專利名稱：微波輔助的由反式和順式苯基丙烯制備取代的苯甲醛的方法
技術領域：
本發明涉及“微波輔助的由反式和有毒的順式苯基丙烯制備取代的苯甲醛的快速且經濟的方法—一種對有毒的順式異構體的工業應用”，其中工業上重要的式I苯甲醛(例如，其中R1為-CHO，R2、R4和R5為-OMe且R3和R6為H的細辛醛；其中R1為-CHO，R2、R3、R5和R6為H且R4為-OMe的茴香醛；以及其中R1為-CHO，R2、R5和R6為H且R3和R4為-OMe的3，4-二甲氧基苯甲醛(vetralaldehyde)等) 式I通過在包含溶劑和含有催化劑(如季銨鹽和Amberlite IRA-410等)的水相的二相體系中，使用偏高碘酸鹽/四氧化鋨(催化量)，在微波輻射下，將容易獲得的含有精油(即β-細辛腦、茴香腦和異丁子香酚甲醚等)的(R2-R3-R4-R5-R6)苯基丙烯的異構體形式(反式和順式異構體)氧化反應少于20分鐘而得到，其中R2-R6相同或不同且為氫、羥基、酰基、烷基、亞甲基二氧基或烷氧基等，得到71-82％的高產率，該產率取決于試劑、反應時間、條件和所用的苯基丙烯。另外，直接用于微波輔助氧化的粗菖蒲(Acoruscalamus)油(富含β-細辛腦，含量為70-94％)是額外有利的，因為菖蒲油中的其余成分不干擾細辛醛的制備(產率僅降低5-10％，并取決于菖蒲油中細辛腦的百分比)，這使上述方法在成本方面進一步有效，因為菖蒲的四倍體和六倍體品種在國際上已被禁止用于人類消費。此外，我們發現細辛醛(通用藥物前體)的制備在微波輻射下需要較少時間(2-20分鐘)，而在室溫下進行氧化時需要花2-6小時(常規方法)。
背景技術：
天然產生的取代的苯甲醛(Harborne，J.B.和Baxer，H.，PhytochemicalDictionary，植物來源的生物活性化合物手冊，Taylor & Francis Ltd.，倫敦WC1N 2ET，472-488(1993))，例如香草醛、茴香醛、對羥基苯甲醛、細辛醛、胡椒醛以及3，4-二甲氧基苯甲醛等都共同具有與醛基(CHO)相連的帶有一個或多個羥基或二氧基亞甲基或烷氧基等的芳環，它們對許多食品、飲料、香料的味道和香味有著重要的貢獻，并用作藥物助劑。此外，苯甲醛衍生物還用作制備大量可用于香料工業的芳族化合物的原料，例如用堿金屬醇鹽對苯甲醛的處理形成苯甲酸苯基酯，以及苯甲醛衍生物與乙醛的縮合得到可用于香料和制藥工業的肉桂醛。此外，大量苯甲醛還用于制造染料、醫藥(Patel，P.J.；Messer Jr.，W.S.和Hudson，R.A.，J.Med.Chem.，36，1893-1901(1993))、照相膠片、化妝品、染料、農用化學品等。
廣泛分布的芳族醛如香草醛由扁葉香果蘭(Vanilla planifolia)(蘭科)的莢、大麗花屬(Dahlia spp.)(菊科)的鱗莖、天冬門屬(Asparagus spp.)(百合科)的芽、甜菜屬(Beta spp.)(藜科)的莖節(beat)獲得以及由丁香(Syzygiumaromatium)(桃金良科)、蕓香屬(Ruta spp.)(蕓香科)、繡線菊屬(Spiraeaspp.)(薔薇科)和手參屬(Gymnadenia spp.)(蘭科)的精油獲得，而3，4-亞甲基二氧基苯甲醛(胡椒醛)由洋槐(Robinia pseudacacia)(豆科)、箭藥檫木(Doryphora sassafras)、胡蒼耳刺芹(Eryngium potericum)(傘形科)、天芥菜屬(Heliotropium spp.)(紫草科)、香果蘭屬(Vanilla spp.)(蘭科)的花和葉子的精油以及由堇菜屬(Viola spp.)(堇菜科)和酒神菊(Baccharisrosmarinifolia)(菊科)的提取物得到。其它苯甲醛限于幾種，例如在Peleamadagascariensis(蕓香科)、藿香(Agastache rugosa)(唇形科)的果實，Magnolia salicifolia(木蘭科)的葉子以及還有香果蘭屬(蘭科)、金合歡屬(Acacia spp.)(豆科)、決明屬(Cassia spp.)