專利名稱：非金屬類酞菁及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種類酞菁衍生物及其制備方法與應用。
生物光療研究的核心是光敏劑的選用。目前臨床使用最普遍的光敏劑是血卟啉衍生物，它屬于第一代光敏劑。卟啉類光敏劑使用時存在很明顯的缺點，例如HPD進入人體后，除滯留在腫瘤組織內，在其他結締組織中也會大量存在，且代謝速率較慢。
取代血卟啉衍生物的第二代光敏劑必須具備以下性質1.化學純度高；2.暗毒性小，光和熱的穩定性高；3.對紅光有較強的吸收；4.對腫瘤組織選擇性高，能從正常組織迅速清除；5.可溶性好。
目前，第二代光敏劑的研制已經有了較深入的進展，具有代表性的化合物有內源性卟啉、二氫卟吩類、酞菁類化合物等等。在第二代光敏劑中，酞菁是最受重視的一類化合物，目前的研究主要集中于金屬酞菁，如水溶性鋅、鋁酞菁。
本發明所提供的化合物是通式(I)的非金屬四苯并三氮雜呵羅(MTBC) 其中，R，R’為氫或磺酸基；M為P、As或Si。
這類化合物中，優選的是所述R為氫；R’為磺酸基；M為P的化合物磷磺化四苯并三氮雜呵羅。
本發明的另一個目的是提供一種制備化合物非金屬四苯并三氮雜呵羅的方法。
該方法是由鄰苯二腈制備空心酞菁，然后與非金屬鹵化物反應得到目的產物。
本發明提供的化合物非金屬四苯并三氮雜呵羅與鋅、鋁等酞菁相比具有非常好的穩定性，并且能滿足第二代光敏劑的條件。首先非金屬類酞菁在600-700nm波長范圍對紅光有強吸收，可以作為光敏劑應用于光動力療法。而且作為人類所必須的元素，以非金屬磷等為中心的類酞菁化合物，能減小金屬有機絡合物對人體的異化作用。體外細胞實驗表明，在一定濃度范圍內細胞對磷磺化四苯并三氮雜呵羅的吸收效果明顯優于磺化鋅酞菁，同時一定濃度范圍內的磷磺化四苯并三氮雜呵羅的光療效果遠優于磺化鋅酞菁。
下面結合附圖及具體實施例對本發明做進一步說明。
圖2為光敏劑對細胞的光療效果與光敏劑濃度的關系圖。
在30ml二甲胺基乙醇中加入3g鄰苯二腈，攪拌使之溶解，通氨氣15分鐘，然后加熱至140℃，繼續通氨氣，回流反應7-8小時，反應液由淺黃變成淺綠，最后變成墨綠色。停止反應，趁熱過濾，固體沉淀用水、甲醇、丙酮依次淋洗至濾液無色。干燥后得到1.16g紫紅色固體空心酞菁。
產率39％。
結構鑒定IR(cm-1)3772，1606，1500，1437，1321，1276，1118，1092，1002，872，750，718，614。
元素分析C32H18N8測定值(計算值)C74.00(74.70)，H3.31(3.53)，N21.95(21.77)鑒定結果表明得到的產物正確。
2、制備磷四苯并三氮雜呵羅(POTBC)將1g空心酞菁加入無水吡啶中，通高純氮1小時后，慢慢加入17.4mlPBr3，有大量白煙產生。繼續通氮氣，升溫至90-100℃，反應6小時。然后冷卻至室溫，通氮氣下，加30ml去離子水，反應體系放熱，升溫至100℃。冷卻后，過濾，干燥得綠色固體。柱層析得0.2g藍紫色固體磷四苯并三氮雜呵羅。
產率20％。
結構鑒定IR(cm-1)3500，3072，2919，2849，1614，1578，1525，1425，1343，1296，1261，1118，982。
1H NMR(吡啶)8.6-9.1(m，8H)，6.9-7.6(m，8H)ppm。
31P NMR(吡啶)-200.7ppm鑒定結果表明得到的產物正確。
3、制備磷磺化四苯并三氮雜呵羅1gPOTBC和9.5ml氯磺酸在氮氣保護下130℃攪拌反應6小時，冷卻至85℃，逐步滴入4.2mlSOCl2。混合物在85℃下維持4小時，激烈攪拌下傾入碎冰中。過濾得產物，分別用水、飽和碳酸氫鈉溶液、水、乙醇洗滌，真空干燥24小時。將上述產物在30ml甲醇/水(v∶v＝1∶5)中回流3小時，過濾，減壓蒸餾至干，熱乙醇洗滌，100℃真空干燥，得磷磺化四苯并三氮雜呵羅產物0.65g。產率42％。
元素分析C32H16N7PO13S4測定值(計算值)C，45.11(44.39)；H，2.00(2.75)；N10.53(11.33).
31P NMR(吡啶)-200ppm鑒定結果表明得到的產物正確。
實施例2、細胞對光敏劑的吸收能力與光敏劑濃度的關系將人的宮頸癌細胞分別在含有不同濃度的磷磺化四苯并三氮雜呵羅(POTBCS4)和鋁酞菁(ZnPcS4)的培養液中培養2小時后，測量細胞對不同光敏劑的吸收能力。結果如
圖1所示，圖中以■表示的曲線為POTBCS4的吸收曲線，以●表示的曲線為ZnPcS4的曲線，從圖中可以看出，自光敏劑濃度達到10μg/ml時，細胞對POTBCS4的吸收明顯強于ZnPcS4。
實施例3、光敏劑對細胞的光療效果與光敏劑濃度的關系將人的宮頸癌細胞分別在含有不同濃度的POTBCS4和ZnPcS4的培養液中培養相同時間后，光照6小時測量活細胞量，結果如圖2所示，圖中以■表示的曲線為用POTBCS4培養后的活細胞數量曲線，以●表示的曲線為用ZnPcS4培養后的活細胞數量曲線，從圖中可以看出，在一定濃度范圍內ZnPcS4的光療作用非常弱，POTBCS4的光療作用明顯高于ZnPcS4。
權利要求
1.通式(I)的化合物 其中，R，R’為氫或磺酸基；M為P、As或Si。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于所述R為氫；R’為磺酸基；M為P。
3.一種制備權利要求1所述化合物的方法，是由鄰苯二腈制備空心酞菁，然后與非金屬鹵化物反應得到目的產物。
4.權利要求1的化合物作為光敏劑的應用。
全文摘要
本發明的名稱為非金屬類酞菁及其制備方法與應用。本發明涉及一種類酞菁衍生物及其制備方法與應用。本發明的目的是提供一種新型的具有光敏劑性質的非金屬類酞菁。本發明所提供的化合物是通式(I)的非金屬四苯并三氮雜呵羅(MTBC)其中，R，R’為氫或磺酸基；M為P、As或Si。本發明的化合物可以作為光敏劑而得到廣泛應用。
文檔編號C07D487/22GK1439642SQ02100679
公開日2003年9月3日 申請日期2002年2月22日 優先權日2002年2月22日
發明者張復實, 宋爭林, 孫梵, 劉劍波, 唐應武, 趙福群 申請人:清華大學