專利名稱：多取代的β－單氟代吡咯類化合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一類多取代的β-單氟代吡咯類化合物，以及該類化合物的一種新型、簡便、高效的制備方法。該方法是在金屬催化下，由易得原料出發，三步反應合成具有各種取代基團β-單氟代吡咯類化合物的方法。本發明的化合物具有一些潛在的生理活性，為藥物前體的篩選提供了一種極為有效的合成方法。
背景技術：
吡咯環是有機分子最重要的的基本結構單元之一(Johes，R.A.；Bean，G.P.The Chemistry of Pyrroles Academic Press，London，1977.Schofield，K.Hetero-Aromatic Nitrogen Compounds，Pyrrole and Pyridines.Butterworths，London，1967)。吡咯環不僅可以參與多種化學反應，其結構還廣泛存在于各種天然產物(Sundberg，R.J.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.V.，Eds.；Pergamon PressOxford，New York，Toronto，Sydney，Peris，Frankfurt，1996；Vol.2，pp119.Fürstner，A.Synlett 1999，1523)、合成藥物(Gribble，G.W.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.V.，Eds.；Pergamon PressOxford，New York，Toronto，Sydney，Peris，Frankfurt，1996；Vol.2，pp207)、生理活性分子，如抗生素和生物堿中(Katritzky，A.R.；Rees，C.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Bird，C.W.；Cheeseman，G.W.H.，Eds.；Pergamon PressOxford；1996；Vol.2，pp370)。聚吡咯還可用作導電材料(MacDiarmid，A.G.Synth.Met.1997，84，27-34)。其中1，2，4，5-四取代吡咯由于表現出突出的生理活性，如抗菌性，抗病毒性，抗炎性，抗氧化性等多種生理活性而倍受矚目(Braun，R.U.；Zeitier，K.；Müller，T.J.J.Org.Lett.2001，3(21)，3297-3300)。
近來研究表明在具有生理活性的分子的關鍵部位引入氟原子，往往可以改變并顯著增強其生理活性，特別可以增強藥物的治療效果和藥理活性(Kirk，K.L.InBiochemistry of the Elements Series；Frieden，E.，Ed.；Plenum PressNew York，1991；Vol.9B.)。所以氟代吡咯引起了化學家和藥物學家的廣泛興趣。氟代吡咯還常被用于合成聚吡咯，和在農業和醫藥方面有潛在用途的化合物(HandbookofConducting Polymers，Skotheim，T.A.，Ed.；Mercel Dekker，New York，1986.Audebert，P.；Bidan，G.Synth.Met.1986，15，89-22.Ofer，D.；Crooks，R.M.；Wrighton.，M.S.J.Am.Chem.Soc.1990，112，7869-7879.Ho-Hoang，A.；Favche，F.；Lemaire，M.New J.Chem.1992，16，1017-1018)。例如由氟代吡咯衍生的卟啉被設計用作對癌癥的診斷和光療試劑(Ando，A.；Shinada，T.；Kinishita，S.；Arimura，N.；Koyama，M.；Nagai，T.；Miki，T.；Kumadaski，I.；Sato，H.Chem.Pharm.Bull.1990，38，2175-2178)。
