專利名稱：制備2-苯基-3-萘基丙酸衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及制備芳族脒衍生物的中間體的方法，這類脒衍生物具有基于優越的活化凝聚因子X(以下簡稱FXa)抑制作用的抗凝作用，并記載在日本專利申請公開5-208946內。
背景技術：
作為日本專利申請公開5-208946中公開的芳族脒衍生物的中間體，下述式(V)，(Va)，和(Vb)化合物及其鹽通常是已知的 [其中R1代表氮原子保護基，且R3代表氫原子，芳烷基，或具有1-6個碳原子的烷基]； [其中R1和R3的定義同上]；和 。上文所引用的文獻中還記載了上述化合物的制備方法。
制備這些中間體的典型方法包括下列步驟溴化7-甲基-2-萘甲腈，由此形成7-溴甲基-2-萘甲腈(第一步)；進一步將7-溴甲基-2-萘甲腈轉化為鏻鹽[(7-氰基)-2-萘基)甲基]三苯基溴化鏻(第二步)；利用2-(4-羥基苯基)-2-氧代乙酸乙酯和(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-羥基吡咯烷的Mitsunobu反應，合成2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-羥基吡咯烷基]氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯(第三步)；使所得2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-羥基吡咯烷基]氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯與[(7-氰基)-2-萘基)甲基]-三苯基溴化鏻進行Wittig反應(第四步)；進一步進行催化氫化反應，從而形成式(V)或(Va)所示的化合物(第五步)；和加熱下，將式(Va)所示化合物溶于乙醇，向其中加入少量氫化鈉，室溫攪拌所得混合物產生結晶，從而得到式(Vb)所示化合物(第六步)。
然而，上述現有技術方法卻具有下列缺陷1)第一步中的溴化反應要在四氯甲烷中進行，而這種溶劑是可疑致癌物；2)第一步產物即7-溴甲基-2-萘甲腈當以結晶形式分離時，會引起皮膚不適；3)需使用比較昂貴試劑偶氮二羧酸二乙酯和1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯；4)第三步和第四步中形成的副產物在第五步的催化氫化反應中起著催化毒物作用，因此，為了除去這些副產物，需要通過硅膠柱色譜純化；5)催化氫化反應用的催化劑氧化鈀一水合物-硫酸鋇必須在使用時制備；和6)第六步的收率比較低，并且使用涉及到安全問題的氫化鈉。
簡言之，現有技術方法作為工業方法不能令人滿意。
因此，本發明的目的是提供一種利用容易得到的安全、廉價原料和輔助物料在工業上能令人滿意地制備式(V)、(Va)和(Vb)所示化合物及其鹽的方法，該方法無需進行硅膠色譜純化步驟。本發明還提供了制備日本專利申請公開5-208946中所述的芳族脒衍生物的中間體的工業方法。
發明公開鑒于上文所述，本發明人進行了認真研究，結果發現第一步中的鹵化反應可以在烷基腈溶劑內有效進行，并且無需分離產物而直接進行下一步反應；使用吡咯烷氧基苯乙酸衍生物(通過縮合4-羥基苯乙酸和磺酰氧基吡咯烷得到)作為一種原料，無需進行形成鏻鹽反應和催化氫化反應，而且也無需制備昂貴試劑或使用時需要現制備的試劑，便能形成式(V)或(Va)化合物；和向式(Va)化合物的非對映體混合物中加入堿，能夠很容易地形成式(Vb)化合物。基于這些發現，從而完成了本發明。
本發明用下述反應流程I和II概括性說明反應流程-I
反應流程-II [其中R1代表氮原子保護基；R2代表甲磺酰基或對-甲苯磺酰基；R3代表氫原子，芳烷基，或具有1-6個碳原子的烷基；且X1代表離去基團]。
因此，本發明提供了通過式(I)或(Ia)化合物與式(II)化合物在堿存在下反應制備式(III)或(IIIa)化合物或其鹽的方法。
本發明還提供了通過式(III)(或(IIIa))化合物或其鹽與式(IV)化合物在堿存在下反應制備式(V)(或(Va))化合物或其鹽的方法。
本發明進一步提供了通過式(Va)化合物與堿反應制備式(Vb)化合物的方法。
本發明更進一步提供了通過在烷基腈溶劑中鹵化式(VII)化合物制備式(IVa)化合物的方法 [其中X2代表鹵原子]。
上述反應流程所示的化合物中，一些為本發明最近發現的新化合物。因此，本發明還涉及這些可用作合成中間體的新化合物。
本發明進一步提供了式(III)化合物及其鹽 [其中R1和R3的定義同上]。
本發明還提供了式(IIIa)化合物及其鹽 [其中R1和R3的定義同上]。
本發明更進一步提供了式(Vc)及其鹽 [其中R1c代表叔丁氧羰基，且R3c代表氫原子，芳烷基，或具有1-6個碳原子的烷基(但不為乙基)]。
本發明還進一步提供了式(Vd)化合物及其鹽 [其中R1d代表芐基，且R3d代表氫原子，芳烷基，或具有1-6個碳原子的烷基]。
實施發明的最佳方式下面詳細描述本發明。首先闡述本發明化合物的取代基。
R1代表氮原子保護基。通常所用的保護基都可用作此類保護基。其實例包括叔丁氧羰基，芐氧基羰基，對-硝基芐氧基羰基，芐基，甲酰基，乙酰基，以及三苯甲基。在本發明中，優選叔丁氧羰基或芐基基團。
R2代表甲磺酰基或對-甲苯磺酰基。
R3代表的具有1-6個碳原子的烷基可以是直鏈、支鏈或環狀，其實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基，環丙基，環丁基，環戊基，和環己基。芳烷基是指由具有1-6個碳原子的烷基和芳基形成的基團，其實例包括芐基和萘甲基。本發明中的基團R3優選為具有1-6個碳原子的烷基，更優選甲基或乙基。
