專利名稱：磷苯妥英七水合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物，更具體的說涉及一種抗癲癇、抗驚厥藥物及其制備方法。
背景技術：
抗癲癇藥物是預防和治療由癲癇病發作引起的陣發性或暫時性腦功能失調，但目前臨床上使用的抗癲癇藥物對約25～30％的病人無效，并在治療疾病的同時，出現全身性的毒性作用、致癇作用、致畸風險及與劑量呈正相關的不良反應等。由華納一蘭伯特公司于1996年申請上市的磷苯妥英是全世界第一個被批準上市的苯妥英前體藥。它通過靜泳滴注或肌肉注射給藥的方式，可以控制原發性癲癇病人的痙攣癥狀，預防并治療神經外科手術中出現的驚厥。它具有如下特點耐受性好，無靜脈炎及局部組織壞死，無灼燒感及局部疼痛；最大滴注速度可達苯妥英鈉的3倍，有利于發作病人癥狀的控制；可以代替口服苯妥英在短期內使用(不能服藥者)；對各年齡病人特別是兒科病人有明顯的優越性等。磷苯妥英克服了苯妥英的不足，保留了其優點，擴展了其臨床適應癥，是苯妥英的換代產品。
但目前磷苯妥英的合成方法(Journal of Pharmaceutical Sciences.1984.(8)1068)在制備過程中使用的溶劑毒性大，操作復雜，中間體的質量不易控制，因此影響了成品的質量。特別是采用這種方法最終得到的是磷苯妥英或是磷苯妥英的二水合物，這二者對光、溫度敏感，尤其是對濕度敏感，穩定性差，給工業生產帶來一定的困難。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術中的不足，提供一種工藝操作簡便，耗能少，成本低，對光、溫度、濕度穩定，易于生產、儲存的磷苯妥英七水合物及其制備方法。
本發明的技術方案概述如下磷苯妥英七水合物，其分子式為C16H13N2Na2O6P·7H2O，具有如下結構
本發明的磷苯妥英七水合物的制備方法包括以下步驟；(1)二芐基磷酸銀的制備將二芐基磷酸充分溶解于含有氫氧化鈉的水溶液中，用硝酸使反應液保持pH4～7，在10～40℃滴加硝酸銀水溶液，滴加完畢后，保溫使其充分反應，反應結束后，過濾，得到白色二芐基磷酸銀的固體，避光保存；(2)3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯的制備將3-氯甲基-5，5-二苯基妥英溶于熱的甲苯中，分次加入步驟(1)制得的白色二芐基磷酸銀固體，在40～80℃保溫反應3～10小時，反應完畢，趁熱過濾，濾液減壓回收甲苯至盡，加入乙醇，放置析出白色結晶，過濾，用乙醇洗，得到白色3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯的固體；(3)3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制備將步驟(2)得到的3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯的固體加入丙酮∶乙醇1∶9～9∶1使其溶解，并在Pd/C存在下，通入氫氣，溫度10～70℃，壓力0.29～0.68mPa，反應至不再吸入氫氣為止，過濾，濾液減壓回收至盡，得3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固體；(4)磷苯妥英的制備將步驟(3)得到的固體3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯加入無水乙醇，冷卻至0～20℃，用10～50％的氫氧化鈉水溶液調節pH至10～12，有白色固體產生，過濾，得磷苯妥英固體；(5)磷苯妥英七水合物的制備將步驟(4)所得的磷苯妥英固體用水∶乙醇為2∶8～8∶2加熱溶解，加入活性炭，趁熱過濾，放置，析出白色固體，過濾，在10～30℃條件下真空干燥，真空度為0.08～0.09mPa，24小時至恒重，即得磷苯妥英七水合物。
在二芐基磷酸銀的制備中，反應液pH值最好為5～6，溫度為15～20℃。
在3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯的制備中，反應溫度最好選78℃，反應時間為4～5小時。
在3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制備中，選丙酮∶乙醇最好為1∶1，反應溫度為25℃，壓力為0.34～0.44mPa。
在磷苯妥英的制備中，反應溫度為15～20℃，pH為10～11。
