專利名稱：替莫唑胺和類似物的合成的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于合成替莫唑胺(temozolomide)抗癌化合物和其類似物的新方法和用于該新方法的中間體。
背景技術：
替莫唑胺，3-甲基-8-氨基羰基-咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-4(3H)-酮，是已知的抗癌藥；參見例如Stevens等，J.Med.Chem.1984，27，196-201，和Wang等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1994，1687-1688。替莫唑胺，通式1的化合物 描述于美國專利5,260,291(Lunt等)。
以下方案I描繪了通過J.Med.Chem.1984，27，196-201描述的方法合成1。
方案I 在該方法中，5-氨基-1H-咪唑-4-羧酰胺(A)被轉化為5-重氮基-1H-咪唑-4-羧酰胺(B)，其然后與異氰酸甲酯在二氯甲烷中環化，高產率地得到替莫唑胺。然而，該方法要求分離不穩定的和潛在危險的5-重氮基-1H-咪唑-4-羧酰胺(B)。此外，異氰酸甲酯是處理和運輸困難的試劑，特別是在工業規模，并且實際上在工業制造中是盡量避免的。此外，異氰酸甲酯的環加成作用需要很長的反應時間J.Med Chem.1984，27，196-201中的表1建議20天。另外，Stevens等提到，異氰酸甲酯對通式(B)化合物的環加成可以通過兩種不同的中間體進行通過描述于J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1994，1687-1688中的兩種方法生產1，提供低的從5-氨基-1H-咪唑-4-羧酰胺(A)合成的總產率低于20％(未優化的-經由5-重氮基-1H-咪唑-4-羧酰胺(B)為大約17％和經由5-氨基-N1-(乙氧基羰基甲基)-1H-咪唑-1，4-二碳酰胺(C)為大約15％)；方案II如下方案II 此外，不穩定的5-重氮基-1H-咪唑-4-羧酰胺(B)仍然必須在將其用作中間體的該方法的支線中分離。
因此，顯然，需要這樣一種合成方法，其a)較方便和產率較高，特別是在工業規模；b)以新的方式實現替莫唑胺環的合成；或者c)改進制備方法或者該方法的中間體的使用。
發明內容
本發明提供制備替莫唑胺、其烷基類似物和有用的替莫唑胺的中間體的方法。
在一個實施方案中，本發明提供制備通式IA化合物的方法
其中，R是碳原子數為1-6的烷基基團，該方法包括，使通式II的化合物 與適合的氧化/環化試劑在可溶性碘化物存在下、在惰性介質中、在惰性氣氛下和足以生產通式IA化合物的溫度和時間下反應。
在另一個實施方案中，本發明提供制備通式II化合物的方法，其通過通式III化合物 其中，X是能夠使其鄰接的羰基基團對于親核試劑活化的離去基團，與適合的肼，即R-NH-NH2，其中R是碳原子數為1到6的烷基基團，進行反應來進行。
在另一個實施方案中，本發明提供制備通式III化合物的方法。
其包括使通式4的化合物 與以下通式的化合物 其中，每個X和Y是相同的或者不同的離去基團，進行反應，得到化合物III。
在另一個實施方案中，本發明提供制備替莫唑胺(1)的新方法 其包括a)使化合物4
與4-硝基苯基氯甲酸酯在三乙胺存在下在CH2Cl2中和在氮氣氛下在大約25℃下反應，得到化合物3 b)使化合物3與甲肼在DMF中在大約0℃反應，得到化合物2 和c)使化合物2與Bu4NI在THF/CH3CN的50/50混合物中在大約60℃溫度下反應大約零到六十分鐘，然后將該反應混合物冷卻到大約25℃，然后加入H5IO6，同時攪拌大約10到大約60分鐘，得到替莫唑胺(1)。
