專利名稱：椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一類新型具有強心擴血管作用的一類化合物及其制備方法，具體的說，本發明涉及椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽及其制備方法。
心力衰竭的治療原則是強心，擴血管和利尿。強心藥通過增強心肌收縮力，提高心排出量，保持心腦腎等重要器官的供血；擴血管藥和利尿劑通過減低心臟負荷，保護心臟功能。然而，強心甙，兒茶酚胺，磷酸二酯酶抑制劑(PDEI)等各類型強心藥的毒付反應較大，因為它們主要通過增加細胞內鈣離子濃度，達到增強心肌收縮力的效應，存在致心律失常的危險性，易導致細胞內鈣超載。利尿劑常作為首選藥用于心衰，但是易引起電解質紊亂等副作用。近代的研究表示血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)有治療充血性心力衰竭，對抗心肌缺血和再灌注損傷的作用，其遠期效果尚待觀察。
總之，發展有作用特點的，毒副反應小的，化學結構新型的治療心血管病的新藥乃是臨床的迫切需要，并有助于加深對心血管病的病理生理機制的認識。
本發明的另一目的在于提供椒苯酮胺或其藥學上可以接受的鹽的合成方法，所述合成方法簡單、收率高、產品純度高，可以直接得到藥用的鹽酸椒苯酮胺。
為了實現上述目的，本發明采用的技術方案為一種椒苯酮胺及其鹽類化合物，其化學結構為 其中X為鹽酸、氫溴酸、草酸、琥珀酸和馬來酸等酸或0，當X為0時，所述化合物為椒苯酮胺。
優選所述化合物為椒苯酮胺鹽酸鹽，分子量C21H24O4NCl＝389.5。
本發明所述化合物的制備方法為將對羥基芐叉丙酮和N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽、多聚甲醛在無水乙醇中，酸性條件下經Mannich反應，加熱回流，至反應物全部固化，經后處理得到鹽酸椒苯酮胺。
反應中，相對于0.1-0.15mol對羥基芐叉丙酮，N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽的用量為0.07-0.20mol、多聚甲醛的用量為0.5-1.5mol，無水乙醇的用量為150-400ml，所述酸性條件為PH3-5，加熱，反應在回流下進行，反應時間為6-9.5小時。
優選的反應條件為0.1mol對羥基芐叉丙酮和0.1-0.12mol N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽、0.9-1.2mol多聚甲醛在200-300ml無水乙醇中，PH3-4的酸性條件下回流反7-8.5小時至反應物全部固化，經后處理得到鹽酸椒苯酮胺。
所述的后處理為將反應物過濾、洗滌，用無水乙醇、95％乙醇、乙醚其中的一種，重結晶1-2次后干燥。
所述的后處理還包括用活性炭脫色。
反應的產率為50-70％，所述鹽酸椒苯酮胺的純度大于98.5％，熔點168～170℃。
以優選的化合物鹽酸椒苯酮胺為例，反應過程表示如下 得到的鹽酸椒苯酮胺經堿溶液中和，得到椒苯酮胺。椒苯酮胺分別與氫溴酸、草酸、琥珀酸或馬來酸等酸反應，分別得到椒苯酮胺氫溴酸鹽、椒苯酮胺草酸鹽、椒苯酮胺琥珀酸鹽、椒苯酮胺馬來酸鹽鹽。
椒苯酮胺鹽也可以采用與鹽酸椒苯酮胺制備方法類似的方法，不同之處在于將對羥基芐叉丙酮和N-甲基胡椒乙胺相應的鹽反應。
本發明的中的N-甲基胡椒乙胺鹽的化學結構為 其中X為鹽酸、氫溴酸、草酸、琥珀酸或馬來酸等酸。名稱分別為N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽、N-甲基胡椒乙胺氫溴酸鹽、N-甲基胡椒乙胺草酸鹽、N-甲基胡椒乙胺琥珀酸鹽、N-甲基胡椒乙胺馬來酸鹽。
優選X為鹽酸，也就是N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽。
