專利名稱：化療藥物－偕二膦酸偶聯(lián)物及其合成方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化合物及其合成方法和用途。特別將各種含氨基的化療藥物與含羧基偕二膦酸形成的偶聯(lián)物的化學合成方法及用途。
背景技術：
骨腫瘤特別是骨轉移瘤發(fā)生率相當高，研究發(fā)現(xiàn)至少50％癌癥病人都曾有骨轉移瘤的發(fā)生。骨轉移瘤常發(fā)生于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌和腎癌等。骨腫瘤危害極大，常給患者帶來極大的痛苦，如嚴重的骨疼痛、病理性骨折、高鈣血癥，并且有可能出現(xiàn)脊椎管壓迫和神經受損，嚴重影響了患者的生存質量。目前，治療骨腫瘤特別是多發(fā)性骨腫瘤仍然是當今醫(yī)藥界的一大難題。
骨疾病治療中普遍存在的難點問題是由于骨組織硬度大、滲透性差、生理生化過程特殊，治療藥物難以有效的轉運到作用部位，并且某些藥物需要全身給藥，才能在骨組織中達到治療濃度，既增加劑量，經濟費用高，對病人的非骨組織和器官也帶來了不必要的毒副作用。
化療藥物如苯丙氨酸氮芥、氨甲喋呤、氟尿嘧啶、阿霉素等用來治療骨腫瘤雖然有一定療效，但是由于其使用劑量大，全身分布，對于正常組織和器官也有較大的毒副作用。
尋找和研制靶向藥物是改進各類疾病藥效療效的重要措施。即將藥物與一定的載體偶聯(lián)，將藥物選擇性的導向病變部位，使局部濃度提高，以達到增強療效，減少用藥量和毒副作用之目的。
在現(xiàn)有技術中查到如下相關內容1.有將雌酚酮等雌激素通過酯鍵與偕二磷酸形成骨靶向治療骨質疏松等骨疾病的偶合物(見參考文獻TatsuoSugioka；Saitama Iruma，Biphosphonate derivative，EP 0 548 884 A1)。2.將前列腺素與偕二磷酸形成骨靶向治療骨質疏松等骨疾病的偶合物(見參考文獻Yongxin Han；Robert N.Young；Laurent Gil；Rejean Ruel，Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone disease，US6,121,253.)，上述兩個專利文獻與本發(fā)明在結構和功能上均有顯著的差異。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的正是為了提供一種化療藥物-偕二膦酸二元偶聯(lián)物及其合成方法，該二元偶聯(lián)物，可成為骨腫瘤的靶向治療劑；也可以絡合治療用的放射性同位素形成化療藥物-偕二膦酸-放射性核素三元偶合物，用于骨靶向放化療治療骨腫瘤。
本發(fā)明的化合物為化療藥物-偕二膦酸偶聯(lián)物，是將化療用的化療藥物與偕二膦酸偶聯(lián)而成，其結構通式如(I) 其中，A為含氨基化療藥物殘基，n為整數(shù)1-4。在本發(fā)明中采用的化療藥物有苯丙氨酸氮芥、氮甲、抗瘤氨酸、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、阿霉素、絲裂霉素、米托蒽醌。該偶聯(lián)物可作為制備骨靶向化療治療骨腫瘤藥的應用。
可以在化療藥物-偕二膦酸偶聯(lián)物上再絡合治療用的放射性同位素形成153Sm、186Re化療藥物-偕二膦酸-放射性核素三元偶聯(lián)物，并可作為制備骨靶向放化療治療骨腫瘤藥的應用。
本發(fā)明中化療藥物-偕二膦酸二元偶聯(lián)物的制備方法將含羧基的偕二膦酸四烴基酯在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下與1-羥基苯并三氮唑(HOBt)或N-羥基丁二酰亞胺(HOSu)形成活性酯，或將含羧基的偕二膦酸四烴基酯與氯化亞砜形成酰氯，隨后分別與含氨基的化療藥物偶聯(lián)形成化療藥物-偕二膦酸酯偶聯(lián)物，最終用溴代三甲基硅烷解離偶聯(lián)物中的膦酯基得到含偕二膦酸的二元偶聯(lián)物。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有的積極效果是將化療藥物通過體內穩(wěn)定性適中的酰胺鍵與二磷酸形成偶聯(lián)物，期望服用后濃集在骨中，通過骨中的酰胺酶的水解釋放出原藥，從而發(fā)揮藥效，減少化療藥物的全身分布和毒副作用，增大治療效果和減少用藥劑量，起到骨靶向治療骨腫瘤的目的。同時偕二膦酸部位也可以發(fā)揮抑制破骨細胞的生理活性，減輕骨腫瘤所造成的骨疼痛、高鈣血癥和骨溶解等并發(fā)癥，起到修復受損骨，保護健康骨的功效。此二元偶聯(lián)物還可以進一步開發(fā)作為配體，絡合放療用的同位素186Re、153Sm等用于骨靶向放化療治療骨腫瘤，同時利用核素的顯像功能，便于觀察療效。此二元偶聯(lián)物用于治療骨腫瘤可達到多效合一。體外骨靶向研究顯示本發(fā)明中的偶聯(lián)物均具有良好的骨靶向性。