X1代表離去基團。作為離去基團，通常所用的任何這種基團都可使用，其實例包括鹵原子，甲磺酰氧基，和對-甲苯磺酰氧基。這里所用的鹵原子的實例包括氟原子，氯原子，溴原子，和碘原子。其中，特別優選溴原子。
X2代表鹵原子。鹵原子的實例包括氟原子，氯原子，溴原子和碘原子。其中，優選溴原子。
本發明中所用的式(I)或式(Ia)化合物，式(II)化合物，以及式(VII)化合物是易得到的已知化合物，或者是容易按照文獻方法制備的化合物。
式(I)化合物是已知化合物，而且式(Ia)所示的光活性(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(參見日本專利申請公開2-28180)和光活性(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-對-甲苯磺酰氧基吡咯烷(參見WO 9200295)也是已知化合物。
在式(II)所示的化合物中，對-羥基苯乙酸甲酯和對-羥基苯乙酸乙酯是已知化合物。其它對-羥基苯乙酸烷基酯可以很容易通過縮合相應的醇和易得到的對-羥基苯乙酸而制得。
7-鹵代甲基-2-萘甲腈，即式(IV)化合物的實例，也是已知化合物(日本專利申請公開5-208946和7-17937)。
本發明制備方法的詳細說明如下。制備式(III)或式(IIIa)化合物或其鹽的方法為了得到式(III)或式(IIIa)化合物或其鹽，在堿并任選地在催化劑存在下，使式(I)或式(Ia)化合物與式(II)反應。
該步驟中對所用溶劑沒有特別限制，只要它們對反應沒有不利影響。溶劑的實例包括有機溶劑如非質子傳遞極性溶劑，醚，芳烴，和醇；有機溶劑的混合物；以及有機溶劑與水的混合物。
非質子傳遞極性溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，和乙腈。醚的實例包括四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚。芳烴的實例包括苯，甲苯和二甲苯。醇的實例包括甲醇和乙醇。這些溶劑中，優選使用非質子傳遞極性溶劑或芳烴，且更優選N，N-二甲基甲酰胺或甲苯。
反應對所用堿沒有特別限制，只要它們對反應沒有不利影響即可，而且可以使用弱堿或強堿。強堿的實例包括堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鋰；堿土金屬氫化物如氫化鈣；堿金屬醇鹽如甲醇鈉，甲醇鋰，乙醇鈉，乙醇鋰，叔丁醇鈉，或叔丁醇鉀；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀。優選強堿。特別優選堿金屬氫化物，其中更優選氫化鈉。
本發明所用催化劑的實例包括相轉移催化劑和分子篩。相轉移催化劑的實例包括親油性季銨鹽如溴化四(正丁基)銨，氯化四(正丁基)銨，溴化四乙銨，四(正丁基)硫化氫銨，溴化三乙基芐銨，或氯化三乙基芐銨；以及冠醚如18-冠-6，15-冠-5。優選相轉移催化劑。特別優選親油性季銨鹽，其中更優選溴化四(正丁基)銨。加入催化劑能提高式(III)或式(IIIa)化合物或其鹽的產率。
該步驟對反應溫度沒有特別限制，只要不高于溶劑的沸點。反應通常在0℃-大約所用溶劑的沸點范圍內進行，優選在60-110℃下進行。反應時間隨反應溫度而變化，不過反應一般進行15分鐘至一天，優選小于等于4小時。制備式(IV)化合物的方法式(IV)化合物可通過已知方法制得，并優選通過在烷基腈類溶劑中鹵化式(VII)化合物制得。在鹵化過程中可加入自由基引發劑。
反應對烷基腈溶劑沒有特別限制，只要對反應沒有不利影響就行，并可以使用C2-C7直鏈或支鏈烷基腈類溶劑。C2-C7直鏈或支鏈烷基腈的實例包括乙腈，丙腈，正丁腈，異丁腈，戊腈，己腈，和庚腈。其中，優選具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基腈如乙腈，丙腈，正丁腈，或異丁腈，更優選乙腈。
該步驟對所用自由基引發劑沒有特別限制，只要對反應沒有不利影響即可。其實例包括過氧化物如過氧化二苯甲酰或偶氮化合物如偶氮二異丁腈。此外可進行諸如光照射或加熱之類操作來代替加入自由基引發劑。在各種不同自由基引發劑中，優選偶氮化合物，特別優選2，2′-偶氮二異丁腈。
鹵化反應可通過加入鹵化劑來進行。反應對所加的鹵化劑沒有特別限制，只要求不對反應產生不利影響。其實例包括磺酰鹵和N-鹵代酰亞胺。其中，優選N-鹵代酰亞胺，更優選N-溴丁二酰亞胺。
該步驟對反應溫度沒有特別限制，只要不高于溶劑的沸點就行。反應通常在40℃-120℃(優選大約80℃)下進行。反應時間取決于反應溫度，并且一般進行1小時至一天，優選1-4小時。制備式(V)或式(Va)化合物或其鹽的方法為得到式(V)或(Va)化合物或其鹽，使式(III)或式(IIIa)化合物在有堿存在下與式(IV)化合物反應。
在該步驟中，對所用溶劑沒有特別限制，只要對反應沒有不利影響就行。溶劑的實例包括有機溶劑如非質子傳遞極性溶劑、醚、酯、芳烴、和醇；有機溶劑的混合物；以及有機溶劑與水的混合物。
非質子傳遞極性溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，和乙腈。醚的實例包括四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，以及三甘醇二甲醚。酯的實例包括乙酸甲酯，乙酸乙酯，丙酸甲酯，和丙酸乙酯。芳烴的實例包括苯，甲苯和二甲苯。醇的實例包括甲醇和乙醇。優選使用有機溶劑的混合物。其中，優選非質子傳遞極性溶劑與芳烴的混合物，更優選由N，N-二甲基甲酰胺和甲苯構成的混合物。
