專利名稱：芐醇類的制造方法
技術領域：
本發明涉及制造芐醇類的方法。苯環被鹵代烷基取代的芐醇類作為農藥或者醫藥的中間體來說是有用的化合物。
背景技術：
作為芐醇類的制造方法，已知有多種方法。例如在美國專利第4118561號公報中記載了使4-(三氟甲基)苯甲酸與作為還原劑的氫化鋁鋰作用制造相應的芐醇的方法，但是以工業規模使用氫化鋁鋰這樣的有著火危險性的藥品，在安全方面存在問題。另外在特開2001-2601號公報中記載了使鹵代烷基取代的芳基溴在鈀催化劑以及甲酸鈉存在下與一氧化碳反應制造相應的芐醇的方法，但是該方法使用高價的芳基溴以及需要回收鈀催化劑，這點在工業上成為問題。另外在特開平11-158095號公報中記載了使格氏試劑與低聚甲醛在堿存在下反應制造醇類的方法，作為格氏試劑的制造方法，記載了使鹵素取代的α-溴代苯乙烯與金屬鎂反應的方法，但是使用高價的α-溴代苯乙烯這點在工業上成為問題。
發明的公開本發明所要解決的課題是，使用便宜的原料，安全并且有效地制造按照現有的方法難以工業規模制造或者不得不使用高價的原料的芐醇類。
本發明涉及式(I) (式中，R1為氟原子和/或氯原子取代的烷基)表示的芐醇類的制造方法，特征在于使式(II)
(式中，R1如上所述)表示的芳基氯與鎂在低級鹵代烷存在下反應生成的式(III) (式中，R1如上所述)表示的格氏試劑與甲醛和/或其聚合物反應。
作為R1中包含的氟原子和/或氯原子取代的烷基，可列舉碳原子數為1～6的烷基，具體可列舉的是-CF3、-CF2H、-CF2CHF2、-ClCF2、-CF2CF2CF3、-CH(CH3)CF3等。其中優選氟原子取代的烷基，更優選氟原子取代的碳原子數為1～3的烷基。
使式(II)的芳基氯與鎂在低級鹵代烷存在下反應生成式(III)的格氏試劑的反應，是在由芳基氯這樣的反應性低的鹵化物生成格氏試劑時，通過使低級鹵代烷與鎂反應提高鎂的反應性，生成所希望的格氏試劑的反應。在該反應中的芳基氯、鎂以及低級鹵代烷的添加順序，可以是成批添加，也可以是以任意的添加順序，例如使得鎂與一部分低級鹵代烷預先反應、再向其中同時或者分別添加殘余的低級鹵代烷(與先添加的可以相同，也可以不同)和芳基氯的方法，或者向芳基氯和鎂的混合溶液中緩慢滴入低級鹵代烷的方法等。另外該生成格氏試劑的反應，根據需要也可以在氮氣、氦氣、氬氣等惰性氣體的氛圍下進行。
在上述反應中，為了進一步提高鎂的反應性，根據需要可以對鎂進行一定的處理。具體地講，可以在氮氣、氦氣、氬氣等惰性氣體的氛圍下邊加熱鎂邊除去水分，并進行粉碎增大表面積的處理。通過提高鎂的反應性，可以提高式(I)芐醇類的收率。
作為上述反應中使用的低級鹵代烷，可列舉氯原子、溴原子或者碘原子取代的碳原子數為1～6的烷烴。具體地講可列舉的是溴代乙烷、1，2-二溴乙烷、碘代乙烷、1-氯丙烷、2-氯丙烷、1-溴丙烷、2-溴丙烷、1，2-二氯丙烷、1，2-二溴丙烷等。其中優選氯原子或者溴原子取代的碳原子數為1～6的烷烴，更優選氯原子或者溴原子取代的碳原子數為1～3的烷烴。另外，低級鹵代烷可以單獨使用1種，也可以同時使用2種或以上，在同時使用2種或以上的情況下在成本或者收率方面顯示出優選的傾向。例如，可列舉的是同時使用氯原子取代的烷烴和溴原子取代的烷烴，或者同時使用氯原子取代的烷烴和碘原子取代的烷烴等，但是其中優選同時使用氯原子取代的烷烴和溴原子取代的烷烴。
