專利名稱：一種合成(咪唑－1－基)乙酸衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種合成(咪唑-1-基)乙酸衍生物的方法，更具體地說，涉及一種廣泛用于醫藥衛生領域的并可以在同一反應器中或多個反應器中分步實施的合成(咪唑-1-基)乙酸衍生物的方法。
背景技術：
在醫藥衛生領域中，(咪唑-1-基)乙酸衍生物是一種十分有用的化合物，其可以用作測量細胞內pH值的氫核磁共振探針(Gil，M.S.，Cruz，F，Cerdan，S.，Ballesteros，P.Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，1717-1722；)或是合成抗高血鈣癥藥物的重要中間體(US4939130)等，因而應該大力開發其制造工藝及其產品。
在現有技術中，已有關于(咪唑-1-基)乙酸衍生物合成技術的文獻報道，主要有以下幾種路線工藝路線1文獻[Chem.Ber.，1960，93，2804；CA555485a(1961)]報道，該方法中的中間體(咪唑-1-基)乙酸三甲基硅烷酯需要經過高真空蒸餾分離(bp0.2mm126℃)，我們經過試驗發現，如果蒸餾溫度超過150℃，反應液很容易發生分解、炭化，該路線制備(咪唑-1-基)乙酸收率低，副反應嚴重。 工藝路線2文獻(Synthesis，1981，629)方法用重氮乙酸乙酯在過量的熔融的咪唑中經卡賓反應生成(咪唑-1-基)乙酸乙酯，收率56％，再水解生成(咪唑-1-基)乙酸；若經青銅粉催化，(咪唑-1-基)乙酸乙酯的收率雖然可以有較大提高，但該路線的缺點是需要用大大過量的咪唑，并且使用的原料重氮乙酸乙酯毒性較大。從成本和勞保方面均不利于工業化生產。 工藝路線3文獻[Chem.Pharm.Bull.，1983，31(4)1213]通過將咪唑先用乙酰基保護生成1-乙酰基咪唑，再與溴乙酸乙酯反應生成相應的鹽，再經過脫保護、異構化、水解生成(咪唑-1-基)乙酸。該路線的缺點是步驟較長，后處理及產品純化較繁瑣。 路線4文獻[Bioorg.Med.Chem.，1992，2(5)305]使用咪唑、碳酸鉀、氫氧化鉀及溴代物在二氯甲烷中反應。以溴乙酸乙酯為原料時，收率(以咪唑計)僅為40％，放大試驗中發現收率更低。該方法的缺點是收率較低，原料碳酸鉀、氫氧化鉀等消耗較大，不適合作為大規模制備咪唑乙酸的工藝路線。
上述方法均存在某些不足之處，如具有收率低或后處理復雜、不易純化等缺陷，因而必須改進。
發明內容
本發明的目的在于提供一種工藝過程簡單、易于控制、對設備無特殊要求并可在在同一反應器中或多個反應器中分步進行的合成(咪唑-1-基)乙酸衍生物的方法。
為了達到上述目的，本發明提供了如下的技術方案一種合成(咪唑-1-基)乙酸衍生物的方法，在同一反應器中或多個反應器中分步進行，所述的反應過程依次為(1)在含有強堿的有機溶劑中，在-10-40℃的溫度下，按咪唑與強堿的摩爾比為1∶0.8-1.5加入咪唑溶液，在常壓及溫度為60-120℃下反應1-12小時至無氫氣或氨氣釋放，取樣進行薄層層析色譜分析顯示原料咪唑反應完全，同時反應液由混濁變為澄清液，得咪唑金屬鹽，所述的強堿是通式為MY的化合物之一種或其幾種任意比例的混合物，式中M為Na、K、Ca、Li，Y為H、NH2，所述的有機溶劑為極性非質子性溶劑，包括二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、丙酮、2-丁酮、二氧雜環己烷、四氫呋喃及其類似物的一種或幾種任意成份任意比例的混合物，然后(2)在-10-40℃的溫度下，按咪唑金屬鹽與β-鹵代羧酸衍生物的摩爾比為1∶0.8-1.5向咪唑金屬鹽中加入通式為XCHR1CO2R2的β-鹵代羧酸衍生物，在常壓及溫度為60-120℃下，縮合反應1-12小時，取樣進行薄層層析色譜分析顯示咪唑鹽消耗完全，同時反應液由澄清變為混濁，降溫、過濾、濃縮及蒸餾，得(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物，通式XCHR1CO2R2中的X為Cl、Br、I，R1為H、CO2R2，R2為H或C1-C4的烷基或其類似物之一種或其任意成份任意比例的混合物，再(3)將(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物在任意pH值的條件下水解，過濾、濃縮并結晶后得(咪唑-1-基)乙酸衍生物。