用于治療難治腫瘤的埃坡霉素衍生物的制作方法

專利名稱：用于治療難治腫瘤的埃坡霉素衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及某些有效的埃坡霉素(Epothilone)類似物在治療用其它化療劑已證明產生抗藥性的腫瘤的應用。
背景技術：
埃坡霉素是用于制藥領域的大環內酯類化合物。例如埃坡霉素A和B，結構為 埃坡霉素A埃坡霉素BR＝H R＝Me可以發現發揮類似于紫杉醇(TAXOL)的微管-穩定效應，因此具有對抗迅速增生細胞的細胞毒性作用，如可用于腫瘤細胞或其它高度增生細胞疾病，參見Hofle等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，35卷，No.13/14，1567-1569(1996)、WO93/10121公開于1993年5月27日；及WO97/19086，公開于1997年5月29日。
埃坡霉素A和B的衍生物和類似物已經人工合成并且可用于治療各種癌癥及其他不正常的增生性疾病。這些類似物公開在Hofle等，Id.；Nicolaou等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，Vol.36，No.19，2097-2103(1997)和Su等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，36卷，No.19，2093-2097(1997)。在有些情況下，埃坡霉素衍生物已表現出增強的性質，超過埃坡霉素A和B本身。本發明涉及發現兩種這樣的埃坡霉素衍生物，即它們可用于治療已證明對其它化療劑，如紫杉烷(taxane)族化合物的溶瘤細胞劑產生抗藥性的某些癌癥。
發明概要根據本發明，可以用選自式I的埃坡霉素衍生物治療對紫杉烷抗腫瘤劑治療表明具有臨床抗藥性的腫瘤 其中G、P、Q和R的意義如下。式I代表的化合物已表現出顯著增強的效力，超過已知化療劑，例如上述埃坡霉素A和B以及某些其它包括在紫杉烷系列的化合物。式I化合物的另一優勢在于口服有效，這與大多數抗腫瘤藥物不同。
附圖簡要說明

圖1是柱狀圖，顯示本發明的一種化合物的細胞毒性譜。
圖2(A)是兩種埃坡霉素衍生物對Pat-7人類卵巢癌細胞的抗腫瘤活性比較。
圖2(B)是本發明一種化合物的劑量反應關系圖。
圖3是兩種埃坡霉素衍生物對A2780Tax人類卵巢癌細胞的抗腫瘤活性比較。
圖4是一種口服埃坡霉素衍生物以及靜脈注射埃坡霉素衍生物對Pat-7人類卵巢癌細胞的抗腫瘤活性比較。
圖5顯示幾個埃坡霉素類似物的結構。
發明詳述本發明對用化療劑如紫杉烷類治療產生抗藥性的腫瘤提供了有益的治療方法。這里所用的術語“對治療的抗藥性”既包括最初用一種化療劑治療無反應的腫瘤，又包括開始有反應而治療過程中產生抗藥性的腫瘤。本發明方法的有效化合物是埃坡霉素，一類抗腫瘤藥物。本發明的埃坡霉素衍生物由式I代表 其中P-Q是碳-碳雙鍵或環氧化物；G是 或 R選自氫、烷基和取代烷基；
R1選自 和 R2是 G1選自氫、鹵素、CN、烷基和取代烷基；G2選自氫、烷基和取代烷基；G3選自O、S、NZ1基團；G4選自氫、烷基和取代烷基、OZ2、NZ2Z3、Z2C＝O、Z4SO2基團，和任選被取代的葡糖基；G5選自鹵素、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3+和雜芳基；G6選自氫、烷基和取代烷基、CF3、OZ5、SZ5，或NZ5Z6基團；G7是CZ7或N；G8選自氫、鹵素、烷基、取代烷基、OZ10、SZ10、NZ10Z11基團；G9選自O、S、-NH-NH-和-N＝N-基團；G10是N或CZ12基團；G11選自H2N、取代H2N、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基；每個Z1、Z6、Z9和Z11分別獨立選自氫、烷基、取代烷基、酰基和取代酰基；Z2選自氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基以及雜環；每個Z3、Z5、Z8以及Z10分別獨立選自氫、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、芳基以及取代芳基；Z4選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基以及雜環；Z7選自氫、鹵素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、OZ8、SZ8和NZ8Z9基團；以及Z12選自氫、鹵素、烷基、取代烷基、芳基以及取代芳基；當R1是如下結構時， G1、G2、G3和G4不能同時具有下列意義G1和G2是氫，G3是氧，G4是氫或Z2C＝O基團，其中Z2是烷基及其藥物可接受的鹽和任何水合物、溶劑化物或其幾何、光學和立體異構體。
根據本發明，優選的化合物是式Ia代表的化合物 其中P-Q是碳-碳雙鍵或環氧化物；R是氫或甲基；G1是氫、烷基、取代烷基或鹵素原子；G2是氫、烷基或取代烷基；G3是氧原子、S原子或NZ1基團；Z1是氫、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；G4是氫、烷基、取代烷基、OZ2基團、NZ2Z3、Z2C＝O、Z4SO2基團，和任選被取代的葡糖基；Z2是氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或雜環基；Z3是氫、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；以及
Z4是烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或雜環基；前提條件為G1、G2、G3和G4不能同時具有下列意義G1和G2是氫，G3是氧，G4是氫或Z2C＝O基團，其中Z2是烷基。
根據本發明，更優選的化合物組是式Ib代表的化合物 其中P-Q是碳-碳雙鍵或環氧化物；R是氫或甲基；G1是氫、烷基、取代烷基或鹵素原子；G2是氫、烷基或取代烷基；G5是鹵素原子、N3基、NCS基、SH基、CN基、NC基或雜環基。
根據本發明，另一更優選的化合物組是式IIa代表的化合物 其中