(蘇木科)、松屬(Pinus spp.)(松科)、洋茴香(Pimpinella anisum)(傘形科)、八角(Illicium verum)(八角科)的精油中產生的茴香醛，而對羥基苯甲醛在Plocama pendula(茜草科)、花櫚木(Pterocarpus marsupium)(吉納檀)中以痕量產生，以及細辛醛在菖蒲屬(Motley，T.J.，Economic Botany，48397-412(1994))和胡椒屬(Piper spp.)(Koul，S.K.，Taneja，S.C.，Malhotra，S.和Dhar，K.L.，Phytochemistry，32(2)478-480(1993))的精油中產生。然而，存在于植物界中的有限百分比的這些取代苯甲醛不足以滿足世界需要，因而大量苯甲醛由合成來生產。
許多方法建議了制備取代的苯甲醛如茴香醛、二甲氧基苯甲醛、香草醛、胡椒醛、細辛醛等。對于大部分而言，這些方法涉及使取代的苯如對甲氧基苯、1，2，4-三甲氧基苯與新鮮蒸餾的三氯氧化磷(POCl3)在無水的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下反應。然而，盡管這種Vilsmeier-Haack法已證實是有用的，但是它們存在一個或多個方法缺點。例如，一些這類方法必須采用低溫，這當然涉及某些大量的工藝控制。另外，還必須使用大過量的DMF和POCl3來進行合成，以獲得相當高的產率，此外，POCl3引起劇烈放熱反應而導致顯而易見的問題。最后，在某些情況下，該反應形成一些副反應產物(Toril，S.，Uneyama，K.和Ueda，K.，J.Org.Chem.，49，1830-1832(1984))。
典型的現有技術參考文獻包括美國專利號2,794,813、5,358,861、3,799,940；歐洲專利號EP-A 405,197；日本專利號10,754,422A2、55,87,739；英國專利號417,072、774,608、1,092,615；U.S.S.R.專利號490,793和德國專利號57,808、207,702。
因此，本發明的目的是提供由反式和順式苯基丙烯制備取代的苯甲醛的快速且經濟的方法，該方法進一步提供對有毒的順式異構體的經濟利用并消除了上述及其它缺點。
發明目的本發明的主要目的是開發一種在一個步驟中制備有用的苯甲醛(如茴香醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、細辛醛等)的快速且經濟的方法。
本發明的另一目的是開發一種以高純度制備苯甲醛的簡單方法。
本發明的又一目的是開發一種無副產物形成或形成最少副產物如相應酸的制備苯甲醛的簡單方法。
本發明的再一目的是開發容易的反應產物后處理。
本發明的再一目的是開發一種具有高轉化度的簡單方法。
本發明的再一目的是開發一種不需要無水反應介質(工業上的優選條件)的簡單方法。
本發明的再一目的是開發一種不需要爆炸性且昂貴的試劑，因而能進行工業規模生產的簡單方法。
本發明的再一目的是開發一種在微波輻射下在2-20分鐘的短時間范圍內制備取代的苯甲醛的簡單且快速的方法。
本發明的再一目的是開發一種由有毒化合物(如β-細辛腦)制備增值產物的方法。
本發明的再一目的是發掘使用其它有毒精油例如四倍體和六倍體品種的粗菖蒲油或其它富含茴香腦、異黃樟素、異丁子香酚甲醚的精油(粗油中含至少75％以上)等來制備重要醛的可能性，從而增加其有益用途。
本發明的再一目的是發掘一種簡單且較便宜的原料，其中粗精油中存在的或在γ-苯基丙烯(如甲基黑椒酚、黃樟素、丁子香酚甲醚等)的堿性異構化過程中形成的任何百分比的順式(有毒)和反式異構體(無毒)都能氧化成高價值的苯甲醛，否則順式異構體的百分比超過極限量就不允許與反式異構體一起工業應用于香料、調味品和藥物。