前述過程的反應式如下 本發明所用的通式為MY的強堿類化合物包括NaH、NaNH2、LiH、Ca(NH2)2等；通式為XCHR1CO2R2的β-鹵代羧酸衍生物可以是ClCH2CO2CH3、ClCH2CO2C2H5、BrCH2CO2CH3、BrCH2C-O2C2H5、ClCHCO2CH3(CO2CH3)、ClCHCO2C2H5(CO2C2H5)、BrCH-CO2CH3(CO2CH3)、BrCHCO2C2H5(CO2C2H5)、ICH2CO2CH3、ICH2CO2C2H5、ICHCO2CH3(CO2CH3)、ICHCO2C2H5(CO2C2H5)、ClCHCO2CH3(CO2C2H5)、BrCHCO2CH3(CO2C2H5)等化合物，上述兩類化合物各類均可以單獨使用，也可以是該類化合物任意成份任意比例混合使用，只要在所述的范圍內使用，均可以達到較好的技術效果。
本發明較好的技術方案可以是在制備咪唑金屬鹽的過程中，在含有強堿的有機溶劑中，在10-20℃的溫度下加入咪唑溶液。該溫度范圍容易控制，產物收率及純度較好，溫度太低則反應速度過慢，溫度太高時會增加副反應，使產品純度降低。
本發明較好的技術方案也可以是制備咪唑金屬鹽的反應溫度為80-100℃。由于反應溫度過低，反應速度過慢，反應時間就很長，其副反應會增加；反之，如反應溫度過高，反應速度過快，反應時間雖短，但其副反應會增加，產品收率低且純度差。本發明的反應溫度可控制在60-120℃，優先選用80-100℃，此時反應速度及反應時間適中，產品收率及純度也較理想。
本發明較好的技術方案又可以是在制備咪唑金屬鹽的過程中，咪唑與強堿的摩爾比為1∶1.0-1.1。強堿稍微過量，可以使咪唑充分反應完全，以提高轉化率及產品收率。
本發明較好的技術方案還可以是在制備(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物的過程中，向咪唑金屬鹽中加入β-鹵代羧酸衍生物的溫度為10-20℃。該溫度范圍容易控制，使反應溫和進行，以提高產品收率并獲得較好的產品純度，溫度過低則反應速度慢且反應時間長，溫度太高則副反應增多，導致產品收率及純度下降。
本發明較好的技術方案也可以是制備(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物的過程的反應溫度為80-100℃。由于反應溫度過低，反應速度過慢，反應時間就很長，其副反應會增加；反之，如反應溫度過高，反應速度過快，反應時間雖短，但其副反應會增加，產品收率低且純度差。本發明的反應溫度可控制在60-120℃，優先選用80-100℃，此時反應速度及反應時間適中，可以達到較為理想的產品收率及純度。
本發明較好的技術方案又可以是在制備(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物的過程中，咪唑金屬鹽與β-鹵代羧酸衍生物的摩爾比為1∶0.9-1.1，此比例降低了反應的副產物產生。
與現有技術相比，本發明具有以下明顯的優點(1)所有原材料均廉價易得，所用的有機溶劑均可回收再利用，成本低；(2)無特殊、有毒害試劑的使用，有利于環保；(3)常壓操作，反應條件溫和，工藝簡單，易于操作；4)產品收率較高，收率可達到65％-85％，純度較好，易于分離提純；5)反應設備簡單，成本低，易于大規模工業化生產。
具體實施例方式
