)，為無色樹膠物；δH(CDCl3，400MHz)2.35(6H，s)，3.60(2H，s)，3.92(3H，s)，7.17(2H，m)，7.26(2H，m)，8.38(1H，d)，8.66(1H，d)；MS m/z(TS+)371(MH+).
實施例1085-[(二甲氨基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]煙酰胺 (i)5-[(二甲氨基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-煙酸的制備向實施例107(80mg，0.22mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入1MLiOH(1mL，1mmol)，70℃加熱混合物2小時。真空除去溶劑，將殘留物懸浮于水中，用2M HCl調pH至6。過濾收集所產生的沉淀物，干燥得到粗品5-[(二甲氨基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-煙酸(36mg，47％)，該產物無需進一步純化直接使用。
(ii)5-[(二甲氨基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-煙酰胺的制備向步驟(i)的酸(35mg，0.10mmol)/CH2Cl2(2mL)中加入N-N-二異丙基乙胺(44μL，0.25mmol)、HOBt(20mg，0.15mmol)和WSCDI(23mg，0.12mmol)，攪拌30分鐘。加入(NH4)2CO3(19mg，0.20mmol)，室溫攪拌混合物16小時。將反應混合物分配到水(10mL)和CH2Cl2(10mL)之間，干燥(MgSO4)有機層，蒸發。殘留物用柱色譜純化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1)]，然后用Et2O研制，得到白色固體所需產物(20mg，57％)；δH(CDCl3，400MHz)2.35(6H，s)，3.62(2H，s)，5.66(1H，br)，6.00(1H，br)，7.18(2H，m)，7.26(2H，m)，8.23(1H，d)，8.50(1H，d)；MS m/z(TS+)356(MH+).
制備例制備例14-氯-N，6-二甲基煙酰胺 將6-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-吡啶羧酸[參見JP 57126477；M.Mittelbach，Synthesis 1988，479](1.0g，6.56mmol)溶于DCM(32mL)，順序用DMF(2滴)和草酰氯(2.86mL，32.8mmol)處理。混合物然后在室溫下攪拌24小時，在此期間混合物逐漸變為深藍色。蒸發溶劑，將殘留物再溶于DCM(30mL)。然后將該溶液在15分鐘內逐滴加到已冷卻(0℃)的甲胺水溶液(40％，10mL)中。0℃保持攪拌15分鐘，然后室溫攪拌1小時。反應物加水(25mL)稀釋，繼用DCM(3×25mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機相，蒸發得到棕色固體，其純度足以適合使用，無需進一步純化(1.11g，92％)；δH(CDCl3，400MHz)2.38(3H，s)，2.80(3H，d)，7.01(1H，s)，8.38(1H，s)；MS m/z(TS+)185(MH+).
制備例24-氯-6-甲基煙酰胺
標題化合物按照制備例1的方法制備，但其中將最初生成的酰氯倒入氨水而不是甲胺水溶液中。后處理之后得到標題酰胺(68％)，為棕色固體；δH(CDCl3，400MHz)2.57(3H，s)，5.96(1H，br)，6.37(1H，br)，7.24(1H，s)，8.92(1H，s)；MS m/z(TS+)171，173(MH+).
制備例3(4-氯-1-氧化-3-吡啶基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (i)(4-氯-3-吡啶基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制備將4-氯煙醛[按照D.Albanese，M.Penso，M.Zenoni，Synthesis1999，1294-1296](1.0g，5.6mmol)溶于乙醇(50mL)，先加入甲胺的乙醇溶液(8M，16mmol)，其后加入四(異丙基)鈦(8g，28mmol)。室溫攪拌混合物30分鐘，接著在冰箱中于-20℃貯存過夜。然后加入硼氫化鈉，使混合物回升至室溫。1小時后，混合物固化成固體，小心加入3M鹽酸(200mL)猝滅。混合物然后放置30分鐘，用3M NaOH溶液中和至pH7。順序加入THF(200mL)、三乙胺(2.4mL，16.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.0g，9mmol)，在室溫下快速攪拌所得混合物1小時。混合物然后用2M NaOH(200mL)稀釋，繼用乙醚(3×200mL)萃取。合并的有機物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發得到油狀固體。該物質用快速色譜純化兩次；初次[SiO2；DCM然后5％MeOH/DCM]，隨后[SiO2；EtOAc/戊烷(20％)]，得到無色油狀所需化合物(1.12g，77％)；δH(CDCl3，300MHz)1.42(9H，s)，2.98(3H，s)，4.58(2H，s)，7.29(1H，d)，8.40(1H，d)，8.43(1H，s)；MS m/z(TS+)256，258(MH+).
(ii)(4-氯-1-氧化-3-吡啶基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制備將鄰苯二甲酸酐(566mg，3.82mmol)溶于乙腈(10mL)，用脲-過氧化物復合物(360mg，3.82mmol)處理，攪拌懸浮液15分鐘。取部分步驟(i)的Boc-衍生物(890mg，3.48mmol)，室溫攪拌懸浮液20小時。將殘留物分配到碳酸鉀溶液(100mL)和DCM(200mL)之間。分出有機層，水層用DCM(3×50mL)再萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發得到油體。經快速色譜純化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(90∶10∶1)]，得到標題化合物(680mg，72％)；δH(CDCl3，300MHz)1.42(9H，s)，2.91(3H，s)，4.44(2H，s)，7.23(1H，d)，8.00(1H，d)，8.08(1H，s)；MS m/z(TS+)273(MH+).
制備例45-(烯丙氧基)-3-甲基-2-巰基苯酚 (i)6-羥基-4-甲基-1，3-苯并氧硫雜環戊二烯-2-酮的制備向5-甲基間苯二酚水合物(5.0g，35mmol)和硫酸銅(II)(17.56g，70mmol)在水(100mL)中的溶液內徐徐加入硫氰酸銨(10.71g，141mmol)，攪拌所得溶液18小時。加入乙醚(100mL)，混合物通過Celite_過濾，濾餅用乙醚(100mL)洗滌。分出乙醚層，水層用乙醚(100mL)反萃取。干燥(MgSO4)合并的有機相，蒸發得到橙黃色固體(5.30g，83％)。1H NMR顯示物料純度為80-90％，該物料無需進一步純化直接使用；δH(d6-DMSO，400MHz)2.30(3H，s)，6.57(1H，s)，6.65(1H，s)，9.90(1H，brs).
(ii)6-(烯丙氧基)-4-甲基-1，3-苯并氧硫雜環戊二烯-2-酮的制備將步驟(i)的硫氧雜環戊二烯酮(5.30g，29mmol)溶于DMCF(30mL)，順序用碳酸鉀(4.15g，30mmol)和烯丙溴(2.5mL，29mmol)處理。室溫攪拌所得混合物18h。混合物然后加水(100mL)稀釋，繼用乙醚(2×50mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸發得到紅/棕色油體，經快速色譜純化[SiO2；戊烷/EtOAc(19∶1-5∶1)]，得到所需的烯丙基醚(2.95g，46％)；δH(CDCl3，400MHz)2.27(3H，s)，4.49(2H，d)，5.27(1H，d)，5.36(1H，d)，5.92-6.04(1H，m)，6.63(1H，s)，6.70(1H，s).
(iii)5-(烯丙氧基)-3-甲基-2-巰基苯酚的制備將步驟(ii)的烯丙基醚(2.93g，13.2mmol)溶于THF(80mL)，鼓泡氮氣脫氣所得溶液1小時。通過注射器加入2M NaOH溶液(預先用氮氣鼓泡1小時)。室溫攪拌反應混合物3小時，然后加2M HCl猝滅至pH2-3。混合物用DCM(100mL)稀釋，分出有機層。水層用DCM(50mL)再萃取，干燥(MgSO4)合并的有機層，蒸發得到黃色油體(2.6g，基本定量)。1H NMR顯示物料純度為80-90％，該物料無需進一步純化直接使用；δH(CDCl3，400MHz)2.39(3H，s)，2.42(1H，s)，4.45(2H，d)，5.23(1H，d)，5.36(1H，d)，5.94-6.03(1H，m)，6.40(2H，s)；MS m/z(ES-)195(M-H+).