具體實施例方式
以下將結合下面的實驗實例更詳細地描述本發(fā)明實施例1，N-{3’-N-[雙(膦羧基)次甲基]氨基-3’-氧代丙?；鶀-3-{4’-[N，N-雙(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸(6，見通式IA＝苯丙氨酸氮芥殘基，n＝1)的合成 3-{N-[雙(二乙氧膦?；?次甲基]氨基}-3-氧代-丙酸芐酯(2)的合成將丙二酸單芐酯(2.33g，12mmol)，HOBt(1.34g，10mmol)，DCC(2.05g，10mmol)依次加入到無水THF(50ml)中，室溫攪拌0.5小時后，加入雙(二乙氧膦?；?甲基胺(3.03g，10mmol)的10mlTHF液，繼續(xù)攪拌反應48hrs，過濾，濃縮濾液，殘余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，依次用10％檸檬酸(20ml)，飽和碳酸氫鈉(20ml)和飽和氯化鈉(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經硅膠快速柱層析，石油醚-乙酸乙酯-甲醇(8∶2∶1)洗脫，得無色稠狀物(2)4.12g，收率86％。1H-NMR(400MHz in CDCl3)δppm7.82(br.d，1H，3＝9.9，CONH)，7.32(s，5H，Ar-H)，5.17(s，2H，PhCH2O)，5.02(dt，1H，J1＝9.9，J2＝21.7，NHCHP)，4.23-4.07(m，8H，CH3CH2×4)，3.43(s，2H，COCH2CO)，1.32-1.19(m，12H，CH3CH2O×4)。3-{N-[雙(二乙氧膦?；?次甲基]氨基}-3-氧代-丙酸(3)的合成將化合物(2)(2.4g，5mmol)溶于無水THF(50ml)后，加入10％Pd/C(200mg)，常壓通氫攪拌24hrs.后，過濾，適量甲醇洗滌濾渣，減壓濃縮得白色固體(3)2.38g，m.p.127-129℃，收率100％。1H-NMR(400MHz in CDCl3)δppm8.31(br.d，1H，J＝10.0，CONH)，5.89(br.s，1H，COOH)，5.09(dt，1H，J1＝10.0，J2＝22.0，CONHCHP)，4.26-4.06(m，8H，CH3CH2O×4)，3.41(s，2H，COCH2CO)，1.39-1.24(m，12H，CH3CH2O×4)。N-{3’-N-[雙(二乙氧膦?；?次甲基]氨基-3’-氧代丙酰基}-3-{4’-[N，N-雙(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸芐酯(4)的合成化合物(3)(610mg，1.28mmol)N-[雙(二乙氧膦酰基)次甲基]-1-丙二酸酰胺溶于25ml無水THF中，加入HOBt(173mg，1.28mmol)與DCC(263mg，1.28mmol)，室溫攪拌反應1小時后，加入苯丙氨酸氮芥芐酯(15)(460mg，1.16mmol)的10mlTHF溶液。繼續(xù)攪拌反應，TLC跟蹤至無原料為止(36hrs.)。過濾，并以大量THF洗滌濾渣，濾液與洗滌液合并濃縮后再以乙酸乙酯(100ml)溶解，分別以10％檸檬酸(20ml)，飽和NaHCO3(20ml)，飽和NaCl(20ml×2)洗滌油層后，無水硫酸鈉干燥。濃縮物硅膠快速柱層析，以石油醚-乙酸乙酯-甲醇(10∶10∶1)洗脫得無色粘稠狀半固體(4)759mg，收率85.1％。1H-NMR(400MHzinCDCl3)δppm8.13(br.d，1H，J＝9.2，CONHCHP)，7.49(br.d，1H，J＝7.4，CONHCHCH2)，7.38-7.29(m，5H，Ar-H)，6.91(d，2H，3＝8. 4，Ar-H)，6.51(d，2H，J＝8.5，Ar-H)，5.20-4.95(m，3H，PhCH2，PCHP)，4.86-4.77(m，1H，ΦCH2CH)，4.19(br.s， 8H，CH3CH2O×4)，3.73-3.47(m，8H，ClCH2CH2×2)，3.33(s，2H，COCH2CO)，3.01(d，2H，J＝5.8，ΦCH2CH)，1.37-1.21(m，12H，CH3CH2O×4)。