專利名稱：一種齊墩果酸乳糖綴合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種齊墩果酸乳糖綴合物，具體地說涉及一種乳糖齊墩果酸酰胺衍生物。
齊墩果酸是一種具有良好生物活性的三萜類化合物，由于其水中溶解度小，其生物利用度很低。為了克服這一缺點，有人在該化合物的28-位羧基引入羧烷基以提高其水溶性，結果其水溶性增加的同時原有的生物活性也顯著提高。不同鏈長的羧烷基與其生物活性之間的關系也得到了確定。近年來，從天然產(chǎn)物中分離出許多齊墩果酸糖綴合物(齊墩果酸皂甙)，研究其生物活性，結果表明，齊墩果酸在3-位羥基引入某些糖鏈形成的綴合物，產(chǎn)生了齊墩果酸本身所不具備的其它生物活性，如抑制葡萄糖的吸收。然而，天然產(chǎn)物中3-位羥基的糖鏈變化多樣，無法大量獲得結構確定單一的具有某種生物活性的齊墩果酸糖綴合物，因此，提供一種有效的方法獲得大量的具有某種生物活性的齊墩果酸糖綴合物是很有意義的。
本發(fā)明的目的是提供一種齊墩果酸乳糖綴合物及其制備方法和用途，能滿足現(xiàn)有技術的上述需要。
一種齊墩果乳糖綴合物，其特征是化學名稱為N-[3-O-(β-D-乳糖)土當歸-12-烯-28-酰]-6-氨基正己酸，分子式是C42H68NO10，結構式是 一種齊墩果酸乳糖綴合物的制備方法，其特征是由下述步驟制得以齊墩果酸為原料制備糖基受體N-[3-O羥基土當歸-12-烯-28-酰]-6-氨基正己酸甲酯，在非極性溶劑中，在三氟甲磺酸三甲基硅酯和4A°分子篩的作用下，與七-O-苯甲?；樘侨纫阴啺孵ヌ腔w進行糖苷化反應，得到N-[3-O-(β-D-七-O-苯甲?；樘?土當歸-12-烯-28-酰]-6-氨基正己酸甲酯，去除保護基得到本發(fā)明的化合物。
一種齊墩果乳糖綴合物，其特征是該綴合物用作治療糖尿病的藥物。
本發(fā)明以一條有效的合成途徑，從價廉易得的齊墩果酸原料出發(fā)，合成一種新的齊墩果酸乳糖綴合物，這樣既增加了水溶性，提高了其生物利用度，又使其具有抑制葡萄糖吸收的生物活性，可用作治療糖尿病的藥物。
下面通過實施例說明本發(fā)明。
本發(fā)明的齊墩果酸乳糖綴合物由下述步驟制得1、以齊墩果酸為原料，按文獻方法(Chem.Pharm.Bull，2000，48(11)，1681-1688)制備糖基受體N-[3-O羥基土當歸-12-烯-28-酰]-6-氨基正己酸甲酯，然后在氮氣保護下，將22.8g N-[3-O-羥基土當歸-12-烯-28-酰]-6-氨基正己酸甲酯溶于500-1000ml二氯甲烷中，再加入70-80g七-O-苯甲?；?α-D-乳糖三氯乙酰亞胺酯糖基供體，將反應混合液冷卻至-25°～-35 °后，再加入20-40ml三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf) 和50-60g4A°分子篩，在上述溫度下繼續(xù)反應0.5-2h后，室溫下繼續(xù)反應0.5-2h。反應結束后，濾掉沉淀，溶液用少量水洗滌，無水硫酸鈉干燥、濃縮精制得白色粉末N-[3-O-(β-D-七-O-苯甲酰基乳糖)土當歸-12-烯-28-酰]-6-氨基正己酸甲酯，其產(chǎn)率大于55％，m.p.142-150℃，Rf＝0.19(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)。
2、在氮氣保護下，將N-[3-O-(β-D-七-O-苯甲?；樘?土當歸-12-烯-28-酰]-6-氨基正己酸甲酯9.2g溶于250ml MeOH和CH2Cl2的混合物(二者的體積比為1∶1)中，然后加入20-30g甲醇鈉，室溫下攪拌反應10-15h。反應完畢，加入Dowex 50酸型樹脂中和反應液，過濾、旋蒸精制得白色粉末，產(chǎn)率85％，m.p.186-187℃。將上述白色粉末50g溶于600-800ml甲醇中，滴加100-200ml 0.1N NaOH溶液，室溫下攪拌反應10-15h，然后用1N HCl中和反應液至PH＝7.0，在加入Dowex 50酸型樹脂至溶液呈酸性，過濾、旋蒸精制得白色粉末N-[3-O-(β-D-乳糖)土當歸-12-烯-28-酰]-6-氨基正己酸，其產(chǎn)率大于85％。m.p.116-120℃∶R1＝0.23(氯仿∶甲醇＝5∶1)。