制備例55-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環己二烯-7-醇 (i)7-(烯丙氧基)-5-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環己二烯的制備攪拌下，利用注射泵在4小時內將制備例4產物(1.70g，8.66mmol)的丙酮(20mL)溶液逐滴加到1，2-二溴乙烷(760μL，8.66mmol)和碳酸鉀(2.39g，17.32mmol)在丙酮(67mL)中的混合物內，繼續攪拌10小時。蒸發溶劑，將殘留物分配到水和EtOAc內(各50mL)。分出有機層，水層用EtOAc(50mL)再萃取。干燥(MgSO4)合并的有機部分，蒸發得到油狀物。經快速色譜純化[SiO2；戊烷/EtOAc(9∶1)]，得到棕色油狀產物(1.40g，73％)；δH(CDCl3，400MHz)2.16(3H，s)，3.07(2H，m)，4.34(2H，m)，4.45(2H，m)，5.23(1H，d)，5.34(1H，d)，5.93-6.03(1H，m)，6.27(1H，d)，6.39(1H，d)；MS m/z(TS+)223(MH+).
(ii)5-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環己二烯-7-醇的制備將步驟(i)的烯丙基醚(1.19g，31.5mmol)溶于THF(63mL)，順序用硼氫化鈉(1.19g，31.5mmol)、四(三苯膦)鈀(730mg，0.63mmol)處理，于40℃加熱混合物過夜。冷卻到室溫后，蒸發THF，將殘留物分配到2M NaOH(25mL)和乙醚(25mL)之間。分出水層，有機層用2M NaOH(25mL)反萃取。合并的水層用濃鹽酸酸化至pH7-8，繼用EtOAc(2×25mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機萃取物，蒸發得到棕色油體(10.73g，93％)，為所需的標題苯酚；δH(CDCl3，400MHz)2.17(3H，s)，3.07(2H，m)，4.33(2H，m)，6.20(1H，s)，6.31(1H，s)；MS m/z(TS+)183(MH+).
制備例63-甲氧基-5-甲基-4-(甲硫基)苯酚 (i)5-(烯丙氧基)-1-甲氧基-3-甲基-2-(甲硫基)苯的制備將制備例4的產物(930mg，4.7mmol)溶于DMF，先加入MeI(740μL，11.75mmol)、其后再加入碳酸鉀(1.95g，14.1mmol)，攪拌所形成的混合物18小時。反應物然后加水(100mL)和乙醚(100mL)稀釋。分出有機層，水層用乙醚(50mL)再萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后蒸發，得到黃色油體(850mg，81％)，后者無需進一步純化直接使用；δH(CDCl3，400MHz)2.20(3H，s)，2.44(3H，s)，3.82(3H，s)，4.48(1H，d)，5.26(1H，d)，5.37(1H，d)，5.94-6.05(1H，m)，6.32(1H，d)，6.38(1H，d).
(ii)3-甲氧基-5-甲基-4-(甲硫基)苯酚的制備將步驟(i)的烯丙基醚(850mg，3.8mmol)溶于THF(38mL)，用四(三苯膦)鈀(440mg，0.38mmol)和硼氫化鈉(719mg，19mmol)處理。然后加熱反應混合物到45℃反應18小時。冷卻到室溫后蒸除大部分THF，將殘留物分配到2M NaOH(25mL)和乙醚(25mL)之間。分出水層，有機層用2M NaOH(25mL)再萃取。合并的水層用濃HCl中和至pH7-8，繼用EtOAc(2×25mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機萃取物，蒸發得到標題苯酚，為橙色固體(530mg，76％)；δH(CDCl3，400MHz)2.20(3H，s)，2.41(3H，s)，3.83(3H，s)，6.26(1H，s)，6.29(1H，s)；MS m/z(ES-)183(M-H+).
制備例73-氯-4-(甲硫基)苯酚 (i)2-氯-1-(甲硫基)-4-硝基苯的制備室溫下，順序向4-氟-3-氯硝基苯(27g，156mmol)的DMF(150mL)溶液中加入5-叔丁基-4-羥基-2-甲基苯基硫醚(100mg)、甲硫醇鈉(10g，143mmol)，攪拌反應6小時。真空除去DMF，將殘留物分配到乙醚(1L)和水(1L)之間。乙醚層用水(1L)和鹽水(1L)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。殘留物經柱色譜純化(SiO2；DCM∶戊烷1∶5增加到極性3∶7)，得到黃色固體標題化合物(15.22g，49％)；δH(400MHz，CDCl3)2.53(3H，s)，7.20(1H，d)，8.09(1H，dd)，8.20(1H，d).
(ii)3-氯-4-(甲硫基)苯胺的制備向步驟(i)化合物(14.08g，69mmol)在乙酸(300mL)和水(60mL)中的混合物內加入鐵粉(23g，412mmol)，渦動反應混合物直至起始原料完全溶解。放置反應混合物1.5小時，然后減壓除去乙酸。將殘留物吸收到飽和NaHCO3(水溶液)(500mL)和EtOAc(500mL)中，通過Arbacel_過濾。分層，水相用EtOAc(300mL)萃取，合并的有機物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，得到米色固體標題化合物(11.52g，96％)；δH(400MHz，CDCl3)2.38(3H，s)，3.66(2H，br)，6.53(1H，dd)，6.70(1H，d)，7.12(1H，d)；MS m/z(ES+)174(MH+).
(iii)3-氯-4-(甲硫基)苯酚的制備將步驟(ii)產物(11.5g，66.2mmol)溶于最少量THF(～15mL)中，在劇烈攪拌下加入水(500mL)，接著再加入濃硫酸(25mL)。在冰水浴中冷卻混合物，通過吸移管將NaNO2(5.0g，72.5mmol)的冰水(10mL)溶液加到反應混合物的液面下方。0℃攪拌反應1.5小時，將生成的黃/棕色溶液從剩余固體中傾析到含冰(～200g)的滴液漏斗內。室溫下，在7分鐘內，將該溶液以穩定速率加到劇烈攪拌著的Cu(NO3)2(230g，0.99mmol)和Cu2O(8.52g，67.4mmol)在水(1L)中的混合物內，加畢后進一步攪拌混合物15分鐘，然后用乙醚(500mL)萃取。將反應燒瓶內殘留的紅/棕色固體溶于MeOH(100mL)，加乙醚(300mL)稀釋，之后傾入到上面得到的水層內。分出乙醚層，合并的有機層用1M NaOH(3×100mL)萃取。水萃取物用濃鹽酸酸化，然后用乙醚(2×150mL)萃取。乙醚層隨后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，得到棕色結晶固體苯酚(5.465g，47％)；δH(400MHz，CDCl3)2.44(3H，s)，5.08(1H，br)，6.77(1H，d)，6.93(1H，d)，7.18(1H，d)；MS m/z(ES-)173(M-H+).
制備例83-氟-4-(甲硫基)苯酚 標題化合物以市售3，4-二氟硝基苯為原料采用制備例7所述的類似方法制備；δH(CDCl3，300MHz)2.40(3H，s)，5.03(1H，br)，6.60(2H，m)，7.27(1H，m，遮蔽)；MS m/z(ES-)157(M-H+)制備例92，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環己二烯-6-醇 在丙酮(250mL)中淤漿1，2-二溴乙烷(2.3mL，26.7mmol)和K2CO3(8.21g，59.4mmol)，4小時內，向此攪拌混合物中加入2-巰基-1，4-苯二醇(按照J.Org.Chem.1990，55，2736)(4.22g，29.7mmol)的丙酮(50mL)溶液。加畢后，繼續攪拌10小時，然后真空除去溶劑。將殘留物分配到水(50mL)和EtOAc(50mL)之間，水層用EtOAc(50mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機層，蒸發。殘留物經柱層析純化[SiO2；9∶1(戊烷/EtOAc)]，得到標題化合物(2.48g，55％)，為淺橙色油體；δH(CDCl3，400MHz)3.08(2H，m)，4.31(2H，m)，4.44(1H，s)，6.42(1H，d)，6.49(1H，s)，6.66(1H，d)；MS m/z(ES-)167(M-H+).