P-Q是碳-碳雙鍵或環氧化物；R是氫或甲基；G6是氫、烷基、取代烷基或CF3、OZ5、SZ5或NZ5Z6基團；Z5是氫、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；Z6是氫、烷基或取代烷基；G7是CZ7基或氮原子；Z7是氫、鹵素原子、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，或OZ8、SZ8或NZ8Z9基團；Z8是氫、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；Z9是氫、烷基或取代烷基；G8是氫、鹵素原子、烷基、取代烷基，或OZ10、SZ10、NZ10Z11基團；Z10是氫、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、芳基或取代芳基；以及Z11是氫、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基。
在本發明范圍內，另一組更優選的化合物組是式IIb代表的化合物 其中P-Q是碳-碳雙鍵或環氧化物；R是氫或甲基；G6是氫、烷基、取代烷基，或CF3、OZ5、SZ5或NZ5Z6基團；Z5是氫、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；
Z6是氫、烷基或取代烷基；以及G9是氧原子或硫原子，或-N＝N-基。
根據本發明，另一優選的化合物組是式III代表的化合物 其中P-Q是碳-碳雙鍵或環氧化物；R是氫或甲基；G10是氮原子或CZ12基；以及Z12是氫、鹵素原子、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
根據本發明，附加的另一優選的化合物組是式IV代表的化合物 其中P-Q是碳-碳雙鍵或環氧化物；R是氫或甲基；以及
G11是H2N基、取代H2N基、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
根據本發明，特別優選的化合物組如下[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(疊氮基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環-[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-氨甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，1 3-五甲基-1-氧雜-13(Z)-環十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-(氨甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧雜-13(Z)-環十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(戊酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(萘甲酸基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-3-[2-[2-[[(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基]甲基]-1-甲基-4-噻唑基]乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-(N-丙酰氨基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(3-乙酰基-2，3-二氫-2-亞甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，N-氧化物；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-3-[2-[2-(甲氧甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(苯氧甲基)-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(乙硫基)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(乙氧甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2，3，4，6-四乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2[2-[(2′，3′，4′，6′-四乙酰基-β-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(6′-乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-[2-[2-[對甲苯磺酰氧基]甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(溴甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(5-溴-2-甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氰甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11]-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-(氰甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧雜-13(Z)-環十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-3-[2-[2-(1H-咪唑-1-基-甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲酰基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲酰基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙烯基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-3-[2-[2-(甲氧亞氨基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(苯甲基)亞氨基]甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙酰基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-環氧乙基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；]-7，11-二羥-3-[2-[2-(2-碘乙烯基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙炔基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(甲氨基)甲基]-4-噻唑基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]-4-噻唑基-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(二甲氨基)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8， 8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[雙(甲氧乙基)氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17]-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-3-基)-1-丙烯基]-2-噻唑羧酸；以及[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-3-基)-1-丙烯基]-2-噻唑羧酸甲酯。
根據本發明，特別優選的化合物是下式
此化合物是[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-氨甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
上述式I代表的埃坡霉素衍生物是已知化合物。這些化合物和它們的制備方法公開在WO 00/50423。然而迄今一直未得知本發明的埃坡霉素衍生物具有治療用其它已知化療劑有抗藥性的腫瘤的活性。
下面是用于描述上述的式I化合物的術語。術語“烷基”指任選被取代的具有1個至約20個碳原子，優選1至約7個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。“低級烷基”指具有1個至約4個碳原子的任選被取代的烷基。
術語“取代烷基”指被取代的烷基，例如被1-4個取代基取代，如鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、環烷氧基、雜環氧基、氧代、烷酰基、芳基、芳氧基、芳烷基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、環烷氨基、雜環氨基、二取代氨基，其中氨基上的二取代基選自烷基、芳基、芳烷基、烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代烷酰氨基、取代芳氨基、取代芳烷酰氨基、硫醇基、烷基硫基、芳基硫基、芳烷硫基、環烷硫基、雜環硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰胺(如SO2NH2)、取代磺酰胺基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基(如CONH2)、取代氨基甲酰(如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基，或氮原子上二個取代基選自烷基、芳基或芳烷基的情況)、烷氧羰基、芳基、取代芳基、胍基和雜環基，如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。其中，如上所述，取代基本身可進一步被取代，這樣的進一步取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、芳基以及芳烷基。在此所述的烷基和取代烷基也用于烷氧基的烷基部分。
術語“鏈烯基”指任選被取代的不飽和脂肪烴基，具有從1個至大約9個碳原子以及一個或多個雙鍵。取代基可以包括一個或多個如上所述取代烷基的取代基團。
術語“鹵素”或“鹵”指氟、氨、溴以及碘。
術語“環狀體系”指任選被取代的包含1-3環，并且至少在一個環上有至少一個碳碳雙鍵的環狀體系。示例的環狀體系包括、但是不局限于芳基，或部分或完全不飽和的可任選被取代的雜環體系。
術語“芳基”指在環部分具有從大約6個到大約12個碳原子的單環或二環的芳烴基，例如苯基、萘基、聯苯和二苯基，每個芳烴基可以被取代。
術語“芳烷基”指通過烷基連接到更大的基團的芳基，比如苯甲基。
術語“取代芳基”指被取代的芳基，例如被1-4個取代基取代，如烷基、取代烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、環烷氧基、雜環氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳烷氨基、環烷氨基、雜環氨基、烷酰氨基、硫醇基、烷基硫基、環烷硫基、雜環硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰胺基、芳氧基等。取代基可以更進一步被一個或多個基團取代，這些取代基選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代烷基、取代芳基和芳烷基。
術語“環烷基”指任選被取代的飽和環烴環狀體系，優選包含1個至大約3個環，每環大約3至7個碳原子，可以進一步與不飽和的C3-C7碳環稠合。示例的基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基和金剛烷基。示例的取代基包括一個或多個如上所述烷基，或一個或多個如上所述烷基取代基。
術語“雜環”(heterocycle、heterocyclic和heterocyclo)指任選被取代的不飽和、部分飽和、或完全飽和的，芳香族或非芳香族的環狀基團，例如4-7員環單環、7-11員二環或10-15員三環，其中在至少一個含碳原子環上有至少一個雜原子。每個雜環基可含有1、2或3個雜原子，其選自氮原子、氧原子和硫原子，氮和硫雜原子也可任選被氧化，氮雜原子也可以任選被季銨化。雜環基可以連接在任何雜原子或碳原子上。