本實施例中所用的溶劑二氯甲烷可改用二甲亞砜或氯仿。所述的糖基受體N-[3-O羥基土當歸-12-烯-28-酰]-6-氨基正己酸甲酯與七-O-苯甲酰基-α-D-乳糖三氯乙酰亞胺酯糖基供體的糖苷化反應中兩者的重量比例為1∶3-4。
本發(fā)明的齊墩果酸衍生物用質(zhì)譜、核磁、紅外光譜及高分辨質(zhì)譜確定，其結構式如下 本發(fā)明的制備方法可以用下述反應式表示 齊敦果酸乳糖綴合物的小鼠糖耐量實驗(1)實驗材料A.雄性昆明種小鼠，體重20-25g(青島藥檢所動物中心提供)。
B.血糖試劑盒。(2)實驗方法將小鼠隨機分為14組，每組10只，分為正常組、模型組及供試品組。小鼠禁食24小時，無限制給水。24小時后將供試樣品配成水溶液對分別以100mg/kg和200mg/kg兩個劑量對相應小鼠進行罐胃(0.4ml/只)，正常組和模型組給予蒸餾水。30分鐘以后，給予3.5％的葡萄糖液(0.4ml/只)。在給葡萄糖液0.5、1.0、1.5和2.0小時后從小鼠眼球取血進行葡萄糖含量的測定。(3)試驗結果如下圖所示 從上圖可以看出，本發(fā)明的綴合物用100mg/kg和200mg/kg兩個劑量均表現(xiàn)出良好的抑制葡萄糖吸收的活性，可用作治療糖尿病的藥物。
權利要求
1.一種齊墩果乳糖綴合物，其特征是化學名稱為N-[3-O-(β-D-乳糖)土當歸-12-烯-28-酰]-6-氨基正己酸，分子式是C42H68NO10，結構式是
2.一種齊墩果酸乳糖綴合物的制備方法，其特征是由下述步驟制得以齊墩果酸為原料制備糖基受體N-[3-O羥基上當歸-12-烯-28-酰]-6-氨基正己酸甲酯，在非極性溶劑中，在三氟甲磺酸三甲基硅酯和4A°分子篩的作用下，與七-O-苯甲酰基乳糖三氯乙酰亞胺酯糖基供體進行糖苷化反應，得到N-[3-O-(β-D-七-O-苯甲酰基乳糖)土當歸-12-烯-28-酰]-6-氨基正己酸甲酯，去除保護基得到本發(fā)明的化合物。
3.一種齊墩果乳糖綴合物，其特征是該綴合物用作治療糖尿病的藥物。
4.如權利要求2所述的方法，其特征所述的糖基受體N-[3-O羥基土當歸-12-烯-28-酰]-6-氨基正己酸甲酯與七-O-苯甲?；?α-D-乳糖三氯乙酰亞胺酯糖基供體的糖苷化反應中兩者的重量比例為1∶3-4。
5.如權利要求2所述的方法，其特征是所述的非極性溶劑為二氯甲烷、二甲亞砜或氯仿。
6.如權利要求2所述的方法，其特征是所述的去除保護基為在氮氣保護下，將N-[3-O-(β-D-七-O-苯甲?；樘?土當歸-12-烯-28-酰]-6-氨基正己酸甲酯溶于MeOH和CH2Cl2的混合物中，然后加入甲醇鈉，室溫下攪拌反應。反應完畢，加入Dowex 50酸型樹脂中和反應液，過濾、旋蒸精制得白色粉末。將白色粉末溶于甲醇中，滴加NaOH溶液，室溫下攪拌反應，然后中和反應液至PH＝7.0，在加入Dowex 50酸型樹脂至溶液呈酸性，過濾、旋蒸精制得白色粉末N-[3-O-(β-D-乳糖)土當歸-12-烯-28-酰]-6-氨基正己酸。
全文摘要
一種齊墩果乳糖綴合物，其特征是化學名稱為N－[3－0－(β－D－乳糖)土當歸－12－烯－28－酰]－6－氨基正己酸，分子式是C
文檔編號C07J63/00GK1414012SQ02135748
公開日2003年4月30日 申請日期2002年10月24日 優(yōu)先權日2002年10月24日
發(fā)明者李英霞, 曲峰, 李春霞, 褚世棟, 宋妮, 管華詩 申請人:青島海洋大學