制備例102，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環己二烯-7-醇 標題化合物以4-巰基-1，3-苯二醇(按照J.Org.Chem.1979，26，4971-4973)為原料按照制備例9的類似方法制備；δH(CDCl3，400MHz)3.05(2H，t)，4.37(2H，t)，6.32(1H，s)，6.35(1H，d)，6.84(1H，d)；MSm/z(TS+)169(MH+).
制備例111，3-二氫-2-苯并噻吩-5-醇 (i)[4-(烯丙氧基)-2-(羥甲基)苯基]甲醇的制備將4-(烯丙氧基)鄰苯二甲酸二甲酯[按照Inouye，M.；Tsuchiya，K.；Kitao，T.Angew.Chem.1992，104，198-200制備(亦參見Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，1992，204-205)](9.9g，38mmol)溶于THF(40mL)，冷卻到0℃，在10分鐘內逐滴加入氫化鋁鋰(1M的THF溶液，77mL，77mmol)。然后室溫攪拌混合物3小時，之后按順序小心加水(1.4mL)、2M NaOH(1.4mL)猝滅。然后加入過量的MgSO4，接著加水直至形成粒狀沉淀(約5mL)。然后過濾混合物，蒸發得到棕色油體(7.1g，約95％)。1H NMR顯示物料純度為大約85％。該產物無需進一步純化，直接使用；δH(CDCl3，400MHz)2.63(1H，brs)，2.91(1H，brs)，4.52(2H，m)，4.67(4H，m)，5.26(1H，dd)，5.38(1H，dd)，5.97-6.09(1H，m)，6.80(1H，dd)，6.92(1H，d)，7.22(1H，d).
(ii)5-(烯丙氧基)-1，3-二氫-2-苯并噻吩的制備將步驟(i)的二醇粗品(3.5g，18mmol)溶于DCM(60mL)，用Et3N(10mL，72mmol)處理，冷卻所得溶液至0℃。逐滴加入甲磺酰氯(4.2mL，54mmol)，攪拌溶液1小時，然后任其升溫至升溫。反應然后順序加水、2M HCl(50mL)猝滅。分出DCM層，水層用DCM(50mL)反萃取。合并的有機相用水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮至約30mL體積。加入芐基三乙基氯化銨(1g)，接著加入硫化鈉(5g，91mmol)的水(50mL)溶液。在氮氣氛圍中快速攪拌混合物15小時。分出有機層，水層用DCM(50mL)反萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層，蒸發得到黃色油體。快速層析得到兩種餾分；第一種為純凈產物，第二種含有被二聚物污染的產物。用戊烷研制第二種餾分，二聚物發生結晶，并過濾除去。合并濾液與第一種層析餾分，得到所需產物(800mg，23％)；δH(CDCl3，400MHz)4.16(2H，s)，4.19(2H，s)，4.48(2H，m)，5.26(1H，d)，5.37(1H，d)，5.95-6.06(1H，m)，6.74(2H，m)，7.09(1H，d).
(iii)1，3-二氫-2-苯并噻吩-5-醇的制備將步驟(ii)的烯丙基醚(800mg，4.16mmol)溶于THF(10mL)，順序用四(三苯膦)鈀(481mg，0.42mmol)、硼氫化鈉(944mg，25mmol)處理。然后加熱混合物到45℃，在此溫度下攪拌15小時。冷卻至室溫，蒸發THF，并將殘留物分配到2M NaOH溶液(25mL)和乙醚(25mL)之間。分出水層，有機層用2M NaOH溶液(25mL)反萃取。合并的水層用濃鹽酸中和至pH7-8，繼用EtOAc(2×25mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機萃取物，蒸發得到清亮油狀標題酚，放置發生固化(540mg，85％)；4.14(2H，s)，4.17(2H，s)，6.63-6.68(2H，m)，7.04(1H，d).
制備例124-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯酚
(i)硫醚的生成1-(甲硫基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯將2-氟-5-硝基三氟甲苯(30mL，218mmol)溶于DMF(218mL)，先后用4，4’-硫代雙-(6-叔丁基-間-甲酚)(150mg，0.4mmol)、甲硫醇鈉(15g，214mmol)處理，室溫攪拌反應混合物過夜，之后蒸發至很少體積。將殘留物分配到乙醚和水之間(各1000mL)。有機層順序用水和鹽水(各750mL)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發得到黃色油體。快速層析純化[SiO2；EtOAc/戊烷(5∶95→10∶90)]，得到兩種化合物的混合物，進而再通過快速層析純化[SiO2；DCM/戊烷(10∶90→40∶60)]，得標題硫醚(7.96g，15％)；δH(CDCl3，400MHz)2.58(3H，s)，7.39(1H，d)，8.28(1H，dd)，8.46(1H，d).
(ii)硝基的還原4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯胺將步驟(I)的硫醚在乙酸(168mL)和水(25mL)種的懸浮液用鐵粉(11.25g，201mmol)處理。室溫攪拌混合物2小時，然后蒸發至少量體積。將此殘留物分配到飽和NaHCO3(aq)和EtOAc(各200mL)之間，然后通過Arbacel_短柱過濾。分出有機層，水層用EtOAc(2×100mL)反萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層，蒸發得到棕色油狀標題苯胺(含有少許乙酸雜質)(8g，約100％)；δH(CDCl3，400MHz)2.40(3H，s)，6.77(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.32(1H，d).
(iii)重氮鹽的形成/水解4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯酚將步驟(ii)苯胺(8.00g，38.2mmol)在水中的懸浮液用濃硫酸(20mL)處理，在劇烈攪拌下冷卻到0℃。逐滴加入亞硝酸鈉(2.9g，42.1mmol)的水(15mL)溶液，加畢后在此溫度下進一步攪拌30分鐘，此時已經溶解。順序加入硝酸銅(II)半五水合物(120g，516mmol)的水(900mL)溶液，接著加入固體氧化銅(I)(4.9g，34.4mmol)。繼續劇烈攪拌直至氮氣逸出平息(10-15min)。反應混合物用乙醚(2×400mL)萃取，合并的有機物繼用1M NaOH(3×100mL)萃取。合并的NaOH部分用濃HCl酸化至pH2，繼用乙醚(2×150mL)萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發得到棕色油體(3.5g，44％)；δH(CDCl3，400MHz)2.44(3H，s)，5.50(1H，brs)，6.77(1H，dd)，7.16(1H，d)，7.38(1H，d)；MS m/z(ES-)207(M-H+).
制備例133-甲氧基-4-(甲硫基)苯酚 (i)芐基醚的生成6-(芐氧基)-1，3-苯并氧硫雜環戊二烯-2-酮將6-羥基-1，3-苯并氧硫雜環戊二烯-2-酮(50g，297mmol)溶于DMF(500mL)，用芐基溴(53mL，446mmol)和碳酸鉀(82g，595mmol)處理。在氮氣氛圍種60℃加熱混合物過夜，之后蒸發至干。將殘留物分配到乙醚(700mL)和水(400mL)之間，分出有機層。水層用乙醚(2×800mL)反萃取，合并的有機相用水(2×500mL)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發得到黃色油體。經快速色譜純化[SiO2；EtOAc/戊烷(1∶19→1∶9)]，得到樹膠狀白色固體，進而用Et2O/戊烷研制，得白色固體所需芐基醚(17.65g，23％)；δH(CDCl3，300MHz)5.10(2H，s)，6.92(1H，d)，6.98(1H，s)，7.28(1H，d)，7.35-7.45(5H，m)；MS m/z(TS+)276(MNH4+).
