專利名稱：復分解法制備甘氨酸亞鐵螯合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種甘氨酸亞鐵螯合物的制備方法。
背景技術：
眾所周知，鐵是哺乳類動物血液中一種必不可少的成份，必須保持一定量的鐵，才能保證人體和動物體的正常生長和功能。若血液中鐵含量不足，會導致缺鐵性貧血等疾病。在人類中存在缺鐵及貧血是最普遍的營養不足，尤其以谷物或豆類為日常飲食的發展中國家更甚。在動物中，如新生的小豬普遍存在缺鐵性貧血，小豬出生后三周體重增加四倍，難以從母豬的奶中攝取足夠量的鐵。因此，甘氨酸亞鐵螯合物是一種包括人類在內的哺乳動物補鐵營養強化劑和醫療用劑。含鐵的甘氨酸螯合物在預防和治療人的缺鐵性貧血有著很好的效果。
鐵的甘氨酸螯合物有下列幾種1、甘氨酸亞鐵螯合物(英文名Ferrous glycinate，或Ferrous bisglycinate chelate)；2、甘氨酸鐵螯合物(英文名Ferric trisglycinate chelate)；3、甘氨酸亞鐵硫酸鹽螯合物，有二種3-1英文名Ferrous 1-glycinate hydrosulfate chelate3-2英文名Ferrous 2-glycinate hydrosulfate chelate4、甘氨酸亞鐵鹽酸鹽螯合物，有二種4-1英文名Ferrous 2-glycinate hydrosulfate chelate4-2英文名Ferrous 8-glycinate hydrosulfate chelate甘氨酸鐵螯合物是由3摩爾的甘氨酸和1摩爾的鐵粉在50℃下反應24小時制得(US4,830,716(1989))；甘氨酸鐵螯合物也可以由3摩爾的甘氨酸和1摩爾的三氯化鐵(FeCl3·3H2O)反應溶液，加入3摩爾的NaOH所得到的沉淀物(US 5,516,925(1996))。由于甘氨酸鐵螯合物是三價鐵，吸收效果差，不適用于人類作鐵的強化劑。
甘氨酸亞鐵硫酸鹽螯合物“3-1”是由1摩爾甘氨酸和1摩爾硫酸亞鐵反應而得(US2,957,806(1960))，研究表明，它不比硫酸亞鐵有什么優越性。
甘氨酸亞鐵硫酸鹽螯合物“3-2”是由2摩爾的甘氨酸(含檸檬酸)和1摩爾的硫酸亞鐵反應而制得(US 5,504,055(1996)；US 6,147,815(2001))。由于該化合物中存在大量的硫酸根陰離子，產品局限于在非人類的動物和植物上應用。
甘氨酸亞鐵鹽酸鹽螯合物中的“4-1”和“4-2”化合物，前者是用2摩爾甘氨酸和1摩爾氯化亞鐵反應制得，后者用8摩爾甘氨酸和1摩爾氯化亞鐵反應所得(US4,183,947(1980))。化合物“4-1”由于含有大量的氯根陰離子存在，和甘氨酸亞鐵硫酸鹽螯合物“3-2”一樣，僅可用于非人類的動物以及作物上。但化合物“4-2”被該專利的發明人推薦作為人用。
甘氨酸亞鐵螯合物基本上不存在生理上起干擾作用的陰離子(如氯根、硫酸根或硝酸根)，這是高度穩定的螯合物，可以加到大多數的食品中，安全性評價可見FoodChem.Toxicol.，1999，37(7)723-731。甘氨酸亞鐵螯合物在人體中被吸收的效果最佳，是硫酸亞鐵的4.7倍，是甘氨酸鐵螯合物的3倍。