本發明的N-甲基胡椒乙胺鹽的制備方法為胡椒乙胺與苯甲醛在極性溶劑中縮合，得到的N-芐叉基胡椒鹽與硫酸二甲酯反應N甲基化，產物用酸/無水乙醇溶液處理，得到N-甲基胡椒乙胺鹽。
具體地說，本發明N-甲基胡椒乙胺鹽的制備方法包括如下步驟1)胡椒乙胺與苯甲醛在極性溶劑中回流反應縮醛化，胡椒乙胺與苯甲醛的摩爾比為0.4-1.2，反應時間15-21小時，除去溶劑及沒反應的苯甲醛，得到的N-芐叉基胡椒鹽；2)N-芐叉基胡椒鹽與硫酸二甲酯在非極性溶劑中50-130℃反應20-60分鐘使之N甲基化，硫酸二甲酯的用量是胡椒乙胺摩爾數的0.8-1.5倍；3)除去溶劑后，加入醇溶劑回流反應20-60分鐘，以分解過量的硫酸二甲酯；4)加入少量水，攪拌均勻后除去溶劑及殘留的苯甲醛，得到粘稠油狀物N-甲基胡椒乙胺硫酸鹽；5)向粘稠油狀物中加入基本飽和的酸的/無水醇溶液至PH為1-4，逐漸析出N-甲基胡椒乙胺鹽固體。
其中，步驟1)中的極性溶劑為甲醇、乙醇、丙醇其中之一或THF，溶劑的用量為胡椒乙胺與苯甲醛總重量的0.6-2倍。
步驟2)中的非極性溶劑為苯、甲苯、二甲苯其中之一或環己烷，非極性溶劑的用量為胡椒乙胺與苯甲醛總重量的0.2-2倍。
步驟3)中的除去溶劑可以采用蒸餾的方法，所述醇溶劑為甲醇、乙醇或丙，用量為胡椒乙胺與苯甲醛總重量的0.3-2倍。
步驟4)中加入水的量為5-30ml，攪拌均勻后除去溶劑及殘留的苯甲醛。
步驟5)中的醇為甲醇、乙醇或丙醇，酸為鹽酸、氫溴酸、草酸、琥珀酸或馬來酸等的一種。
上述步驟中所述的除去溶劑，可以采用減壓蒸餾的方法。
得到的N-甲基胡椒乙胺鹽固體還可以進一步用丙酮或無水乙醚洗滌，以便提高產物N-甲基胡椒乙胺鹽的純度。
上述制備方法的產率為35-60wt％。
以本發明優選的N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽為例，反應過程表示如下 本發明N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽的合成路線設計合理，合成工藝操作簡便，原料易得，反應條件穩定，反應收率高，產品純度好，可以作為合成鹽酸椒苯酮胺或其他化合物的中間體。
本發明中，由于采用多聚甲醛，降低了溶劑無水乙醇的用量，反應中水的量減少，提高了回流溫度及反應物的濃度，縮短了反應時間；直接得到產物固體，無須濃縮產物溶液，通過過濾和重結晶直接得到產物，產物的收率和純度大大提高，可以得到直接藥用的鹽酸椒苯酮胺，使鹽酸椒苯酮胺的成本大大降低。
本發明的鹽酸椒苯酮胺的合成路線設計合理，合成工藝操作簡便，原料易得，反應條件穩定，收率高，且無嚴重的“三廢”污染。反應廢液多為酸、堿溶液，經簡單處理即可排放，完全適合工業化生產的要求。本發明的方法合成的鹽酸椒苯酮胺純度高、毒副作用低，有可能發展成為治療心力衰竭、對抗心肌缺血和再灌注損傷的新藥。
下面結合附圖和具體實施例詳細描述本發明。
具體實施例方式
下面是本發明的實施例，所述的實施例用于描述本發明而不是限制本發明。
實施例1采用如下方法合成N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽將1.09mol胡椒乙胺(東北制藥廠的中間體)和1.96mol苯甲醛置于1000ml園底燒瓶中，混合均勻，放出大量的熱，加入300ml無水乙醇混勻，加入沸石，用電熱帽加熱，回流反應18小時，減壓濃縮除去乙醇，再用油泵減壓濃縮除去未反應的苯甲醛，得紅棕色油狀物，冷卻到室溫后，再加入200ml甲苯和1.09mol硫酸二甲酯，外溫保持在約120℃反應30分鐘，室溫靜置冷卻，待分層后再傾去上面的甲苯層，然后再加入300ml的75％乙醇，再回流反應30分鐘，得暗棕紅色不透明液體。加蒸餾水10ml，搖勻后在攪拌狀態下，使用水泵減壓蒸除乙醇、甲苯和水等溶劑，再用油泵減壓濃縮除去苯甲醛，得暗棕紅色不透明粘稠油狀物，所得極粘稠狀物中，加入基本飽和的HCl/無水乙醇溶液至PH＝3，逐漸析出大量N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽固體，過濾，固體用丙酮反復洗、再用無水乙醚洗，得近白色的固體89g，收率38％，mp186～188℃(dec.)。Rf＝0.23(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)。