(ii)硫氧雜環戊二烯酮環的水解5-(芐氧基)-2-巰基苯酚將步驟(i)的芐基醚(17.55g，67.9mmol)溶于THF(125mL)，用氫氧化鈉水溶液(2M；125mL)處理。室溫攪拌2硝酸后，蒸發混合物以除去THF，剩余的水溶液用乙醚(3×100mL)洗滌。水層然后用濃HCl酸化至pH 1，導致混合物泡騰。混合物然后用乙醚(3×100mL)萃取，合并的萃取物用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發得到黃色油體(13.65g，86％)；δH(CDCl3，300MHz)5.08(2H，s)，6.40(1H，s)，6.55(1H，d)，6.63(1H，s)，7.30-7.45(5H，m)；MS m/z(TS+)250(MNH4+).
(iii)苯酚和苯硫酚的甲基化4-(芐氧基)-2-甲氧基-1-(甲硫基)苯將步驟(ii)的苯硫酚-苯酚(13.5g，58.1mmol)和碳酸鉀(9.64g，69.7mmol)在DMF(150mL)種的混合物于0℃下用碘甲烷(7.97mL，128mmol)處理。混合物回升至室溫，攪拌3天。蒸發反應物至干，將殘留物分配到水(150mL)和乙醚(150mL)之間。移出水層，進一步用乙醚(2×75mL)萃取。合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發得到黃色油體。經快速層析純化[SiO2；EtOAc/戊烷(2％→4％)]，得到油體，真空干燥后固化成白色固體(11.5g，65％)；δH(CDCl3，300MHz)2.40(3H，s)，3.90(3H，s)，5.08(2H，s)，6.57(2H，s)，7.20(1H，dd)，7.35-7.45(5H，m)；MS m/z(TS+)261(MH+).
(iv)芐基醚的斷裂3-甲氧基-4-(甲硫基)苯酚將步驟(iii)的芐基醚(9.27g，39.5mmol)溶于DCM(5mL)，在室溫、氮氣氛下加入乙硫醇(5mL)和BF3.OEt2(5mL，39.5mol)。攪拌混合物過夜，然后加2M HCl猝滅，進一步攪拌30分鐘。混合物然后加2MNaOH堿化，直至達到pH10。混合物隨后用EtOAc(3×50mL)洗滌。水層通過加2M HCl再酸化至pH1，并用EtOAc(4×50mL)萃取。合并萃取物，干燥(MgSO4)，蒸發得到油體。經快速層析純化[SiO2；EtOAc/戊烷(1∶9→1∶4)]，得到無色固體所需苯酚化合物(1.73g，28％)；δH(CDCl3，400MHz)2.21(3H，s)，3.70(3H，s)，6.30(1H，d)，6.35(1H，s)，6.96(1H，d)，9.39(1H，brs).
制備例144-甲氧基-3-(甲硫基)苯酚 (i)烯丙基醚的生成5-(烯丙氧基)-1，3-苯并氧硫雜環戊二烯-2-酮將5-羥基-1，3-苯并氧硫雜環戊二烯-2-酮(2g，11.9mmol)[按照J.Org.Chem.1990，55，2736]溶于丙酮(13mL)，用碳酸鉀(3.29g，23.8mmol)和烯丙基溴(1.13mL，13.1mmol)順序處理。混合物在氮氣氛圍種攪拌24小時。蒸發反應混合物至干，將殘留物分配到水和乙醚(各50mL)之間。分出有機相，水層用乙醚(50mL)反萃取。干燥(MgSO4)合并的有機相，蒸發得到棕色油體。經快速色譜純化[SiO2；戊烷/EtOAc(95∶5→90∶10)]，得到無色油狀所需化合物(1.9g，77％)；δH(CDCl3，400MHz)4.50(2H，d)，5.28(1H，d)，5.38(1H，d)，6.00(1H，ddt)，6.83(1H，dd)，6.91(1H，d)，7.1S(1H，d).
(ii)硫代碳酸酯的水解4-(烯丙氧基)-2-巰基苯酚將步驟(i)烯丙基醚(834mg)溶于脫氣THF(5mL)，用脫氣氫氧化鈉水溶液(2M；5mL，10mmol)處理。攪拌30分鐘后，溶液用2M HCl酸化至pH 1，導致混合物泡騰。混合物用乙醚(2×30mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸發得到清亮油體，其直接用于下一步驟；δH(CDCl3，300MHz)3.13(1H，s)，4.49(2H，d)，5.30(1H，d)，5.44(1H，dt)，5.76(1H，s)，5.97-6.12(1H，m)，6.79-6.96(2H，m)，7.16-7.25(1H，m).
(iii)苯酚和苯硫酚的甲基化4-(烯丙氧基)-1-甲氧基-2-(甲硫基)苯將步驟(ii)的苯硫酚在丙酮(4mL)中的溶液加到碳酸鉀(1.66g，12mmol)在丙酮(4mL)和碘甲烷(623μL，10mmol)中的漿液內。室溫攪拌混合物過夜，然后蒸發得到膠狀固體。將此殘留物分配到乙醚和水中(各50mL)，分出有機層。水層用乙醚(50mL)反萃取，干燥(MgSO4)合并的有機相，蒸發得到油體。經快速層析純化[SiO2，戊烷/EtOAc(19∶1→10∶1)]，得到油狀標題烯丙基醚(556mg，66％)；δH(CDCl3，400MHz)2.38(3H，s)，3.81(3H，s)，4.44(2H，d)，5.23(1H，d)，5.36(1H，d)，6.00(1H，ddt)，6.61(1H，d)，6.69-6.72(2H，m).
(iv)烯丙基醚的脫烯丙基化4-甲氧基-3-(甲硫基)苯酚將步驟(iii)的烯丙基醚(556mg，2.64mmol)和四(三苯膦)鈀(153mg，0.13mmol)一起溶于無水THF(26mL)，冷卻混合物到0℃。加入硼氫化鈉(600mg，15.9mmol)，使混合物升溫至室溫，攪拌過夜。根據TLC分析判斷反應已經發生大約50％轉化，故再加入一批四(三苯膦)鈀(153mg，0.13mmol)，溫熱混合物到45℃，進一步攪拌12小時。反應通過加入飽和NH4Cl(aq)猝滅(直至泡騰平息)，并用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸發得到橙黃色油體。經快速層析純化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1)]，得到所需標題苯酚，為無色油體(425mg，90％)；δH(CDCl3，400MHz)2.39(3H，s)，3.83(3H，s)，4.97(1H，s)，6.57(1H，dd)，6.67(1H，S)，6.68(1H，d).
制備例152，3-二氫-1-苯并噻吩-6-醇 (i)2，3-二氫-1-苯并噻吩-6-醇1，1-二氧化物的制備溫熱2，3-二氫-1-苯并噻吩-6-胺1，1-二氧化物[按照J.Am.Chem.Soc.，1955，77，5939](15.73g，85.8mmol)在水(500mL)和濃H2SO4(35mL)中的懸浮液直至形成溶液。冷卻混合物到0℃，然后在5分鐘內加入NaNO2(6.22g，90mmol)的水(15mL)溶液。0℃攪拌反應1小時，然后加入尿素用以除去過量的亞硝酸鹽，直至淀粉/KI試紙試驗呈陰性。溫熱混合物到室溫，然后在90℃、攪拌下加到濃硫酸(55mL)與水(750mL)的混合液種。再次加熱反應物至90℃，在此溫度下攪拌30分鐘。趁熱通過Arbacel_過濾反應混合物，然后在室溫下攪拌過夜。含水混合物依次用乙醚(2.5L)、EtOAc(5×500mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機層，蒸發得到所需苯酚(12.7g，80％)，其無需進一步純化直接使用；δH(CDCl3，400MHz)3.30(2H，m)，3.50(2H，m)，7.05(1H，m)，7.14(1H，s)，7.23(1H，m)；MS m/z(ES-)183(M-H+).