N-{3’-N-[雙(二乙氧膦?；?次甲基]氨基-3’-氧代丙?；鶀-3-{4’-[N，N-雙(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸(5)的合成將(4)(830mg，1.08mmol)溶于無水甲醇(40ml)，加入10％Pd-C(400mg)，室溫攪拌常壓氫化24hrs.后，過濾。濃縮物硅膠快速柱層析，以二氯甲烷-甲醇(30∶1-5∶1)梯度洗脫后得易吸濕的白色固體(5)600mg，收率81.9％。IR(σ，cm-1)3272(br.s，υO-H)，2984，2931(υC-H，1720(υC＝O羧酸)1678(υC＝O，酰胺)，1616(βN-H)，1520，1443(υC＝C)，1393，1355(δCH3)，1247(υP＝O)，1025(υP-O-C)，809(γΦH)，741(γC＝C)；1H-NMR(400MHz inCDCl3)δppm12.5(br.s，1H，COOH)，8.78(d，1H，J＝10.0，CONHCHP)，8.30(d，1H，J＝7.6，CH2CHNHCO)，7.05(d，2H，J＝8.8，Ar-H)，6.65(d，2H，J＝8.8，Ar-H)，4.83(dt，1H，J1＝10.0，J2＝22.2，PCHP)，4.37-4.34(m，1H，ΦCH2CH)，4.07-4.04(m，8H，CH3CH2O×4)，3.70-3.66(m，8H，ClCH2CH2×2)，2.93-2.76(m，2H，ΦCH2CH)，2.50(s，2H，COCH2CO)，1.24-1.18(m，12H，CH3CH2O×4)；MSm/z 699(M++23，BP)。N-{3’-N-[雙(膦羧基)次甲基]氨基-3’-氧代丙?；鶀-3-{4’-[N，N-雙(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸(6)的合成將化合物(5)(662mg，1mmol)溶于無水二氯甲烷(20ml)中后，冰浴攪拌與氬氣保護下滴加三甲基溴代硅烷(1.84g，12mmol)，滴畢升溫至25℃攪拌反應48hrs.，減壓濃縮反應混合液，殘余物中加入甲醇(20ml)，減壓濃縮至干，重復4次操作后，將殘余物以甲醇-二氯甲烷-乙醚處理，得到絮狀固體，以二氯甲烷和乙醚分別洗滌此固體，真空干燥得到501mg易吸潮粉紅色固體(6)，收率88.9％。IR(σ，cm-1)3407(br.υO-H)，2956(υC-H)，1736(υC＝O，羧酸)，1648(υC＝O，酰胺)，1541，1440(υC＝C+δCH2)，1179(υP＝O)，1063(υP-O-C)；1H-NMR(400MHz in d6-DMSO)δppm8.54(d，1H，J＝7.6.ΦCH2CHNH)，8.32(d，1H，J＝10.0，CONHCHP)，7.04(d，2H，J＝8.4，Ar-H)，6.66(d，2H，J＝8.4，Ar-H)，6.88(br.s，5H，COOH，POH×4)，4.57(dt，1H，J1＝10.3，J2＝21.5，PCHP)，4.44-4.38(m，1H，ΦCH2CH)，3.70(s，8H，ClCH2CH2×2)，2.91-2.79(m，2H，ΦCH2CH)，2.50(s，2H，COCH2CO)；MSm/z564 (M++23，BP)。
實施例2N-{4’-N-[雙(膦羧基)次甲基]氨基-4’-氧代丁?；鶀-3-{4’-[N，N-雙(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸(7，見通式IA＝苯丙氨酸氮芥殘基，n＝2)的合成 按照化合物(6)的合成方法制備(7)，IR(σ，cm-1)3380(br.υO-H)，2961(υC-H)，1739(υC＝O，羧酸)，1652(υC＝O，酰胺)，1539，1440(υC＝C+δCH2)，1219(υP＝O)，1018(υP-O-C)，838(γΦH)。1H-NMR(400MHzin d6-DMSO)δppm8.34(d，1H，J＝7.6，CH2CHNHCO)，8.00(d，1H，J＝8.4，CONHCHP)，7.18(br.s，5H，POH×4，COOH)，7.05(d，2H，J＝8.4，Ar-H)，6.66(d，2H，J＝8.8，Ar-H)，4.55(dt，1H，J1＝9.6，J2＝21.2，PCHP)，4.37-4.31(m，1H，ΦCH2CH)，3.69(s，8H，ClCH2CH2×2)，2.89-2.74(m，2H，ΦCH2CH)，2.38-2.34(m，4H，COCH2CH2CO)；MSm/z578(M++23，BP).