β-氟代吡咯類化合物的合成有三種常用的方法。第一種是Schiemann反應，即在光照作用下四氟化硼吡咯β-重氮鹽的反應以17％的產率得到β-氟代吡咯(Onda，H.；Toi，H.；Aoyama，Y.；Ogoshi，H.Tetrahedron Lett.1985，26，4221-4224)。反應式如下 第二種是由α，α-二氟-γ-(拉電子基團)-取代酮類化合物在氨水作用下首先環化得到二氫吡咯化合物，然后用氫氧化鉀水溶液處理得到β-單氟代吡咯化合物。(Qiu，Z.M.；Burton，D.J.Tetrahedron Lett.1994，35(25)，4319-4322)。反應式如下 第三種是通過N-叔丁基-2-烷氧羰基氮雜環丙烷與氯三氟乙烯在加熱條件下得到[2+3]環加成產物。用堿甲醇鈉處理環加成產物得到3，4-二氟代吡咯化合物。(Leroy，J.；Wakselman，C.Tetrahedron Lett.1994，35，8605-8608)。反應式如下 非常明顯以上三種方法各有其不足和局限性。1.第一種方法產率很低，只有17％；2.第二種方法中環化前體難于制備，且用到強堿氫氧化鉀水溶液，對取代基有較大的限制；3.第三種方法需在密閉反應器中200℃加熱，操作危險性高，且氮雜環丙烷的制備難度較高。從上述方法來看，直接氟化一般條件苛刻，產率低，且對環上取代基有較大限制，而合適的含氟前體制備方法又比較少。所以對于多取代β-氟代吡咯的合成仍缺少有效的方法。因此非常有必要發展一種高效的、中性的、溫和的合成多取代β-氟代吡咯的方法。
金屬卡賓的分子內N-H鍵插入反應，是構建含氮雜環的有效方法(ModernCatalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds Doyle，M.P.；McKervey，M.A.；Ye，T.Eds.John Wiley & Sons，Inc.New York，1997.pp436)。可以方便地合成五元氮雜環，六元氮雜環，氮雜環丁酮，以及與β-內酰胺相連的稠環體系。由于此類反應選擇性好，產率高，現已被應用于工業化生產。如Merck公司在抗生素(+)-Thienamycin的工業合成中，就以Rh2(OAc)4催化的α-重氮-β-酮酸酯所產生的金屬卡賓對分子內的酰胺N-H鍵的插入反應作為關鍵步驟(Heck，J.V.；Christensen，B.G.Tetrahedron Lett.1981，22，5027-5030)。
發明內容
本發明目的是提供一類多取代的β-單氟代吡咯類化合物。
本發明另一目的是提供該類吡咯類化合物的合成方法。在本發明中實現了由Rh(II)催化的γ，γ-二氟代-α-重氮-β-酮酸酯選擇性地分子內N-H鍵插入反應為關鍵步驟高產率地制備了一系列多取代的β-氟代吡咯類化合物。
本發明提供一類具有以下結構式的多取代的β-單氟代吡咯類化合物 其中R1或R2＝C1-5的烷基，α-或β-萘基，2-呋喃基，芐基(-CH2Ph)，取代或未取代的苯基ZAr-，Z＝H、C1-4的烷基、X或W。Y＝OR，NRR′。
以上所述的取代基中，X是鹵素，如F、Cl、Br、I；W是OR、NH2、NHCOR、NHR、NRR′或NO2。R或R′是C1-4的烷基，R和R′可以是相同或不相同的。
本發明另一目的是提供該類吡咯類化合物的合成方法。
本發明的方法中典型的反應式如下 本發明的上述多取代的β-單氟代吡咯類化合物可以通過下述方法制備在有機溶劑中和0℃-30℃下，亞胺R2CH＝NHR1、XCF2COCH2COY、鋅粉和CuX，其摩爾比分別為1～1.1∶1～1.1∶2.0-3.0∶0.3-1.0，推薦比例為1.1∶1.0∶2.0∶0.3，反應2-48小時。反應后用飽和氯化銨水溶液酸化，過濾除去過量的金屬及金屬鹽，經乙酸乙酯萃取，水洗、干燥、蒸發后，再經重結晶或柱層析純化得到α，α-二氟代酮類化合物R2CH(NHR1)CF2COCH2COY。反應時可加入一定量的分子篩，以提高產率，如4分子篩。XCF2COCH2COY和分子篩的比例為1毫摩爾比0-1克，推薦比例為1毫摩爾比0.1-1克。其中R1、R2、Y如前所述；X是鹵素。
在有機溶劑中和0℃-30℃下，分子式為R2CH(NHR1)CF2COCH2COY的α，α-二氟代酮類化合物、取代或不取代的苯或萘磺酰疊氮Z-ArSO2N3和堿反應，其摩爾比分別為1.0∶0.8-1.2∶0.8-3.0，更多的堿對反應也沒有影響。反應1-6小時。反應經過濾、重結晶或柱層析純化可得到α-重氮羰基化合物R2CH(NHR1)CF2COC(N2)COY。其中R1、R2、Y如前所述；X是鹵素；Z是H、OR、NH2、NHR、NRR′、NO2，、NHCOR、NCOOR；R或R′如前所述，所述的堿是氮原子上含有孤對電子的有機胺化合物或一價金屬無機堿。所述的氮原子上含有孤對電子的有機胺化合物是芐基十二烷基胺、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、聯二吡啶、1，8-二氮雜環[4.3.0]-5-壬烯(DBU)，4-(N，N-二甲基)-吡啶或1，4-二氮雜環[2.2.2]辛烷等，所述的一價金屬無機堿可以是一價金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)、碳酸氫鈉(NaHCO3)等。