本發明進一步提供各種新的中間體，特別地5-氨基-4-(氨基羰基)-1H-咪唑-1-羧酸酰肼的1-烷基衍生物，其中所述烷基基團包含1到6個碳原子(即，于N-1肼原子的烷基衍生物)，5-氨基-4-(氨基羰基)-1H-咪唑-1-羧酸及其活性酯，特別是4-硝基苯基5-氨基--4-(氨基羰基)-1H-咪唑-1-羧酸酯，和5-氨基-4-(氨基羰基)-1H-咪唑-1-羧酸1-甲基酰肼(其還可以稱為N1，5-二氨基-N-甲基-1H-咪唑-1，4-二羧酰胺)。
詳細說明在此，以下術語具有以下含義，除非另外定義DEC.HCl1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽DCCN，N’-二環己基碳二亞胺HOBT1-羥基苯并三唑DMFN，N-二甲基甲酰胺
EtOAc乙酸乙酯NMM4-甲基嗎啉MeOH甲醇EtOH乙醇Et2O乙醚BOCt-Boc或者叔丁氧羰基LiOH氫氧化鋰NaOH氫氧化鈉KOH氫氧化鉀acac乙酰丙酮化物DCC二環己基碳二亞胺NCSN-氯代琥珀酰亞胺NBSN-溴代琥珀酰亞胺術語“烷基”或者“低級烷基”指碳原子數為1到6的直鏈或者支鏈烷基鏈。
“R”是烷基鏈，其可以是直鏈或者支鏈的，但是優選直鏈的，例如1-戊基和1-己基。優選地，其是碳原子數為1到4的低級烷基基團，例如1-丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丙基、1-甲基-乙基、乙基或者甲基，最優選甲基。
方案III 通式II的化合物轉化為通式1A的化合物(方案III)需要伴行的或者順序的氧化和環化。氧化/環化劑可以是例如高碘酸(H5IO6)、碘/碘酸鉀、溴或者氯，或者將NH2氧化為NZ的試劑，其中Z代表氧，(H，Hal)，或者Hal2，其中Hal是鹵素和其中該鹵素是氯、溴或者碘。其它適合的氧化劑包括KI/KIO3、I2、I2/KIO3、ICl、ICl3、I2O5、NCS/Me2S、NBS/Me2S、DCC/DMSO/H3PO4、過乙酸、VO(acac)2/O2、VO(acac)2/t-BuOOH、V2O5、Bu4NI/O2和MnO2。優選地，該氧化劑是H5IO6，并且所述反應在可溶于反應介質的碘化物存在下進行，所述介質是惰性有機溶劑。季銨碘化物通常是優選的，并且實施例包括四烷基銨碘化物例如Bu4NI。然而，因為所述碘化物起催化作用，少量的無機碘化物，即使僅僅在反應介質中是微溶的，也可以使用，即KI。
方案I11的方法在惰性有機溶劑中進行，該惰性有機溶劑選自非親核的溶劑例如DMF、醚例如叔丁基甲基醚、環醚例如THF或者二氧六環、乙腈、二氯甲烷、甲苯、烷基烷羧酸酯，其中所述烷基基團具有1到4個碳原子和所述烷羧酸基團具有2到4個碳原子，即乙酸乙酯，及其混合物。所述反應優選地在惰性氣氛下、例如在氮下和于大約-20℃到大約+70℃、優選大約0℃到大約+60℃的適合溫度下進行。
優選地，所述有機溶劑是50/50的THF/乙腈的混合物，并且因為化合物1A是堿性的，通常酸-接合劑不再是必要的。
方案IV 在方案IV所示通式II化合物的制備中，化合物III與通式R-NH-NH2的烷基肼反應。R是如上定義的低級烷基和X是離去基團，其使其鄰接羰基基團對親核試劑活化。X可以是例如活性酯化基團例如苯氧基或者2-萘氧基基團，或者取代的苯氧基基團，其中所述取代基是吸電子的，例如2-或者特別是4-硝基基團，或者五氟基團。X也可以是例如氯、溴或者碘。
