專利名稱：生產2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的方法
技術領域：
本發明涉及式I的2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃 包括式I的對映異構純化合物和它的鹽的制備方法，其特征在于使5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛直接與2-氨基甲基苯并二氫吡喃或其鹽在還原條件下反應，得到式I化合物，如果需要的話，將所得式I化合物用酸處理，轉化為一種它的鹽。
化合物2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃在US5,767,132中被公開為外消旋物和對映異構純化合物。US 5,767,132同樣描述了生理學上可接受的鹽的制備(第9欄第6至32行)和制備過程(實施例5和19)。
式I的2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃及其鹽是選擇性多巴胺D2受體拮抗劑和5-HT1A受體激動劑。它們因此適合用于藥物的制備，該藥物用于預防和/或治療腦梗塞繼發疾病(腦卒中)，例如中風和腦缺血，用于預防和控制腦障礙，例如偏頭痛、焦慮、緊張與抑郁狀態的治療、中樞神經原因的性功能障礙、睡眠和營養攝取障礙，或者用于治療精神病，例如精神分裂癥、分裂情感性精神病或循環性精神病。
術語“焦慮狀態”還表示伴有與沒有廣場恐怖的驚恐性障礙、強迫性障礙或強迫人格障礙、特異性焦慮癥、社會焦慮癥、急性應激反應障礙、創傷后應激反應障礙、泛化性焦慮癥、精神作用物質誘發的焦慮癥以及由醫學疾病因素引起的焦慮癥。
式I的2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃及其鹽此外適合于消除認知缺陷、提高學習與記憶能力和治療阿爾茨海默氏病。它們同樣能夠用于治療高血壓療法、內分泌學與婦科學中的副作用，例如用于治療肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發性閉經、經前綜合征或不需要的產后泌乳。
這些化合物因此能夠在人和獸醫中用作藥物活性成分。它們此外能夠用作其他藥物活性成分的制備中間體。
由于2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃、尤其是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃以及(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃及其鹽是非常有希望的藥物活性成分，它的制備是非常重要的。
本發明的目的因此是發現上述化合物的新的有效合成途徑。
在US 5,767,132實施例5和19所述作為外消旋物和對映異構純化合物的2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的已知合成法中，使2-氨基甲基苯并二氫吡喃的外消旋物和對映異構純化合物或這些化合物對應的鹽與3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)吡啶反應。不過，原料3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)吡啶是皮膚刺激性的，可能導致過敏反應。此外，“鹵代氨基化合物”；例如3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)吡啶具有放熱分解的趨勢，因為在單一的分子中同時存在烷基化官能團和可烷基化的官能團(Chem.-Ing.-Tech.1979，51，928-933)。
本發明因此涉及式I的2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃及其鹽的制備方法， 其特征在于(1)使式II的5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛
直接與2-氨基甲基苯并二氫吡喃或其鹽在還原條件下反應，得到式I化合物，和(2)將所得式I化合物用酸處理，轉化為一種它的鹽。
新方法優于US 5,767,132所公開的方法的優點在于雙重烷基化作用受抑制減少了副產物。轉化過程后，活性成分不含具有兩個芳基吡啶基團的副產物，這簡化了活性成分的純化。
與標準文獻所公開的醛與伯胺反應制備仲胺的途徑相比(Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有機化學方法)，11/1卷)，在根據本發明的方法中沒有必要消去水以得到醛亞胺中間體。相反，可以直接將醛、按照本發明為5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛直接與2-氨基甲基苯并二氫吡喃在還原條件下結合。
優于發生在標準條件下的還原胺化作用的優點所以在于需要更少數量的試劑和更低的熱負荷。這同樣導致更少的雜質和副反應。尤其是，在加入催化劑、即一種酸、例如對甲苯磺酸的共沸生成溶劑中加熱數小時是不必要的。熱負荷醛的典型副反應例如是歧化反應為醇和酸，或者消去水的低聚反應，例如得到取代的三噁烷。
另外，已經發現2-氨基甲基苯并二氫吡喃的反應形式(游離堿)不必單獨制備，而是可以直接從該胺的貯存穩定性鹽形式就地制備。分離游離堿的省略意味著至少一步液/液分配是不必要的。這另外限制了溶劑的消耗。
本發明因此涉及如上所述的方法，其特征在于2-氨基甲基苯并二氫吡喃的反應形式是從2-氨基甲基苯并二氫吡喃的鹽就地制備的。
特別適合的2-氨基甲基苯并二氫吡喃的鹽是2-氨基甲基苯并二氫吡喃馬來酸鹽、2-氨基甲基苯并二氫吡喃鹽酸鹽和2-氨基甲基苯并二氫吡喃碳酸鹽。按照本發明，特別有利的是2-氨基甲基苯并二氫吡喃鹽酸鹽的使用。
式I的2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃在苯并二氫吡喃結構的2-位含有手性中心，因此可以存在外消旋或旋光活性形式。式I涵蓋外消旋物和對映異構純化合物(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃和(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃。