反應對所用堿沒有特別限制，只要求它們對反應沒有不利影響，并且可以使用弱堿或強堿。強堿的實例包括堿金屬氫化物如氫化鈉，或氫化鋰；堿土金屬氫化物如氫化鈣；堿金屬醇鹽如甲醇鈉，甲醇鋰，乙醇鈉，乙醇鋰，叔丁醇鈉，或叔丁醇鉀；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀；以及堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀。優選強堿。特別優選堿金屬氫化物，其中更優選氫化鈉。
該步驟對反應溫度沒有特別限制，只要其不高于溶劑的沸點就行。然而，為了抑制副反應，優選將反應在比較低的溫度下進行。反應通常在-10℃至室溫，優選60℃-110℃的溫度下進行。反應時間隨反應溫度不同而變化，不過一般為1小時至一天，優選3-12小時。
如此得到的2-苯基-3-萘基丙酸衍生物(即式(V)或式(Va)所示的化合物)是日本專利申請公開5-208946中所述的芳族脒衍生物的重要中間體。
步驟A和C；步驟B和C；或步驟A，B，和C都可以連續進行。簡言之，就是通過步驟A得到的式(III)或式(IIIa)化合物或其鹽和通過步驟B得到的式(IV)化合物或其鹽在各自步驟中無需分離出來便可直接用于后續步驟C中。
后續步驟的實例描述如下。首先，在步驟A中，利用相轉移催化劑，通過在強堿存在下于芳烴溶劑中反應得到式(III)或式(IIIa)化合物或其鹽。然后，在步驟B中，將通過在烷基腈中反應得到的式(IV)化合物用芳烴提取。隨后，在不分離這些化合物的情形下，使式(III)或式(IIIa)化合物或其鹽在有強堿存在下與式(IV)化合物在包括包含非質子傳遞極性溶劑的芳烴溶劑的溶劑混合物內反應，從而得到式(V)或式(Va)化合物或其鹽。
不需要諸如分離之類操作的后續步驟優選用作工業方法。更具體講，由于7-溴甲基-2-萘甲腈的離析結晶對皮膚有刺激性，因而更優選步驟B和步驟C連續進行。制備式(Vb)所示的光活性化合物的方法為了由式(Va)化合物制得式(Vb)化合物，可以將式(Va)化合物與堿反應。
簡短地說，就是使式(Va)所示的化合物(即R-非對映體和S-非對映體的混合物)與堿反應，由此得到式(Vb)化合物(即S-非對映體)。
具體講，將R-非對映體溶于適于誘導S-非對映體結晶的溶劑內，以溶解態與堿反應，從而由R-非對映體轉變為S-非對映體。然后利用R-非對映體與S-非對映體之間的溶解度差異，結晶目標物S-非對映體。
在這種情況下，對所用溶劑沒有特別限制，只要對反應沒有不利影響就行，并可以使用能結晶式(Vb)化合物的溶劑。具體講，可以使用包括水和醇在內的質子性溶劑。這些溶劑可以單獨使用，也可以組合使用。質子性溶劑可以與非質子傳遞極性溶劑、醚、烴、或其混合物共混，由此用作溶劑。
醇的實例包括甲醇和乙醇。非質子傳遞極性溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，和乙腈。醚的實例包括異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，和三甘醇二甲醚。烴的實例包括苯，甲苯，二甲苯，正己烷，和正庚烷。
反應對所用堿沒有特別限制，只要求它們對反應沒有不利影響。強堿的實例包括堿金屬醇鹽如甲醇鈉，甲醇鋰，乙醇鈉，乙醇鋰，叔丁醇鈉，或叔丁醇鉀；堿金屬氨化物如氨基鈉；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀；以及堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀。優選使用強堿。其中優選堿金屬醇鹽，更優選乙醇鈉。
對堿的用量也沒有特別限制，只要這種用量對反應沒有不利影響就行，優選為10-30％mol-當量(基于式(Va)化合物)。
該步驟對反應溫度沒有特別要求，只要不高于溶劑的沸點就行。反應通常在-10℃至室溫，優選10℃-室溫的范圍內進行。反應時間隨反應溫度而變化，不過一般為30分鐘至數天，優選小于等于20小時。
如此得到的光活性2-苯基-3-萘丙酸衍生物(即式(Vb)化合物)是上述文獻中所述芳族脒衍生物的重要中間體。
芳族脒衍生物或其鹽可按照日本專利申請公開5-208946中所述方法由式(V)，(Va)，或(Vb)化合物制備。
實施例本發明通過下列實施例詳細說明，但它們不得認作是對本發明的限制。制備(3R)-1-芐基-3-甲磺酰氧基吡咯烷的方法將(3R)-1-芐基-3-吡咯烷醇(10.0g，56mmol)和三乙胺(6.6g，65mmol)溶于甲苯(100ml)，并冷卻所得溶液至5℃。然后在5℃下于10分鐘內向此溶液內逐滴加入甲磺酰氯(7.1g，62mmol)，攪拌混合物30分鐘后，加入甲苯(100ml)，然后加熱所得溶液至室溫，進一步攪拌1.5小時。隨后將反應混合物先用碳酸氫鈉飽和水溶液(200ml)洗滌，接著再用水(100ml)洗滌兩次。減壓濃縮所得有機層，硅膠柱層析殘留物，得到9.8g標題化合物(收率68％)。
核磁共振譜(CDCl3)δ2.19(1H，m)，2.30(1H，m)，2.49(1H，m)，2.76-2.89(3H，m)，2.99(3H，s)，3.64(2H，dd，J＝12.9，12.9Hz)，5.20(1H，m)，7.25-7.35(5H，m)元素分析C12H17NSO3計算值C.56.45；H.6.71；N.5.49實測值C.55.70；H.6.33；N.5.48.