單環雜環基包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、oxetanyl、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑烷基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧氮雜基、氮雜基、4-哌啶酮基、吡啶基、氮-氧吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫硫代吡喃砜、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環和四氫-1，1-二氧噻吩基、二噁烷基、異噻唑烷基、硫雜環丁烷基、硫雜丙環基、三嗪基以及三唑基等等。
示例的二環雜環基包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧啶基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧-喹唑啉基)、苯基異噻唑基、苯基異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并硫代吡喃基、苯并三唑基、苯基吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫代吡喃基、二氫苯并苯吡喃基、二氫苯并吡喃基砜、二氫苯并苯吡喃基、二氫吲哚基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、1，8-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等等。
術語“環狀體系”、“雜環”(heterocycle、heterocyclic、heterocyclo)中示例的取代基包括一個或多個如上所述取代烷基或取代芳基的取代基團，和比較小的雜環，如環氧化物、氮丙啶等等。
術語“烷酰基”指-C(O)-烷基。
術語“取代烷酰基”指-C(O)-取代烷基。
術語“雜原子”包括氧、硫和氮。
式I化合物與各種有機和無機酸形成鹽。這種鹽包括用氯化氫、溴化氫、甲磺酸、羥基乙磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸和本領域技術人員所知的各種其它制藥技術所用酸制成的鹽。通過將式I化合物與當量數的酸反應形成鹽，反應在一種可沉淀出鹽的介質中進行，或在一種水介質中形成鹽，然后蒸發。另外，兩性離子(“內鹽”)也可包括在此處所用的術語“鹽”中，而且在此包括式I化合物的溶劑化物和水合物。
式I化合物可以以多種光學、幾何和立體異構體形式存在。當所示化合物在此描述出一種光性方位時，也表示包括本發明全部異構體及其混合物。
認識到上述式I化合物是微管穩定劑。因此它們用于治療各種癌及其他增生性疾病，這些疾病包括但不限于如下所述疾病癌，包括膀胱、乳房、結腸、腎、肝、肺、卵巢、胰腺、胃、宮頸、甲狀腺和皮膚癌，包括鱗狀細胞癌在內；淋巴系統的造血瘤，包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤，和Burketts淋巴瘤；骨髓系統的造血瘤，包括急性和慢性粒細胞性白血病以及早幼粒細胞性白血病；間質起源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；其它腫瘤、包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、成神經細胞瘤和神經膠質瘤；中樞和外周神經系統腫瘤，包括星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤，和許旺氏細胞瘤；間質起源的腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤；其它腫瘤，包括黑素瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、精原細胞瘤、甲狀腺濾泡癌和畸胎癌。
在此舉出上述適應癥，因為不能確定是上述哪一種類型的腫瘤以及其它類型的腫瘤可能證明對腫瘤治療產生抗藥性。“腫瘤治療”指用在細胞中起到細胞毒素性作用的化療劑治療腫瘤。化療劑的一個例子是紫杉烷族化合物腫瘤藥物。例如，已知用紫杉烷化合物治療腫瘤開始有效的大量病人在經過一個階段治療后產生抗藥性，而且并不是所有癌癥用紫杉烷治療有作用。實際上，所有腫瘤藥物都有此情況。此外，某些疾病，比如已知結腸直腸癌或黑素瘤對紫杉烷治療有先天的抗藥性。
本發明埃坡霉素化合物是非常有效的細胞毒性劑，在毫微克的低濃度能夠殺死癌細胞，在誘導微管蛋白聚合方面的作用大約是紫杉醇的兩倍。更重要的是，在對紫杉醇天然不敏感或產生抗藥性的人類癌癥方面，本發明化合物看來在體外和體內均具有保持其抗腫瘤活性的能力。
本發明埃坡霉素化合物對下列腫瘤但又不限于下列腫瘤顯示出重要的抗癌活性，這些腫瘤包括[1]紫杉醇抗藥性-HCT 116/VM46結腸直腸腫瘤(多種藥物抗藥性，MDR)、Pat-21乳腺癌和Pat-7卵巢癌(臨床分離物，抗藥性機理未完全明了)、A2780 Tax卵巢癌(微管蛋白突變)；[2]對紫杉醇不敏感-Pat-26人類胰腺癌(臨床分離物)和M5076鼠纖維肉瘤；和[3]對紫杉醇敏感-A2780卵巢癌、LS174T和HCT人類結腸癌。
此外，式I化合物在免疫受損小鼠或大鼠實驗中證明對臨床前人類腫瘤異種移植口服有效。口服有效是本發明埃坡霉素衍生物的重要的優點。
因此本發明提供了一種對哺乳動物，尤其是人類的腫瘤治療方法，所述腫瘤是證明對紫杉烷族腫瘤藥物治療產生抗藥性的腫瘤，該方法包括給予本發明的一種有效量的式I結構的埃坡霉素化合物用于治療。可用如下所述的其它治療劑以其通常劑量，與本發明埃坡霉素化合物一起使用。這些藥物可以先用、同時用或在本發明埃坡霉素化合物服用后使用。
一個本領域普通技術人員可以確定式I代表的埃坡霉素化合物的有效量，示范性的人用劑量是大約0.05到大約200mg/kg/day。此劑量是一般的單劑量，也可以均分劑量給藥，因為本發明化合物經口服有效。化合物可以多次的方式給藥，如每兩天給藥五次，或間歇地給藥，如每四天給藥三次或每八天給藥三次。應該理解，對于一個對象，服用的特定劑量和頻率可以根據多種因素而改變，包括用藥者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、日常飲食等、非口服時的服用方式、癥狀的嚴重程度等。
式I化合物以含對癌癥治療有效量的藥物和藥物可接受的載體的藥物組合物方式服用。這樣的組合物中可以包含如下所述的其它治療劑，并且可以配制，例如根據眾所周知的藥物配方技術和/或可接受的制藥實踐，使用常規的固體或液體載體或稀釋劑，以及適于服用要求的藥物添加劑類型(例如賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑、矯味劑等等)。
