專利名稱：甘氨酸乙酯鄰苯二腈及其合成方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種氨基酸取代的鄰苯二腈及其合成方法與應用。
生物光療研究的核心是光敏劑的選用，以酞菁為代表的第二代光敏劑的研究已經開始了臨床試驗。在目前的科學技術條件下，光敏劑均通過注射的方法進入人體，要求光敏劑具有較好的親水性。然而酞菁是一個芳香大環共軛體系，具備非常好的親脂性，因此只有在芳香環上接上適當的取代基才能具備好的親水性。氨基酸是人體必須的物質，作為側基可能減小對人體的異化作用，所以尋求在酞菁的側基上引入氨基酸是光敏劑發展的一個方向。
鄰位取代的芳香二腈作為合成酞菁的重要中間體，因此它們的合成研究具有很重要的意義。它們的制備方法通常有以鄰位取代的芳香二甲酸為原料經過多步反應、芳香鹵化物的氰化、硝基鄰苯二腈的親核取代、芳香偶聯反應以及Diels-Alder加成等，然而上述方法都很難用于氨基酸取代的鄰苯二腈的合成。
本發明所提供的是式工所表示的甘氨酸乙酯取代鄰苯二腈化合物 其中，當R為H時，I為NHCH2CO2C2H5；當R為NHCH2CO2C2H5時，I為H。
化合物4-甘氨酸乙酯鄰苯二腈和3-甘氨酸乙酯鄰苯二腈是本發明的代表性化合物。
合成4-甘氨酸乙酯鄰苯二腈的方法，基本上由以下步驟組成
1)制備3、4-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯向溶于無水乙醇中的乙酸鈉中加入4-氨基鄰二溴苯以及氯乙酸乙酯，得黃色固體3、4-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯；2)制備4-甘氨酸乙酯鄰苯二腈將得到的3、4-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氰化亞銅，反應得產物4-甘氨酸乙酯鄰苯二腈。
其中，向溶于無水乙醇中的乙酸鈉中加入4-氨基鄰二溴苯以及氯乙酸乙酯后，攪拌溶解，氮氣保護下回流46-50小時，冷卻，傾入冰水中，抽濾得黃色固體。得到的3、4-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氰化亞銅后，純氮保護下140-160℃加熱攪拌7-9小時，反應物冷卻后傾入濃氨水中，攪拌過夜，過濾，固體用9-11％氨水洗滌至沒有CN-存在，水洗，丙酮提取，柱色譜層析，重結晶得產物。
合成3-甘氨酸乙酯鄰苯二腈的方法，基本上由以下步驟組成1)制備2、3-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯向溶于無水乙醇中的乙酸鈉中加入3-氨基鄰二溴苯以及氯乙酸乙酯，得黃色固體2、3-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯；2)制備3-甘氨酸乙酯鄰苯二腈將得到的2、3-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氰化亞銅，反應得產物3-甘氨酸乙酯鄰苯二腈。
其中，向溶于無水乙醇中的乙酸鈉中加入3-氨基鄰二溴苯以及氯乙酸乙酯后，攪拌溶解，氮氣保護下回流46-50小時，冷卻，傾入冰水中，抽濾得黃色固體。得到的2、3-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氰化亞銅后，純氮保護下140-160℃加熱攪拌7-9小時，反應物冷卻后傾入濃氨水中，攪拌過夜，過濾，固體用9-11％氨水洗滌至沒有CN-存在，水洗，丙酮提取，柱色譜層析，重結晶得產物。
本發明的發明人曾嘗試使用4-氨基鄰苯二腈直接與氯乙酸/氯乙酸乙酯發生取代反應來合成N-(3，4-二氰基苯基)甘氨酸/甘氨酸乙酯，但未獲得成功。其原因可能是由于苯環上兩個強吸電子氰基的存在降低了氨基氮原子上的電子云密度，使得此反應很難進行。另外，由于氰基在強酸、強堿的存在下極易發生水解，因此，用公知的方法合成甘氨酸乙酯鄰苯二腈十分困難。
本發明的發明人創造性地設計了一個合成甘氨酸乙酯鄰苯二腈的獨特路線，能夠在較簡單的條件下高效獲得甘氨酸乙酯鄰苯二腈，生產成本較低，并可以進行大規模生產。
本發明的化合物作為甘氨酸取代的酞菁反應的中間體，用于制取水溶性的酞菁，在生物光動力療法中將得到廣泛應用。
下面結合具體實施例對本發明做進一步說明。