實施例3N-{5’-N-[雙(膦羧基)次甲基]氨基-5’-氧代戊?；鶀-3-{4’-[N，N-雙(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸(8，見通式IA＝苯丙氨酸氮芥殘基，n＝3)的合成 按照化合物(6)的合成方法制備(8)，IR(σ，cm-1)3381(br.υO-H)，2962(υC-H)，1737(υC＝O，羧酸)，1651(υC＝O，酰胺)，1537，1441(υC＝C+δCH2)，1218(υP＝O)，1016(υP-O-C)，837(γΦH)。1H-NMR(400MHz in d6-DMSO)δppm8.32(d，1H，J＝7.6，CH2CHNHCO)，8.01(d，1H，J＝8.4，CONHCHP)，7.19(br.s，5H，POH×4，COOH)，7.06(d，2H，J＝8.4，Ar-H)，6.67(d，2H，J＝8.8，Ar-H)，4.56(dt，1H，J1＝9.6，J2＝21.2，PCHP)，4.37-4.31(m，1H，ΦCH2CH)，3.68(s，8H，ClCH2CH2×2)，2.89-2.74(m，2H，ΦCH2CH)，2.38-2.34(m，4H，COCH2CH2CH2CO)，1.48(m，2H，COCH2CH2CH2CO)；MSm/z592(M++23，BP)。
實施例4N-{6’-N-[雙(膦羧基)次甲基]氨基-6’-氧代己?；鶀-3-{4，-[N，N-雙(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸(9，見通式IA＝苯丙氨酸氮芥殘基，n＝4)的合成 按照化合物(6)的合成方法制備(9)，IR(σ，cm-1)3410(br.υO-H)，2964(υC-H)，1741(υC＝O，羧酸)，1653(υC＝O，酰胺)，1537，1440(υC＝C+δCH2)，1232(υP＝O)，1014(υP-O-C)；1H-NMR(400MHz in d6-DMSO)δppm8.21(d，1H，J＝7.6，CH2CONH)，7.81(d，1H，J＝10.0，CHCONHCHP)，7.04(d，2H，J＝8.4，Ar-H)，6.66(d，2H，J＝8.8，Ar-H)，4.64-4.51(dt，1H，J1＝10.0，J2＝21.6，PCHP)，4.38-4.33(m，1H，ΦCH2CH)，3.76-3.67(m，8H，ClCH2CH2×2)，2.91-2.74(m，2H，ΦCH2CH)，2.17(s，2H，CH2CONHCHP)，2.07(s，2H，CH2CHNHCOCH2)，1.43(s，4H，CH2CH2CH2CH2)；MSm/z606(M++23，BP)。
實施例5N-[雙(膦羧基)次甲基]-5-[1’-(5’-氟尿嘧啶)甲?；鵠戊酰胺(16，見通式IA＝氟尿嘧啶殘基，n＝4)的合成 5-[1’-(5’-氟尿嘧啶)甲?；鵠正戊酸芐酯(12)的合成混合5-Fu(0.78g，6mmol)，六甲基硅烷胺(5ml，24mmol)，升溫145℃緩慢滴加三甲基氯硅烷(0.125ml，1mmol)，攪拌回流4h后，蒸餾出過量的六甲基硅烷胺，得無色透明液體2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶(11)待用。將己二酸單芐酯(2.66g，12mmol)加入二氯亞砜(8ml，110mmol)。60℃攪拌回流4h后，減壓蒸出過量的二氯亞砜得到5-芐氧羰基戊酰氯，用無水乙腈(8ml)溶解后，在氬氣保護下加入上述2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶(8)中，75℃回流4小時，減壓蒸去溶劑后，得淡棕色固體，甲苯重結晶兩次，得白色固體(12)600mg，mp117-118℃，收率30％。