發明概述簡單地講，本發明提供微波輔助的、在催化劑即Amberlite IRA-410和季銨鹽存在下、使用偏高碘酸鹽和四氧化鋨(催化量)作為有效氧化劑、由反式和順式苯基丙烯衍生物制備取代的苯甲醛的快速(反應時間少于20分鐘)且經濟的方法。值得提及的是，來自菖蒲或富含β-細辛腦(70-94％)的粗菖蒲油的有毒的β-細辛腦(順式異構體)直接向細辛醛(通用藥物前體)的轉化是上述發明在經濟上的收獲，因為它提供了對國際上禁止的菖蒲的四倍體和六倍體品種所產生的精油的正當利用。
發明詳述本發明因而提供一種微波輔助的由反式和有毒的順式苯基丙烯制備取代的苯甲醛的快速且經濟的方法—一種對通式(I)的有毒順式異構體的工業應用， 式I其中R1為-CHO，R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自i)氫原子；ii)烷氧基，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少兩個為氫原子；或者烷氧基，但是R2、R3、R4、R5和R6之一為亞甲基二氧基，與羥基、烷氧基、具有至少一個碳原子的烷基、芳基和氫原子結合；或者烷氧基，但是R2、R3、R4、R5和R6之一為羥基，與亞甲基二氧基、羥基、烷氧基、具有至少一個碳原子的烷基、芳基(-C6H5)或氫原子結合；iii)亞甲基二氧基，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少三個與烷氧基、羥基、具有至少一個碳原子的烷基、芳基或氫原子結合；iv)羥基，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少一個為氫原子，與烷氧基、羥基、亞甲基二氧基、具有至少一個碳原子的烷基、芳基或氫原子結合；v)被保護的羥基如乙酰基、芐基等，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少一個為氫原子，與烷氧基、羥基、亞甲基二氧基、具有一個或多個碳原子的烷基、芳基或氫原子結合；其中所述取代的苯甲醛來自相應的(R2-R3-R4-R5-R6)苯基丙烯衍生物，所述方法包括將苯基丙烯衍生物在微波輻射下在氧化劑和任選的助催化劑存在下以1∶1至1∶12的摩爾比在溶劑中氧化20秒到20分鐘的時間，減壓下除去溶劑，以及以常規方式分離產物，得到產率為71-82％的取代的苯甲醛。
在實施方案中，所用溶劑選自醚類溶劑如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷，酮類溶劑如丙酮、乙基·甲基酮，醇類溶劑如甲醇和乙醇；并且所述溶劑中有水存在。
在本發明的另一實施方案中，所用氧化劑選自高錳酸鉀/堿、二氧化錳/對氨基苯磺酸、偏高碘酸鹽/四氧化鋨。
在本發明的又一實施方案中，所用助催化劑選自Amberlite如Amberlite-410，季銨鹽如芐基三乙基氯化銨，堿如三乙胺和吡啶。
在本發明的再一實施方案中，苯基丙烯衍生物與氧化劑的摩爾比為1∶1至1∶6。
在本發明的再一實施方案中，所用微波輻射頻率為2000-2800MHz。
在本發明的再一實施方案中，原料苯基丙烯是廣泛可得的天然苯丙類似物(phenylpropanoid)。
在本發明的再一實施方案中，將苯基丙烯的兩種異構體形式(E和Z)都用于形成苯甲醛。
在本發明的再一實施方案中，將有毒的順式異構體轉化成增值的天然醛。
在本發明的再一實施方案中，國際上禁止的來自菖蒲的β-細辛腦通過轉化成有用的細辛醛而利用。
在本發明的再一實施方案中，上述方法能以工業規模制備苯甲醛衍生物。
在本發明的再一實施方案中，上述方法將四倍體或六倍體品種的粗菖蒲油或其它富含茴香腦、異黃樟素、二甲氧基異丁子香酚的精油(粗油中含至少75％以上)氧化。
在本發明的再一實施方案中，提供了一種其中苯甲醛衍生物以最高純度且不受相應酸和醇的任何污染的方式得到的方法。
在本發明的再一實施方案中，上述方法在2-20分鐘的非常短的時間內得到苯甲醛衍生物。
在本發明的再一實施方案中，上述方法允許反應在含水介質中(工業上優選的條件)進行，并且提供了容易的反應產物后處理。
在本發明的再一實施方案中，提供了一種簡單的方法和較便宜的原料，其中粗精油中存在的或在γ-苯基丙烯(如甲基黑椒酚、黃樟素、丁子香酚甲醚等)的堿性異構化過程中形成的任何百分比的順式(有毒)和反式異構體(優選)都能氧化成高價值的苯甲醛，否則與反式異構體一起形成的順式異構體超過其允許百分比就不允許工業應用于香料、調味品和藥物。