美國Albion公司制備甘氨酸亞鐵螯合物的方法是將混有檸檬酸或沒有檸檬酸的甘氨酸和元素鐵或亞鐵的碳酸鹽或亞鐵的氫氧化物、氧化物反應而得到(US 4,830,716(1989))。這些方法都不理想。甘氨酸和元素鐵反應長達24小時，主要用來制備三價鐵的甘氨酸鐵螯合物，即使用氮氣或二氧化碳保護，所得的產物亞鐵含量只有總鐵含量的一半。而甘氨酸和碳酸亞鐵或氫氧化亞鐵反應，即使有檸檬酸參與促進反應，但反應結束后，尚有可觀量的顆粒很細難溶的膠體物質存在，過濾操作十分困難，所得產物總鐵含量不高，其中亞鐵含量只及總鐵含量的三分之二左右。
用電解法可以成功地制備無陰離子的氨基酸金屬螯合物(US 4,599,152(1986))，但是此法相當昂貴，而且特別費時。
美國Albion公司資金贊助的生物測定單位發表文章中曾提到另一種甘氨酸亞鐵螯合物的制備方法，是將甘氨酸緩慢地加到鐵的溶液中，并將其還原成亞鐵狀態，但詳細的制法并未公開(Bovell-Benjamin，AC.et al.，Am.Clin.Nutr.，2000，71 1563-9)。
發明內容
本發明采用復分解法制備甘氨酸亞鐵螯合物，可以通過四個途徑，方法均簡單易行，成本十分低廉，所得制品和Albion公司的“Ferrochel”產品的總鐵、亞鐵含量及其它性能一致。
途徑1以水作介質，用甘氨酸鈣作原料，與硫酸亞鐵進行復分解反應，生成難溶于水的硫酸鈣和水溶性極好的甘氨酸亞鐵螯合物，經過濾，很容易將二者分開。它們的反應式如下
上述復分解反應中，甘氨酸鈣∶硫酸亞鐵＝1.0-2.0∶1.0(摩爾比)，反應溫度為20-100℃，反應時間為0.5-5.0小時。在復分解反應時加入相當于甘氨酸用量的5-50％穩定劑。反應結束后，過濾出硫酸鈣沉淀物，洗滌，將水溶性極好的甘氨酸亞鐵螯合物濾液和洗液除去水份，干燥得到固體，粉碎，制得黑褐色甘氨酸亞鐵螯合物粉末，產品中總鐵含量10-27％，亞鐵含量為5-25％，產品中硫酸根陰離子很少。
復分解反應中加入的穩定劑可以是檸檬酸、抗壞血酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、天冬氨酸、谷氨酸、吡啶甲酸、醋酸、碳酸及其混合物等。
途徑2以水作介質，用甘氨酸為起始原料，先與氫氧化鈣或氧化鈣作用，生成甘氨酸鈣水溶液，然后再與硫酸亞鐵進行復分解反應。它們的反應式如下
在上述反應中，甘氨酸∶氫氧化鈣∶硫酸亞鐵＝2.0-4.0∶1.0-2.0∶1.0(摩爾比)，反應溫度為20-100℃，反應時間為0.5-5.0小時，復分解反應時，加入相當于甘氨酸用量的5-50％上述穩定劑。制得的甘氨酸亞鐵螯合物溶液和硫酸鈣沉淀，后處理過程與途徑1相同，產品中總鐵含量和亞鐵含量也在途徑1所述范圍。
途徑3以水作介質，用甘氨酸亞鐵硫酸鹽螯合物為原料，與氫氧化鈣或氧化鈣進行復分解。其反應式如下
在上述復分解反應中，甘氨酸亞鐵硫酸鹽螯合物∶氫氧化鈣的摩爾比為1.0∶1.0-2.0，反應溫度為20-100℃，反應時間為0.5-5.0小時，在復分解反應時，加入相當于甘氨酸用量的5-50％上述穩定劑。反應結束后，經過濾、洗滌、干燥、得到的產品中總鐵含量和亞鐵含量也在途徑1所述范圍內。