在磷苯妥英七水合物的制備中，水∶乙醇選3∶7，在25℃條件下真空干燥為最好。以上反應的化學反應式如下 采用本發明所制備的磷苯妥英七水合物的分子結構通過H1-NMR譜圖、C13-NMR譜圖、x-ray譜圖及熱重譜圖得以確認，其產品含量通過高壓液相色譜圖得以標明。
采用本發明所制備的磷苯妥英七水合物工藝操作簡便，成本低，易于勞動保護，成品對光、溫度、濕度穩定，易于工業化生產并易于貯存。
采用本發明所制備的磷苯妥英七水合物用于制成藥用注射劑，供靜脈、肌肉注射使用，用于抗癲癇及預防腦外科手術中驚厥的發生。
圖1為磷苯妥英七水合物的H1-NMR譜圖。
圖2為磷苯妥英七水合物的C13-NMR譜圖。
圖3為磷苯妥英七水合物的x-ray譜圖。
圖4為磷苯妥英七水合物的高壓液相色譜圖。
圖5為磷苯妥英七水合物的熱重譜圖。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明的磷苯妥英七水合物及其制備方法做進一步說明。
1、二芐基磷酸銀的制備在裝有機械攪拌、溫度計的5升反應瓶中，加入45g氫氧化鈉，3.6升蒸餾水后，開動攪拌使氫氧化鈉全部溶解，分次加入150g二芐基磷酸，繼續攪拌使其溶解，反應液中出現懸浮物，過濾，濾液倒回5升反應瓶中，冷水浴冷卻，使溫度保持在15～20℃的水溶液中，用硝酸使反應液保持pH4～5，滴加10％硝酸銀水溶液900ml，滴加完畢后，保溫使其反應30分鐘，過濾，水洗，得二芐基磷酸銀的固體，在烘箱中60℃干燥(避光)。
2、二芐基磷酸銀的制備在裝有機械攪拌、溫度計的5升反應瓶中，加入45g氫氧化鈉，3.6升蒸餾水后，開動攪拌使氫氧化鈉全部溶解，分次加入150g二芐基磷酸，繼續攪拌使其溶解，反應液中出現懸浮物，過濾，濾液倒回5升反應瓶中，冷水浴泠卻，使溫度保持在15～20℃的水溶液中，用硝酸使反應液保持pH5～6，滴加10％硝酸銀水溶液900ml，滴加完畢后，保溫使其反應30分鐘，過濾，水洗，得二芐基磷酸銀的固體，在烘箱中60℃干燥(避光)。
3、二芐基磷酸銀的制備在裝有機械攪拌、溫度計的5升反應瓶中，加入45g氫氧化鈉，3.6升蒸餾水后，開動攪拌使氫氧化鈉全部溶解，分次加入150g二芐基磷酸，繼續攪拌使其溶解，反應液中出現懸浮物，過濾，濾液倒回5升反應瓶中，冷水浴泠卻，使溫度保持在15～20℃的水溶液中，用硝酸使反應液保持pH6～7，滴加10％硝酸銀水溶液900ml，滴加完畢后，保溫使其反應30分鐘，過濾，水洗，得二芐基磷酸銀的固體，在烘箱中60℃干燥(避光)。
4、二芐基磷酸銀的制備在裝有機械攪拌、溫度計的5升反應瓶中，加入45g氫氧化鈉，3.6升蒸餾水后，開動攪拌使氫氧化鈉全部溶解，分次加入150g二芐基磷酸，繼續攪拌使其溶解，反應液中出現懸浮物，過濾，濾液倒回5升反應瓶中，冷水浴泠卻，使溫度保持在10℃的水溶液中，用硝酸使反應液保持pH5～6，滴加10％硝酸銀水溶液900ml，滴加完畢后，保溫使其反應30分鐘，過濾，水洗，得二芐基磷酸銀的固體，在烘箱中60℃干燥(避光)。
5、二芐基磷酸銀的制備在裝有機械攪拌、溫度計的5升反應瓶中，加入45g氫氧化鈉，3.6升蒸餾水后，開動攪拌使氫氧化鈉全部溶解，分次加入150g二芐基磷酸，繼續攪拌使其溶解，反應液中出現懸浮物，過濾，濾液倒回5升反應瓶中，冷水浴泠卻，使溫度保持在40℃的水溶液中，用硝酸使反應液保持pH5～6，滴加10％硝酸銀水溶液900ml，滴加完畢后，保溫使其反應30分鐘，過濾，水洗，得二芐基磷酸銀的固體，在烘箱中60℃干燥(避光)。
6、3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯的制備在裝有攪拌、溫度計及冷凝器的3升反應瓶中加入106g3-氯甲基-5，5-二苯基妥英及1700ml甲苯，升溫攪拌至57℃，全溶，加入70g二芐基磷酸銀繼續升溫至78℃，回流1小時后再加70g二芐基磷酸銀，回流總計4小時，反應結束后，趁熱過濾，濾餅用甲苯洗三次，合并濾液，減壓蒸盡甲苯，加入200ml乙醇，搖勻，放置，析出白色固體，過濾，濾餅室溫干燥得120g3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯，m.p.105～106℃(溫度計未校正)，純度為98.5％(HPLC歸一法)。