FABMS(m/z)256(M++1)紅外吸收光譜νmax(KBr)cm-1
3028，2944，2804，1496，1454，1356，1170，1146，966.
旋光角[α]22D＝+14.0°(c＝1.0，MeOH).制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法將對-羥基苯乙酸乙酯(39.6g，0.22mol)溶于二甲基甲酰胺(500ml)。室溫下向此混合物內加入60％氫化鈉溶液(8.8g，0.22mol)。40分鐘后，向其中加入(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(53.1g，0.2mol)，并在110℃內部溫度下加熱15分鐘。冷卻所得混合物至室溫，然后減壓蒸發溶劑予以濃縮。向殘留物內加入乙酸乙酯(500ml)以溶解殘留物。將所得溶液用10％氫氧化鉀水溶液(100ml)洗滌4次。減壓濃縮有機層，然后硅膠柱層析所得殘留物，得到39.8g標題化合物(收率57％)。
熔點39-40℃核磁共振譜(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝6.9Hz)，1.4(9H，s)，2.08-2.17(2H，m)，3.46-3.63(4H，m)，3.54(2H，s)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，4.86(1H，m)，6.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)元素分析C19H26NO5計算值C.65.31；H.7.79；N.4.01實測值C.65.20；H.7.59；N.3.76.
MS(m/z)349(M+)紅外吸收光譜νmax(KBr)cm-12984，1736，1694，1514，1482，1410，1370，1168，1116旋光角[α]22D＝+22.2°(c＝1.0，CHCl3).制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法將對-羥基苯乙酸乙酯(39.6g，0.22mol)溶于二甲基甲酰胺(500ml)，然后在室溫下向此混合物內加入60％氫化鈉(8.8g，0.22mol)。40分鐘后，向其中加入(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(53.1g，0.2mol)，并在110℃內部溫度下加熱15分鐘。冷卻所得混合物至室溫，然后減壓濃縮除去溶劑。向殘留物內加入乙酸乙酯(500ml)溶解殘留物，并將所得溶液用10％氫氧化鉀水溶液(100ml)洗滌4次。利用實施例2所得產物作為標準樣品所進行的反相色譜分析表明，得到43.7g純度為79％的標題化合物(62％收率)。制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法在二甲亞砜(25ml)中重復實施例3的過程，但使用1.8g(10mmol)對-羥基苯乙酸乙酯，2.5g(10mmol)(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷和440mg(10mmol)60％氫化鈉。利用實施例2所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到1.8g標題化合物(52％收率)。制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(25ml)中重復實施例3的過程，但使用1.8g(10mmol)對-羥基苯乙酸乙酯，2.5g(10mmol)(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷和0.7g(10mmol)乙醇鈉。利用實施例2所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到1.7g標題化合物(50％收率)。制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(25ml)中重復實施例3的過程，但使用2.0g(11mmol)對-羥基苯乙酸乙酯，2.5g(10mmol)(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷和1.2g(11mmol)叔丁醇鉀。利用實施例2所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到2.0g標題化合物(58％收率)。制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(68ml)中重復實施例3的過程，但使用4.0g(22mmol)對-羥基苯乙酸乙酯，6.8g(20mmol)(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-對甲苯磺酰氧基吡咯烷和880mg(22mmol)60％氫化鈉。利用實施例2所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到4.4g標題化合物(64％收率)。制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法將對-羥基苯乙酸乙酯(1.8g，10mmol)溶于乙醇(25ml)，然后在室溫下向此混合物內加入乙醇鈉(0.7g，10mmol)。40分鐘后，向其中加入(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(2.5g，10mmol)，并加熱回流混合物3小時。冷卻所得混合物至室溫，然后減壓濃縮除去溶劑。加入乙酸乙酯(30ml)以溶解殘留物，并將所得溶液用10％氫氧化鉀水溶液(20ml)洗滌4次。利用實施例2所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到0.9g的標題化合物(25％收率)。制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法在乙腈(26ml)中重復實施例8的過程，但使用2.0g(11mmol)對-羥基苯乙酸乙酯，2.5g(10mmol)(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷和60％氫化鈉(440mg，11mmol)。利用實施例2所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到2.2g標題化合物(64％收率)。制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法將對-羥基苯乙酸乙酯(39.6g，0.22mol)溶于甲苯(530ml)，然后在室溫下向此混合物內加入60％氫化鈉(8.8g，0.22mol)。在45℃內部溫度下加熱混合物1小時后，向其中加入(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(53.1g，0.2mol)和溴化四正丁基銨(19.3g，60mmol)。在80℃內部溫度下加熱所得混合物3小時，然后冷卻所得混合物至室溫，將混合物用10％氫氧化鉀水溶液(106ml)洗滌3次。利用實施例2所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到49.0g純度為79％的標題化合物(70％收率)。制備7-溴甲基-2-萘甲腈的方法室溫下，將2，2′-偶氮二異丁腈(982mg，6mmol)和乙腈(100ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(10.0g，60mmol)中。然后向其內加入N-溴代琥珀酰亞胺(10.6g，60mmol)，并加熱回流混合物2小時。將所得混合物冷卻到室溫，向此混合物內加入水(100ml)和甲苯(100ml)進行提取，并水(100ml)洗所得有機層兩次。減壓濃縮有機層后，將殘留物通過硅膠柱層析，得到11.4g標題化合物(78％收率)。利用儀器所測得的數據與藥物化學雜志(J.Med.Chem.)，1991，3105中所述數據相同。制備7-溴甲基-2-萘甲腈的方法室溫下，將2，2′-偶氮二異丁腈(982mg，6mmol)和乙腈(100ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(10.0g，60mmol)中。然后向其內加入N-溴代琥珀酰亞胺(10.6g，60mmol)，并加熱回流混合物2小時。將所得混合物冷卻到室溫，向此混合物內加入水(100ml)和甲苯(100ml)進行提取，并水(100ml)洗所得有機層兩次。減壓濃縮去部分有機層后，利用實施例11所得產物作為標準樣品反相色譜分析殘留物表明，得到12.1g標題化合物(82％收率)。制備7-溴甲基-2-萘甲腈的方法室溫下，將2，2′-偶氮二異丁腈(491mg，3mmol)和丙腈(50ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(5.0g，30mmol)中。然后向其內加入N-溴代琥珀酰亞胺(5.3g，30mmol)，并在80℃內部溫度下加熱混合物4小時。然后按與實施例12所述相同的方式進行實驗。利用實施例11所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到1.9g標題化合物(26％收率)。制備7-溴甲基-2-萘甲腈的方法室溫下，將2，2′-偶氮二異丁腈(491mg，3mmol)和正丁腈(50ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(5.0g，30mmol)中。然后向其內加入N-溴代琥珀酰亞胺(5.3g，30mmol)，并在80℃內部溫度下加熱混合物2小時。然后按與實施例12所述相同的方式完成實驗。利用實施例11所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到5.4g標題化合物(74％收率)。制備7-溴甲基-2-萘甲腈的方法室溫下，將2，2′-偶氮二異丁腈(491mg，3mmol)和異丁腈(50ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(5.0g，30mmol)中。