通過對羥基苯甲醛在堿性條件下和丙酮經Claisen-Schmidt縮合反應得到對羥基芐叉丙酮。
將21.5g(0.1mol)N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽和30g(1mol)多聚甲醛置于500ml圓底瓶中，加入240ml無水乙醇和2ml濃鹽酸，使溶液呈酸性，外溫保持在90-100℃油浴中加熱，攪拌至固體全部溶解后，再加熱攪拌30分鐘左右，稍冷，加入對羥基芐叉丙酮16.2g((0.1mol)，回流攪拌反應約8.0小時，反應過程中慢慢析出固體，直到反應瓶內全部固化。用TLC檢測Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，反應基本完全。過濾，固體用冷卻的無水乙醇反復洗，干燥。得淡黃色固體27.3g。該固體用95％乙醇加熱攪拌，固體很快全部溶解呈淺黃色的澄清溶液，再用3g活性炭脫色，得淺黃色的澄清溶液，放冷后慢慢析出白色粉末狀固體，然后再放冰箱冷卻，過濾，得近白色的鹽酸椒苯酮胺粉末狀固體，用無水乙醇洗，真空干燥，重22g，收率69％。mp168～170℃。Rf＝0.38(展開齊CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析接近理論值，高壓液相色譜檢測，純度約為99.3％，參見
圖1。元素分析結果
質譜m/s 218，135。紅外吸收光譜(IR)檢測結果見表1表1IR光譜結果
核磁共振氫譜(DMSO-d6，TMS)結果見表2結構式
表2鹽酸椒苯酮胺1H-NMR譜解析表
6.3.4核磁共振碳譜及碳、氫化學位移相關譜見表3表3.鹽酸椒苯酮胺的13C-NMR譜解析表
實施例2將17.2g(0.08mol)N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽和24g(0.8mol)多聚甲醛置于500ml圓底瓶中，加入200ml無水乙醇和1.5ml濃鹽酸，使PH約為3-4，油浴溫度100℃，加熱攪拌至固體全部溶解后，再加熱、攪拌20分鐘左右，稍冷，加入對羥基芐叉丙酮16.2g((0.1mol)，回流攪拌反應約6.0小時，反應過程中慢慢析出固體，直到反應瓶內全部固化。用TLC檢測Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，反應基本完全。過濾，固體用無水乙醇反復洗，干燥。得淡黃色固體。該固體用95％乙醇重結晶，得到淡黃色粉末狀固體，然后冷卻、過濾，用無水乙醇洗滌，得近白色的鹽酸椒苯酮胺粉末狀固體，真空干燥，重15.58g，收率60.1％。mp167～169℃。Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析接近理論值，高壓液相色譜檢測，純度約為98.6％。
實施例3將25.8g(0.12mol)N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽和36g(1.2mol)多聚甲醛置于500ml圓底瓶中，加入320ml無水乙醇和2.0mol濃鹽酸，使PH約為4，油浴溫度90℃，加熱攪拌至固體全部溶解后，再加熱、攪拌10分鐘，稍冷，加入對羥基芐叉丙酮16.2g(0.1mol)，回流攪拌反應約9.5小時，反應過程中慢慢析出固體，直到反應瓶內全部固化。用TLC檢測Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，反應基本完全。過濾，固體用無水乙醇反復洗、烘干，得淡黃色固體。該固體用乙醇重結晶，得到淡黃色鹽酸椒苯酮胺粉末狀固體，然后冷卻、過濾，用無水乙醇洗滌，得近白色的粉末狀固體，真空干燥，收率62％。mp167～169℃。Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析接近理論值，高壓液相色譜檢測，純度約為98.8％。