所述反應在惰性有機溶劑中例如DMF、THF、CH2Cl2、乙腈或者其混合物中、在惰性氣氛下和在大約0℃的溫度下進行。優選地，所述反應在氮氣氛下、在0℃溫度下使用DMF作為溶劑進行。
方案V 在制備示于上述方案V的化合物III中，化合物4與以下通式的化合物反應X-CO-Y其中，X和Y是相同的或者不同的離去基團。X或者Y可以是例如鹵素、苯氧基、2-萘氧基或者取代的苯氧基基團，其中在所述苯氧基基團上的所述取代基是例如硝基、五氟基、氯、溴、碘或者其結合。優選地，X和Y是不同的，即Y是鹵素和X是苯氧基、2-萘氧基或者取代的苯氧基基團。更優選，Y是鹵素例如溴、氯或者碘，其中氯是最優選的，和X是苯氧基、2-萘氧基或者取代的苯氧基基團。甚至更優選地，Y是氯和X是取代的苯氧基基團，其中在所述苯氧基基團上的所述取代基是硝基或者五氟基。甚至更優選地，Y是氯和X是硝基苯氧基。通式X-CO-Y的化合物的例子包括，但是不局限于，反應性的離去基團的氯甲酸酯和溴甲酸酯，例如4-硝基苯基氯甲酸酯。
所述反應在有機或者無機酸-接合劑存在下進行，例如叔胺即吡啶、2，6-二甲基吡啶和三乙胺或者堿例如鈉和鉀的碳酸氫鹽或者碳酸鹽，其中三乙胺是最優選的。
使用有機溶劑，優選惰性有機溶劑，例如DMF、THF、CH2Cl2、乙腈和乙酸乙酯，其中CH2Cl2是優選的。所述反應在惰性氣氛例如氮氣氛下和于大約-20℃到大約+50℃的溫度范圍下進行。
在該反應的優選實施方案中，5-氨基-1H-咪唑-4-羧酰胺·HCl(4)與4-硝基苯基氯甲酸酯在氮氣氛下、在三乙胺存在下、在CH2Cl2中反應得到化合物3(方案VI)。
方案VI 因此，本發明提供替莫唑胺和其低級烷基類似物的新的合成方法，該方法由市售可得的起始材料、5-氨基-1H-咪唑-4-羧酰胺·HCl在三個簡單的步驟中進行，并且避免使用危險材料例如不穩定的5-重氮基-1H-咪唑-4-羧酰胺和異氰酸甲基酯。
該方法的優選實施方案涉及替莫唑胺本身的制備，示于方案VII方案VII 實施例以下實施例用于舉例說明本發明，但是不以任何方式限制本發明。從Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)獲得的化學品以其產品目錄號標出。值得注意的是，在該說明書和Aldrich產品目錄中，命名可能略有不同。
實施例1替莫唑胺(1)的制備步驟A化合物(3)的制備 在裝備有滴液漏斗、進氣管、出氣管、回流冷凝器和機械攪拌器的干燥的2-升三頸燒瓶中，加入5-氨基-1H-咪唑-4-羧酰胺·HCl(4)(25g，0.154mol)(Aldrich16，496-8)、CH2Cl2(0.6L)和Et3N(45mL)(Aldrich，13，206-3)，并于環境溫度下保持在氮氣正壓下。將該混合物攪拌，并滴加400mL的4-硝基苯基氯甲酸酯(34g，0.169mol)(Aldrich，16，021-0)在CH2Cl2中的溶液。將該反應混合物劇烈攪拌4小時，然后在室溫下放置18小時。通過真空過濾收集沉淀物，用H2O(1.5L)洗滌，得到淺黃色固體產品(3)(42g，0.144mol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)8.40(d，2H)，7.83(s，1H)，7.74(d，2H)，7.08(bs，1H)，6.95(bs，1H)，6.52(s，2H)。