式I化合物可以任何合適的方法服用，例如口服，如以片劑、膠囊劑、顆粒劑或粉末的形式；舌下給藥；口含方式給藥；不經胃腸道給藥，比如皮下、靜脈內、肌內給藥或胸骨內注射，或輸液方法(如以含水或非水溶液或懸浮的無菌注射溶液)；經鼻給藥，如吸入噴霧；局部給藥，如以乳膏劑或軟膏形式；或直腸給藥，如用栓劑形式；以含無毒的、藥物可接受的載體或稀釋劑的劑量單位配方方式。本發明化合物可以采用適于速釋或緩釋的形式。通過利用適當的含本發明化合物的藥物組合物可以達到速釋或緩釋，特別是通過利用某些裝置，如皮下植入物或滲透泵可達到緩釋效果。本發明化合物還可以微脂粒形式服用。
本發明埃坡霉素衍生物適當的劑型包括但不限于口服有效的每一單位劑量含大約5-500mg式I化合物的組合物，如片劑、膠囊劑、溶液或懸浮液，或局部方式(式I化合物重量的約0.01％～約5％，每日治療1-5次)。它們可以以常規的方式與生理上可接受的載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑、矯味劑等混合，或與外用藥的載體混合。式I化合物還可以是配制為經胃腸道外用藥的組合物，如無菌溶液或懸浮液。可用大約0.1mg-大約500mg的式I化合物與一種生理可接受的載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑等，正如所要求的以可接受的制藥實踐制備成單位劑量形式。在這些組合物或制劑中，活性物質的量優選在指定劑量的范圍內。
示例的口服組合物包括懸浮液，例如可以含起疏松作用的微晶纖維素；海藻酸或海藻酸鈉作為助懸劑；甲基纖維素作為增粘劑；以及本領域技術已知的甜味劑或調味劑；速釋片可以包含例如微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、填料、崩解劑、稀釋劑以及本領域技術已知的潤滑劑。可以應用的示例的形式是模制片、壓制片或凍干的片劑。示例的組合物包括用速溶的稀釋劑，如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環糊精配制的本發明化合物。還包括高分子量賦形劑，如纖維素(Avicel)或聚乙二醇(PEG)。這種配制劑可能同時包括產生粘合性的賦形劑，如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧基甲基纖維素鈉(SCMC)、馬來酐共聚物(如Cantrez)和控釋劑，如聚丙烯酸共聚物(如卡巴浦爾934)。也可加入潤滑劑、助流劑、矯味劑、著色劑和穩定劑，便于成型和使用。
示范性的鼻噴霧劑或吸入劑包括生理鹽水溶液，可以含有例如苯甲醇或其它適當的防腐劑、吸收促進劑，以提高生物利用度，和/或本領域已知的其它增溶或分散劑。
示范性的胃腸外用藥組合物包括可注射的溶液或懸浮液，含有例如，適當的無毒胃腸外用藥可接受的稀釋劑或溶劑，如Cremophor(聚氧乙烯化蓖麻油表面活性劑)、甘露醇、1，3-丁二醇、水、Ringer溶液、Ringer乳酸鹽溶液、等滲氯化鈉溶液，或其它適當的分散劑或濕潤劑及助懸劑，包括合成的甘油一酯或二酯，以及包括油酸在內的脂肪酸。示范性的直腸用組合物包括栓劑，可含有例如適當的非刺激性賦形劑，比如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，這些賦形劑在常溫下為固體，但在直腸腔內液化和/或溶解，釋放出藥物。
本發明的化合物可以單獨服用，或與其它化療劑或抗癌劑和細胞毒性劑和/或治療對癌癥或者其它增生性疾病有用的治療方法結合使用。尤其有用的是抗癌藥和細胞毒性藥物聯合使用，其中所選的第二種藥以不同的方式或在不同的細胞周期如S期發生作用，而本發明的式I化合物是在G2-M期發揮作用。抗癌劑和細胞毒性劑包括但是不局限于烷基化劑，比如氮芥類、烷基磺酸酯、亞硝基脲、吖丙啶和三氮烯；抗代謝物，如葉酸拮抗物、嘌呤類似物和嘧啶類似物；抗生素，如蒽環類抗生素、爭光霉素、絲裂霉素、更生霉素和普卡霉素；酶，如左旋天冬酰胺酶；法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；激素類藥物，如糖皮質激素、雌激素類/抗雌激素類、雄激素類/抗雄激素類、孕酮和黃體生成素釋放激素拮抗劑、奧曲肽醋酸鹽；微管破裂劑，如海鞘素類或它們的類似物以及衍生物；埃坡霉素A-F或它們的類似物或衍生物；植物衍生物，如長春花生物堿、表鬼臼脂素，以及拓撲異構酶抑制劑；異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑；以及其他藥物，如羥基脲、甲基芐肼、米托坦、六甲基蜜胺、鉑配位絡合物，如順鉑以及卡鉑；及其他藥物用作抗癌和細胞毒性藥物，如生物應答改性劑、生長因子；免疫調節劑和單克隆抗體。本發明化合物還可用于與放射療法結合。
式I化合物還可與其它治療藥物同時配制或服用，這些藥物的選擇是根據與上述疾病癥狀有關的治療。例如本發明的化合物可與防止惡心、超敏性和胃刺激的藥物一同配制，如止吐藥、H1和H2抗組胺劑。
當與本發明的化合物聯合使用時，上述治療劑的用量可以參考Physicians’Desk Reference(PDR)中指出的用量，或由本領域普通技術人員確定用量。
舉出下列實例，為更進一步說明本發明，而不是做出任何限制。
實施例[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，I1R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-氨甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(BMS-310705)。
本發明化合物給嚙齒類動物服用，或以1∶9乙醇/水，或者以1∶1∶8Cremophor/乙醇/水的濃度。胃腸外用藥的最終稀釋液是在使用一個小時之前用水制成的。最終口服稀釋液用0.25M磷酸鈉緩沖液制成(pH8.0)。將紫杉醇溶于乙醇和Cremophor各半(50/50)的混合溶劑中，并保持在4℃。最終稀釋液制備后立即注射，以防止不合需要的沉淀出現。
腫瘤細胞系將HCT 116人類癌細胞和HCT116/V/M46細胞保存在McCoy培養基中和10％熱滅活的胎牛血清中。A2780人類卵巢癌細胞和A2780Tax細胞保持在IMBM和10％熱滅活的胎牛血清中。此紫杉醇抗藥性細胞系不超表達P-糖蛋白，但在β微管蛋白2的M40同種型有點突變。由此抗藥性細胞分離出的純化微管蛋白是難于用紫杉醇聚合的，所以被認為是因為對這種藥物具有抗藥性，并且同時對微管解聚劑如長春花堿敏感。所有其它細胞系都保存在加有10％熱滅活胎牛血清的RPM11640培養基中。