(ii)2，3-二氫-1-苯并噻吩-6-醇的制備將步驟(i)的砜(4.84g，26.3mmol)在甲苯(100mL)和THF(70mL)中的溶液加入到DIBAL的甲苯溶液(1M，100mL，100mmol)內，然后加熱回流混合物16小時。冷卻到室溫后，小心加入EtOH(75mL)，接著在攪拌下加入水(100mL)。向所產生的粘稠懸浮液中加入6MHCl，并分出有機層。水層用EtOAc(3×150mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機層，蒸發得到米色固體。經柱層析純化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(97∶3∶0.25)增加極性到(95∶5∶0.5)]，得到所需標題苯酚，為米色固體(1.85g，53％)；δH(CD3OD，400MHz)3.13(2H，t)，3.30(2H，m)，6.41(1H，d)，6.60(1H，s)，6.98(1H，d)；MS m/z(ES-)151(M-H+).
制備例164-乙基-3-(甲硫基)苯酚 (i)2-溴-5-甲氧基苯胺的制備在水(10mL)和乙酸(100mL)混合液種攪拌4-溴-3-硝基茴香醚(10g，43mmol)和鐵粉(21.72g，385mmol)共計1.5小時。真空除去溶劑，將棕色殘留物溶于水(200mL)，用10％碳酸鉀水溶液酸化至pH 10。混合物用EtOAc(4×150mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機萃取物，蒸發得到所需苯胺(5.0g，57％)，為棕色油體；δH(CDCl3，400MHz)3.72(3H，s)，4.05(2H，br)，6.22(1H，dd)，6.32(1H，d)，7.26(1H，d)；MS m/z(TS+)202，204(MH+).
(ii)1-溴-4-甲氧基-2-(甲硫基)苯的制備將前面的苯胺(16.4g，81mmol)溶于THF(5mL)2M HCl(5mL)中，緩慢加到劇烈攪拌著的2M HCl(150mL)中，之后冷卻到0℃。逐滴加入NaNO2(5.6g，81mmol)的水(25mL)溶液，0℃攪拌混合物1小時。將混合物轉移到加壓平衡過的滴液漏斗內，進而逐滴加到劇烈攪拌著的二甲基二硫化物(10.97mL，0.12mmol)和CuCl(16.07g，0.16mol)在水(25mL)中的混合物內。加畢后溫熱混合物到室溫，攪拌過夜。過濾反應混合物，濾液用EtOAc(3×150mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機層，蒸發。殘留物經柱層析純化[SiO2；5％EtOAc/戊烷增加極性到7.5％]，得到所需硫醚(4.38g，23％)，為橙色油體；δH(CDCl3，400MHz)2.44(3H，s)，3.79(3H，s)，6.55(1H，d)，6.68(1H，s)，7.39(1H，d).
(iii)4-甲氧基-2-(甲硫基)-1-乙烯基苯的制備向前步溴化物(750mg，3.2mmol)的甲苯(15mL)溶液種加入三乙胺(0.49mL，3.52mmol)、三丁基(乙烯基)錫(1.88mL，6.4mmol)和Pd(PPh3)4(372mg，0.32mmol)，在氮氣氛圍中加熱混合物過夜。真空除去溶劑，將殘留物分配到水(50mL)和EtOAc(50mL)之間。水層用EtOAc(50mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機層，蒸發。經柱層析純化[SiO2；2％EtOAc/戊烷]，得到所需烯烴(650mg)，為淺黃色油體，其中含有痕量錫殘留物；δH(CDCl3，300MHz)(產品峰)2.46(3H，s)，3.83(3H，s)，5.24(1H，d)，5.60(1H，d)，6.72(1H，dd)，6.81(1H，d)，7.06(1H，dd)，7.44(1H，d).
(iv)1-乙基-4-甲氧基-2-(甲硫基)苯的制備向前步烯烴(640mg)的EtOH(30mL)溶液中加入10％Pd-碳(150mg)，混合物在40psi氫氣壓下于50℃加熱過夜。通過Arbacel_過濾反應混合物，用EtOH和CH2Cl2洗滌，蒸發得到黃色油狀產物(614mg)，其中含有痕量前步帶來的雜質；δH(CDCl3，400MHz)(產物峰)1.20(3H，t)，2.44(3H，s)，2.65(2H，q)，3.79(3H，s)，6.64(1H，d)，6.76(1H，s)，7.06(1H，d).
(v)4-乙基-3-(甲硫基)苯酚的制備向上步醚(614mg)中加入30％HBr/AcOH(2mL)和濃鹽酸(0.5mL)，加熱回流混合物過夜。小心加水(50mL)稀釋反應混合物，繼用Et2O(4×30mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層，蒸發得到黑色油體。經柱層析純化[SiO2；10％EtOAc/戊烷]，得到標題苯酚(349mg)，為淡紅色油體；δH(CDCl3，400MHz)1.21(3H，t)，2.42(3H，s)，2.63(2H，q)，4.95(1H，br)，6.56(1H，dd)，6.67(1H，d)，7.00(1H，d)；MS m/z(ES-)167(M-H+).
制備例174-氯-3-(甲硫基)苯酚 (i)1-氯-4-甲氧基-2-(甲硫基)苯的制備通過加熱到50℃，將2-氯-5-甲氧基苯胺(13.83g，87.8mmol)(按照H.F.Faith，M.F.Bahler，H.J.Florestano，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，543)溶于2M HCl(160mL)，在攪拌下然后冷卻到0℃，產生細小沉淀。隨后逐滴加入NaNO2(6.66g，96.5mmol)的水(60mL)溶液，0℃攪拌混合物1小時。將反應混合物轉移到含有冰塊的加壓平衡滴液漏斗內，滴加到NaSMe(12.3g，175mmol)的水(352mL)溶液種[注意該反應可能會產生潛在爆炸性的甲硫基二氮烯]。攪拌混合物過夜，繼用乙醚(2×500mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機萃取物，蒸發。將殘留物分配到乙醚(750mL)和2M NaOH(750mL)之間，干燥(MgSO4)有機相，蒸發得到硫醚粗品(～80％純度)(13.22g，80％)，為棕色油體，其無需進一步純化直接使用；δH(CDCl3，400MHz)2.41(3H，s)，3.75(3H，s)，6.58(1H，dd)，6.67(1H，d)，7.20(1H，d).
(ii)4-氯-3-(甲硫基)苯酚的制備將上步醚(13.22g，70mmol)溶于濃氫溴酸(9mL)和30％HBr在乙酸(35mL)中的混合物內，加熱回流6小時。冷卻到室溫，放置過夜后，加水(500mL)稀釋反應物，繼用EtOAc(500mL)萃取。有機層用2MNaOH(600mL)、6M NaOH(200mL)先后萃取，合并的堿性萃取物繼用濃HCl酸化，然后用EtOAc(1L)萃取。干燥(MgSO4)有機萃取物，蒸發，再溶于甲苯(100mL)，進而蒸發。殘留物經快速柱層析[SiO2；在戊烷中的5％EtOAc增加到極性20％]，得到標題苯酚(2.2g，18％)；δH(CDCl3，400MHz)2.41(3H，s)，4.98(1H，s)，6.52(1H，dd)，6.62(1H，d)，7.16(1H，d)；MS m/z(ES-)173(M-H+).
制備例184-[3-甲氧基-5-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]煙醛 混合4-氯煙醛[按照D.Albanese，M.Penso，M.Zenoni，Synthesis1999，1294-1296](77mg，0.54mmol)、制備例6的苯酚(100mg，0.54mmol)、碳酸鉀(150mg，1.08mmol)和DMF(0.5mL)，60℃加熱混合物15小時。冷卻到室溫后，加水5mL稀釋混合物，繼用乙醚(2×5mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機相，蒸發，得到棕色油狀標題化合物(150mg，95％)。1H NMR顯示該物質具有足夠純度(90-95％)，無需進一步純化可直接使用；δH(CDCl3，400MHz)2.29(3H，s)，2.49(3H，s)，3.85(3H，s)，6.52(1H，s)，6.61(1H，s)，6.71(1h，d)，8.52(1H，d)，8.96(1H，s)，10.55(1H，s)；MS m/z(ES+)290(MH+).