步驟B化合物(2)的制備 在裝備有滴液漏斗、進氣管、出氣管、回流冷凝器和機械攪拌器的三頸燒瓶中，加入化合物(3)(42g，0.144mol)和DMF(0.27L)，并保持在氮氣正壓下。將該反應混合物冷卻到0℃，滴加甲肼(10mL，0.188mol)(Aldrich，M5，000-1)。將該反應混合物于0℃劇烈攪拌1小時，然后傾倒到EtOAc(2.1L)中。通過真空過濾收集沉淀物，在真空下干燥(20mmHg，室溫，18小時)，得到棕黃固體(27.1g，0.137mol)(2)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)7.62(s，1H)，6.85(bs，1H)，6.75(bs，1H)，6.00(s，2H)，5.10(s，2H)，3.15，s，3H)。mp188℃(分解)。
分析C6H10N6O2的計算值C，36.36；H，5.09；N，42.41。
測試C，36.46；H，4.99；N，42.12。
步驟C替莫唑胺(1)的制備 在裝備有滴液漏斗、進氣管、出氣管、回流冷凝器和機械攪拌器的干燥的1-升三頸燒瓶中，加入化合物(2)(500mg，2.5mmol)、Bu4NI(95mg，0.25mmol)、THF(250mL)和CH3CN(250mL)，并保持在氮氣正壓下。將該反應混合物于60℃加熱20mm，然后冷卻到室溫。加入H5IO6(1.14g，5mmol)，在室溫下劇烈攪拌該反應混合物1小時。將得到的溶液用飽和Na2S2O3水溶液(5mL)處理，然后在減壓下濃縮至干燥。將殘余物用CH3CN(200mL)處理并過濾。將濾液濃縮并在硅膠柱上層析(1.5％至2％AcOH/EtOAc)，得到替莫唑胺(1)(280mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)8.80(s，1H)，7.80(bs，1H)，7.66(bs，1H)，3.43(s，3H)。
雖然結合上述實施方案描述了本發明，但是對于本領域普通技術人員而言顯而易見的是可以有許多可選方案、改進和變化。所有這類可選方案、改進和變化均屬于本發明的精神和范圍。
權利要求
1.用于制備通式IA化合物的方法 其中R是碳原子數為1至6的烷基基團，該方法包括使通式II的化合物 其中R如上所述，與氧化/環化試劑在碘化物存在下、在惰性介質中、在惰性氣氛下和于足以生產通式IA化合物的溫度和時間條件下反應，其中所述碘化物可溶于所述惰性介質。
2.權利要求1的方法，其中R是碳原子數為1到4的烷基基團。
3.權利要求1的方法，其中所述氧化/環化試劑選自a)高碘酸，b)碘/碘酸鉀，c)溴，d)氯；和e)將NH2氧化成NZ的試劑，其中Z代表氧、(H，Hal)或者Hal2，和其中Hal是氯、溴或者碘。
4.權利要求1的方法，其中所述碘化物是碘化季銨和所述惰性介質是惰性有機溶劑。
5.權利要求4的方法，其中所述碘化物選自Bu4NI和KI。
6.權利要求4的方法，其中所述惰性有機溶劑選自a)酰胺；b)非環狀的醚；c)環醚；d)烷羧酸烷基酯，其中所述烷基基團具有1到4個碳原子和所述烷羧酸基團具有2到4個碳原子；e)鹵代烴，和f)其混合物。
7.權利要求6的方法，其中所述有機溶劑選自a)DMF；b)叔丁基甲基醚；c)THF；d)乙腈；e)二氯甲烷；f)甲苯；和g)上述溶劑的混合物。
8.權利要求7的方法，其中所述反應在大約(-)20℃到大約(+)70℃的溫度和在氮氣氛下進行。
9.權利要求6的方法，其中a)所述有機溶劑是50/50的THF/CH3CN混合物；b)所述氧化/環化試劑是H5IO6；c)所述碘化物是Bu4NI，和d)所述反應在大約0℃到大約60℃溫度下進行。
10.用于制備通式III化合物的方法 該方法包括使通式4的化合物 與通式X-CO-Y的化合物反應得到通式III的化合物，其中每個X和Y是相同的或者不同的離去基團。