細胞毒性試驗體內細胞毒性用腫瘤細胞做試驗，以四唑氮法為基礎，于492nm進行比色測定。在加入藥物24小時之前，接種細胞。加入試劑后與系列稀釋受試化合物一起溫育72小時。再溫育3小時后進行測定。結果以半數細胞中毒濃度(IC50值)表示。
克隆源性細胞群落-形成試驗用菌落形成試驗體外評估受試化合物和紫杉醇殺死克隆源性腫瘤細胞(能不確定地分裂形成群落細胞)所需的效力。測定殺死90％的克隆源性癌細胞需要的濃度(IC90)。
微管蛋白聚合試驗用公開的方法評估受試化合物和紫杉醇聚合從小牛腦分離的微管蛋白的效力。有效濃度(EC0.01)被定義為能誘導光密度(OD)起始斜率0.01OD/分鐘的插入濃度，用下式計算EC0.01＝濃度/斜率。EC0.01值表示為由3種不同濃度獲得的帶有標準差的均值。
體內抗瘤試驗使用下列人類腫瘤卵巢A2780、卵巢A2780Tax和Pat-7(從對紫杉醇產生抗藥性的患者的卵巢腫瘤組織活檢中得到)；和Pat-26胰腺癌(從肝轉移組織活檢中得到)。將人類腫瘤異種移植物保持在Balb/c nu/nu裸鼠體內。將從供體小鼠獲得的腫瘤片段皮下植入適當的小鼠品系進行腫瘤轉染。所有用于效果測試的腫瘤植入物都是在皮下的(sc)。在實驗開始時，集中處理需要檢測有意義反應(6-8)的所需若干動物，用13號規格的套管注射器將腫瘤片段(約50mg)植入皮下。為早期腫瘤的治療，在將動物分為多種治療組和對照組之前集中處理。為治療有晚期腫瘤的動物，使腫瘤長到預先確定的大小(排除腫瘤外面范圍)，并將動物均勻分成多種治療組和對照組。每個動物的治療是以個體體重為基礎的。每日檢查治療組動物的治療相關毒性/死亡率。每組動物在開始治療之前稱重(Wt1)，然后于最后一次劑量治療后再稱重(Wt2)。體重之差(Wt2-Wt1)是治療相關毒性的一個指標值。
用卡鉗每周兩次測量腫瘤，直到達到預先確定的0.5g或1.0g的“目標”大小，以此確定腫瘤反應。腫瘤重量(毫克)用下式估算腫瘤重量＝(長度×寬度2)/2最大耐受劑量(MTD)定義為超過此的劑量水平則發生過高的毒性(如受試動物死亡1個以上)。MTD往往相當于最適劑量(OD)。在OD描述活性。腫瘤達到目標大小之前期滿的治療組小鼠被認為具有藥物毒性。沒有一個對照組小鼠期滿時腫瘤小于目標大小。超過一個因藥物毒性死亡的試驗組被認為有過量毒性的治療，它們的數據不包括化合物抗癌效力的估價之內。
腫瘤反應終點用腫瘤生長延遲(T-C值)的術語表示，T-C值定義為治療組的腫瘤(T)與對照組的腫瘤(C)相比達到預定目標大小需要的時差(天數)。在研究終止的時候無可檢出的腫瘤，則將腫瘤定義為“治愈”；研究終止和藥物治療結束之間的間隔始終超過腫瘤體積倍增時間的10倍。所有治療組和對照組的大小一般由8只小鼠組成。用Gehan總結出的Wilcoxon檢驗法對反應數據進行統計學分析。
體外抗癌細胞細胞毒性如圖1所示，結果證明受試化合物具有廣譜體外抗腫瘤細胞系活性。在8個受試細胞系中，7個IC50值范圍在0.9nM-3.5nM。高多抗藥性(MDR)結腸腫瘤系HCT/VM46的IC50值為11.9nM。應注意受試藥物基本上克服了這些細胞的MDR。這可以從紫杉醇抑制細胞生長50％所需的濃度比(R/S或抗藥性比)在抗藥性細胞系對敏感HCT 116細胞系是155倍，而受試化合物僅12.8倍看出。
細胞毒性-微管蛋白聚合機理埃坡霉素的細胞毒性活性如同紫杉烷的一樣，已經與導致在G2/M過渡時有絲分裂停滯的微管穩定有關。在這點上受試化合物的作用大約是紫杉醇的2.5倍以上。4個埃坡霉素化合物的微管蛋白聚合作用見如下表1。
表1四種與紫杉醇相比較埃坡霉素的腫瘤聚合能力
表1中類似物的結構見圖5。
胃腸外投藥的抗腫瘤活性用五種已知對紫杉醇表現抗藥性特性的人類腫瘤異種移植物評價受試化合物。腫瘤模型(見表2)如下臨床得出的紫杉醇抗藥性Pat-7卵巢癌；A2780Tax卵巢癌異種移植物(突變的微管蛋白)；HCT116/VM46人類結腸癌異種移植物-多藥抗藥性(MDR)；臨床得出的紫杉醇抗藥性Pat-21乳癌模型；和Pat-26人類胰腺癌模型。受試的本發明化合物保持其抗腫瘤活性并且比紫杉醇活性更強。這些結果見圖2和3及表3。
表2腫瘤模型特征
1對TAXOL具有臨床抗藥性2MRP＝多藥抗藥性相關蛋白表3BMS-310705和紫杉醇對紫杉醇抗藥性腫瘤臨床的抗腫瘤活性
1OD最佳劑量或最大耐受劑量(MTD)。
2LCK在最大耐受劑量(MTD)時總對數細胞殺滅率，如無活性時為最高劑量。
3在分別研究中紫杉醇所得的結果。
進行配方試驗，以觀察所用載體的效果。因為受試化合物是穩定的并且高度水溶性的，將單純溶液的效果與相同濃度的受試藥物在如上所述的Cremophor/乙醇/水的載體中進行了對比。未發現差異。
經口服藥的抗腫瘤活性由于受試化合物在中性pH比在低pH中更穩定，用pH緩沖載體(0.25m磷酸鉀，pH 8.0)評價其口服(PO)效果。如圖4所示，每4天3次服用，口服受試化合物對抗Pat-7人類卵巢癌腫模型是高活性的。如下表4所示，在其MTD下，口服受試化合物得到2.4LCK。不能用紫杉醇進行比較，因為紫杉醇經口服途徑是無活性的。
表4口服BMS-310705和靜脈注射BMS-247550的抗腫瘤活性
1OD最佳劑量或最大耐受劑量(MTD)。
2LCK總對數細胞殺滅率。
從上述體外實驗數據看出，受試化合物在對紫杉醇產生抗藥性的癌細胞中保持其抗腫瘤活性，無論是否通過MDR P-糖蛋白超表達或微管蛋白突變。在此研究中，體內證據表明，在對五種紫杉醇抗藥性腫瘤評價中，受試化合物已清楚地證明具有抗癌活性。
受試化合物優于原型紫杉烷的另一優點是口服有效，口服時具有相當于靜脈注射藥物產生的抗癌活性。
權利要求