實施例4將43.0g(0.2m0l)N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽和45g(1.5mol)多聚甲醛置于1000ml圓底瓶中，加入400ml無水乙醇和濃鹽酸，使PH約為3-4，油浴溫度95℃，加熱攪拌至固體全部溶解后，再加熱、攪拌25分鐘，稍冷，加入對羥基芐叉丙酮24.3g((0.15mol)，回流攪拌反應約7小時，反應過程中慢慢析出固體，直到反應瓶內全部固化。用TLC檢測Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，反應基本完全。過濾，固體用無水乙醇反復洗、干燥，得淡黃色固體。該固體用乙醇重結晶，得到淡黃色粉末狀固體，然后冷卻、過濾，用無水乙醇洗滌，得近白色的鹽酸椒苯酮胺粉末狀固體，真空干燥，收率56.4％。mp167～169℃。Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析接近理論值，高壓液相色譜檢測，純度約為98.5％。
實施例5將32.25g(0.15mol)N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽和45g(1.5mol)多聚甲醛置于1000ml圓底瓶中，加入350ml無水乙醇和濃鹽酸，調整PH約為3-5，油浴溫度100℃，加熱攪拌至固體全部溶解后，加入對羥基芐叉丙酮16.2g((0.1mol)，回流攪拌反應約7.5小時，反應過程中慢慢析出固體，直到反應瓶內全部固化。用TLC檢測Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，反應基本完全。過濾掉溶劑，固體用無水乙醇反復洗，干燥。得淡黃色固體。該固體用95％乙醇加熱攪拌，固體很快全部溶解呈淺黃色的澄清溶液，再用3g活性炭脫色，得淺黃色的澄清溶液，放冷后慢慢析出白色粉末狀固體，然后冷卻、過濾，得近白色的粉末狀固體，用無水乙醇洗，真空干燥，得到鹽酸椒苯酮胺，收率58.9％。mp168～170℃。Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析接近理論值，高壓液相色譜檢測純度99.5％實施例6將1.5g鹽酸椒苯酮胺、200ml飽和的碳酸氫鈉溶液(pH＝9)和80乙酸乙酯混合，在室溫攪拌三個小時，固體逐漸溶解得澄清溶液，TLC反應已完Rf＝0.49(展開劑CH2Cl2∶CH3OH＝10∶0.8)，分出上層乙酸乙酯溶液，用水洗到中性，用無水硫酸鈉干燥，過濾，得近白色的粉末狀固體，用無水乙醚洗，真空干燥，得椒苯酮胺粉末狀固體1.3g，收率95.6％。mp142～143℃。元素分析結果與理論值接近。
實施例7按照摩爾比為1∶1.2的比例，將椒苯酮胺分別與氫溴酸、草酸、琥珀酸或馬來酸等酸在乙酸乙酯中室溫下反應成鹽，TLC監測反應，至椒苯酮胺消失，用水洗到中性，用無水硫酸鈉干燥，過濾，得近白色的粉末狀固體，用無水乙醚洗，真空干燥。分別得到椒苯酮胺氫溴酸鹽、椒苯酮胺草酸鹽、椒苯酮胺琥珀酸鹽、椒苯酮胺馬來酸鹽，元素分析結果與理論值接近。
實驗例8采用如下方法合成N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽將0.8mol胡椒乙胺(東北制藥廠的中間體)和1.0mol苯甲醛置于1000ml園底燒瓶中，混合均勻，放出大量的熱，加入200ml無水甲醇混勻，加入沸石，用電熱帽加熱，回流反應21小時，減壓濃縮除去甲醇，再用油泵減壓濃縮除去未反應的苯甲醛，得紅棕色油狀物，冷卻到室溫后，再加入100ml苯和1.0mol硫酸二甲酯，外溫保持在約80℃反應60分鐘，室溫靜置冷卻，待分層后再傾去上面的苯層，然后再加入200ml的75％乙醇，再回流反應40分鐘，得暗棕紅色不透明液體。加蒸餾水15ml，搖勻后在攪拌狀態下，使用水泵減壓蒸除乙醇、甲苯和水等溶劑，再用油泵減壓濃縮除去苯甲醛，得暗棕紅色不透明粘稠油狀物，所得極粘稠狀物中，加入基本飽和的HCl/無水乙醇溶液至PH＝4，逐漸析出大量固體，過濾，固體用丙酮反復洗、再用無水乙醚洗，得近白色的固體，收率35％，mp186～188℃(dec.)。Rf＝0.23(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)。