制備例19-37下列式IIa化合物，亦即其中L為-C(H)-，M為-N-，Q為-C(H)-，U為-C(H)-且T為CHO的通式II化合物，是以4-氯煙醛和所示酚為原料按照制備例18的類似方法制備。除非另有說明，原料酚均為市售品或按本文所述制備。粗產物通常具有足以適用于下一步驟的純度，無需進一步純化。


a2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-醇按照Synth.Commun.1991，21，959-964制備。
b3-乙基-4-(甲硫基)苯酚按照J.Med.Chem.1983，26，746制備。
制備例38-39下列式IIb化合物，亦即其中L為-C(H)-，M為-C(H)-，Q為-C(H)-，U為-N-且T為CHO的通式II化合物，是以2-氯煙醛(按照Chem.Pharm.Bull.，2000，48，694制備)和所示市售的酚為原料按照制備例18的類似方法制備。粗產物通常具有足以適用于下一步驟的純度，無需進一步純化。
制備例404-(2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環己二烯-7-基氧基)-N，6-二甲基煙酰胺 混合制備例1產物(1.00g，5.42mmol)與制備例9產物(911mg，5.42mmol)、碳酸鉀(1.49g，10.8mmol)和DMF(5mL)。然后加熱混合物到90-100℃，在此溫度下攪拌20小時。在高真空下除去溶劑，殘留物在DCM/甲醇/880 NH3(93∶7∶1)混合物中淤漿化。通過SiO2短柱過濾混合物，用同樣溶劑混合物洗脫，并蒸發濾液，得到灰白色固體。用乙醚研制得到標題化合物(1.23g，72％)；δH(CDCl3，400MHz)2.44(3H，s)，3.01(3H，d)，3.18(2H，m)，4.46(2H，m)，6.46(1H，s)，6.63(2H，s+d)，7.12(1H，d)，7.39(1H，brs)，9.10(1H，s)；MS m/z(TS+)317(MH+).
制備例41-44下列式IIc化合物，亦即其中L為-C(H)-，M為-N-，Q為-C(Me)-，R為-C(H)-且T為-C(O)NHMe的通式II化合物，是以制備例1產物和所示酚為原料按照制備例40的類似方法制備。在某些情況下，產物通過硅膠快速色譜純化。
制備例456-甲基-4-[4-甲基-3-(甲硫基)苯氧基]煙酰胺 標題化合物系以制備例2產物和4-甲基-3-(甲硫基)苯酚(按照L.Testaferri，M.Tiecco，M.Tingoli，D.Chianelli，F.Maiolo，Tetrahedron，1982，38，2721-2724制備)為原料，按照制備例40的類似方法制備；δH(CD3OD，400MHz)2.31(3H，s)，2.40(3H，s)，2.44(3H，s)，6.57(1H，s)，6.87(1H，dd)，7.05(1H，d)，7.26(1H，d)，8.81(1H，s)；MS m/z(TS+)289(MH+).
制備例466-甲基-4-[4-氯-3-(甲硫基)苯氧基]煙酰胺 標題化合物系以制備例2產物和制備例17的酚為原料，按照制備例40的類似方法制備；δH(CDCl3，400MHz)2.42(3H，s)，2.44(3H，s)，5.85(1H，br)，6.40(1H，s)，6.80(1H，dd)，6.86(1H，d)，7.24(1H，br)，7.40(1H，d)，9.19(1H，s)；MS m/z(ES+)309(MH+).
制備例473-(3-甲基-4-甲硫基苯氧基)異煙腈
在DMF(20mL)中混合制備例71產物(500mg，3.61mmol)與3-甲基-4-甲硫基苯酚(556mg，3.61mmol)和碳酸鉀(748mg，5.41mmol)。攪拌混合物，加熱到110℃反應15小時。冷卻到室溫后，加水(150mL)稀釋混合物，繼用EtOAc(3×100mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層，過濾，蒸發至干。殘留物經快速色譜純化[SiO2；DCM/MeOH(100∶0-99∶1)]，得到無色油狀標題化合物(840mg，91％)；δH(CDCl3，400MHz)2.32(3H，s)，2.44(3H，s)，6.92(2H，m)，7.18(1H，d)，7.47(1H，d)，8.27(1H，s)，8.40(1H，d)；MS m/z(TS+)257(MH+).
制備例48-63下列式IId化合物，亦即其中T為氰基的通式II化合物，是以制備例71化合物和所示酚為原料按照制備例47的類似方法制備。


a由市售品3-氯-2-吡嗪甲腈和4-三氟甲基苯酚制備。
b以市售品苯酚和3-氯-2-吡啶甲腈[按照W.K.Fife，Heterocycles 1984，22，93-96制備]為原料制備。
c4-甲基-3-(甲硫基)苯酚按照L.Testaferri，M.Tiecco，M.Tingoli，D.Chianelli，F.Maiolo，Tetrahedron，1982，38，2721-2724制備。
d3-乙基-4-(甲硫基)苯酚按照P.Jacob III，A.T.Shulgin，J.Med.Chem.1983，26，746制備。
e4-(乙硫基)苯酚按照E.Miller，R.R.Reed，J.Am.Chem.Soc.，1933，55，1224制備。
制備例643-[3-甲基-4-(甲硫基-苯氧基]異煙酰胺 (i)3-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]異煙酸的制備向制備例47的腈(32.3g，由0.12mmol 3-氯異煙腈制備得到的未經柱層析純化的物質)的EtOH(200mL)溶液中加入6M NaOH(200mL)，加熱回流混合物7小時。冷卻到室溫后，減少體積至大約200mL，然后加水(800mL)稀釋混合物。利用冰浴維持溫度低于35℃用濃HCl調節pH至1，過濾所產生的膏狀沉淀。將這種含水濕糊狀物轉移到2L圓底燒瓶內，懸浮在甲苯中，真空濃縮(3×500mL)。50℃真空干燥過夜，得到亮棕色粉末標題酸(35g)，無需進一步純化，直接用于下一步驟；δH(CD3OD，400MHz)2.27(3H，s)，2.40(3H，s)，6.87(2H，m)，7.24(1H，d)，7.95(1H，br)，8.28(1H，s)，8.47(1H，d).
(ii)3-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]異煙酰胺的制備向上步酸(35g)的THF(600mL)懸浮液中加入CDI(19.46g，0.12mol)，室溫攪拌混合物80分鐘。反應液表面用氮氣沖洗以除去CO2，然后在15分鐘內逐滴加入2M的甲胺THF溶液(88mL，0.176mol)。攪拌混合物過夜，然后真空除去溶劑。將殘留物溶于乙醚(1L)，用飽和NH4Cl(aq)(2×300mL)、2M NaOH(2×300mL)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發，得到標題酰胺(28.3g，82％(按3-氯異煙腈計))，為橙色泡沫物；δH(CDCl3，400MHz)2.37(3H，s)，2.48(3H，s)，3.02(3H，d)，6.93(2H，m)，7.21(1H，d)，7.60(1H，br)，8.07(1H，d)，8.20(1H，s)，8.44(1H，d)；MS m/z(ES+)211(MNa+).
制備例652-(3，4-二氯苯氧基)煙甲醛 氮氣氛下，在配有冷凝器和磁力攪拌器的250mL圓底中，向K2CO3(7.0g，51mmol)在70mL無水DMF懸浮液中加入3，4-二氯苯酚(2.9g，17.8mmol)。攪拌混合物15分鐘，加入2-氯煙甲醛(2.4g，17mmol，按照J.Heterocycl.Chem.1995，32，1595制備)，加熱混合物至90-100℃反應5小時。在反應冷卻到室溫過夜后，加水稀釋混合物，繼用EtOAc萃取三次。水層然后再用EtOAc萃取，合并有機層，用水和鹽水洗滌，以Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到棕色固體，進一步真空干燥過夜，然后以EtOAc重結晶，得到褐色結晶標題產物，1.6g；m.p.97-99℃。隨后獲得第二批重0.716g的褐色結晶，濃縮濾液另外得到2.65g基本純凈的標題產物；δH(CDCl3，400MHz)7.08(1H，dd)，7.17(1H，m)，7.43(1H，d)，7.49(1H，d)，8.25(1H，dd)，8.33(1H，dd)，10.50(1H，s).
