專利名稱：制備喜勃酮用的中間體及其制備方法
技術領域：
本發明涉及制備喜勃酮，即結構式(1)化合物所用的以下結構式(5)的中間體及其制備方法 結構式(5)的化合物是制備結構式(1)化合物重要的中間體。結構式(1)的化合物的化學名稱為5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基-]1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-酮或簡稱為喜勃酮。該化合物可用于許多醫藥領域，最初發現該化合物可治療一些心血管病，諸如心絞痛、高血壓、心力衰竭等。近年來發現它特別適用于男性勃起功能障礙的治療。本發明的制備方法可以得到符合臨床質量標準的高純度喜勃酮。
具體地說，本發明涉及新的結構式(5)的中間體及其制備方法，結構式(5)的中間體的化學名稱為2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲醛。采用該中間體制備結構式(1)的化合物簡化了反應步驟，各步反應條件容易控制，使用的試劑便宜易得，同時提高了總產率。
中國專利申請CN1057464A公開了另一種制備喜勃酮化合物的方法，該方法首先利用與CN1168376A類似的方法制備以下化合物(9)，然后進行氯磺化，接著與N-甲基哌嗪反應生成喜勃酮。需要時將產物轉化成一種可藥用的鹽。該方法從2-乙氧基苯甲酰氯作為起始原料計算，生產化合物(1)的總收率僅為27.6％。 現有技術公開的制備喜勃酮的方法仍不能滿足本領域的需要，本領域技術人員仍在不斷探索尋找更好、更有效的合成方法及其所用的中間體。
當制備最終產品喜勃酮時，進一步包括將結構式(5)的化合物與以下結構式(6)的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺反應生成結構式(1)的化合物 該反應在無機氧化劑的氧化作用下進行。
結構式(5)的化合物與結構式(6)的反應是在低級脂肪醇中進行，優選在無水乙醇中進行。無機氧化劑優選是FeCl3、醋酸銅或氧化銀。
具體地，根據本發明，制備結構式(5)中間體化合物及采用其制備結構式(1)化合物的方法可以通過如下的反應路線來實現 以下根據上述反應路線，詳細說明本發明制備方法。
在結構式(3)和結構式(4)即1-甲基哌嗪的反應中，在優選的實施方案中，該反應在溶劑中，在-10-50℃下進行，反應時間為0.5-10小時。然后用飽和食鹽水，飽和碳酸鈉洗滌，用脫水劑進行干燥，所得產物用乙酸乙酯和石油醚重結晶，得到結構式(5)的中間體。該中間體的結構可通過1HNMR等數據來確認。在該反應中，1-甲基哌嗪的用量可以為1-5當量，也可加入三乙胺等有機堿或碳酸鈉等無機堿，以減少1-甲基哌嗪的用量。
適當的溶劑可以選自低級鹵代烷如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷等；低級脂肪酮如丙酮等，或醚類溶劑如四氫呋喃等，或丙酮與水、四氫呋喃與水的混合溶劑。
適當的脫水劑可以選自無水硫酸鈉、無水氯化鈣、無水硫酸鎂等，優選無水硫酸鈉。結構式(3)的化合物可以通過結構式(2)的化合物 與氯磺酸反應制備。一般將(2)溶于低級鹵代烷溶劑如三氯甲烷、二氯甲烷中或無溶劑也可以，向其中滴加氯磺酸，反應溫度為-10-50℃，反應時間1-10小時。或結構式(3)的化合物也可通過結構式(7)，例如結構式(7’)的化合物 與氯磺酸反應制備。一般將結構式(7’)的化合物分批加入氯磺酸中，反應溫度為-10-50℃，反應時間為2-24小時，倒入碎冰中，用二氯甲烷提取，用飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，即得產物。該反應中的氯磺酸也可用氯磺酸與二氯亞砜的混合物代替。
在制備最終產品喜勃酮的反應中，即結構式(5)的中間體化合物與結構式(6)4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺反應生成結構式(1)產品的反應中，該反應是在無水乙醇中，用三氯化鐵、醋酸銅或氧化銀作為氧化劑，在溶劑的回流溫度下進行，反應時間4-8小時。反應所得混合物用碳酸鈉中和至pH為8-9，用二氯甲烷提取，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，用無水乙醇重結晶，即得結構式(1)的產品。所得產物的結構由1HNMR及元素分析等數據確認，該產品的純度通過高效液相色譜分析，純度大于98.5％。因此，以2-乙氧基苯甲醛為原料計算總收率可以達到57-59％。在該反應中使用的結構式(6)的化合物是可購得的市售產品，或可通過CN1168376A中所述的方法制備。
結構式(1)的產品當需要時，可按常規方法轉化成可藥用的鹽，諸如檸檬酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、葡萄酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽。
本發明采用結構式(5)的中間體化合物制備喜勃酮的方法與現有技術的方法相比，希夫堿的形成和環化反應在同一反應體系中完成，即采用“一鍋法”反應，簡化了反應路線，各步驟的反應條件容易控制，同時以高收率得到符合臨床質量標準的物質。顯然，該方法與現有技術公開的方法相比更為有利。
在本說明書結構式中的Me表示甲基，Et表示乙基。
