專利名稱：抗纖維化吡啶酮藥物及其生產工藝方法
技術領域：
本發明涉及治療纖維化疾病的化學合成藥物及其生產工藝方法，尤其涉及治療纖維化疾病的吡啶酮類合成藥物及合成工藝方法的改進。
背景技術：
纖維化疾病如腎纖維化、肝硬化、心肌纖維化等是一類嚴重危害人類生命健康的重要疾病，隨著全球工業化以及人們生活、飲食方式的改變，纖維化疾病的發病率正逐漸增加，相應地，國內外許多學者針對纖維化的發病環節，從化學藥物、天然藥物、生物制劑、基因治療等不同領域進行了大量抗纖維化藥物的研究，目前為止，已發現吡啶酮類化合物是一類有效的抗纖維化化合物；美國專利(6090822)、(5789426)，國際專利(0044381)以及歐洲專利(1138329A2)分別公布了一些用于治療器官纖維化疾病的吡啶酮類化合物，其結構是可用式(0)的通式表示的1-單取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮 其中，取代基R數目為1，代表硝基、氯原子、烷基；此類吡啶酮類抗纖維化藥物的藥效較弱，作用范圍及適應癥較窄，僅能對腎纖維化疾病有較強的治療作用，而對其他器官的纖維化疾病作用很小，不能適應醫療臨床的要求。
此外，美國專利(5789426號)公開了一種工藝方法，是以(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮為原料，與(V)式的單取代基-碘苯進行反應而生成(0)式的1-苯系取代基-5-甲基-2(IH)吡啶酮類藥物，反應過程如下
美國專利(6090833號)對上述工藝方法的反應條件進行了改進，并公開了(IV)式的化合物的不同制備方法；但其缺點是反應起始原料在中國市場上難以獲得，價格昂貴，且結構不穩定，難以推廣。
中國專利(1086514A)公開了一種制備式(IV)的方法，是以(VI)式的1-腈基-1-丁烯與(VII)式的1，1-雙二甲基胺-甲醚作為起始原料，反應生成(VIII)式的1-二甲基胺-2-甲基-4-腈基-1，3-丁二烯的中間體，在強酸條件下再行環化，生成(IV′)式及(IV)式的所需化合物，反應過程如下 上述方法雖然對以前的一些方法又作了進一步改進，但仍然存在(VI)式的化合物不穩定、易發生聚合，(VII)式的化合物不易獲得的缺點。
發明內容
針對現有技術的上述缺點，本發明的技術解決方案之一是要提供一種抗纖維化作用強、且具有廣泛的器官適用性的抗纖維化吡啶酮藥物；本發明的技術解決方案之二是要提供一種采用市場上易得且分子穩定的起始原料生產抗纖維化吡啶酮藥物的工藝方法。
為此，本發明的技術解決方案是一種抗纖維化吡啶酮藥物，其特征在于其具有如式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮化合物。
所述的取代基團R表示鹵族元素F、Cl、Br、I，飽和直鏈烴基，氧代飽和直鏈烴基、鹵代飽和直鏈烴基。
所述的n取值為1～2；所述的取代基團R在苯環上的位置具有鄰位、間位、對位等方式。
所述的工藝方法是采用(II)式的2-胺基-5-甲基吡啶作為初始原料， 在加入強酸的極性溶劑中，以亞硝酸鈉作為重氮化劑進行重氮化等反應，最終生產得到式(I)的吡啶酮化合物。
所述的強酸是無機酸或有機酸如鹽酸、硫酸、冰醋酸，其中優選硫酸、冰醋酸，特別優選硫酸；所述的極性溶劑是冰醋酸或水，其中優選水。
其中的反應步驟及相應的中間產物依次是a、重氮化反應生成(IX)式的2-重氮胺基-5-甲基吡啶式硫酸鹽； b、(IX)式的2-重氮胺基-5-甲基吡啶式硫酸鹽經水解反應生成(IV′)式的2-羥基-5-甲基吡啶；c、(IV′)式的2-羥基-5-甲基吡啶經平衡反應生成(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮如下； d、(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮溶液中加入(V)式的多取代基-碘苯進行親核取代反應， 生成產品即所需式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮藥物。
所述的重氮化反應溫度范圍控制在-20℃～30℃，優選-10℃～10℃，特別優選-5℃～5℃；所述的水解及平衡反應溫度范圍控制在50℃～150℃，優選90℃～100℃，特別優選100℃；水解及平衡反應的終點，采用無水Na2CO3中和反應液后采用萃取、吸附或冷析，得到(III)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮結晶。
本發明的藥物及其生產工藝方法具有如下優點本發明的藥物即式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮，由于采用了多種/多個合適的基團在苯環上取代，使該系列藥物具有更廣的適應性，更好的療效；本發明公開的生產工藝方法，起始原料分子結構穩定，儲藏運輸方便，在中國市場上易得，反應過程簡單易控，更適合于工業規模的生產。
具體實施例方式實施例1，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝1，R＝Br，如1-(2-溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3-溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(4-溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，實施例2，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝2，R＝Br、Cl，如1-(2，3-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，4-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，5-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，6-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3，4-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(3，5-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，3-二溴苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，5-二氯苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，實施例3，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝1，R＝三氟甲基，如1-(2-