實驗例9將1.2mol胡椒乙胺(東北制藥廠的中間體)和1.5mol苯甲醛置于1000ml園底燒瓶中，混合均勻，放出大量的熱，加入400ml無水THF混勻，加入沸石，用電熱帽加熱，回流反應15小時，水泵減壓濃縮除去THF，再用油泵減壓濃縮除去未反應的苯甲醛，得紅棕色油狀物，冷卻到室溫后，再加入200ml甲苯和1.4mol硫酸二甲酯，外溫保持在約130℃反應40分鐘，室溫靜置冷卻，待分層后再傾去上面的甲苯層，然后再加入400ml的75％乙醇，再回流反應50分鐘，得暗棕紅色不透明液體。加蒸餾水20ml，搖勻后在攪拌狀態下，使用水泵減壓蒸除乙醇、甲苯和水等溶劑，再用油泵減壓濃縮除去苯甲醛，得暗棕紅色不透明粘稠油狀物，所得極粘稠狀物中，加入基本飽和的HCl/無水甲醇溶液至PH＝1-3，逐漸析出大量固體，過濾，固體用丙酮反復洗、再用無水乙醚洗，得近白色的固體，收率40％，mp186～188℃(dec.)。Rf＝0.23(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)。
實驗例10將0.4mol胡椒乙胺(東北制藥廠的中間體)和0.8mol苯甲醛置于1000ml園底燒瓶中，混合均勻，放出大量的熱，加入150ml無水乙醇混勻，加入沸石，用電熱帽加熱，回流反應20小時，水泵減壓濃縮除去乙醇，再用油泵減壓濃縮除去未反應的苯甲醛，得紅棕色油狀物，冷卻到室溫后，再加入45ml環己烷和0.6mol硫酸二甲酯，外溫保持在約100℃反應20分鐘，室溫靜置冷卻，待分層后再傾去上面的甲苯層，然后再加入200ml的75％乙醇，再回流反應50分鐘，得暗棕紅色不透明液體。加蒸餾水12ml，搖勻后在攪拌狀態下，使用水泵減壓蒸除乙醇、環己烷和水等溶劑，再用油泵減壓濃縮除去苯甲醛，得暗棕紅色不透明粘稠油狀物，所得極粘稠狀物中，加入基本飽和的HCl/無水甲醇溶液至PH＝3.5，逐漸析出大量固體，過濾，固體用丙酮反復洗、再用無水乙醚洗，得近白色的固體，收率380％，mp186～188℃(dec.)。Rf＝0.23(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)。
實施例11參照實施例9的方法，不同之處在于向最終得到的粘稠油狀物中加入基本飽和的草酸/無水乙醇溶液至Ph＝2，逐漸析出大量固體，過濾，固體用丙酮反復洗、再用無水乙醚洗，得近白色的N-甲基胡椒乙胺草酸鹽固體，再參照實施例2的方法合成椒苯酮胺草酸鹽。
實施例12參照實施例10的方法，不同之處在于向最終得到的粘稠油狀物中加入基本飽和的琥珀酸/無水乙醇溶液至Ph＝3，逐漸析出大量固體，過濾，固體用丙酮反復洗、再用無水乙醚洗，得近白色的N-甲基胡椒乙胺琥珀酸鹽固體，再參照實施例2的方法合成椒苯酮胺琥珀酸鹽。
實施例13參照實施例10的方法，不同之處在于向最終得到的粘稠油狀物中加入基本飽和的馬來酸/無水乙醇溶液至Ph＝4，逐漸析出大量固體，過濾，固體用丙酮反復洗、再用無水乙醚洗，得近白色的N-甲基胡椒乙胺馬來酸鹽固體。再參照實施例2的方法合成椒苯酮胺馬來酸鹽。
實施例14參照實施例8的方法，不同之處在于加入基本飽和的、草酸、琥珀酸或馬來酸等酸/無水乙醇溶液至Ph＝l-3。