通過以下實例具體說明本發明的制備方法，在文中所述的室溫均指20-25℃。制備15-氯磺酰基-2-乙氧基苯甲醛方法1將2g2-乙氧基苯甲醛溶于30ml氯仿中，冷卻到10℃，慢慢向其中滴入5ml氯磺酸，然后在室溫下反應1小時，將混合物倒入150g碎冰中，用氯仿提取兩次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌兩次，飽和碳酸氫鈉洗滌一次，再用飽和食鹽水洗滌一次，有機相用無水硫酸鈉干燥，然后旋去溶劑，得到油狀物，逐漸固化，得到題目化合物，不用純化可直接用于下一步反應。
方法2將5ml氯磺酸冷卻到-5℃左右，分批加入2g化合物7’，室溫反應6小時，倒入150g碎冰中，按方法1進行后處理，得產品1.2g，產率75.9％。制備22-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲醛將制備1的產品1g溶于30ml二氯甲烷中，冰水浴冷卻，滴入3g1-甲基哌嗪，繼續反應1-2小時，依次用20ml飽和食鹽水、20ml飽和碳酸鈉、20ml飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑得到產物，用乙酸乙酯和石油醚重結晶，得到題目化合物1.1g，熔點108-110℃，產率88％。分子式C14H20N2O4S，計算值C，53.84；H，6.46；N，8.97。實測值C，53.76；H，6.50；N，8.75。δ(ppm，CHCl3)10.49(s，1H)，8.18(s，1H)，7.91(d，1H)，7.10(d，1H)，4.25(q，2H)，3.03(brs，4H)，2.48(brs，4H)，2.27(s，3H)，1.54(t，3H)。制備35-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-酮取0.5g制備2的產品溶于10ml無水乙醇中，加入0.35g4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，加熱回流3小時，再加入0.6g無水三氯化鐵，繼續回流3小時，將混合物倒入100ml冷水中，用碳酸鈉中和至pH值8-9，用二氯甲烷提取三次，合并提取液，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，用無水乙醇重結晶，得到0.65g題目化合物，產率85％，熔點188-189℃。分子式C22H30N6O4S，計算值C，55.69；H，6.38；N，17.70。實測值C，55.58；H，6.25；N，17.56。δ(ppm，CHCl3)1.02(t，3H)，1.51(t，3H)，1.75(h，2H)，2.30(s，3H)，2.51(br s，4H)，2.72(t，2H)，3.01(br s，4H)，4.12(s，3H)，4.23(q，2H)，7.23(d，1H)，7.80(d，1H)，8.12(s，1H)，12.3(brs，1H)。
本發明采用芳香醛與胺反應形成希夫堿進而在同一反應體系中加入氧化劑進行環化反應，該方法與97113261.5，91104162.1中公開的方法相比，(1)省去了羧酸的活化一步，減少了反應步驟，(2)希夫堿的形成與環化反應采用“一鍋法”反應，(3)在形成希夫堿時只在溶劑中即可反應，無需加入其它試劑，氧化劑采用便宜易得的無機氧化劑三氯化鐵等，有利于降低成本。總之，本發明簡化了反應步驟，提高了總產率，各步反應條件容易控制，同時使用的試劑便宜易得，明顯降低了成本。
權利要求
1.一種結構式(5)化合物
2.制備根據權利要求1的化合物的方法，該方法包括將結構式(3)的化合物 與結構式(4)的化合物，即1-甲基哌嗪反應生成結構式(5)的中間體 其中該反應是在溶劑中，在-10℃-50℃下進行，反應時間為0.5-10小時，所述溶劑選自低級鹵代烷，低級脂肪酮，四氫呋喃，或丙酮與水的混合物，或四氫呋喃與水的混合物。
3.根據權利要求2的制備方法，其中所述低級鹵代烷為二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷；所述低級脂肪酮為丙酮。
4.根據權利要求2或3的制備方法，其中結構式(3)的化合物是通過結構式(2)的化合物與氯磺酸反應制備 其中該反應是在低級鹵代烷溶劑中進行，反應溫度為-10℃-50℃，反應時間為1-10小時。
5.根據權利要求4的制備方法，其中所述低級鹵代烷為三氯甲烷或二氯甲烷。
6.根據權利要求2或3的制備方法，其中結構式(3)的化合物是通過結構式(7)，優選結構式(7’)的化合物與氯磺酸反應制備 其中反應溫度為-10-50℃，反應時間為2-24小時。
全文摘要
本發明涉及制備喜勃酮所用的新的結構式(5)的中間體化合物及其制備方法，該方法包括將結構式(3)的化合物與結構式(4)的化合物，即1－甲基哌嗪反應生成結構式(5)的中間體，其中該反應是在溶劑中，在－10℃－50℃下進行，反應時間為0.5－10小時，所述溶劑選自低級鹵代烷，低級脂肪酮，四氫呋喃，或丙酮與水的混合物，或四氫呋喃與水的混合物。本發明采用結構式(5)的中間體化合物制備喜勃酮簡化了反應步驟，提高了總產率，各步反應條件容易控制，同時使用的試劑便宜易得，明顯降低了成本。
文檔編號C07D295/00GK1454892SQ0211752
公開日2003年11月12日 申請日期2002年4月29日 優先權日2002年4月29日
發明者劉玉輝, 張戰斌 申請人:廣州白云山醫藥科技發展有限公司