以下通過具體的實施方式對本發明進行更加詳細的描述實施例1將100g氫化鈉(80％)投入到帶有機械攪拌、溫度計、恒壓滴液漏斗、干燥管的5000ml四頸燒瓶中；然后加入1000ml N，N-二甲基甲酰胺；用冰水冷卻反應液至20℃，在激烈攪拌下，滴入200g咪唑的800ml N，N-二甲基甲酰胺溶液；用熱水浴加熱反應液至90℃反應2小時直至無氫氣釋放為止，制得咪唑鈉的N，N-二甲基甲酰胺溶液備用；再將上述制備的咪唑鈉的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰水冷卻到20℃，在激烈的攪拌下和保持此溫度下，向其中慢慢滴加353g氯乙酸乙酯的1000ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，然后在熱水浴下于90℃加熱反應3小時；將反應液溫度降至室溫，濾除生成的氯化鈉；濾液減壓濃縮，蒸除N，N-二甲基甲酰胺，得到殘余為(咪唑-1-基)乙酸乙酯，可以直接用于下步反應。若用柱層析(洗脫液為氯仿∶甲醇＝10∶1)可純化分離到無色油狀物348克，為(咪唑-1-基)乙酸乙酯；最后，將上步制備的(咪唑-1-基)乙酸乙酯直接和500ml水混合，回流反應6小時，加入10g活性炭脫色，過濾，濾液減壓濃縮蒸除200ml水后，放冷，析出結晶，過濾，干燥，得到白色針狀結晶256g，為(咪唑-1-基)乙酸。
實施例2將50g氫化鈉(80％)投入到帶有機械攪拌、溫度計、恒壓滴液漏斗、干燥管的2500ml四頸燒瓶中；然后加入500ml N，N-二甲基甲酰胺；用冰水冷卻反應液至20℃，在激烈攪拌下，滴入100g咪唑的400mlN，N-二甲基甲酰胺溶液；用熱水浴加熱反應液至90℃反應2小時直至無氫氣釋放為止，制得咪唑鈉的N，N-二甲基甲酰胺溶液備用；再將上述制備的咪唑鈉的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰水冷卻到20℃，在激烈的攪拌和保持此溫度下，向其中慢慢滴加353g溴代丙二酸二乙酯的500ml N，N-二甲基甲酰胺，然后在熱水浴下于90℃加熱反應5小時；將反應液溫度降至室溫，濾除生成的溴化鈉；濾液減壓濃縮，蒸除N，N-二甲基甲酰胺，得到殘余為(咪唑-1-基)丙二酸二乙酯，可以直接用于下步反應。若用柱層析(洗脫液為氯仿∶甲醇＝10∶1)可純化分離到淺黃色油狀物209克，為(咪唑-1-基)丙二酸二乙酯；最后，將上步制備的(咪唑-1-基)丙二酸二乙酯直接和300ml水混合，回流反應10小時，加入10g活性炭脫色，過濾，濾液減壓濃縮蒸除150ml水后，放冷，析出結晶，過濾，干燥，得到白色針狀結晶118g為(咪唑-1-基)乙酸。
實施例3-6方法同例1及例2，原料名稱、配方及工藝控制數據見表1。
實施例3-6 工藝控制一攬表
註1、表中MY代號意義為A、NaH B、NaNH2C、LiH D、Ca(NH2)2；2、表中鹵化物代號意義為A、ClCH2CO2CH3B、ClCH2CO2C2H5C、BrCH2CO2CH3D、BrCH2C-O2C2H5E、ClCHCO2CH3(CO2CH3) F、ClCHCO2C2H5(CO2C2H5) G、BrCH-CO2CH3(CO2CH3) H、BrCHCO2C2H5(CO2C2H5) I、ICH2CO2CH3J、ICH2CO2C2H5K、ICHCO2CH3(CO2CH3) L、ICHCO2C2H5(CO2C2H5) M、ClCHCO2CH3(CO2C2H5) N、BrCHCO2CH3(CO2C2H5)；3、表中鹵化物代號意義為A、二甲基甲酰胺 B、二甲亞砜 C、乙腈 D、丙酮 E、2-丁酮 F、二氧雜環己烷 G、四氫呋喃；4、表中MY及鹵化物只說明了化合物名稱，具有兩種以上的化合物時，它們之間可以是任意比例。
權利要求