1.一種治療哺乳動物腫瘤的方法，所述腫瘤已被證明對腫瘤治療產生抗藥性，包括投予所述哺乳動物有效劑量的包括藥物可接受的載體和一種式I的埃坡霉素化合物的組合物 其中P-Q是碳-碳雙鍵或環氧化物；G是 或 R是選自氫、烷基和取代烷基的基團；R1選自 和 R2是 G1選自氫、鹵素、CN、烷基和取代烷基；G2選自氫、烷基和取代烷基；G3選自O、S、NZ1；G4選自氫、烷基和取代烷基、OZ2，NZ2Z3、Z2C＝O、Z4SO2，和任選被取代的葡糖基；G5選自鹵素、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3+和雜芳基；G6選自氫、烷基、取代烷基、CF3、OZ5、SZ5和NZ5Z6；G7是CZ7或N；G8選自氫、鹵素、烷基、取代烷基、OZ10、SZ10、NZ10Z11；G9選自O、S、-NH-NH-和-N＝N-；G10是N或CZ12；G11選自H2N、取代H2N、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基；每個Z1、Z6、Z9和Z11分別獨立選自氫、烷基、取代烷基、酰基和取代酰基；Z2選自氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基以及雜環；每個Z3、Z5、Z8以及Z10分別獨立選自氫、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、芳基以及取代芳基；Z4選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基以及雜環；Z7選自氫、鹵素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、OZ8、SZ8和NZ8Z9；以及Z12選自氫、鹵素、烷基、取代烷基、芳基以及取代芳基；前提條件是如果R1是如下結構， G1、G2、G3和G4不能同時具有下列含義G1和G2是氫，G3是氧，G4是氫或Z2C＝O，其中Z2是烷基及其藥物可接受的鹽和任何水合物、溶劑化物或其幾何、光學和立體異構體。
2.權利要求1的方法，其中所述化合物是式Ia 其中P-Q是碳-碳雙鍵或環氧化物；R是氫或甲基；G1是氫、烷基、取代烷基或鹵素原子；G2是氫、烷基或取代烷基；G3是氧原子、S原子或NZ1基團；Z1是氫、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；G4是氫、烷基、取代烷基、OZ2基團、NZ2Z3基團、Z2C＝O基團、Z4SO2基團或任選被取代的葡糖基；Z2是氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或雜環基；Z3是氫、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；以及Z4是烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或雜環基；前提條件為G1、G2、G3和G4不能同時具有下列意義G1和G2是氫，G3是氧，G4是氫或Z2C＝O，其中Z2是烷基。
3.權利要求1的方法，其中所述化合物是式Ib的化合物 其中P-Q是碳-碳雙鍵或環氧化物；R是氫或甲基；G1是氫、烷基、取代烷基或鹵素原子；G2是氫、烷基或取代烷基；以及G5是鹵素原子、N3基、NCS基、SH基、CN基、NC基或雜環基。
4.權利要求1的方法，其中所述化合物是式IIa的化合物 其中P-Q是碳-碳雙鍵或環氧化物；R是氫或甲基；G6是氫、烷基、取代烷基或CF3、OZ5、SZ5或NZ5Z6基團；Z5是氫、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；Z6是氫、烷基或取代烷基；G7是CZ7基或氮原子；Z7是氫、鹵素原子、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基、或OZ8、SZ8或NZ8Z9基團；Z8是氫、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；Z9是氫、烷基或取代烷基；G8是氫、鹵素、烷基、取代烷基、OZ10、SZ10或NZ10Z11基團；Z10是氫、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、芳基或取代芳基；并且Z11是氫、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基。
5.權利要求1的方法，其中所述化合物是式IIb的化合物 其中P-Q是碳-碳雙鍵或環氧化物；R是氫或甲基；G6是氫、烷基、取代烷基、CF3、OZ5、SZ5或NZ5Z6基團；Z5是氫、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；Z6是氫、烷基或取代烷基；以及G9是氧、硫或-N＝N-基。
6.權利要求1的方法，其中所述化合物是式III的化合物 其中P-Q是碳-碳雙鍵或環氧化物；R是氫或甲基；G10是氮原子或CZ12基；以及Z12是氫、鹵素原子、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
7.權利要求1的方法，其中所述化合物是式IV的化合物 其中P-Q是碳-碳雙鍵或環氧化物；R是氫或甲基；以及G11是H2N基、取代H2N基、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
8.權利要求1的方法，其中所述化合物選自[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(疊氮甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環-[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-氨甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧雜-13(Z)-環十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-(氨甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧雜-13(Z)-環十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(戊酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(萘甲酸基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-3-[2-[2-[[2-甲氧基乙氧基]乙酰氧基]甲基]-1-甲基-4-噻唑基]乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.01十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[N-丙酰氨基]甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(3-乙酰基-2，3-二氫-2-亞甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