外消旋物包括2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃的外消旋體，可以通過本身已知的方法被機械或化學拆分為異構體。非對映異構體優選地是通過與旋光活性拆分劑的反應從外消旋混合物生成的。適合的拆分劑的實例是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或氨基酸的D與L形式，或各種旋光活性樟腦磺酸，例如β-樟腦磺酸。
借助于填充有旋光活性拆分劑(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸)的柱子的對映異構體色譜分離也是有利的；適合的洗脫劑的實例是己烷/異丙醇/乙腈混合物，例如體積比為82∶15∶3，或者例如WO 97/47617所述。
非對映異構體的拆分還可以通過標準純化方法進行，例如分步結晶(A.Collet，S.H.Wilen，對映異構體、外消旋體和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)，Wiley(New York)1981)。
當然，還有可能使用已經是旋光活性的2-氨基甲基苯并二氫吡喃((R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃或(S)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃)，通過上述方法得到旋光活性的式I化合物。
外消旋的2-氨基甲基苯并二氫吡喃是商業上可得到的，或者可以通過已知合成方法制備。
(R)-或(S)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃可以通過已知合成方法制備。
制備例如可以這樣進行，從商業上可得到的苯并二氫吡喃-2-羧酸開始，通過下述反應(1)與亞硫酰氯反應，得到酰氯，(2)與手性胺反應，得到酰胺的非對映異構體混合物，
(3)通過上述常規方法拆分非對映異構體，(4)還原非對映異構的酰胺為對應的N-取代的2-氨基甲基苯并二氫吡喃，和(5)脫烷基化，例如通過催化氫化作用，得到對映異構純的2-氨基甲基苯并二氫吡喃。根據手性胺的構型，得到(R)或(S)對映異構體。
本發明同樣涉及式Ia的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃及其鹽的制備方法， 其特征在于(1)使式II的5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛 直接與(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃或其鹽在還原條件下反應，得到式Ia化合物，(2)將所得式Ia化合物用酸處理，轉化為一種它的鹽。按類似方式使用(S)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃，得到化合物I的(S)對映異構體。
作為替代選擇，(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃也可以這樣制備，使外消旋的2-氨基甲基苯并二氫吡喃與(S)-N-甲苯磺酰基脯氨酸反應，然后通過結晶拆分外消旋物。外消旋胺與對映異構純的N-甲苯磺酰基-(S)-脯氨酸的兩種非對映異構鹽的溶解度是如此不同，以致于可以通過常規的結晶得到式III的純(R)/(S)非對映異構體。所以，生成式III的(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃N-(甲苯磺酰基)-(S)-脯氨酸鹽。
隨后通過堿萃取，從式III化合物釋放出對映異構純的(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃。按類似方式使用(R)-N-甲苯磺酰基脯氨酸，得到(S)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃。
本發明此外涉及(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其鹽的制備方法，其特征在于采用(S)-氨基甲基苯并二氫吡喃，它是使用(S)-N-甲苯磺酰基脯氨酸從外消旋的氨基甲基苯并二氫吡喃通過外消旋物的拆分制備的。
本發明同樣涉及非對映異構鹽(S)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃N-(甲苯磺酰基)-(R)-脯氨酸鹽。
式HI化合物在上述(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃及其鹽的合成中是具有價值的中間體。
本發明因此涉及上述(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其鹽的制備方法，其特征在于采用(R)-氨基甲基苯并二氫吡喃，它是使用(S)-N-甲苯磺酰基脯氨酸從外消旋的氨基甲基苯并二氫吡喃通過外消旋物的拆分制備的。
本發明同樣涉及非對映異構鹽(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃N-(甲苯磺酰基)-(S)-脯氨酸鹽。
(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃N-(甲苯磺酰基)-(S)-脯氨酸鹽的制備和隨后的堿萃取描述在實施例4中。該鹽的X-射線結構分析如
圖1和圖2所示。兩個不對稱中心的相對構型可以由圖1和2加以確認。(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃的構型可以源于天然氨基酸(S)-脯氨酸的絕對構型。