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，實施例4，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝2，R＝三氟甲基，如1-(2，3-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，5-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，6-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3，4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，5-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，實施例5，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝1，R＝甲基，如1-(2-甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3-甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡比啶酮，實施例6，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝2，R＝甲基，如1-(2，3-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，
1-(2，5-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，6-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，5-二甲基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，實施例7，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝1，R＝甲氧基，如1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，實施例8，式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮中，n＝2，R＝甲氧基，如1-(2，3-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(2，6-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，1-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(IH)吡啶酮，實施例9，取10g(0.1mol)(II)式的2-胺基-5-甲基吡啶，加入17ml H2O和17ml濃H2SO4組成的溶液，用冰鹽浴冷卻至10℃以下，攪拌滴加17.2g(0.25mol/l)NaNO2與30mlH2O混合組成的溶液，控制反應溫度在0℃～5℃，加畢，繼續反應至完全，加入80ml水，回流約15min，冷卻；攪拌下加入無水Na2CO3，使反應液呈現中性，蒸干溶液，殘渣用乙醇回流提取，活性炭脫色蒸去乙醇得到(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮溶液，溶液中加入(V)式的多取代基-碘苯進行親核取代反應，生成所需產品即式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮藥物。
權利要求
1.一種抗纖維化吡啶酮藥物，其特征在于其具有如式(I)的1-多取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮化合物。
2.如權利要求1所述的抗纖維化吡啶酮藥物，其特征在于所述的取代基團R表示鹵族元素F、Cl、Br、I，飽和直鏈烴基，氧代飽和直鏈烴基，鹵代飽和直鏈烴基。
3.如權利要求1或2所述的抗纖維化吡啶酮藥物，其特征在于所述的n取值為1～2；所述的取代基團R在苯環上的位置具有鄰位、間位、對位等方式。
4.一種生產如式(I)的抗纖維化吡啶酮藥物的工藝方法，其特征在于所述的工藝方法是采用(II)式的2-胺基-5-甲基吡啶作為初始原料， 在加入強酸的極性溶劑中，以亞硝酸鈉作為重氮化劑進行重氮化等反應，最終生產得到式(I)的吡啶酮化合物。
5.根據權利要求4所述的生產抗纖維化吡啶酮藥物原料的工藝方法，其特征在于所述的強酸是無機酸或有機酸如鹽酸、硫酸、冰醋酸，其中優選硫酸、冰醋酸，特別優選硫酸；所述的極性溶劑是冰醋酸或水，其中優選水。
6.根據權利要求4或5所述的生產抗纖維化吡啶酮藥物原料的工藝方法，其特征在于其中的反應步驟及相應的中間產物依次是a、重氮化反應生成(III)式的2-重氮胺基-5-甲基吡啶式硫酸鹽； b、(III)式的2-重氮胺基-5-甲基吡啶式硫酸鹽經水解反應生成(IV′)式的2-羥基-5-甲基吡啶；c、(IV′)式的2-羥基-5-甲基吡啶經平衡反應生成(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮如下； d、(IV)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮溶液中加入(V)式的多取代基-碘苯進行親核取代反應，(其中n為1～2) 生成產品即所需式(I)的1-取代苯基-5-甲基-2(IH)吡啶酮藥物。
7.根據權利要求6所述的生產抗纖維化吡啶酮藥物原料的工藝方法，其特征在于所述的重氮化反應溫度范圍控制在-20℃～30℃，優選-10℃～10℃，特別優選-5℃～5℃；所述的水解及平衡反應溫度范圍控制在50℃～150℃，優選90℃～100℃，特別優選100℃；水解及平衡反應的終點，采用無水Na2CO3中和反應液后采用萃取、吸附或冷析，得到(III)式的5-甲基-2(IH)吡啶酮結晶。
全文摘要
一種抗纖維化吡啶酮藥物,其特征為:具有式(I)的1－多取代苯基－5－甲基－2(IH)吡啶酮化合物,取代基團R為鹵族元素,飽和直鏈烴基,氧代飽和直鏈烴基、鹵代飽和直鏈烴基,n為1～2,R在苯環上的位置具有鄰、間、對位等方式。所述工藝方法采用2－胺基－5－甲基吡啶作為初始原料,在加入強酸的極性溶劑中,以亞硝酸鈉作為重氮化劑進行重氮化等反應,生產得到式(I)的吡啶酮化合物,所述強酸是無機酸或有機酸如鹽酸、硫酸、冰醋酸,極性溶劑是冰醋酸或水。本發明的吡啶酮藥物抗纖維化作用強、具有廣泛的器官適用性;本發明的工藝方法采用市場上易得且分子穩定的起始原料,反應過程簡單易控,適合于工業規模的生產。
文檔編號C07D213/90GK1386737SQ02114190
公開日2002年12月25日 申請日期2002年6月11日 優先權日2002年6月11日
發明者陶立堅, 胡高云, 譚桂山 申請人:中南大學湘雅醫學院