途徑4以水作介質，用甘氨酸為起始原料，先與硫酸亞鐵作用，生成甘氨酸亞鐵硫酸鹽螯合物水溶液，然后再與氫氧化鈣或氧化鈣進行復分解反應。它們的反應式如下
在上述復分解反應中，甘氨酸∶硫酸亞鐵∶氫氧化鈣三者的摩爾比為2.0-4.0∶1.0∶1.0-2.0，反應溫度為20-100℃，反應時間為0.5-5.0小時，在復分解反應時，加入相當于甘氨酸用量的5-50％上述穩定劑。反應結束后，經過濾、洗滌、干燥、得到甘氨酸亞鐵螯合物的產品中總鐵和亞鐵含量也可達到途徑1所述范圍內。
上述4種途徑的復分解反應中，還可以加入鐵粉還原劑，部分代替上述穩定劑，加入量相當于甘氨酸的5-50％。
本發明用上述四種途徑經復分解法制備甘氨酸亞鐵螯合物的優點在于提供了一種亞鐵含量高，干擾陰離子少，能以工業規模生產甘氨酸亞鐵螯合物的制備方法，反應產物易分離，操作工藝簡單，成本十分低廉，反應條件緩和，產品質量穩定。
取1克產品溶于水，pH＝7.6，透明無沉淀，經測定，總Fe19.56％，Fe++18.21％。
實施例2在0.5升裝有磁力攪拌的反應瓶中，加入250ml水，18.7克氫氧化鈣，攪拌加熱至50℃，呈白色懸浮液，加入37.5克甘氨酸后，成半透明液，在80℃下反應有1小時，降至70℃，加入11.0克檸檬酸和8克抗壞血酸。最后，加入70克帶7個結晶水的硫酸亞鐵和125毫升水加熱至60℃的水溶液，在50-60℃攪拌反應0.5小時，降至室溫，過濾，用水洗滌硫酸鈣濾餅，洗、濾液在＜110℃以下干燥，得墨綠色產品71.7克。1％水溶液的pH＝8.2，測定總Fe18.57％，Fe++18.16％。
若所用的檸檬酸由11克富馬酸代替，所得產品74克，1％水溶液的pH＝7.3，測定總Fe19.60％，Fe++18.16％。
若用6克富馬酸加上6克檸檬酸代替11克檸檬酸，所得產品74克。1％水溶液的pH＝7.4，測定總Fe19.98％，Fe++18.20％。
若以14.2克氧化鈣與水作用生成氫氧化鈣進行上述反應，得產品79克。1％水溶液的pH＝7.4，測定總Fe20.32％，Fe++18.90％。
實施例3在0.5升裝有磁力攪拌的反應瓶中，加入5g氫氧化鈣，50ml水，攪拌加熱至50℃，加入21g甘氨酸亞鐵硫酸鹽螯合物，內含少量檸檬酸和50ml水的水溶液，析出大量藍色沉淀，瓶內壁有紅色三價鐵，加入1.5gVc，使紅色消失，在50-60℃下攪拌反應0.5小時，冷至室溫，過濾，用15ml水洗滌濾餅兩次，將濾餅干燥，得到11.7g黃棕色產物硫酸鈣。洗、濾液128ml在＜110℃下干燥，得產品15g。1％水溶液的pH＝7.8，測定總Fe18.64％，Fe++17.16％。
實施例4在0.5升裝有磁力攪拌的反應瓶中，加入125ml水，煮沸0.5小時，稍冷，加入35g含7個結晶水的硫酸亞鐵和18.8g甘氨酸，4g檸檬酸，攪拌加熱至透明，在80℃下攪拌反應0.5小時，加入3g抗壞血酸，然后將9.7g氫氧化鈣用100ml水配成的水懸浮液加入，析出沉淀物，在60-70℃攪拌反應0.5小時，冷至室溫，過濾，濾餅用少量水洗滌為綠蘭色，烘干為磚紅色，得20.2g硫酸鈣。將285ml洗、濾液在＜110℃干燥，得產品34.7g.1％水溶液的pH＝7.8，測定總Fe19.85％，Fe++18.86％。