然后向其內加入N-溴代琥珀酰亞胺(5.3g，30mmol)，并在80℃內部溫度下加熱混合物2小時。然后按與實施例12所述相同的方式完成實驗。利用實施例11所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到4.3g標題化合物(58％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將實施例2所得的2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.8g，5mmol)和7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，冷卻所得混合物至0℃，然后加入60％氫化鈉(0.2g，5.5mmol)，并在相同溫度下攪拌混合物2.5小時。將所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(10ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機層后，將殘留物通過硅膠柱層析，得到2.37g標題化合物(89％收率)。利用儀器所測得的數據與日本專利申請公開5-208946中參考實施例35所述數據相同。制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將實施例3所得的2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(40.0g，0.12mol，純度79％)和7-溴甲基-2-萘甲腈(33.8g，0.14mol)溶于二甲基甲酰胺(340ml)，冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(5.0g，0.13mol)，并將混合物在同樣溫度下攪拌3小時。爾后將所得混合物用乙酸乙酯(680ml)稀釋，并用水(170ml)洗滌三次。利用實施例16所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到54.1g純度為66％的標題化合物(92％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將實施例10所得的2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(40.0g，0.12mol，純度79％)和7-溴甲基-2-萘甲腈(33.8g，0.14mol)溶于二甲基甲酰胺(400ml)，冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(5.0g，0.13mol)，并將混合物在同樣溫度下攪拌3小時。爾后將所得混合物用乙酸乙酯(800ml)稀釋，并用水(200ml)洗滌三次。利用實施例16所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到53.5g純度為67％的標題化合物(91％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在含有0.2％水的二甲基甲酰胺(10ml)中重復實施例17的過程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.0g，2.8mmol)，7-溴甲基-2-萘甲腈(0.7g，2.8mmol)和60％氫化鈉(1.0g，3.1mmol)。利用實施例16所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到1.3g標題化合物(90％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在由二甲基甲酰胺(7.5ml)和甲苯(7.5ml)構成的混合物中重復實施例17的過程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.8g，5mmol)，7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)，和60％氫化鈉(0.2g，5.5mmol)。利用實施例16所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到2.7g標題化合物(92％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在由三甘醇二甲醚(9ml)和甲苯(9ml)構成的混合物中重復實施例17的過程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.8g，5mmol)，7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)，和60％氫化鈉(0.2g，5.5mmol)。利用實施例16所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到1.8g標題化合物(71％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在三甘醇二甲醚(46ml)中重復實施例17的過程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(3.5g，10 mmol)，7-溴甲基-2-萘甲腈(3.0g，12mmol)，和60％氫化鈉(0.4g，11mmol)。利用實施例16所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到4.4g標題化合物(86％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(15ml)中重復實施例17的過程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.7g，5mmol)，7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)，和乙醇鈉(0.4g，5.5mmol)。利用實施例16所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到1.6g標題化合物(65％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(15ml)中重復實施例17的過程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.7g，5mmol)，7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)，和叔丁醇鉀(0.6g，5.5mmol)。利用實施例16所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到1.0g標題化合物(38％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(10ml)中重復實施例17的過程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.0g，2.8mmol)，7-氯甲基-2-萘甲腈(0.6g，2.8mmol)，和氫化鈉(0.1g，3.1mmol)。利用實施例16所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到0.9g標題化合物(61％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(10ml)中重復實施例17的過程，但使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.0g，2.8mmol)，7-對甲苯磺酰氧基甲基-2-萘甲腈(0.9g，2.8 mmol)，和60％氫化鈉(0.1g，3.1mmol)。利用實施例16所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到0.9g標題化合物(64％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將對-羥基苯乙酸乙酯(1.4g，7.9mmol)溶于甲苯(20ml)，然后在室溫下向此混合物內加入60％氫化鈉(310mg，7.9mmol)。在45℃內部溫度下加熱混合物1小時后，加入(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(1.9g，7.1mmol)和溴化四正丁銨(690mg，2.4mmol)。在80℃內部溫度下加熱所得混合物3小時，然后冷卻到室溫，并用10％氫氧化鉀水溶液(4ml)洗滌混合物三次。利用實施例2所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到1.7g 2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(70％收率)。
所得有機層無需濃縮，直接向其中加入7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)和二甲基甲酰胺(20mL)，并冷卻混合物到0℃。然后加入60％氫化鈉(220mg，5.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物10小時。水(20ml)洗反應混合物三次，然后利用實施例16所得產物作為標準樣品進行反相色譜分析，結果表明得到2.4g標題化合物(92％收率)。兩步總產率為64％。制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法重復實施例27的過程，但使用對-羥基苯乙酸乙酯(1.4g，7.9mmol)、甲苯(20ml)、60％氫化鈉(310mg，7.9mmol)、(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(1.9g，7.1mmol)和溴化四正丁銨(690mg，2.4mmol)。利用實施例2所得產物作為標準樣品，通過反相色譜分析所得有機層，結果表明得到1.7g 2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(70％收率)。