11.權利要求10的方法，其中所述化合物X-CO-Y的X選自a)苯氧基；b)2-萘氧基，和c)取代的苯氧基，和其中所述化合物X-CO-Y的Y選自a)氯，b)溴，或者c)碘。
12.權利要求11的方法，其中在所述取代的苯氧基基團上的取代基選自a)硝基；b)五氟基；c)氯；d)溴；e)碘，和f)上述的混合物。
13.權利要求10的方法，其中所述通式4化合物與通式X-CO-Y化合物的反應在酸結合劑存在下、在惰性有機溶劑中、在惰性氣氛下和在大約(-)20℃到大約(+)50℃溫度下進行。
14.權利要求13的方法，其中所述酸結合劑是叔胺。
15.權利要求13的方法，其中所述有機溶劑選自a)酰胺；b)非環狀的醚；c)環醚；d)烷羧酸烷基酯，其中所述烷基基團具有1到4個碳原子和所述烷羧酸基團具有2到4個碳原子；e)鹵代烴，和f)其混合物。
16.用于制備通式II化合物的方法 其中R是碳原子數為1到6烷基基團，該方法包括使通式III化合物 其中X是使其鄰接羰基基團對親核試劑活化的離去基團，與碳原子數為1到6的烷基肼反應。
17.權利要求16的方法，其中所述烷基肼是R-NH-NH2，其中R是碳原子數為1到4的烷基基團。
18.權利要求16的方法，其中所述反應在選自以下的惰性有機溶劑中進行a)非親核的胺，和b)醚；和c)其混合物。
19.權利要求16的方法，其中X選自a)苯氧基；b)2-萘氧基，和c)取代的苯氧基，其中所述取代基是吸電子的。
20.權利要求19的方法，其中所述取代基選自a)2-硝基；b)4-硝基；c)五氟基；d)氯，和e)溴。
21.權利要求17的方法，其中所述烷基肼是5-氨基-4-(氨基羰基)-1H-咪唑-1-羧酸酰肼的1-烷基衍生物，其中所述烷基基團包含1到6個碳原子。
22.權利要求21的方法，其中所述烷基肼是5-氨基-4-(氨基羰基)-1H-咪唑-1-羧酸1-甲基酰肼。
23.權利要求14的方法，其中化合物4 與4-硝基苯基氯甲酸酯在三乙基胺存在下反應，所述反應在二氯甲烷溶劑中、在氮氣氛下和在大約(-)20℃到大約(+)50℃溫度下進行，得到化合物(3)
24.用于制備替莫唑胺(1)的方法 該方法包括a)使化合物4 與4-硝基苯基氯甲酸酯在三乙胺存在下、在CH2Cl2中、在氮氣氛下、在大約25℃反應，得到化合物(3) b)使化合物(3)與甲肼在DMF中在大約0℃反應，得到化合物(2) 和c)使化合物(2)與Bu4NI在50/50的THF/CH3CN混合物中、在大約(+)60℃溫度下反應大約零到六十分鐘，然后將所述反應混合物冷卻到大約(+)25℃和加入H5IO6，并且攪拌大約10到大約60分鐘，得到替莫唑胺(1)。
25.以下通式的化合物 或者其活性酯，其中X是使其鄰接羰基基團對親核試劑活化的離去基團。
26.權利要求25的化合物，其中X是OH，所述化合物是5-氨基-4-(氨基羰基)-1H-咪唑-1-羧酸。
27.權利要求25的化合物，其中X是 所述化合物是1-(4-硝基苯基)-5-氨基-4-(氨基羰基)-1H-咪唑-1-羧酸酯。
28.權利要求25的化合物，其中X是-N(CH3)-NH2，所述化合物是5-氨基-4-(氨基羰基)-1H-咪唑-1-羧酸-1-甲基酰肼。
全文摘要
本發明涉及用于合成替莫唑胺抗癌化合物的新方法和用于該新方法的中間體。
文檔編號C07D233/91GK1486319SQ02803842
公開日2004年3月31日 申請日期2002年1月16日 優先權日2001年1月18日
發明者S·-C·霩, S -C 申請人:先靈公司