在有機溶劑中和80℃-110℃下，分子式為R2CH(NHR1)CF2COC(N2)COY的α-重氮羰基化合物與有機銠催化劑反應8-16小時生成多取代的β-單氟代吡咯類化合物。α-重氮羰基化合物與有機銠催化劑的摩爾比為1.0∶0.001-0.1，推薦比例為1.0∶0.002-0.005。過濾除去銠催化劑，蒸發除去溶劑，重結晶可以得到多取代的β-單氟代吡咯類化合物。其中R1、R2、Y如前所述；所用催化劑是醋酸銠Rh2(OAc)4，正丁酸銠Rh2(OOCC3H7)4，叔丁酸銠Rh2(OOC(CH3)3)4，己酸銠Rh2(OOCC5H11)4，三氟醋酸銠Rh2(OOCCF3)4，全氟丁酸銠Rh2(OOCC3F7)4等。
本發明中所用的有機溶劑可以是四氫呋喃、乙醚、石油醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、二甲基亞砜、二氯甲烷或氯仿等。α-重氮羰基化合物與催化劑反應時有機溶劑推薦為甲苯或二甲苯。
上述反應視底物的不同而反應時間略有差別，結果可以較好的產率生成相應的多取代的β-單氟代吡咯類化合物，三步總產率為67-82％，視底物的不同而反應產率略有差別。
本發明方法反應操作簡便，產率較高。在加成反應中發現鋅和鹵化亞銅等常用的金屬和催化劑經過簡單的處理也起到很好的效果。并且銠催化劑可以回收，重復利用，適于工業化生產。該反應原料易得而且具有極為廣泛的可變種類，所以該反應可以在短時間內合成大量的含有不同取代基團的脒類化合物。
具體實施例方式
通過下述實施例將有助于理解本發明，但并不限制本發明的內容。
實施例14，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-戊酸乙酯的合成。 將活化鋅粉(0.131g，2.0mmol)和CuCl(0.030g，0.3mmol)在四氫呋喃(2mL)中室溫下攪拌0.5小時。然后在0℃滴加4-溴-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(0.245g，1.0mmol)和N-苯基苯甲醛亞胺(0.199g，1.1mmol)的四氫呋喃溶液(1mL)，滴加完畢后升至30℃反應2.5小時，TLC和氟譜顯示反應結束。向反應液中加入飽和氯化銨溶液(5mL)，抽濾除去過量鋅粉，固體用乙酸乙酯洗兩次(5mL×2)。分出有機層，水層用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有機層，依次用水洗(15mL)，飽和食鹽水洗(25mL)，無水硫酸鈉干燥。旋轉蒸發除去溶劑，然后柱層析分離。以石油醚和乙酸乙酯(3∶1/V∶V)為淋洗劑得到加成產物4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-戊酸乙酯(0.295g，0.85mmol)，產率85.0％。淺黃色固體，熔點74-75℃.1H NMR(CDCl3)δ＝12.20(s，O-H，0.54H)，6.63-7.45(m，10H)，5.48(s，0.54H)，5.08-5.20(m，1H，5-H)，4.50(s，1H，N-H)，4.22(q，2H，J＝7.1Hz)，3.59(s，0.92H)，1.30(t，3H，J＝7.1Hz).19F NMR(CDCl3)δ＝-107.5(dd，2JF-F＝264.0Hz，3JH-F＝7.9Hz，0.46F)，-120.0(dd，2JF-F＝264.0Hz，3JH-F＝19.5Hz，0.46F)，-110.3(dd，2JF-F＝259.0Hz，3JH-F＝9.1Hz，0.54F)，-119.0(dd，2JF-F＝259.0Hz，3JH-F＝15.0Hz，0.54F).IR(neat)cm-1ν＝3383，1765，1707，1663，1372-1118.m/z(EI)347(M+，5)，227(M+-HOEt，14)，182(Ph(PhNH)CH+，100).HRMS計算值C19H19NF2O3347.13330.實測值347.13283.