7、3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯的制備在裝有攪拌、溫度計及冷凝器的3升反應瓶中加入106g3-氯甲基-5，5-二苯基妥英及1700ml甲苯，升溫攪拌至57℃，全溶，加入70g二芐基磷酸銀繼續升溫至78℃，回流1小時后再加70g二芐基磷酸銀，回流總計3小時，反應結束后，趁熱過濾，濾餅用甲苯洗三次，合并濾液，減壓蒸盡甲苯，加入200ml乙醇，搖勻，放置，析出白色固體，過濾，濾餅室溫干燥得120g3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯，m.p.105～106℃(溫度計未校正)，純度為98.5％(HPLC歸一法)。
8、3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯的制備在裝有攪拌、溫度計及冷凝器的3升反應瓶中加入106g3-氯甲基-5，5-二苯基妥英及1700ml甲苯，升溫攪拌至57℃，全溶，加入70g二芐基磷酸銀繼續升溫至78℃回流，回流1小時后再加70g二芐基磷酸銀，回流總計10小時，反應結束后，趁熱過濾，濾餅用甲苯洗三次，合并濾液，減壓蒸盡甲苯，加入200ml乙醇，搖勻，放置，析出白色固體，過濾，濾餅室溫干燥得120g3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯，m.p.105～106℃(溫度計未校正)，純度為98.5％(HPLC歸一法)。
9、3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制備將119g 3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯，5g(5％)Pd/C及丙酮∶乙醇(1∶1)1440ml投入2升高壓釜中，通入氫氣使壓力保持在0.34～0.44mPa，25℃下攪拌反應，至不吸氫為止，約需1小時，反應畢過濾，濾液倒入2升反應瓶中減壓蒸盡溶劑，得3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固體。
10、3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制備將119g 3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯，5g(5％)Pd/C及丙酮∶乙醇(1∶9)1440ml投入2升高壓釜中，通入氫氣使壓力保持在0.34～0.44mPa，25℃下攪拌反應，至不吸氫為止，約需1小時，反應畢過濾，濾液倒入2升反應瓶中減壓蒸盡溶劑，得3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固體。
11、3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制備；將119g 3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯，5g(5％)Pd/C及丙酮∶乙醇(9∶1)1440ml投入2升高壓釜中，通入氫氣使壓力保持在0.34～0.44mPa，25℃下攪拌反應，至不吸氫為止，約需1小時，反應畢過濾，濾液倒入2升反應瓶中減壓蒸盡溶劑，得3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固體。
12、3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制備將119g 3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯，5g(5％)Pd/C及丙酮∶乙醇(1∶1)1440ml投入2升高壓釜中，通入氫氣使壓力保持在0.34～0.44mPa，10℃攪拌反應，至不吸氫為止，約需1小時，反應畢過濾，濾液倒入2升反應瓶中減壓蒸盡溶劑，得3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固體。
13、3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制備將119g 3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯，5g(5％)Pd/C及丙酮∶乙醇(1∶1)1440ml投入2升高壓釜中，通入氫氣使壓力保持在0.34～0.44mPa，70℃下攪拌反應，至不吸氫為止，約需1小時，反應畢過濾，濾液倒入2升反應瓶中減壓蒸盡溶劑，得3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固體。