1H-NMR(200MHz in CDCl3)δppm8.42(1H，b，5-Fu環(huán)N3-H)，8.26(1H，d，J＝6.6，5-Fu環(huán)C6-H)，7.35(5H，s，-Ph)，5.12(2H，s，CH2Ph)，3.14(2H，t，J＝6.5，5Fu-COCH2)，2.38(2H，t，J＝6.6，CH2COOCH2Ph)，1.74(4H，t，J＝3.4，COCH2CH2CH2CH2COO)。5-[1’-(5’氟尿嘧啶)甲?；鵠正戊酸(13)的合成將5-[1’-(5’-氟尿嘧啶)甲酰基]正戊酸芐酯(200mg，0.6mmol)用無水THF(10ml)溶解后，加入10％Pd-C(100mg)，室溫通氫攪拌24h后，過濾，用甲醇洗滌濾餅，減壓濃縮濾液得白色固體(13)130mg，mp146-148℃，收率100％。N-[雙(二乙氧瞵?；?次甲基]-5-[1’-(5’-氟尿嘧啶)甲?；鵠戊酰胺(15)的合成將5-[1’-(5’氟尿嘧啶)甲?；鵠正戊酸(130mg，0.6mmol)在氬氣保護下加入二氯亞砜(1ml，14mmol)，60下攪拌回流3小時。減壓蒸出過量的二氯亞砜，得紅色粘稠液體5-[1’-(5’-氟尿嘧啶)甲酰基]戊酰氯(14)待用。
混合1，1-二(二乙氧瞵?；?甲基胺(180mg，0.6mmol)，15ml無水乙腈和上述所得5-[1’-(5’-氟尿嘧啶)甲?；鵠戊酰氯(14)，75℃攪拌回流4小時后，減壓蒸餾得褐色油狀物，硅膠快速梯度洗脫(石油醚∶丙酮＝10∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，得無色油狀物(15)170mg，收率52％。1H-NMR(200MHz inCDCl3)δppm9.60(1H，b，5-Fu環(huán)N3-H)，7.12(1H，d，J＝9.2，5-Fu環(huán)C6-H)，5.14(2H，dt，J＝10，NHCH)，4.18(8H，m，PO(OCH2CH3)2×2)，3.00(2H，m，5-Fu-COCH2)，2.39(2H，m，CH2CONH)，1.74(4H，s，COCH2CH2CH2CH2COO)，1.34(12H，m，PO(OCH2CH3)2×2)；MSm/z 547(M++23，BP)。N-[雙(膦羧基)次甲基]-5-[1’-(5’-氟尿嘧啶)甲?；鵠戊酰胺(16)的合成按照化合物(6)的合成方法制備(16)，收率95％。IR(σ，cm-1)3200(br.υO-H)，1700(υC＝O，酰胺)，1695，1440(υC＝C+δCH2)，1179(υP＝O)，1063(υP-O-C)；1H-NMR(400MHz in DMSO)δppm8.00(1H，d，9.6，5-Fu環(huán)N3-H)，7.84(1H，d，J＝10，5-Fu環(huán)C6-H)，4.92-6.42(4H，b，PO(OH)2×2)，4.59(2H，dt，J＝10，NHCH)，2.30(2H，s，5-Fu-COCH2)，2.18(2H，s，CH2CONH)，1.5(4H，s，COCH2CH2CH2CH2COO)；MSm/z 435(M++23，BP)。
實施例6.N-{3’-N-[雙(膦羧基)次甲基]氨基-3’-氧代丙?；鶀-3-{4’-[N，N-雙(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸-153Sm絡合物(6’，見通式IIA＝苯丙氨酸氮芥殘基，n＝1，M＝153Sm)的合成 稱取樣品(6)配成濃度為10-3M、PH＝6.5的溶液，加入153SmCl3溶液，100℃加熱10分鐘，即得絡合物(6’)。
實施例7.體外靶向性實驗采用骨無機鹽的主要成分——羥基磷灰石晶體[Ca10(PO4)6(OH)2]為吸附劑進行吸附性實驗，將一定量的羥磷灰石晶體加入到一定濃度的樣品溶液中，在相同條件下發(fā)生吸附，通過測定發(fā)生吸附后樣品的濃度來計算樣品被羥磷灰石晶體的吸附量和吸附率，以驗證骨靶向性。