實施例24，4-二氟-3-氧代-5-(2-呋喃基)-5-苯胺基-戊酸乙酯的合成.
將活化鋅粉(0.131g，2.0mmol)和CuCl(0.030g，0.3mmol)在四氫呋喃(2mL)中室溫下攪拌0.5小時。然后在0℃滴加4-溴-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(0.245g，1.0mmol)和N-苯基呋喃醛亞胺(0.188g，1.1mmol)的四氫呋喃溶液(1mL)，滴加完畢后升至30℃反應6小時，TLC和氟譜顯示反應結束。向反應液中加入飽和氯化銨溶液(5mL)，抽濾除去過量鋅粉，固體用乙酸乙酯洗兩次(5mL×2)。分出有機層，水層用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有機層，依次用水洗(15mL)，飽和食鹽水洗(25mL)，無水硫酸鈉干燥。旋轉蒸發除去溶劑，然后柱層析分離。以石油醚和乙酸乙酯(V∶V，8∶1到3∶1)為淋洗劑得到加成產物4，4-二氟-3-氧代-5-(2-呋喃基)-5-苯胺基-戊酸乙酯(0.253g，0.75mmol)，產率75.0％。淺黃色液體。1H NMR(CDCl3)δ＝12.10(s，O-H，0.52H)，7.40-7.42(m，1H)，7.15-7.25(m，2H)，6.71-6.85(m，3H)，6.33-6.37(m，2H)，5.55(s，0.52)，5.20-5.32(m，1H)，4.14-4.30(m，2H)，3.77(s，0.96H)，1.23 and 1.30(t，3H，J＝7.1Hz).19F NMR(CDCl3)δ＝-108.0(dd，2JF-F＝263.3Hz，3JH-F＝7.8Hz，0.48F)，-119.6(dd，2JF-F＝263.3Hz，3JH-F＝18.5Hz，0.48F)，-112.9(d，2JF-F＝257.2Hz，0.52F)，-127.6(dd，2JF-F＝257.2Hz，3JH-F＝24.4Hz，0.52F).IR(neat)cm-1ν＝3383，1755，1371-1144.m/z(EI)337(M+，4.31)，392(M+-OEt，0.75)，222(M+-COCH2CO2Et，0.64)，172(M+-CF2COCH2CO2Et，100.00).HRMS計算值C17H17NF2O4337.11223.實測值337.11240.