制備例664-(3，4-二氯苯氧基)煙甲醛 標題化合物以3，4-二氯苯酚和4-氯煙甲醛(按照D.Albanese，M.Penso，M.Zenoni，Synthesis 1999，1294-1296制備)為原料，按照制備例65所述制備；δH(CDCl3，400MHz)6.71(1H，d)，7.04(1H，dd)，7.27(1H，m)，7.55(1H，d)，8.02(1H，s)，8.60(1H，dd)，10.54(1H，s)；MS m/z268(MH+).
制備例672-(3，4-二氯苯氧基)-3-喹啉甲醛 標題化合物以3，4-二氯苯酚和2-氯-3-喹啉甲醛(Aldrich ChemicalCo.)為原料，按照制備例65所述制備；δH(CDCl3，400MHz)7.19(1H，m)，7.50(3H，m)，7.74(2H，m)，7.91(1H，dd)，8.75(1H，s)，10.59(1H，s)；MS m/z318，320(MH+).
制備例682-(4-氯苯氧基)-N，N-二甲基煙酰胺
5分鐘內，向快速攪拌著的10mL苯與二甲胺(2.6mL，40％溶液)混合液中加入2-(4-氯苯氧基)煙酰氯漿狀物(0.536g，2mmol，Maybridge Chemical Co.)。兩相混合物在室溫下攪拌18小時，然后加水和苯稀釋。水層進一步用苯萃取，合并有機層，洗滌(鹽水、水)，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到淺黃色油狀產物(0.432g)；δH(CDCl3，400MHz)8.14(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.33(m，2H)，7.03(m，3H)，3.12(s，3H)，2.99(s，3H)；MS m/z 279，277(MH+).
制備例695-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]煙酸 將5-溴-2-氯煙酸(2.36g，10mmol)、4-三氟甲氧基苯酚(2.14g，12mmol)和K2CO3(4.14g，30mmol)在DMF(30mL)中的混合物于140℃加熱24小時。冷卻到室溫后，加水(150mL)稀釋混合物，用乙酸調pH至6。混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機萃取物，蒸發，得到一油體。用水研制此油體，得到粘稠固體，過濾，先后用水、戊烷洗滌。將所得米色固體懸浮在另一份戊烷中，超聲處理，過濾，60℃真空干燥，得到米色固體產物(0.92g，24％)；δH(CDCl3，300MHz)7.19(2H，m)7.28(2H，m)，8.35(1H，s)，8.58(1H，s)；MS m/z(TS+)378，380(MH+).
制備例705-溴-N，N-二甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]煙酰胺 向制備例69(880mg，2.3mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(1.83mL，10.5mol)、HOBt(472mg，3.5mmol)和WSCDI(537mg，2.8mmol)，形成棕色溶液。順序加入MgSO4(2g)和二甲胺鹽酸鹽(380mg，4.7mmol)，在室溫下攪拌混合物2小時。Tlc分析顯示仍剩余有原料，故再加入一份WSCDI(100mg，0.5mmol)和二甲胺鹽酸鹽(190mg，2.3mmol)，繼續攪拌2小時。加入水(50mL)，分出有機層，水層用CH2Cl2(2×50mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發。殘留物經柱層析純化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(99∶1∶0.1)]，得到所需產物(355mg，38％)；δH(CDCl3，300MHz)3.02(3H，s)，3.14(3H，s)，7.15(2H，m)，7.23(2H，m)，7.85(1H，d)，8.19(1H，d)；MS m/z(ES+)405，407(MH+).
制備例713-氯-異煙腈
標題化合物按照改進的J.Rokach和Y.Girard，J.Heterocycl.Chem.1978，15，683-684的基本方法制備。20℃、氮氣氛下，在配備回流冷凝器的反應器中，將4-氰基吡啶-N-氧化物(250g，2.08mol)分批加到攪拌著的PCl5(599.94g，2.88mol)與POCl3(800mL，8.71mol)懸浮液內。加料期間溫度升高至41℃。100℃攪拌混合物3小時，然后冷卻到95℃，轉移到由6M HCl(200mL)與6∶4的冰水混合物(5994g)組成的混合物中，控制轉移速率保持溫度低于15℃(約35分鐘)。冷卻所形成的棕色溶液低于5℃，加33％NaOH水溶液(約4.5L)調pH至4.15，期間保持溫度低于5℃。過濾產生的米色沉淀，用水(4×500mL)充分洗滌，盡可能抽干。將殘留物懸浮于水(1.5L)和正庚烷(7L)中，于30℃攪拌1小時。分出水相，進一步用正庚烷(2×2L)萃取，每次在30℃下攪拌30分鐘。合并的庚烷層，干燥(Na2SO4，136g)，過濾，減壓濃縮所得溶液至重1.9kg(約3L)，此時產物開始結晶。冷卻混合物到0℃，攪拌1.5小時，然后過濾產物，用冰冷正庚烷(2×125mL)洗滌，室溫下在循環空氣干燥器中干燥，得到結晶固體產物(129.08g，44.8％)；m.p.73.4℃。
生物活性如下所述測試本發明一些化合物抑制人5-羥色胺轉運體攝取5-羥色胺之能力的生物活性。
(i)細胞培養將被人5-羥色胺轉運體(hSERT)、去甲腎上腺素轉運體(hNET)或多巴胺轉運體(hDAT)穩定轉染的人胚胎腎細胞(HEK-293)在標準細胞培養技術下培養(37℃、5％CO2下在DEME培養基(補加有10％滲析胎牛血清(FCS)、2mM I-谷氨酰胺和250μg/ml遺傳霉素)中培養細胞)。收獲用于試驗的細胞，得到含750,000細胞/ml的細胞懸液。
(ii)測定抑制效力將所有試驗化合物都溶于100％DMSO中，在測定緩沖液中稀釋到適當試驗濃度。測定在96孔濾膜底板中進行。細胞(7500細胞/測定孔)在含有試驗化合物、標準抑制劑或化合物賦形劑(1％DMSO)的標準測定緩沖液中預溫育5分鐘。加入3H-5-羥色胺、3H-去甲腎上腺素或3H-多巴胺底物啟動反應。所有反應均于室溫下在搖動培養箱中進行。對于hSERT和hDAT試驗，溫育時間為5分鐘，而hNET試驗的溫育時間則為15分鐘。利用多頭抽真空裝置移去反應混合物，接著迅速用冰冷測定緩沖液洗滌，由此終止反應。然后測量摻入到細胞內的3H-底物數量。
在微波爐中干燥試驗板，加入閃爍液，測定放射活性。試驗化合物的效力用IC50值表示(即50％抑制放射性標記底物特異性攝取到細胞中需要的試驗化合物濃度)。
(iii)標準測定緩沖液組成鹽酸trizma(26mM)NaCl(124mM)KCl(4.5mM)KH2PO4(1.2mM)MgCl2.6H2O(1.3mM)抗壞血酸(1.136mM)葡萄糖(5.55mM)pH 7.40CaCl2(2.8mM)優降寧(100μM)注緩沖液的pH值在加入CaCl2和優降寧之前用1M NaOH調至7.40。
(iv)測定參數總匯
本發明化合物是強有效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
具有小于等于50nM 5-羥色胺再攝取抑制(SRI)IC50值的化合物包括下列實施例的標題化合物18-28，30-44，46-49，51-52，55，58-72，74-78，80-88，90-106和108。
具有小于等于25nM 5-羥色胺再攝取抑制(SRI)IC50值且對5-羥色胺再攝取的抑制效力比對多巴胺重再攝取或去甲腎上腺素再攝取的抑制效力高100倍或以上的化合物包括下列實施例的標題化合物18-23，25，27-28，30-35，38，40，42，44，46-49，51-52，55，58-62，64-68，70，72，78，80-85，87-88，90-92，94-98，101，105和108。
具有小于等于25nM 5-羥色胺再攝取抑制(SRI)IC50值且對5-羥色胺再攝取的抑制效力比對多巴胺再攝取和去甲腎上腺素再攝取的抑制效力高100倍或以上的化合物包括下列實施例的標題化合物18-22，27-28，30-35，38，44，46-48，51，59，61，64-67，78，80，82，84，87-88，90-92，95-98和101。
權利要求