圖1(Fig.1)(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃N-(甲苯磺酰基)-(S)-脯氨酸鹽的X-射線結構分析；圖2(Fig.2)(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃N-(甲苯磺酰基)-(S)-脯氨酸鹽的X-射線結構分析。
5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛可以通過已知的合成方法制備。制備例如可以這樣進行，從商業上可得到的5-(4-氟苯基)煙酸開始，通過下述反應(1)例如在硼氫化物的存在下，還原為5-(4-氟苯基)-3-羥甲基吡啶，隨后(2)例如使用二氧化錳(MnO2)氧化該醇，得到所需的醛。
所述醛的另一個可供選擇的制備方法是還原3-氰基-5-(4-氟苯基)吡啶，例如通過氫化作用，或者使用氫化物，例如氫化二異丁基鋁或氫化三叔丁氧基鋁鋰。
5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛與2-氨基甲基苯并二氫吡喃鹽酸鹽、尤其是(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃鹽酸鹽的反應是在還原反應條件下進行的，例如在硼氫化物或氫化催化劑的存在下。
適合的硼氫化物是硼氫化鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鉀或氫化硼，它們位于聚合載體材料上，例如Amberlyst A-26 BH4-型。特別優選硼氫化鈉，它已經先與甲醇反應，得到三甲氧基硼氫化鈉。
任何溶劑都適合于在硼氫化物存在下的所述反應，只要它不干擾原料即可。特別適合的是質子性溶劑，例如醇，例如乙醇或甲醇，或其混合物。
適合的反應溫度為0-70℃，優選10-50℃，特別優選20-35℃。
本發明還涉及如上所述的方法，其特征在于該反應是在硼氫化物的存在下進行的。
5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛與2-氨基甲基苯并二氫吡喃鹽酸鹽、尤其是(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃鹽酸鹽的反應同樣可以在氫氣和氫化催化劑的存在下進行。
適合的氫化催化劑例如有第八副族金屬，例如阮內鎳、鈀或鉑。鈀或鉑催化劑可以位于載體材料，例如活性炭、碳酸鈣、硫酸鋇或碳酸鍶上，呈其氧化物的形式，例如氧化鉑，或細分的形式。
反應優選地是在1至200巴的壓力下、在-80至+150℃的溫度下進行的，特別優選室溫和大氣壓。
適合的溶劑例如有醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；羧酸，例如乙酸；酯，例如乙酸乙酯；或醚，例如四氫呋喃(THF)或二噁烷。同樣可以采用上述溶劑的溶劑混合物，如果需要的話還有含水溶劑混合物。
本發明因此涉及如上所述的方法，其特征在于該反應是在氫和氫化催化劑的存在下進行的。
所得式I堿可以用酸轉化為有關的酸加成鹽。適合于該反應的酸是生成生理學上可接受的鹽的那些。因而，可以使用無機酸，例如硫酸、氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸，磷酸，例如正磷酸，硝酸、氨基磺酸；以及有機酸，尤其為脂族、脂環族、芳脂族、芳族或雜環的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一-與二-磺酸和月桂基硫酸。
在優選的實施方式中，鹽的生成是在乙醇中進行的，用鹽酸(37％)進行沉淀，得到2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃二鹽酸鹽半水合物、(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃二鹽酸鹽半水合物或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃二鹽酸鹽半水合物。
本發明涉及如上所述的方法，其特征在于制備了(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃二鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃二鹽酸鹽。
在同樣優選的實施方式中，鹽的生成是在-5℃下進行的，向7％所述堿的乙醇溶液中加入化學計算量的37％鹽酸水溶液，得到(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
本發明尤其涉及如上所述的方法，其特征在于制備了(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
即使沒有進一步的說明，也應認為本領域技術人員將能夠在最廣泛的范圍里利用上述說明。優選的實施方式應當因此僅被視為描述性公開，絕對不是限制性的。
上下文中的所有溫度細節均以℃給出。下列實施例中，“常規處理”意味著如果必要的話加入水，如果必要的話調節pH為2至10，這取決于終產物的結構，將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，將有機相經硫酸鈉干燥，蒸發，產物經過硅膠色譜和/或結晶純化。
實施例1向150ml乙醇中加入20.3g(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃鹽酸鹽，在攪拌下滴加36.8g 20％乙醇鈉的乙醇溶液。在35℃下向該懸液加入20.5g 5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛，將混合物攪拌另外3小時。加入4.2g硼氫化鈉后，將混合物攪拌另外4小時，然后在室溫下滴加62ml水。然后歷經一小時將反應混合物的pH用37％鹽酸調至pH 4。濾出晶體，用乙醇洗滌，在減壓下干燥，得到27.2g(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽(收率69％)。