若以7.0g氧化鈣與水作用生成氫氧化鈣進行上述反應，可得產品36克。1％水溶液的pH＝7.5，測定總Fe20.00％，Fe++19.14％。
實施例5在0.5升裝有磁力攪拌的反應瓶中，加入150ml水，56.4g甘氨酸鈣，加熱攪拌至40℃成溶液，加入12g檸檬酸，待溶解后，加入14g鐵粉，攪拌加熱至70℃，加入事先溶解好的83.4g硫酸亞鐵和150ml水配成的水溶液，在80-90℃下攪拌0.5小時，冷至室溫，過濾，濾餅用50ml水洗滌，烘干，得54.2g硫酸鈣，洗液及濾液共420ml，在低于110℃烘干，得80g黑褐色產物，粉碎成粉末。1％水溶液的pH＝7.3，測定總Fe22.49％，Fe++14.98％。
若以6g檸檬酸加上6g富馬酸代替12g檸檬酸進行上述反應，過濾、洗滌、烘干，得產品53.6g硫酸鈣。洗、濾液410ml，烘干得82g產品。1％水溶液的pH＝7.3，經測定總Fe21.89％，Fe++15.66％。
權利要求
1.一種由甘氨酸與硫酸亞鐵反應制備甘氨酸亞鐵螯合物的方法，其特征在于本方法是在水介質中，當加入穩定劑時，若(1)以甘氨酸鈣螯合物與硫酸亞鐵按二者的摩爾比為1.0-2.0∶1.0進行復分解反應；(2)以甘氨酸與鈣的氫氧化物或氧化物先作用，再與硫酸亞鐵按三者的摩爾比為2.0-4.0∶1.0-2.0∶1.0進行復分解反應；(3)以甘氨酸亞鐵硫酸鹽螯合物與鈣的氫氧化物或氧化物按二者的摩爾比為1.0∶1.0-2.0進行復分解反應；(4)以甘氨酸與硫酸亞鐵先作用，再與鈣的氫氧化物或氧化物按三者的摩爾比為2.0-4.0∶1.0∶1.0-2.0進行復分解反應；上述四種途徑的復分解反應溫度為20-100℃，反應時間為0.5-5.0小時，然后經過濾，洗滌，干燥，粉碎，均可制得總鐵含量為10-27％，亞鐵含量5-25％的甘氨酸亞鐵螯合物。
2.按照權利要求1所述甘氨酸亞鐵螯合物的制備方法，其特征在于四種復分解反應中加入的穩定劑有檸檬酸、抗壞血酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、天冬氨酸、谷氨酸、吡啶甲酸、醋酸、碳酸及其混合物，加入量相當于甘氨酸的5-50％。
3.按照權利要求1所述甘氨酸亞鐵螯合物的制備方法，其特征在于四種復分解反應中，可用鐵粉還原劑部分代替上述穩定劑，其加入量相當于甘氨酸的5-50％。
全文摘要
本發明提供了一種在水介質中,通過以甘氨酸鈣螯合物與硫酸亞鐵或以甘氨酸亞鐵硫酸鹽螯合物與鈣的氫氧化物或氧化物等四種復分解反應途徑制備甘氨酸亞鐵螯合物,反應中同時加入穩定劑或替代鐵粉還原劑,使制得的產品中總鐵含量為10－27%,亞鐵含量為5－25%,產物中基本上很少干擾的硫酸根陰離子。該方法具有能以工業規模生產,反應產物易分離,操作工藝簡單,成本十分低廉,產品質量穩定等優點。
文檔編號C07C229/00GK1385415SQ0212293
公開日2002年12月18日 申請日期2002年6月10日 優先權日2002年6月10日
發明者葉定岳, 熊偉, 朱萬良, 鞏瑩 申請人:大連保稅區聞達國際貿易有限公司