實施例34，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-芐胺基-戊酸乙酯的合成. 將活化鋅粉(0.131g，2.0mmol)和CuCl(0.030g，0.3mmol)在四氫呋喃(2mL)中室溫下攪拌0.5小時。然后在0℃滴加4-溴-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(0.245g，1.0mmol)和N-芐基-苯甲醛亞胺(0.215g，1.1mmol)的四氫呋喃溶液(1mL)，滴加完畢后升至30℃反應6小時，TLC和氟譜顯示反應結束。向反應液中加入飽和氯化銨溶液(5mL)，抽濾除去過量鋅粉，固體用乙酸乙酯洗兩次(5mL×2)。分出有機層，水層用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有機層，依次用水洗(15mL)，飽和食鹽水洗(25mL)，無水硫酸鈉干燥。旋轉蒸發除去溶劑，然后柱層析分離。以石油醚和乙酸乙酯(V∶V，12∶1到5∶1)為淋洗劑得到加成產物4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-芐胺基-戊酸乙酯(0.245g，0.68mmol)，產率68.0％。淺黃色液體。1H NMR(CDCl3)δ＝11.95(s，0.37H，O-H)，7.14-7.39(m，10H)，5.37(s，0.37H)，4.13-4.22(m，3H，OCH2CH3and H-5)，3.64(s，1.26H)，3.45-3.71(m，2H)，1.96(br，1H，N-H)，1.23 and 1.25(t，3H，J＝7.2Hz).19F NMR(CDCl3)δ＝-107.0(dd，2JF-F＝257.5Hz，3JH-F＝5.4Hz，0.63F)and δ-124.2(dd，2JF-F＝257.5Hz，3JH-F＝24.3Hz，0.63F)，-111.0(dd，2JF-F＝259.4Hz，3JH-F＝11.8Hz，0.37F)，-119.4(dd，2JF-F＝259.4Hz，3JH-F＝17.8Hz，0.37F).IR(neat)cm-1ν＝3338，1755，1733，1664，1369-1099.m/z(EI)362(M+H，1.21)，316(M+-OEt，2.50)，274(M+-CH2CO2Et，0.50)，196(M+-CF2COCH2CO2Et，100.00).HRMS計算值C20H21NF2O3316.12193.實測值316.11842.
實施例44，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯的合成 4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-戊酸乙酯(0.240g，0.69mmol)和對甲苯磺酰疊氮(0.134g，0.69mmol)溶于甲苯(5mL)。然后冰浴條件下慢慢滴加三乙胺(0.1mL，0.69mmol)。滴加完畢，升至室溫反應4小時，TLC顯示反應完全，加入10毫升30-60℃石油醚，攪拌10分鐘。抽濾除去對甲苯磺酰胺固體，固體用石油醚和乙酸乙酯(6∶1/V∶V)洗兩次(5mL×2)。旋轉蒸發除去溶劑，然后柱層析分離。以石油醚和乙酸乙酯(6∶1/V∶V)為淋洗劑得重氮轉移產物4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.227g，0.61mmol)，產率88.0％。白色固體，熔點128-130℃1H NMR(CDCl3)δ＝1.31(3H，t，J 7.2Hz)，4.33(2H，q，J 7.2Hz)，4.72(NH，d，J7.8Hz)，5.49(1H，d，d，2JF-H20.4Hz，2JF-H7.8Hz)，6.39-7.67(10H，m).19F NMR(CDCl3)δ＝-103.3(d，2JF-F259.4Hz，1F)，-115.6(d，2JF-F259.4Hz，2JF-H20.4Hz，1F).MS(m/z％)373(M+，3.40)，325(M+H-CO2Et，12.13)，307(M+-HOEt-HF，4.56)，279(M+-1-CO2Et-HF，22.78)，253(M+-C6H5NH+-N2，12.68)，182(M+-CF2COC(N2)CO2Et，100)，77(C6H5+，48.17).IR(KBr)ν＝3342(NH，s)，2162(N≡N，s)，1720(CO2Et，s)，1648(C＝O，s)，1122-1373(vs，C-F).元素分析，計算值C，61.13；N，11.36；H，4.56％.實測值C，61.38；N，11.05；H，4.60％.