14、3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制備將119g 3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯，5g(5％)Pd/C及丙酮∶乙醇(1∶1)1440ml投入2升高壓釜中，通入氫氣使壓力保持在0.29mPa，25℃下攪拌反應，至不吸氫為止，約需1小時，反應畢過濾，濾液倒入2升反應瓶中減壓蒸盡溶劑，得3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固體。
15、3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制備將119g 3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯，5g(5％)Pd/C及丙酮∶乙醇(1∶1)1440ml投入2升高壓釜中，通入氫氣使壓力保持在0.68mPa，25℃下攪拌反應，至不吸氫為止，約需1小時，反應畢過濾，濾液倒入2升反應瓶中減壓蒸盡溶劑，得3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固體。
16、磷苯妥英的制備將3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯投入反應瓶中，加入1000ml無水乙醇，冷卻至10～15℃，攪拌下用30％的氫氧化鈉水溶液調節pH至10～11，有固體析出，繼續攪拌1小時，過濾，濾餅用無水乙醇洗，得磷苯妥英。
17、磷苯妥英的制備將3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯投入反應瓶中，加入1000ml無水乙醇，冷卻至10～15℃，攪拌下用30％的氫氧化鈉水溶液調節pH至12，有固體析出，繼續攪拌1小時，過濾，濾餅用無水乙醇洗，得磷苯妥英。
18、磷苯妥英的制備將3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯投入反應瓶中，加入1000ml無水乙醇，冷卻至0℃，攪拌下用30％的氫氧化鈉水溶液調節pH至10～11，有固體析出，繼續攪拌1小時，過濾，濾餅用無水乙醇洗，得磷苯妥英。
19、磷苯妥英的制備將3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯投入反應瓶中，加入1000ml無水乙醇，冷卻至20℃，攪拌下用30％的氫氧化鈉水溶液調節pH至10～11，有固體析出，繼續攪拌1小時，過濾，濾餅用無水乙醇洗，得磷苯妥英。
20、磷苯妥英七水合物的制備取磷苯妥英90g加入10倍的水∶乙醇(3∶7)加熱至回流，瓶壁上有少量不溶物，加4g活性炭脫色約10分鐘，熱濾，放置，析出白色固體，過濾，用20ml無水乙醇洗，抽干，濾餅放入真空干燥箱，25℃減壓(真空度0.08～0.09mPa)干燥24小時至恒重，得到磷苯妥英七水合物的白色固體，純度為99.9(HPLC歸一法)。
21、磷苯妥英七水合物的制備取磷苯妥英90g加入10倍的水∶乙醇(2∶8)加熱至回流，瓶壁上有少量不溶物，加4g活性炭脫色約10分鐘，熱濾，放置，析出白色固體，過濾，用20ml無水乙醇洗，抽干，濾餅放入真空干燥箱，25℃減壓(真空度0.08～0.09mPa)干燥24小時至恒重，得到磷苯妥英七水合物的白色固體，純度為99.9(HPLC歸一法)。
22、磷苯妥英七水合物的制備取磷苯妥英90g加入10倍的水∶乙醇(8∶2)加熱至回流，瓶壁上有少量不溶物，加4g活性炭脫色約10分鐘，熱濾，放置，析出白色固體，過濾，用20ml無水乙醇洗，抽干，濾餅放入真空干燥箱，25℃減壓(真空度0.08～0.09mPa)干燥24小時至恒重，得到磷苯妥英七水合物的白色固體，純度為99.9(HPLC歸一法)。
23、磷苯妥英七水合物的制備取磷苯妥英90g加入10倍的水∶乙醇(3∶7)加熱至回流，瓶壁上有少量不溶物，加4g活性炭脫色約10分鐘，熱濾，放置，析出白色固體，過濾，用20ml無水乙醇洗，抽干，濾餅放入真空干燥箱，10℃ 減壓(真空度0.08～0.09mPa)干燥24小時至恒重，得到磷苯妥英七水合物的白色固體，純度為99.9(HPLC歸一法)。