所得有機層不用濃縮，直接向其中加入7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)和二甲基甲酰胺(20mL)，然后加入60％氫化鈉(220mg，5.5mmol)，并將在室溫下攪拌所得混合物8小時。接著將反應混合物用水(20ml)洗滌三次，利用實施例16所得產物作為標準樣品進行反相色譜分析，結果表明得到2.3g標題化合物(88％收率)。兩步總產率為61％。制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法室溫下，將2，2′-偶氮二異丁腈(624mg，3.8mmol)和乙腈(65ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(6.3g，38mmol)中。然后向其內加入N-溴代琥珀酰亞胺(6.8g，38mmol)，并加熱回流混合物2小時。將所得混合物冷卻到室溫，向此混合物內加入水(65ml)和甲苯(65ml)，提取混合物，將所得有機層用水(65ml)洗滌兩次，并利用實施例11所得產物作為標準樣品進行反相色譜分析，結果表明得到7.4g 7-溴甲基-2-萘甲腈(80％產率)。
不用濃縮這一有機層，直接向其中加入實施例10所得的2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(8.7g，25mmol，純度79％)，和二甲基甲酰胺(81ml)，并冷卻所得混合物至0℃。然后加入60％氫化鈉(1.1g，27.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物5小時。將所得溶液用甲苯(40ml)稀釋，并用水(80ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機層，然后利用實施例16所得產物作為標準樣品，通過反相色譜分析所得殘留物(19.3g)，結果表明得到11.7g標題化合物(91％產率)。制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸甲酯的方法將2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸甲酯(1.7g，5mmol)，和7-溴甲基-2-萘甲腈(1.4g，5.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(0.2g，5.5mmol)，并將所得混合物在同樣溫度下攪拌3小時。爾后將所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(10ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機層，將殘留物通過硅膠柱層析，得到2.3g標題化合物(93％產率)。
核磁共振譜(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.14(2H，m)，3.19(1H，dd，J＝6.9，13.9Hz)，3.55(5H，m)，3.60(3H，s)，3.90(1H，br)，4.86(1H，m)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，7.56(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，7.61(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13(1H，s)[實施例31] 制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸異丙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸異丙酯(1.8g，5mmol)，和7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(0.2g，5.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物5小時。爾后再將所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(10ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機層，將殘留物通過硅膠柱層析，得到2.4g標題化合物(92％產率)。
核磁共振譜(CDCl3)δ1.05(3H，d，J＝6.3Hz)，1.08(3H，d，J＝5.6Hz)，1.47(9H，s)，2.14(2H，m)，3.17(1H，dd，J＝6.6，13.7Hz)，3.55(5H，m)，3.85(1H，br)，4.86(1H，m)，4.90(1H，m)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，br)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝1.6，8.6Hz)，7.62(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，8.13(1H，s)[實施例32] 制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸叔丁酯的方法將2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸叔丁酯(1.9g，5mmol)，和7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(0.2g，5.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物4小時，繼而在室溫下攪拌4小時。爾后將所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(10ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機層，將殘留物通過硅膠柱層析，得到2.1g標題化合物(79％產率)。
核磁振譜(CDCl3)δ1.30(9H，s)，1.47(9H，s)，2.13(2H，m)，3.13(1H，dd，J＝6.6，13.9Hz)，3.52(5H，m)，3.79(1H，br)，4.87(1H，m)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz)，7.62(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.6Hz)，
7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，8.13(1H，s)[實施例33] 制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸芐酯的方法將2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸芐酯(2.1g，5mmol)，和7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g，6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(0.2g，5.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物3小時。爾后將所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(10ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機層，將殘留物通過硅膠柱層析，得到2.6g標題化合物(90％產率)。
核磁共振譜(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.11(2H，m)，3.17(1H，dd)，3.51(5H，m)，3.93(1H，br)，4.83(1H，m)，4.92(1H，d，J＝13.2Hz)，5.10(1H，d，J＝9.9Hz)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05-8.30(7 H，m)，7.39(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52(1H，d，J＝9.9Hz)，7.55(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.99(1H，s)[實施例34] 制備2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法將對-羥基苯乙酸乙酯(9.1g，49.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(120ml)，然后在室溫下向此混合物內加入60％氫化鈉(2.0g，49.5mmol)。40分鐘后，向其中加入(3R)-1-芐基-3-甲磺酰氧基吡咯烷(11.5g，45mmol)，并立刻將所得混合物在油浴(保持在135℃)內加熱。在110℃內部溫度下加熱15分鐘后，冷卻混合物至室溫。然后減壓濃縮混合物除去溶劑，加入乙酸乙酯(120ml)，溶解殘留物。將所得混合物用10％氫氧化鉀水溶液(24ml)洗滌三次，爾后減壓濃縮所得有機層，將殘留物通過硅膠柱層析，得到10.9g標題化合物(71％產率)。
核磁共振譜(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝6.9Hz)，1.98(1H，m)，2.29(1H，m)，2.60(1H，m)，2.74(2H，m)，2.98(1H，dd，6.3，6.3Hz)，3.52(2H，s)，3.67(2H，dd，12.9，12.9Hz)，4.13(2H，q，J＝6.9Hz)，4.80(1H，m)，6.78(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.35(5H，m)元素分析C21H25NO3計算值C.74.31；H.7.42；N.4.13實測值C.73.82；H.7.36；N.4.01.