實施例54，4-二氟-3-氧代-5-(2-呋喃基)-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯. 4，4-二氟-3-氧代-5-(2-呋喃基)-5-苯胺基-戊酸乙酯(0.337g，1.0mmol)和對甲苯磺酰疊氮(0.197g，1.0mmol)溶于甲苯(6mL)。然后冰浴條件下慢慢滴加三乙胺(0.14mL，1.0mmol)。滴加完畢，升至室溫反應5小時，TLC顯示反應完全，加入10毫升30-60℃石油醚，攪拌10分鐘。抽濾除去對甲苯磺酰胺固體，固體用石油醚和乙酸乙酯(6∶1/V∶V)洗兩次(5mL×2)。旋轉蒸發除去溶劑，然后柱層析分離。以石油醚和乙酸乙酯(7∶1/V∶V)為淋洗劑得重氮轉移產物4，4-二氟-3-氧代-5-(2-呋喃基)-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.309g，0.85mmol)，產率85.0％。淺黃色固體，熔點96-98℃.1H NMR(CDCl3)δ＝1.35(3H，t，J 7.1Hz)，4.36(2H，q，J 7.1Hz)，4.39(1H，s，br，NH)，5.66(1H，d，d，2JHF19.1 JH-F7.3)，5.70(1H，d，d，2J 3.3Hz，2J 1.4Hz)，6.45(1H，d，J3.3Hz)，6.71-6.83(3H，m)，7.15-7.27(2H)，7.43(1H，d，J 1.4Hz).19F NMR(CDCl3)δ＝-104.4(1F，d，d，2JF-F259.4Hz，2JF-H7.9Hz)，-114.8(1F，d，d，2JF-F29.4Hz，2JF-H16.9Hz)，MS(m/z％)363(M+，2.25)，335(M+-N2，100)，242(M+-HF-CO2Et-N2，5.88)，IR(KBr)ν＝3331(NH，s)，2165(N≡N，s)，1723(CO2Et，s)，1652(C＝O，s)，1082-1330(vs，C-F).元素分析，計算值C，56.20；N，11.57；H，4.13％.實測值C，56.26；N，11.60；H，4.22％.
實施例6 4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-芐胺基-2-重氮-戊酸乙酯.
4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-芐胺基-戊酸乙酯(0.361g，1.0mmol)和對甲苯磺酰疊氮(0.197g，1.0mmol)溶于甲苯(6mL)。然后冰浴條件下慢慢滴加三乙胺(0.14mL，1.0mmol)。滴加完畢，升至室溫反應3小時，TLC顯示反應完全，加入10毫升30-60℃石油醚，攪拌10分鐘。抽濾除去對甲苯磺酰胺固體，固體用石油醚和乙酸乙酯(6∶1/V∶V)洗兩次(5mL×2)。旋轉蒸發除去溶劑，然后柱層析分離。以石油醚和乙酸乙酯(9∶1/V∶V)為淋洗劑得重氮轉移產物4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-芐胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.333g，0.86mmol)，產率86.0％。淺黃色固體，熔點100-102℃1H NMR(CDCl3)δ＝1.34(3H，t，J 7.2Hz)，3.54(1H，d，J 13.1Hz)，3.83(1H，d，J13.1Hz)，4.27(2H，q，J 7.2Hz)，4.53(1H，d，d，2JF-H23.2Hz，2JF-H5.6Hz)，7.23-7.46(10H，m).19F NMR(CDCl3)δ＝-103.5(1F，d，d，2JF-F259.4Hz，2JF-H5.64Hz)，-117.2(1F，d，d，2JF-F259.4Hz，2JF-H21.9Hz).MS(m/z％)388(MH+，3.01)，259(M+-N2，2.63)，339(M+-N2-HF，2.76)，286(M+-N2-CO2Et，6.09)，196(M+-CF2COC(N2)CO2Et，59.60)IR(KBr)ν＝3352(NH，s)，2151(N≡N，s)，1725(CO2Et，s)，1668(C＝O，s)，1124-1374(vs，C-F)元素分析，計算值C，62.02；N，10.85；H，4.91％；實測值C，62.30；N，10.80；H，4.98％.