24、磷苯妥英七水合物的制備取磷苯妥英90g加入10倍的水∶乙醇(3∶7)加熱至回流，瓶壁上有少量不溶物，加4g活性炭脫色約10分鐘，熱濾，放置，析出白色固體，過濾，用20ml無水乙醇洗，抽干，濾餅放入真空干燥箱，30℃減壓(真空度0.08～0.09mPa)干燥24小時至恒重，得到磷苯妥英七水合物的白色固體，純度為99.9(HPLC歸一法)。
權利要求
1.一種磷苯妥英七水合物，其特征是它的分子式為C16H13N2Na2O6P·7H2O，具有如下結構
2.一種磷苯妥英七水合物的制備方法，它包括如下步驟(1)二芐基磷酸銀的制備將二芐基磷酸充分溶解于含有氫氧化鈉的水溶液中，用硝酸使反應液保持pH4～7，在10～40℃滴加硝酸銀水溶液，滴加完畢后，保溫使其充分反應，反應結束后，過濾，得到白色二芐基磷酸銀的固體，避光保存；(2)3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯的制備將3-氯甲基-5，5-二苯基妥英溶于熱的甲苯中，分次加入步驟(1)制得的白色二芐基磷酸銀的固體，在40～80℃保溫反應3～10小時，反應完畢，趁熱過濾，濾液減壓回收甲苯至盡，加入乙醇，放置析出白色結晶，過濾，用乙醇洗，得到白色3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯的固體；(3)3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制備將步驟(2)得到的3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯的固體，加入丙酮∶乙醇1∶9～9∶1使其溶解，并在Pd/C存在下，通入氫氣，溫度10～70℃，壓力0.29～0.68mPa，反應至不再吸入氫氣為止，過濾，濾液減壓回收至盡，得3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固體；(4)磷苯妥英的制備將步驟(3)得到的3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的固體加入無水乙醇，冷卻至0～20℃，用10～50％的氫氧化鈉水溶液調節pH至10～12，有白色固體產生，過濾，得磷苯妥英的固體；(5)磷苯妥英七水合物的制備將步驟(4)所得磷苯妥英的固體用水∶乙醇為2∶8～8∶2加熱溶解，加入活性炭，趁熱過濾，放置，析出白色固體，過濾，在10～30℃條件下真空干燥，真空度為0.08～0.09mPa，24小時至恒重，即得磷苯妥英七水合物。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述的二芐基磷酸銀的制備中反應液的pH為5～6，溫度為15～20℃。
4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述的3-羥甲基-5，5-二苯基妥英二芐基磷酸酯的制備中，反應溫度為78℃，反應時間為4～5小時。
5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述的3-羥甲基-5，5-二苯基妥英磷酸酯的制備中，丙酮∶乙醇為1∶1，反應溫度為25℃，壓力為0.34～0.44mPa。
6.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述的磷苯妥英的制備中，反應溫度為15～20℃，pH為10～11。
7.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述的磷苯妥英七水合物的制備中，水∶乙醇為3∶7，在25℃條件下真空干燥。
全文摘要
本發明公開了磷苯妥英七水合物及其制備方法,制備方法包括以下步驟:(1)由二芐基磷酸制備二芐基磷酸銀;(2)由3－氯甲基－5,5－二苯基妥英與二芐基磷酸銀在甲苯中反應制得3－羥甲基－5,5－二苯基妥英二芐基磷酸酯;(3)將上述(2)的產物在丙酮/乙醇中,Pd/C存在下加壓氫化制得3－羥甲基－5,5－二苯基妥英磷酸酯;(4)將(3)中所得產物用氫氧化鈉成鹽得磷酸妥英粗品;(5)用水/乙醇精制,得到磷苯妥英七水合物,本發明所得的磷苯妥英七水合物,對光、溫度、濕度的穩定性優良,便于生產、儲存;生產工藝簡便可行;成品收率高;純度好。
文檔編號C07F9/00GK1379032SQ02103888
公開日2002年11月13日 申請日期2002年4月10日 優先權日2002年4月10日
發明者王平保, 劉登科, 蔣慶峰, 劉默, 任戎, 趙寶娟, 趙健 申請人:國家藥品監督管理局天津藥物研究院