通過使上述反應得到的式(III)的格氏試劑與甲醛和/或其聚合物反應，可以制造式(I)的芐醇類。這里所說的甲醛和/或其聚合物，是指作為低聚甲醛的聚合物、通過在200℃附近熱分解低聚甲醛等得到的單體以及它們的合用。在該反應中，預先干燥低聚甲醛除去水分對于提高式(I)的芐醇類的收率是優選的。另外，該反應根據需要也可以在氮氣、氦氣、氬氣這樣的惰性氣體的氛圍下進行。
在式(III)格氏試劑與甲醛和/或其聚合物的反應中，根據需要可以使堿存在。作為堿，可列舉的是例如三甲胺、三乙胺、吡啶、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯這樣的叔胺類；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀這樣的堿金屬的醇鹽等。在該反應中，通過使堿存在，對于提高式(I)芐醇類的收率是有效的。
本發明芐醇類的制造方法，如上所述，是經過式(III)的格氏試劑的方法，作為操作順序，是先使得式(II)表示的芳基氯與鎂在低級鹵代烷存在下反應，接著向生成的反應混合物中加入甲醛和/或其聚合物，以及根據需要加入堿使其反應的方法，該方法根據需要也可以在上述惰性氣體的氛圍下進行。
在本發明中，式(II)的芳基氯、鎂、低級鹵代烷、甲醛、其聚合物、根據需要使用的堿的各自使用量，根據化合物的種類、反應條件的差異而不同，一般沒有規定，但是相對于1摩爾通式(II)的芳基氯通常為以下的比例。鎂、甲醛(聚合物的情況下換算為甲醛)各自為1.0～5.0摩爾，優選1.5～3.0摩爾，更優選1.6～2.4摩爾，特別優選1.8～2.2摩爾的比例，低級鹵代烷為0.5～4.0摩爾，優選0.8～2.0摩爾，更優選0.8～1.2摩爾，特別優選0.9～1.1摩爾的比例，在使用堿時其使用量為0.001～1.0摩爾、優選0.005～0.5摩爾的比例。
在本發明中，通常在溶劑存在下進行，作為溶劑只要不給反應帶來不良影響的溶劑即可，可列舉的是例如乙醚、四氫呋喃、正丙醚、正丁醚等醚類，其中優選四氫呋喃。
本發明中的反應溫度以及反應時間，根據式(II)的芳基氯、鎂、低級鹵代烷、甲醛或者其聚合物、根據需要使用的堿、溶劑各自的種類、使用形式、添加順序、使用量等而不同，一般沒有規定，但是在生成格氏試劑的前半反應中的反應溫度通常為0～150℃、優選0～100℃、更優選20～70℃，反應時間為1～12小時、優選1.5～8小時、更優選2～6小時。另外，在生成芐醇類的后半反應中的反應溫度通常為0～150℃、優選0～100℃、更優選20～70℃，反應時間為0.5～24小時、優選0.5～12小時、更優選1～6小時。
本發明中的各種構成要素，適宜從上述多種例示和條件中選擇，并且也可以互相組合。即式(II)的芳基氯、鎂、低級鹵代烷、甲醛或者其聚合物、根據需要使用的堿、溶劑各自的種類、使用形式、添加順序以及使用量；反應溫度；反應時間適宜從上述通常范圍的例示和條件以及優選范圍的例示和條件中選擇，并且也可以互相組合。
反應結束后，通過在反應物中進行加水分解，可以得到目標物式(I)的化合物，然后根據需要也可以實施蒸餾或者柱色譜法等精制方法。
通過本發明得到的芐醇類作為農藥或者醫藥的中間體是有用的，也可以作為在制造用于最終制造例如特開平5-279312號公報中記載的腙類化合物而使用的芐基腈時的原料化合物使用。具體地講，通過使芐醇類與通常的鹵化劑反應生成芐基鹵后，使其再與氰化物反應，可以制造上述芐基腈。