實施例2向130g甲醇中加入20.27g 2-氨基甲基苯并二氫吡喃鹽酸鹽，隨后加入20.4g 30％甲醇鈉的甲醇溶液。在35℃下向該白色懸液加入20.43g 5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛，將混合物攪拌1.5小時，然后分批加入4.20g硼氫化鈉。15小時后，加入56.4ml水，將混合物的pH用37％鹽酸調至pH2。懸液冷卻至0℃后，濾出晶體，用甲醇洗滌，在減壓下干燥，得到28.2g 2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽(收率64％)。
實施例3將5.07g(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃和5.00g 5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛溶于38ml THF，在攪拌下加入6g 5％披鈀活性炭。在攪拌下使混合物在室溫和大氣壓下氫化。氫的消耗完全時，濾出催化劑，蒸餾除去溶劑，得到8.66g(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃(收率68％)。
實施例4(1)向31.0g NaOH的300ml水溶液中加入45.0g(S)-脯氨酸。固體溶解后，加入74.6g對甲苯磺酰氯，將混合物在70℃下攪拌4小時。混合物冷卻至室溫后，加入30ml 37％鹽酸，將溶液用甲基叔丁基醚萃取數次。收集有機相，蒸發，將殘余物溶于60ml乙醇。隨后將該混合物緩慢滴加到42.2g外消旋-2-氨基甲基苯并二氫吡喃的200ml乙醇溶液中。濾出所得沉淀，用乙醇洗滌，干燥，得到43.0g(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃N-(甲苯磺酰基)-(S)-脯氨酸鹽(理論收率的77％)，以圖1和2為特征。
(2)將20.4g(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃N-(甲苯磺酰基)-(S)-脯氨酸鹽懸浮在60ml甲苯中，用2.07g NaOH的40ml水溶液萃取。將水相用甲苯反萃取，與第一有機相一起蒸發。將殘余物溶于500ml乙醇，然后加入4.88g 37％鹽酸。將混合物在室溫下攪拌后，將懸液冷卻至-10℃，濾出結晶固體，干燥至恒重后，得到7.95g(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽(理論收率的85％)。根據HPLC，該物質是對映異構純的。
HPLC數據柱子Daicel Crownpak CR(+)(150*4mm，填充材料5μm)流動相90％水(用HClO4調節至pH2.0)，10％甲醇流速1.2ml/分鐘保留時間53分鐘
權利要求
1.式I的2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃及其鹽的制備方法， 其特征在于(1)使式II的5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛 直接與2-氨基甲基苯并二氫吡喃或其鹽在還原條件下反應，得到式I化合物，和(2)將所得式I化合物用酸處理，轉化為一種它的鹽。
2.根據權利要求1的方法，其特征在于2-氨基甲基苯并二氫吡喃的反應形式是從氨基甲基苯并二氫吡喃的鹽就地制備的。
3.根據權利要求1或2的方法，其特征在于該反應是在硼氫化物的存在下進行的。
4.根據權利要求1或2的方法，其特征在于該反應是在氫和氫化催化劑的存在下進行的。
5.根據權利要求1至4一項或多項的方法，其特征在于制備(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其鹽。
6.根據權利要求1至5一項或多項的方法，其特征在于采用(R)-氨基甲基苯并二氫吡喃，它是使用(S)-N-甲苯磺酰基脯氨酸從外消旋的氨基甲基苯并二氫吡喃通過外消旋物的拆分制備的。
7.根據權利要求1至6一項或多項的方法，其特征在于制備(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
8.根據權利要求1至6一項或多項的方法，其特征在于制備(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃二鹽酸鹽。
9.(R)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃N-(甲苯磺酰基)-(S)-脯氨酸鹽。
10.根據權利要求1至4一項或多項的方法，其特征在于制備(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃或其鹽。
11.根據權利要求1至4一項或多項的方法，其特征在于采用(S)-氨基甲基苯并二氫吡喃，它是使用(R)-N-甲苯磺酰基脯氨酸從外消旋的氨基甲基苯并二氫吡喃通過外消旋物的拆分制備的。
12.根據權利要求1至4一項或多項的方法，其特征在于制備(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
13.根據權利要求1至4一項或多項的方法，其特征在于制備(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃二鹽酸鹽。
14.(S)-2-氨基甲基苯并二氫吡喃N-(甲苯磺酰基)-(R)-脯氨酸鹽。
全文摘要
本發明涉及生產2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃、其對映異構體和鹽的方法。所述方法的特征在于使5－(4－氟苯基)吡啶－3－甲醛直接與氨基甲基苯并二氫吡喃或其鹽在還原條件下反應，得到2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲氨基甲基]苯并二氫吡喃，可選地通過酸處理轉化為一種生理學上可接受的鹽。
文檔編號C07D311/58GK1622944SQ02808868
公開日2005年6月1日 申請日期2002年4月8日 優先權日2001年4月26日
發明者H-H·伯克爾, S·紐恩費爾德, L·甘特澤特, R·克尼爾米, E·西蒙, R·德范特, U·赫爾姆, H·魯博爾德 申請人:默克專利股份有限公司