1.一種合成(咪唑-1-基)乙酸衍生物的方法，在同一反應器中或多個反應器中分步進行，其特征在于反應過程依次為(1)、在含有強堿的有機溶劑中，在-10-40℃的溫度下，按咪唑與強堿的摩爾比為1∶0.8-1.5加入咪唑溶液，在常壓及溫度為60-120℃下反應1-12小時至無氫氣或氨氣釋放，取樣進行薄層層析色譜分析顯示原料咪唑反應完全，同時反應液由混濁變為澄清液，得咪唑金屬鹽，所述的強堿是通式為MY的化合物之一種或其幾種任意比例的混合物，式中M為Na、K、Ca、Li，Y為H、NH2，所述的有機溶劑為極性非質子性溶劑，包括二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、丙酮、2-丁酮、二氧雜環己烷、四氫呋喃及其類似物的一種或幾種任意成份任意比例的混合物，然后(2)在-10-40℃的溫度下，按咪唑金屬鹽與β-鹵代羧酸衍生物的摩爾比為1∶0.8-1.5向咪唑金屬鹽中加入通式為XCHR1CO2R2的β-鹵代羧酸衍生物，在常壓及溫度為60-120℃下，縮合反應1-12小時，取樣進行薄層層析色譜分析顯示咪唑鹽消耗完全，同時反應液由澄清變為混濁，降溫、過濾、濃縮及蒸餾，得(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物，通式XCHR1CO2R2中的X為Cl、Br、I，R1為H、CO2R2，R2為H或C1-C4的烷基或其類似物之一種或其任意成份任意比例的混合物，再(3)將(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物在任意pH值的條件下水解，過濾、濃縮并結晶后得(咪唑-1-基)乙酸衍生物。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在制備咪唑金屬鹽的過程中，在含有強堿的有機溶劑中，在10-20℃的溫度下加入咪唑溶液。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于制備咪唑金屬鹽的反應溫度為80-100℃。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在制備咪唑金屬鹽的過程中，咪唑與強堿的摩爾比為1∶1.0-1.1。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在制備(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物的過程中，向咪唑金屬鹽中加入β-鹵代羧酸衍生物的溫度為10-20℃。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于制備(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物的過程的反應溫度為80-100℃。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在制備(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物的過程中，咪唑金屬鹽與β-鹵代羧酸衍生物的摩爾比為1∶0.9-1.1。
全文摘要
本發明公開了一種合成(咪唑－1－基)乙酸衍生物的方法，在同一或多個反應器中分三步進行(1)在含有強堿MY的有機溶劑中，于－10－40℃按咪唑與強堿的摩爾比為1∶0.8－1.5加入咪唑溶液，在常壓及60－120℃下反應1－12小時至無氫氣釋放，得咪唑金屬鹽；(2)在－10－40℃，按咪唑金屬鹽與β－鹵代羧酸衍生物的摩爾比為1∶0.8－1.5向咪唑金屬鹽中加入XCHR
文檔編號C07D233/00GK1392142SQ0213428
公開日2003年1月22日 申請日期2002年6月27日 優先權日2002年6月27日
發明者劉立剛, 李瑞文, 游金宗, 于金剛, 馮秀梅, 張振學 申請人:深圳海王藥業有限公司