實施例1在1升容量的四頸燒瓶中，在氮氣氛圍下將22.3g(0.92mol)鎂邊加熱至100℃，邊用攪拌子用1小時粉碎成細粉。向其中一次加入300ml四氫呋喃和1g(0.041mol)溴代乙烷，使其回流1小時30分鐘。然后滴入83.68g(0.46mol)4-氯三氟甲苯，在回流下再用1小時30分鐘向其中滴入49g(0.45mol)溴代乙烷溶于50ml四氫呋喃得到的溶液。滴加結束后再繼續回流30分鐘，然后冷卻反應溶液至30℃。向該溶液中緩慢加入27.56g(0.92mol)預先干燥的低聚甲醛，使得反應溫度不會上升至30℃或以上，然后在40℃下攪拌1小時，再使其回流1小時。冷卻得到的溶液，將其注入至冰水后，加入濃鹽酸使得pH為2，用醚進行萃取。水洗有機層后，用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。減壓蒸餾殘渣，得到43.7g沸點為95～100℃/11mmHg的4-三氟甲基芐醇。
實施例2在1升容量的四頸燒瓶中，在氮氣氛圍下將22.3g(0.92mol)鎂邊加熱至100℃，邊用攪拌子用1小時粉碎成細粉。向其中一次加入300ml四氫呋喃和1g(0.041mol)溴代乙烷，使其回流1小時30分鐘。然后滴入83.68g(0.46mol)4-氯三氟甲苯，在回流下再用1小時30分鐘向其中滴入49g(0.45mol)溴代乙烷溶于50ml四氫呋喃得到的溶液。滴加結束后再繼續回流30分鐘，然后冷卻反應溶液至30℃。向該溶液中用1小時吹入在200℃下熱分解30.31g(1.01mol)預先干燥的低聚甲醛生成的甲醛氣體，使得反應溫度不會上升至30℃或以上，然后在室溫下攪拌1小時。將得到的溶液注入至冰水后，加入濃鹽酸使得pH為2，用醚進行萃取。水洗有機層后，用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。減壓蒸餾殘渣，得到20.1g沸點為95～100℃/11mmHg的4-三氟甲基芐醇。
實施例3在1升容量的四頸燒瓶中，在氮氣氛圍下將300ml四氫呋喃和13.46g(0.55mol)鎂加熱至40℃，加入1g(0.0081mol)2-溴丙烷并攪拌15分鐘，然后一次加入50g(0.28mol)4-氯三氟甲苯。在回流下用2小時30分鐘向其中滴入34.06g(0.28mol)2-溴丙烷溶于50ml四氫呋喃得到的溶液。滴加結束后再繼續回流15分鐘，然后冷卻反應溶液至50℃。向該溶液中一次加入0.28g(0.0028mol)三乙胺，再用1小時加入16.63g(0.55mol)低聚甲醛，然后使其回流30分鐘。冷卻得到的溶液，加入60ml濃鹽酸溶于300ml冷水得到的溶液，繼續攪拌。然后將有機層分液并餾去溶劑。向殘渣中加入500ml水和2ml 10％的硫酸水溶液，進行共沸蒸餾，用二氯甲烷萃取。水洗有機層后，用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑，得到30.4g粗4-三氟甲基芐醇。
實施例4在1升容量的四頸燒瓶中，在氮氣氛圍下將300ml四氫呋喃和13.46g(0.55mol)鎂加熱至40℃，加入1g(0.0081mol)2-溴丙烷并攪拌15分鐘，然后一次加入50g(0.28mol)4-氯三氟甲苯。在回流下用2小時向其中滴入21.75g(0.28mol)2-氯丙烷溶于50ml四氫呋喃得到的溶液。滴加結束后再繼續回流15分鐘，然后冷卻反應溶液至50℃。向該溶液中一次加入0.28g(0.0028mol)三乙胺，再用1小時加入16.63g(0.55mol)低聚甲醛，然后回流30分鐘。冷卻得到的溶液，加入60ml濃鹽酸溶于300ml冷水得到的溶液，繼續攪拌。然后將有機層分液并餾去溶劑。向殘渣中加入500ml水和2ml 10％的硫酸水溶液，進行共沸蒸餾，用二氯甲烷萃取。水洗有機層后，用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑，得到37.04g粗4-三氟甲基芐醇。