比較例在100ml乙醇中，0.018mol對羥基-苯基-1-丁烯-3-酮，與5ml 36％甲醛和0.018mol N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽在PH3-4下攪拌回流3小時，再補加5ml 36％甲醛及5ml鹽酸，繼續反應7小時，濃縮至有固體出現，放冷至室溫，再放冰箱2小時，抽濾析出的固體，用乙醚洗滌兩次，得3.4g白色固體，收率44％。用無水乙醚重結晶，得到鹽酸椒苯酮胺，熔點157-9℃。產物的HPLC譜圖見圖2。
權利要求
1. 椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽，其化學結構為 其中X為鹽酸、氫溴酸、草酸、琥珀酸和馬來酸等酸或0。
2. 根據權利要求2所述的椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽，所述椒苯酮胺鹽為椒苯酮胺鹽酸鹽。
3. 一種椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽胺的制備方法，其特征是包括如下步驟將對羥基芐叉丙酮和N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽、多聚甲醛在無水乙醇中，酸性條件下經Mannich反應加熱回流，至反應物全部固化，經后處理得鹽酸椒苯酮胺。
4. 根據權利要求3所述的椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽胺的制備方法，其特征是還包括將鹽酸椒苯酮胺經堿溶液中和，得到椒苯酮胺。
5. 根據權利要求4所述的椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽胺的制備方法，其特征是將椒苯酮胺分別與氫溴酸、草酸、琥珀酸或馬來酸反應，分別得到椒苯酮胺氫溴酸鹽、椒苯酮胺草酸鹽、椒苯酮胺琥珀酸鹽、椒苯酮胺馬來酸鹽。
6. 根據權利要求3所述的鹽酸椒苯酮胺的制備方法，其特征是相對于0.1-0.15mol對羥基芐叉丙酮，N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽的用量為0.07-0.20mol、多聚甲醛的用量為0.5-1.5mol，無水乙醇的用量為150-400ml，所述酸性條件為pH＝3-5，加熱，反應在回流下進行，反應時間為6-9.5小時。
7. 根據權利要求2或3所述的鹽酸椒苯酮胺的制備方法，其特征是，其中0.1mol對羥基芐叉丙酮和0.1-0.12mol N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽、0.9-1.2mol多聚甲醛在200-300ml無水乙醇中，PH3-4的酸性條件下回流反應7-8.5小時至反應物全部固化，經后處理得到鹽酸椒苯酮胺。
8. 根據權利要求2或3所述的鹽酸椒苯酮胺的制備方法，其特征是，所述的后處理為將反應物過濾、洗滌，用無水乙醇、95％乙醇、乙醚其中的一種，重結晶1-2次后干燥。
9. 根據權利要求5所述的鹽酸椒苯酮胺的新的制備方法，其特征是，所述的后處理還包括用活性炭脫色。
全文摘要
本發明公開了椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽及其制備方法，將0.1－0.15mol對羥基芐叉丙酮和0.07－0.2molN－甲基胡椒乙胺鹽酸鹽、0.5－1.5mol多聚甲醛在150－400ml無水乙醇中，pH3－5的酸性條件下回流反應6－9.5小時至反應物全部固化，過濾、洗滌、重結晶1－2次后干燥得到鹽酸椒苯酮胺，產率為50％－70％，所述鹽酸椒苯酮胺的純度大于98.5％，熔點168～170℃。鹽酸椒苯酮胺經堿溶液中和后，可以得到椒苯酮胺。椒苯酮胺還可以分別與氫溴酸、草酸、琥珀酸或馬來酸等酸反應得到相應的椒苯酮胺鹽，本發明的制備方法簡單、收率高、產品純度高，可以直接得到藥用的鹽酸椒苯酮胺。
文檔編號C07D317/00GK1396162SQ02125318
公開日2003年2月12日 申請日期2002年7月24日 優先權日2002年7月24日
發明者周力踐, 衷小惠, 劉鐵球 申請人:廣州市眾為生物技術有限公司