實施例71，4-二苯基-3-羥基-4-氟-2-吡咯酸乙酯的合成 油浴90℃條件下，將重氮化合物4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.373g，1.0mmol)的甲苯溶液(1.0mL)，緩慢滴加到含有Rh2(OAc)4(2mg，0.5mol％eq.)的甲苯溶液中(4mL)，20分鐘滴加完畢。加熱0.5小時后，升溫至回流繼續反應12小時，19F NMR和TLC顯示反應完全。過濾，旋轉蒸發除去溶劑，然后重結晶，或柱層析分離，以正己烷和乙酸乙酯(5∶1/V∶V)為淋洗劑得吡咯衍生物1，4-二苯基-3-羥基-4-氟-2-吡咯酸乙酯(0.309g，0.95mmol)，產率95.0％。白色固體，熔點150-152℃.1H NMR(CDCl3)δ＝1.00(3H，t，J7.1Hz)，4.11(2H，q，J7.1Hz)，7.15-7.32(10H，m)，8.37(1H，s).19F NMR(CDCl3)δ＝-174.7(s).MS(m/z％)325(M+，51.9)，279(M+-HOEt，100.00)，252(M+-CO2Et，3.83).IR(KBr)ν＝3335(OH，s)，1660(C＝O，s)，1135-1383(vs，C-F).元素分析，計算值C，70.15；N，4.31；H，4.92％.實測值C，70.26；N，2.20；H，4.91％.
實施例81-苯基-3-羥基-4-氟-5-(2-呋喃基)-2-吡咯酸乙酯的合成. 油浴90℃條件下，將重氮化合物4，4-二氟-3-氧代-5-呋喃基-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.363g，1.0mmol)的甲苯溶液(1.0mL)，緩慢滴加到含有Rh2(OAc)4(2mg，0.5mol％eq.)的甲苯溶液中(4mL)，20分鐘滴加完畢。加熱0.5小時后，升溫至回流繼續反應12小時，19F NMR和TLC顯示反應完全。過濾，旋轉蒸發除去溶劑，然后重結晶，或柱層析分離，以正己烷和乙酸乙酯(7∶1/V∶V)為淋洗劑得吡咯衍生物1-苯基-3-羥基-4-氟-5-(2-呋喃基)-2-吡咯酸乙酯(0.287g，0.91mmol)，產率91.0％。淺黃色固體，熔點84-86℃.1H NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H，t，J 7.2Hz)，4.06(2H，q，J 7.2Hz)，5.82(1H，d，J3.5Hz)，6.26(1H，m)，7.19-7.45(6H，m)，8.23(1H，s).19F NMR(CDCl3)δ＝-174.7(s).MS(m/z％)315(M+，100.0)，269(M+-HOEt，100.0)，242(M+-CO2Et，4.35).IR(KBr)ν＝3350(OH，s)，1663(C＝O，s)，1125-1324(vs，C-F).元素分析，計算值C，64.76；N，4.44；H，4.44％.實測值C，64.93；N，4.43；H，4.68％.
實施例91-芐基-3-羥基-4-氟-5-苯基-2-吡咯酸乙酯的合成. 油浴90℃條件下，將重氮化合物4，4-二氟-3-氧代-5-芐基-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.387g，1.0mmol)的甲苯溶液(1.0mL)，緩慢滴加到含有Rh2(OAc)4(2mg，0.5mol％eq.)的甲苯溶液中(4mL)，20分鐘滴加完畢。加熱0.5小時后，升溫至回流繼續反應8小時，19F NMR和TLC顯示反應完全。過濾，旋轉蒸發除去溶劑，然后重結晶，或柱層析分離，以正己烷和乙酸乙酯(7∶1/V∶V)為淋洗劑得吡咯衍生物1-芐基-3-羥基-4-氟-5-苯基-2-吡咯酸乙酯(0.315g，0.93mmol)，產率93.0％。白色固體，熔點122-127℃.1H NMR(CDCl3)δ＝1.16(3H，t，J 7.2Hz)，4.24(2H，q，J 7.2Hz)，5.32(2H，s)，6.26(2H，m)，7.20-7.39(8H，m)，8.27(1H，s).19F NMR(CDCl3)δ＝-174.7(s).MS(m/z％)315(M+，100.0)，269(M+-HOEt，100.0)，242(M+-CO2Et，4.35).IR(KBr)ν＝3350(OH，s)，1663(C＝O，s)，1125-1324(vs，C-F).元素分析，計算值C，64.76；N，4.44；H，4.44％.實測值C，64.93；N，4.43；H，4.68％.