實施例5在1升容量的四頸燒瓶中，加入200ml四氫呋喃、14.58g(0.60mol)鎂、0.74g(0.0060mol)2-溴丙烷以及54.17g(0.30mol)4-氯三氟甲苯，在氮氣氛圍下回流15分鐘，然后在回流下用1小時向其中滴入30.63g(0.39mol)2-氯丙烷溶于70ml四氫呋喃得到的溶液。滴加結束后再繼續回流30分鐘，然后冷卻反應溶液至60℃。向該溶液中用30分鐘加入16.63g(0.55mol)低聚甲醛，然后使其回流30分鐘。冷卻得到的溶液，加入32.37g濃鹽酸溶于400ml冷水得到的溶液，繼續攪拌。然后將有機層分液并餾去溶劑。向殘渣中加入600ml水和2ml 10％的硫酸水溶液，進行共沸蒸餾，用乙醚萃取，餾去用無水硫酸鎂干燥后的溶劑，得到41.78g粗4-三氟甲基芐醇。
權利要求
1.式(I) (式中，R1為氟原子和/或氯原子取代的烷基)表示的芐醇類的制造方法，特征在于使式(II) (式中，R1如上所述)表示的芳基氯與鎂在低級鹵代烷存在下反應生成的式(III) (式中，R1如上所述)表示的格氏試劑與甲醛和/或其聚合物反應。
2.上述權利要求1中記載的方法，其中R1為氟原子和/或氯原子取代的碳原子數為1～6的烷基。
3.上述權利要求1中記載的方法，其中R1為氟原子取代的碳原子數為1～6的烷基。
4.上述權利要求1中記載的方法，其中作為低級鹵代烷，使用氯原子、溴原子或者碘原子取代的碳原子數為1～6的烷烴中的1種或者2種或以上。
5.上述權利要求1中記載的方法，其中作為低級鹵代烷，使用氯原子或者溴原子取代的碳原子數為1～6的烷烴中的1種或者2種或以上。
6.上述權利要求1中記載的方法，其中作為低級鹵代烷，同時使用氯原子取代的碳原子數為1～6的烷烴和溴原子取代的碳原子數為1～6的烷烴。
7.上述權利要求1中記載的方法，其中相對于1摩爾式(II)的芳基氯，使用1.0～5.0摩爾鎂、0.5～4.0摩爾低級鹵代烷、1.0～5.0摩爾甲醛(聚合物的情況下換算為甲醛)。
8.上述權利要求1中記載的方法，其中使式(III)的格氏試劑與甲醛和/或其聚合物在堿存在下反應。
9.上述權利要求8中記載的方法，其中相對于1摩爾式(II)的芳基氯，使用0.001～1.0摩爾堿。
10.上述權利要求1中記載的方法，其中在惰性氣體的氛圍氣體下進行。
11.上述權利要求1中記載的方法，其中在溶劑存在下進行。
12.上述權利要求1中記載的方法，其中反應結束后，在反應物中進行加水分解。
13.式(I) (式中，R1為氟原子和/或氯原子取代的烷基)表示的芐醇類的制造方法，特征在于使式(II) (式中，R1如上所述)表示的芳基氯與鎂在低級鹵代烷存在下反應，接著向生成的反應混合物中加入甲醛和/或其聚合物使其進行反應。
全文摘要
式(I)(式中，R
文檔編號C07C29/40GK1503772SQ02808500
公開日2004年6月9日 申請日期2002年4月9日 優先權日2001年4月23日
發明者小柳徹, 安東孝芳, 磯貝章彥, 彥, 芳 申請人:石原產業株式會社