，N-氧化物；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-3-[2-[2-(甲氧甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(苯氧甲基)-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(乙硫基)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(乙氧甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(2，3，4，6-四乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2[2-[(2′，3′，4′，6′-四乙酰基-β-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(6′-乙酰基-α-葡糖氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-[2-[2-[對甲苯磺酰氧基]甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(溴甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(5-溴-2-甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氰甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11]-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-(氰甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧雜-13(Z)-環十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-3-[2-[2-(1H-咪唑-1-基-甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲酰基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-甲酰基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙烯基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-3-[2-[2-(甲氧亞氨基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[[(苯甲基)亞氨基]甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙酰基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-環氧乙基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-3-[2-[2-(2-碘乙烯基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(2-乙炔基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(甲氨基)甲基]-4-噻唑基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]甲基]-4-噻唑基-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(二甲氨基)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[雙(甲氧乙基)氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17]-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-3-基)-1-丙烯基]-2-噻唑羧酸；以及[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-4-[2-(7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-3-基)-1-丙烯基]-2-噻唑羧酸甲酯。
9.權利要求8的方法，其中所述化合物是[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-氨甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二噁二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
10.權利要求1的方法，其中所述埃坡霉素化合物的結構是
11.權利要求1的方法，其中所述哺乳動物是人。
12.權利要求1的方法，其中含有所述埃坡霉素化合物的組合物是胃腸外用藥。
13.權利要求12的方法，其中所述埃坡霉素化合物的結構是
14.權利要求1的方法，其中含有所述埃坡霉素化合物的組合物是口服用藥。
15.權利要求14的方法，其中所述埃坡霉素化合物的結構是
16.權利要求1的方法，其中所述腫瘤對抗腫瘤治療開始不反應。
17.權利要求1的方法，其中所述腫瘤對抗腫瘤治療開始有反應，但在治療過程中產生抗藥性。
18.權利要求1的方法，其中所述化合物與用于治療癌癥或其它增生性疾病的化療劑同時給藥或先后給藥。
全文摘要
本發明公開了一種治療哺乳動物腫瘤的方法，特別是用紫杉烷(taxane)類抗腫瘤藥物治療證明產生抗藥性的人類腫瘤的方法。該方法對于用紫杉烷治療開始無效或在治療的過程中對紫杉烷產生抗藥性的腫瘤有效。該方法包括服用選自式I的埃坡霉素(Epothilone)衍生物[化學式圖]。本發明的埃坡霉素衍生物不但能提高對用紫杉烷腫瘤藥物治療產生抗藥性的腫瘤的治療效力，而且口服有效。
文檔編號C07D417/06GK1610549SQ02805244
公開日2005年4月27日 申請日期2002年2月6日 優先權日2001年2月20日
發明者F·Y·F·李 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司