權利要求
1.一種多取代的β-單氟代吡咯類化合物，其特征是具有如下分子式 其中R1或R2＝C1-5的烷基，α-，和β-萘基，2-呋喃基，芐基(-CH2Ph)，取代或未取代的苯基ZAr-，Z＝H、C1-4的烷基、X或W，Y＝OR，NRR′，其中X是鹵素，W是OR、NH2、NHR、NHCOR、NRR′或NO2；R或R′是C1-4的烷基。
2.一種如權利要求1所述多取代的β-單氟代吡咯類化合物的制備方法，其特征是由下述方法制得1)在有機溶劑中、分子篩存在下和0℃-30℃下，亞胺R2CH＝NHR1、XCF2COCH2COY、鋅粉和CuX反應2-48小時得到分子式為R2CH(NHR1)CF2COCH2COY的α，α-二氟代酮類化合物，其中亞胺、XCF2COCH2COY、鋅粉和CuX的摩爾比為1～1.1∶1～1.1∶2.0-3.0∶0.3-1.0，XCF2COCH2COY和分子篩的比例為1毫摩爾比0-1克；2)在有機溶劑中和0℃-30℃下，分子式為R2CH(NHR1)CF2COCH2COY的α，α-二氟代酮類化合物，與取代或不取代的苯或萘磺酰疊氮Z-ArSO2N3和堿的摩爾比分別為1.0∶0.8-1.2∶0.8-3.0，反應1-6小時生成α-重氮羰基化合物R2CHNHR1)CF2COC(N2)COY，所述的堿是氮原子上含有孤對電子的有機胺化合物或一價金屬無機堿；3)在有機溶劑中和80℃-110℃下，分子式為R2CH(NHR1)CF2COC(N2)COY的α-重氮羰基化合物與催化劑的摩爾比為1.0∶0.001-0.1，反應8-16小時生成多取代的β-單氟代吡咯類化合物；所用催化劑可以是醋酸銠Rh2(OAc)4，丁酸銠Rh2(OOC3H7)4或三氟醋酸銠Rh2(OOCCF3)4；上述的R1、R2、Y、X和Z如權利要求1所述。
3.一種如權利要求2所述多取代的β-單氟代吡咯類化合物的制備方法，其特征是所述的反應1)中，XCF2COCH2COY和分子篩的比例為1毫摩爾比0.1-1克。
4.一種如權利要求2所述多取代的β-單氟代吡咯類化合物的制備方法，其特征是所述的反應2)中，所述的氮原子上含有孤對電子的有機胺化合物是芐基十二烷基胺、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、聯二吡啶、1，8-二氮雜環[4.3.0]-5-壬烯，4-(N，N-二甲基)-吡啶或1，4-二氮雜環[2.2.2]辛烷。
5.一種如權利要求2所述多取代的β-單氟代吡咯類化合物的制備方法，其特征是所述的反應2)中，所述的一價金屬無機堿是一價金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽。
6.一種如權利要求2所述多取代的β-單氟代吡咯類化合物的制備方法，其特征是所述的反應3)中，分子式為R2CH(NHR1)CF2COC(N2)COY的α-重氮羰基化合物與催化劑的摩爾比為1.0∶0.002-0.005。
7.一種如權利要求2所述多取代的β-單氟代吡咯類化合物的制備方法，其特征是所述的反應3)中，所述的有機銠催化劑是醋酸銠Rh2(OAc)4，正丁酸銠Rh2(OOCC3H7)4，叔丁酸銠Rh2(OOC(CH3)3)4，己酸銠Rh2(OOCC5H11)4，三氟醋酸銠Rh2(OOCCF3)4，全氟丁酸銠Rh2(OOCC3F7)4。
全文摘要
本發明是一類多取代的β－單氟代吡咯類化合物及其該類化合物的一種新型、簡便、高效的制備方法。該化合物具有如右的結構式,其中R
文檔編號C07D405/04GK1381445SQ0211164
公開日2002年11月27日 申請日期2002年5月10日 優先權日2002年5月10日
發明者朱士正, 王彥利 申請人:中國科學院上海有機化學研究所