2、制備4-甘氨酸乙酯鄰苯二腈上述固體不需提純，直接溶于45毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入2.25克氰化亞銅，高純氮保護下150℃加熱攪拌8小時，反應混合物冷卻，傾入大量濃氨水中，攪拌過夜，過濾，固體用10％氨水洗滌直至沒有CN-存在，水洗，丙酮提取，柱色譜層析，重結晶得產物4-甘氨酸乙酯鄰苯二腈0.38克。產率25％。
結構鑒定IR(cm-1)3374.9(NH)，2218.3(CN)，1719(C＝O)，1604(苯環)，1526.3，1439.4，1229.9，1016.3。
EI229(M+)。
證明所得到的產物確為4-甘氨酸乙酯鄰苯二腈。
權利要求
1.式I化合物 其中，當R為H時，I為NHCH2CO2C2H5；當R為NHCH2CO2C2H5時，I為H。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物為4-甘氨酸乙酯鄰苯二腈。
3.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物為3-甘氨酸乙酯鄰苯二腈。
4.一種合成權利要求2的化合物4-甘氨酸乙酯鄰苯二腈的方法，基本上由以下步驟組成1)制備3、4-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯向溶于無水乙醇中的乙酸鈉中加入4-氨基鄰二溴苯以及氯乙酸乙酯，得黃色固體3、4-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯；2)制備4-甘氨酸乙酯鄰苯二腈將得到的3、4-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氰化亞銅，反應得產物4-甘氨酸乙酯鄰苯二腈。
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于向溶于無水乙醇中的乙酸鈉中加入4-氨基鄰二溴苯以及氯乙酸乙酯后，攪拌溶解，氮氣保護下回流46-50小時，冷卻，傾入冰水中，抽濾得黃色固體。
6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于得到的3、4-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氰化亞銅后，純氮保護下140-160℃加熱攪拌7-9小時，反應物冷卻后傾入濃氨水中，攪拌過夜，過濾，固體用9-11％氨水洗滌至沒有CN-存在，水洗，丙酮提取，柱色譜層析，重結晶得產物。
7.一種合成權利要求3的化合物3-甘氨酸乙酯鄰苯二腈的方法，基本上由以下步驟組成1)制備2、3-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯向溶于無水乙醇中的乙酸鈉中加入3-氨基鄰二溴苯以及氯乙酸乙酯，得黃色固體2、3-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯；2)制備3-甘氨酸乙酯鄰苯二腈將得到的2、3-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氰化亞銅，反應得產物3-甘氨酸乙酯鄰苯二腈。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于向溶于無水乙醇中的乙酸鈉中加入3-氨基鄰二溴苯以及氯乙酸乙酯后，攪拌溶解，氮氣保護下回流46-50小時，冷卻，傾入冰水中，抽濾得黃色固體。
9.根據權利要求7所述的方法，其特征在于得到的2、3-甘氨酸乙酯-鄰二溴苯溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氰化亞銅后，純氮保護下140-160℃加熱攪拌7-9小時，反應物冷卻后傾入濃氨水中，攪拌過夜，過濾，固體用9-11％氨水洗滌至沒有CN-存在，水洗，丙酮提取，柱色譜層析，重結晶得產物。
10.權利要求1所述化合物作為光療中甘氨酸取代的酞菁反應中間體的應用。
全文摘要
本發明的名稱為甘氨酸乙酯鄰苯二腈及其合成方法與應用，涉及一種氨基酸取代的鄰苯二腈及其合成方法與應用。本發明的目的是提供一種甘氨酸乙酯取代鄰苯二腈及其合成方法。本發明所提供的是式I所表示的甘氨酸乙酯取代鄰苯二腈化合物其中，當R為H時，I為NHCH
文檔編號C07C255/00GK1446798SQ0211624
公開日2003年10月8日 申請日期2002年3月22日 優先權日2002年3月22日
發明者張復實, 宋爭林, 趙福群, 牛麗紅 申請人:清華大學