FABMS(m/z)340(M++1)紅外吸收光譜νmax(KBr)cm-12984，2800，1732，1614，1512，1296，1244，1148，1028旋光角[α]24D＝+7.8°(c＝1.0，CHCl3).制備2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法將對-羥基苯乙酸乙酯(9.9g，55mmol)溶于二甲基甲酰胺(120ml)，然后在室溫下向此混合物內加入60％氫化鈉(2.2g，55mmol)。40分鐘后，向其中加入(3R)-1-芐基-3-甲磺酰氧基吡咯烷(12.8g，50mmol)，并立刻將所得混合物在油浴(保持在135℃)內加熱。在110℃內部溫度下加熱15分鐘后，冷卻混合物至室溫。然后減壓濃縮混合物除去溶劑，加入乙酸乙酯(120ml)溶解殘留物。將所得混合物用10％氫氧化鉀水溶液(24ml)洗滌三次，爾后減壓濃縮所得有機層，利用實施例34所得產物作為標準樣品，通過反相色譜分析殘留物，結果表明得到12.2g標題化合物(72％收率，純度82％)。制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將實施例34得到的2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.0g，3mmol)，和7-溴甲基-2-萘甲腈(0.9g，3.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(0.1g，3.3mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物1.5小時。爾后將所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(10ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機層，將殘留物通過硅膠柱層析，得到0.3g標題化合物(20％產率)。
核磁共振譜(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝6.9Hz)，1.97(1H，m)，2.28(1H，m)，2.60(1H，m)，2.74(2H，m)，2.97(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝6.9，13.5Hz)，3.54(1H，dd，J＝8.9，13.5Hz)，3.67(2H，dd，J＝12.9，12.9Hz)，3.85(1H，dd，J＝6.9，8.6Hz)，3.99-4.13(2H，m)，4.79(1H，m)，6.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.34(5H，m)，7.41(1H，d，J＝8.3Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，7.60(1H，s)，
7.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85(1H，d，J＝8.6Hz)，8.11(1H，s)旋光角[α]22D＝+3.9°(c＝1.0，CHCl3).制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(500mg，1.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)，冷卻混合物至-10℃，然后向其中加入60％氫化鈉(60mg，1.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌混合物0.5小時。隨后逐漸加入7-溴甲基-2-萘甲腈(370mg，1.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物4小時。爾后將所得混合物用乙酸乙酯(15ml)稀釋，并用水(5ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機層，利用實施例36所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明得到480mg標題化合物(64％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(0.5g，1.5mmol)和7-溴甲基-2-萘甲腈(440mg，1.8mmol)溶于二甲氧基乙烷(5ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(66mg，1.65mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物5小時。然后重復實施例37的過程。利用實施例36所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到158mg標題化合物(21％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(0.5g，1.5mmol)和7-溴甲基-2-萘甲腈(440mg，1.8mmol)溶于二甘醇二甲醚(5ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(66mg，1.65mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物5小時。然后重復實施例37的過程。利用實施例36所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到555mg標題化合物(73％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(0.5g，1.5mmol)和7-溴甲基-2-萘甲腈(440mg，1.8mmol)溶于三甘醇二甲醚(5ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(66mg，1.65mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物6小時。然后重復實施例37的過程。利用實施例36所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到647mg標題化合物(85％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(500mg，1.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)，并冷卻混合物至-10℃。然后向其中加入乙醇鈉(102mg，1.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌混合物0.5小時。隨后逐漸加入7-溴甲基-2-萘甲腈(370mg，1.5mmol)，在同樣溫度下攪拌所得混合物3小時。之后重復實施例37的過程。利用實施例36所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到332mg標題化合物(44％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(500mg，1.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)，并冷卻混合物至-10℃。然后向其中加入氨基鈉(60mg，1.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌混合物0.5小時。隨后逐漸加入7-溴甲基-2-萘甲腈(370mg，1.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物2小時。之后重復實施例37的過程。利用實施例36所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到158mg標題化合物(21％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(500mg，1.5mmol)和7-氯甲基-2-萘甲腈(363mg，1.8mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)，冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(66mg，1.65mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物3小時。然后重復實施例37的過程。利用實施例36所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到473mg標題化合物(62％收率)。