1.式(I)化合物，其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物 其中L和U可以相同或不同，并且為-N-，-N+(-O-)-或-C(H)-；M和Q可以相同或不同，并且為-N-，-N+(-O-)-或-C(R4)-；其中環A包含1或2個氮原子，并且其中當L，U，M或Q為-N+(-O-)-時，環A不含其它氮原子；R1和R2可以相同或不同，并且為氫，C1-C6烷基，(CH2)m(C3-C6環烷基)，其中m＝0，1，2或3，或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成氮雜環丁烷環；W，Y和Z可以相同或不同，并且為氫，鹵素，C1-C6烷基，CF3，OCF3，C1-C4烷硫基或C1-C4烷氧基；或者Y和Z如此連接，使得Y和Z與互連原子一起形成稠合5-至7-元碳環或雜環，這種環可以是飽和、不飽和或芳香性的，并且其中當Y和Z形成雜環時，除碳原子外，連接鏈還包含1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；而且其中的W，Y和Z不能同時為氫；和各R4獨立地為A-X，其中A＝-(CH2)p-，其中p為0，1或2；X為氫，CONR6R7，SO2NR6R7，SO2NHC(＝O)R6，羥基，C1-4烷氧基，NR8SO2R9，NO2，NR6R11，CN，CO2R10，SR10，S(O)R9或SO2R10；R6，R7，R8和R10可以相同或不同，并且為氫或任選被一個或多個R12獨立取代的C1-6烷基；R9為任選被一個或多個R12獨立取代的C1-6烷基；R11為氫，任選被一個或多個R12獨立取代的C1-6烷基，C(O)R6，CO2R9，C(O)NHR6或SO2NR6R7；R12為氟，羥基，CO2H，C3-6環烷基，NH2，CONH2，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基或含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子且任選被一個或多個R13獨立取代的5-或6-元雜環；或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成任選被一個或多個R13獨立取代的4-、5-或6-元雜環；或者含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子且任選被一個或多個R13獨立取代的5-或6-元雜環；其中R13為羥基，C1-C4烷氧基，氟，C1-C6烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-NH2，-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；或者當M和Q都為CR4時，這兩個R4基團可以如此連接，使得它們與互連原子一起形成5-至7-元的碳環或雜環，這種環可以是飽和、不飽和或芳香性的。
2.根據權利要求1的化合物，其中L，U，M和Q中僅有一個為-N-或-N+(-O-)-。
3.根據權利要求2的化合物，其中L為-C(H)-。
4.根據前述任一項權利要求的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，并且為氫或C1-C6烷基，或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成氮雜環丁烷環。
5.根據前述任一項權利要求的化合物，其中R1為甲基和R2為氫或甲基，或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成氮雜環丁烷環。
6.根據前述任一項權利要求的化合物，其中R1為甲基和R2為氫或甲基。
7.根據前述任一項權利要求的化合物，其中W為氫，C1-6烷基，C1-4烷氧基或鹵素。
8.根據前述任一項權利要求的化合物，其中W為氫，甲基或乙基；Y和Z可以相同或不同，并為氫、甲基、乙基、CF3、OCF3、甲硫基、乙硫基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或溴；或者Y和Z如此連接，使得Y和Z連同互連原子一起形成稠合的5-7元碳環或雜環，這種環可以是飽和、不飽和或芳香性的，并且其中當Y和Z形成雜環時，除碳原子外，連接鏈還包含1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；其中W，Y和Z不能同時為氫。
9.根據前述任一項權利要求的化合物，其中W為氫；Y和Z可以相同或不同，并為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲硫基、乙硫基、甲氧基或乙氧基；或者Y和Z如此連接，使得Z和Y連同互連原子一起形成含有一個或多個硫原子的稠合5-7元雜環；其中Y和Z不能同時為氫；
10.根據前述任一項權利要求的化合物，其中當Y和Z連同它們所連接的原子一起形成含有一個或多個硫原子的稠合5-7元雜環時，形成稠合環的連接鏈為-S(CH2)2-，-CH2S-CH2-或-S(CH2)2O-，其中這些連接鏈的兩端對應于Y和Z兩個基團。
11.根據前述任一項權利要求的化合物，其中，當存在時，各R4獨立地為-(CH2)p-X，其中p為0，1或2；X為氫，CONR6R7，SO2NR6R7，SO2NHC(＝O)R6，羥基，C1-4烷氧基，NR8SO2R9，NO2，NR6R11，CN，CO2R10，SR10，S(O)R9或SO2R10；其中R6，R7，R8，R10或R11可以相同或不同，并且為氫或C1-6烷基；以及R9為C1-6烷基。
12.根據前述任一項權利要求的化合物，其中，當存在時，各R4獨立地為-(CH2)p-X，其中p為0或1；X為氫，CONR6R7，SO2NR6R7，NR8SO2R9，羥基或NR6R11；其中R6，R7，R8，或R11可以相同或不同，并且為氫或C1-6烷基；以及R9為C1-6烷基。
13.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物選自下列N-甲基-N-({4-[4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)胺，N-{[4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-吡啶基]甲基}-N-甲基胺，N-({4-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N-甲基胺，N-甲基-N-({3-[4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲基)胺，N-甲基-N-({3-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲基)胺，N-{[4-(2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環己二烯-7-基氧基)-6-甲基-3-吡啶基]甲基}-N-甲基胺，N-甲基-N-({6-甲基-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)胺，N-({4-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基胺，N-({4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基胺，N，N-二甲基-N-({3-[4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲基)-胺，N-{[4-(2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-吡啶基]甲基}-N，N-二甲基胺，N-({4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基胺，N，N-二甲基-N-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)胺，N，N-二甲基-N-({4-[4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)胺，和N，N-二甲基-N-({4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-胺。
14.一種組合物，其包括權利要求1-13中任一項所述的式(I)化合物，或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物，以及可藥用的稀釋劑或載體。
15.用作藥物的權利要求1-13中任一項所述的式(I)化合物，或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物。
16.權利要求1-13中任一項所述的式(I)化合物，或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物在制備用于治療或預防與單胺轉運體功能調控有關之疾病的藥物方面的應用。
17.權利要求16所述的用途，其中所述病癥選自高血壓、抑郁癥、泛化性焦慮癥、恐怖癥、創傷后緊張綜合癥、回避人格病、早泄、進食障礙疾患、肥胖癥、化學品依賴性、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茨海默病、強迫觀念與行為障礙、恐慌癥、記憶障礙、帕金森病、內分泌紊亂、血管痙攣、小腦性共濟失調、胃腸道疾病、精神分裂癥的負性綜合癥、經前期綜合癥、肌纖維痛綜合癥、壓迫性尿失禁、圖雷特綜合癥、撥毛癖、盜竊癖、男性陽痿、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、慢性振發性偏頭痛、頭痛(伴有血管疾病)、情緒不穩定性、病理性喊叫、睡眠障礙疾患(猝倒)和休克。
18.權利要求16和17所述的用途，其中所述病癥選自抑郁癥、注意力不集中的過度反應癥、強迫觀念與行為障礙、創傷后精神緊張性障礙、物質濫用癥或性功能障礙。
19.權利要求16-18中任一項所述的用途，其中所述病癥為早泄。
全文摘要
本發明涉及顯示出作為選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑之活性的式(I)化合物。
文檔編號C07D409/12GK1656072SQ02809250
公開日2005年8月17日 申請日期2002年3月27日 優先權日2001年4月11日
發明者M·D·亞當, M·D·安德魯斯, G·E·于默, D·赫普沃思, H·R·小霍華德, D·S·米德爾頓, A·斯托比 申請人:輝瑞大藥廠