實驗方法稱取10mg樣品，定容為100ml，所得的100μg/ml樣品液作為儲備液。將儲備液在紫外掃描儀上進行掃描作圖，以獲取最大吸收波長λmax和此最大吸收波長下的吸光度A值。將儲備液稀釋至不同濃度梯度的待測液，作出A-C(μg/ml)的線性回歸曲線，并得到線性回歸方程和回歸率。準確稱取羥磷灰石晶體10mg，15mg各兩份(一份測樣品，另一份作為空白)，一份中分別加入儲備液10ml，另一份中加入蒸餾水各10ml，超聲5分鐘后，劇烈振搖10分鐘，然后4000轉/分離心30分鐘，傾出上清液，空白校正后分別測定發(fā)生吸附后的樣品液在最大吸收波長λmax處的吸光度A值，將此A值代進標準曲線公式計算濃度值(μg/ml)，并與初始濃度比較可得被吸附率。
舉例以化合物6為例，其結構如下，不同濃度的A值見表1，化合物6被羥磷灰石晶體的吸收百分率見表2，從表2可以看出化合物6有較好的趨骨性。 表1C(μg/ml)10 15 20 25 30 40A 0.1730.2480.3210.3950.4670.603表2λmax羥磷灰石晶體10mg 羥磷灰石晶體15mg編號(nm)A值 C值(μg/ml) 吸附率(％) A值 C值(μg/ml) 吸附率(％)62620.393 25.474.6％ 0.183 10.2 89.8％
權利要求
1.一種化療藥物-偕二膦酸偶聯(lián)物，其特征在于是將化療藥物與偕二膦酸偶聯(lián)形成二元偶聯(lián)物，其結構通式如(I) 其中，A為含氨基的化療藥物殘基，n為整數(shù)1-4。
2.根據(jù)權利要求1所述的化療藥物-偕二膦酸偶聯(lián)物，其特征在于所述的的化療藥物殘基有苯丙氨酸氮芥、氮甲、抗瘤氨酸、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、阿霉素、絲裂霉素、米托蒽醌。
3.一種化療藥物-偕二膦酸-放射性核素三元偶聯(lián)物，其特征在于可以在化療藥物-偕二膦酸偶聯(lián)物上再絡合治療用的放射性同位素形成153Sm、186Re化療藥物-偕二膦酸-放射性核素三元偶聯(lián)物，其結構通式如(II)。
4.制備權利要求1化療藥物-偕二膦酸二元偶聯(lián)物的方法，其特征在于將含羧基的偕二膦酸四烴基酯在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下與1-羥基苯并三氮唑(HOBt)或N-羥基丁二酰亞胺(HOSu)形成活性酯，或將含羧基的偕二膦酸四烴基酯與氯化亞砜形成酰氯，隨后分別與含氨基的化療藥物偶聯(lián)形成化療藥物-偕二膦酸酯偶聯(lián)物，最終用溴代三甲基硅烷解離偶聯(lián)物中的膦酯基得到含偕二膦酸的二元偶聯(lián)物。
5.化療藥物-偕二膦酸偶聯(lián)物作為制備骨靶向化療治療骨腫瘤藥的應用。
6.化療藥物-偕二膦酸-放射性核素三元偶合物作為制備骨靶向放化療治療骨腫瘤藥的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及將各種含氨基的化療藥物與含羧基偕二膦酸形成的偶聯(lián)物的化學合成方法及用途。該二元偶聯(lián)物，可成為骨腫瘤的靶向治療劑；也可以絡合治療用的放射性同位素形成化療藥物－偕二膦酸－放射性核素三元偶合物，用于骨靶向放化療治療骨腫瘤。將化療藥物通過體內穩(wěn)定性適中的酰胺鍵與二磷酸形成偶聯(lián)物，期望服用后濃集在骨中，通過骨中的酰胺酶的水解釋放出原藥，從而發(fā)揮藥效，減少化療藥物的全身分布和毒副作用，增大治療效果和減少用藥劑量，起到骨靶向治療骨腫瘤的目的。同時偕二膦酸部位也可以發(fā)揮抑制破骨細胞的生理活性，減輕骨腫瘤所造成的骨疼痛、高鈣血癥和骨溶解等并發(fā)癥，起到修復受損骨，保護健康骨的功效。
文檔編號C07F9/38GK1462752SQ0212814
公開日2003年12月24日 申請日期2002年12月31日 優(yōu)先權日2002年12月31日
發(fā)明者吳勇, 郭麗, 管玫, 李佩杰 申請人:四川大學