制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(5.4g，16mmol，純度82％)和7-溴甲基-2-萘甲腈(4.7g，19.2mmol)溶于三甘醇二甲醚(54ml)，冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(704mg，17.6mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物8小時。隨后將所得混合物用乙酸乙酯(108ml)稀釋，并用水(216ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機層后，利用實施例36所得產物作為標準樣品進行的反相色譜分析表明，得到6.4g標題化合物(79％收率)。制備(2S)-2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將實施例17所得的2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(54.1g，0.11mol，純度66％)在乙醇(180ml)中加熱溶解。然后在攪拌下冷卻所得混合物至室溫以沉淀結晶。隨后向其中加入乙醇鈉(1.1g，15.8mmol)，繼之在同樣溫度下攪拌30分鐘，爾后進一步加入乙醇鈉(1.1g，15.8mmol)，接著攪拌18小時。過濾收集結晶，并用乙醇(55ml)洗滌。在日本專利申請公開5-208946中參考實施例49所述的HPLC分析條件下發現，所得結晶的非對映體純度為94.7％。將結晶溶于乙酸乙酯(1228ml)，用水(250ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機層，殘留物用乙醇(550ml)重結晶，得到47.6g標題化合物(88％產率)。利用儀器所測得的數據與日本專利申請公開5-208946中參考實施例49所述數據一致。晶體的非對映體純度為99.5％。制備(2S)-2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將實施例18所得的2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(50.0g，0.10mol，純度67％)在乙醇(165ml)中加熱溶解。然后在攪拌下冷卻所得溶液至室溫以沉淀結晶。隨后向其中加入乙醇鈉(1.0g，14.6mmol)，繼之在同樣溫度下攪拌30分鐘，爾后進一步加入乙醇鈉(1.0g，14.6mmol)，接著攪拌18小時。過濾收集結晶，并用乙醇(50ml)洗滌。發現所得結晶的非對映體純度為93.5％。將該結晶溶于乙酸乙酯(1900ml)，用水(240ml)洗滌三次。減壓濃縮有機層，殘留物用乙醇(500ml)重結晶，得到43.8g標題化合物(88％產率)。所得晶體的非對映體純度為99.6％。制備(2S)-2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將實施例29所得的2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(11.3g，21.9mmol，純度61％)在乙醇(40ml)中加熱溶解。然后在攪拌下冷卻所得溶液至室溫以沉淀結晶。隨后向其中加入乙醇鈉(235mg，3.28mmol)，繼之在同樣溫度下攪拌30分鐘，爾后進一步加入乙醇鈉(235mg，3.28mmol)，接著攪拌18小時。過濾收集結晶，并用乙醇(10ml)洗滌。所得結晶具有92.8％非對映體純度。將結晶溶于乙酸乙酯(250ml)，用水(50ml)洗滌三次。減壓濃縮有機層，殘留物用乙醇(120ml)重結晶兩次，得到9.23g標題化合物(82％產率)。所得晶體的非對映體純度為99.8％。制備(2S)-2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(1.90g，3.7mmol)在乙醇(6ml)中加熱溶解。然后在攪拌下冷卻所得溶液至室溫以沉淀結晶。隨后向其中加入氨基鈉(22mg，0.6mmol)，繼之在同樣溫度下攪拌30分鐘，爾后進一步加入氨基鈉(22mg，0.6mmol)，接著攪拌18小時。過濾收集結晶，得到1.48g標題化合物(78％產率)。所得晶體的非對映體純度為92.3％。制備(2S)-2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(5g，9.9mmol)在乙醇(25ml)中加熱溶解，并在攪拌下冷卻所得混合物至室溫以沉淀結晶。隨后向其中加入乙醇鈉(100mg，1.5mmol)，繼之在同樣溫度下攪拌1小時，爾后進一步加入乙醇鈉(100mg，1.5mmol)，接著攪拌15小時。過濾收集結晶，得到3.3g標題化合物(66％產率)。在HPLC分析條件下發現所得結晶具有82％非對映體純度。將此結晶溶于乙酸乙酯(75ml)，用水(50ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機層，將殘留物用乙醇(31ml、23ml)重結晶兩次，得到2.1g標題化合物(43％產率)。所得晶體的非對映體純度為99.1％。
熔點95.0-95.5℃核磁共振譜(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝6.9Hz)，1.98(1H，m)，2.28(1H，m)，2.60(1H，m)，2.74(2H，m)，2.98(1H，dd，J＝6.9，8.6Hz)，3.16(1H，dd，J＝6.9，13.5Hz)，3.54(1H，dd，J＝8.6，13.5Hz)，3.67(2H，dd，J＝12.9，12.9Hz)，3.85(1H，dd，J＝6.9，8.6Hz)，3.96-4.12(2H，m)，4.79(1H，m)，6.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.35(5H，m)，7.41(1H，dd，J＝8.3，8.6Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.3，8.6Hz)，7.60(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，8.11(1H，s)元素分析C33H32N2O4計算值C.78.55；H.6.39；N.5.55實測值C.78.40；H.6.48；N.5.35.
MS(m/z)504(M+)紅外吸收光譜νmax(KBr)cm-12800，2232，1730，1610，1512，1254，1156，850.
旋光角[α]22D＝+112.5°(c＝1.0，CHCl3).制備(2S)-2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(5g，9.9mmol)在乙醇(50ml)中加熱溶解，并在攪拌下冷卻所得混合物至室溫以沉淀結晶。隨后向其中加入乙醇鈉(100mg，1.5mmol)，繼之在同樣溫度下攪拌1小時，爾后進一步加入乙醇鈉(100mg，1.5mmol)，接著攪拌15小時。過濾收集結晶，得到2.9g標題化合物(58％產率)。在HPLC分析條件下發現所得結晶具有84％非對映體純度。將此結晶溶于乙酸乙酯(66ml)，用水(50ml)洗滌三次。然后減壓濃縮所得有機層，將殘留物用乙醇(14.5ml、12ml)重結晶兩次，得到2.0g標題化合物(40％產率)。所得結晶的非對映體純度為93％。制備(2S)-2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(5g，9.9mmol)在乙醇(15ml)中加熱溶解，并在攪拌下冷卻所得混合物至室溫以沉淀結晶。隨后向其中加入乙醇鈉(100mg，1.5mmol)，繼之在同樣溫度下攪拌1小時，爾后進一步加入乙醇鈉(100mg，1.5mmol)，接著攪拌15小時。過濾收集結晶，得到3.9g標題化合物(77％產率)。在HPLC分析條件下發現所得結晶具有47％非對映體純度。
工業實用性本發明提供了制備2-苯基-3-萘基丙酸衍生物及其光學活性化合物的方法，這些化合物作為中間體在制備具有基于優越的激活凝聚因子X的抗凝作用的芳族脒衍生物的方面起著重要作用。本發明方法不僅操作更加簡便，而且成本也大大降低。因此，本發明方法作為工業制備用方法無論是從操作上來講，還是從成本上來講都能令人十分滿意。
權利要求
1.式(Vc)化合物或其鹽 其中R1c代表叔丁氧羰基，且R3c代表氫原子，芳烷基，或具有1-6個碳原子的烷基(但不為乙基)。
2.式(Vd)化合物或其鹽 其中R1d代表芐基，且R3d代表氫原子，芳烷基，或具有1-6個碳原子的烷基。
全文摘要
本發明提供了制備下述反應流程中通式(5)和(6)所示化合物或其鹽的方法，其中R
文檔編號C07C255/50GK1535955SQ0213025
公開日2004年10月13日 申請日期1997年9月5日 優先權日1996年9月6日
發明者橫山幸夫, 小林達也, 小山威夫, 也, 夫 申請人:第一制藥株式會社