在本發明的再一實施方案中，提供了一種制備一些新苯甲醛的方法，這些苯甲醛可用作合成相應酸、酯、酰胺、醇和β-不飽和醛的簡單原料并且還可用于染料、生物堿、農用化學品等。
泛泛地講，本發明涉及在包含溶劑和含有催化劑的水相的二相體系中，使用偏高碘酸鹽/四氧化鋨，在微波輻射下，將含有精油如β-細辛腦、茴香腦和異丁子香酚甲醚等的(R2-R3-R4-R5-R6)苯基丙烯的順式和反式異構體形式氧化反應少于20分鐘，其中R2-R6相同或不同且為氫、羥基、酰基、烷基、亞甲基二氧基或烷氧基等，從而在一個步驟中以71-82％的高產率得到高價值的工業上重要的取代的苯甲醛如細辛醛、茴香醛、3，4-二甲氧基苯甲醛等衍生物，其中所述產率取決于試劑、反應時間、條件和所用的苯基丙烯，來自菖蒲或富含β-細辛腦(70-94％)的粗菖蒲油的有毒的β-細辛腦(順式異構體)直接向細辛醛(通用藥物前體)的轉化是上述發明在經濟上的收獲，因為充分開發的菖蒲(四倍體和六倍體品種)最近國際上己被禁止用于人類消費。
因此，本發明提供了一種微波輔助的由式I的反式和有毒的順式苯基丙烯制備取代的苯甲醛的快速且經濟的方法—一種對有毒的順式異構體的工業應用，其中R1固定為-CHO，而R2、R3、R4、R5和R6獨立地為i)氫原子；ii)烷氧基，但是R2、R3、R4、R5和R6中至少兩個為氫原子；或者烷氧基，但是R2、R3、R4、R5和R6之一為亞甲基二氧基，與羥基、烷氧基、具有至少一個碳原子的烷基、芳基(-C6H5)和氫原子結合；或者烷氧基，但是R2、R3、R4、R5和R6之一為羥基，與亞甲基二氧基、羥基、烷氧基、具有至少一個碳原子的烷基、芳基和氫原子結合；iii)亞甲基二氧基，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少三個為烷氧基、羥基、具有至少一個碳原子的烷基、芳基和氫原子的結合；vi)羥基，但是R2、R3、R4、R5和R6中至少一個為氫原子，與烷氧基、羥基、亞甲基二氧基、具有至少一個碳原子的烷基、芳基和氫原子結合；vii)被保護的羥基如乙酰基、芐基等，但是R2、R3、R4、R5和R6中至少一個為氫原子，與烷氧基、羥基、亞甲基二氧基、具有一個或多個碳原子的烷基、芳基和氫原子結合等，其中所述取代的苯甲醛由相應的(R2-R3-R4-R5-R6)苯基丙烯衍生物(例如，其中R2、R3、R5和R6為H且R4為OMe的茴香腦；其中R2、R5和R6為H且R3和R4為OMe的異丁子香酚甲醚；以及其中R2、R4和R5為OMe且R3和R6為H的β-細辛腦等)得到，并且上述方法包括如下步驟(a)將苯基丙烯如但不限于2，4，5-三甲氧基苯基丙烯(β-細辛腦)溶于下列溶劑中，即醚類溶劑如但不限于四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷等，酮類溶劑如但不限于丙酮、乙基·甲基酮，醇類溶劑如但不限于甲醇、乙醇等以及水；(b)在微波輻射下使上述溶液中的苯基丙烯衍生物通過吸附在氧化劑如但不限于偏高碘酸鹽/四氧化鋨(催化量)等上而氧化2-20分鐘，其中苯基丙烯衍生物與氧化劑的摩爾比為1∶1至1∶12，優選1∶1至1∶6；(c)在助催化劑Amberlite如但不限于Amberlife-410，委銨鹽如但不限于芐基三乙基氯化銨或堿如但不限于三乙胺、吡啶存在下較平穩地進行氧化步驟，獲得更高的產率；(d)在減壓下過濾混合物，除去溶劑，其中產物通過常規方式，即萃取、重結晶和色譜法分離，產物(例如，上述式I的其中R1為-CHO，R2、R4和R5為OMe且R3和R6為H的2，4，5-三甲氧基苯甲醛；其中R1為-CHO，R2、R3、R5和R6為H且R4為OMe的4-甲氧基苯甲醛；以及其中R1為-CHO，R2、R5和R6為H且R3和R4為OMe的3，4-二甲氧基苯甲醛等)的產率為68-81％，在偏高碘酸鹽/四氧化鋨作為氧化劑的情況下產率優選更高。
在本發明的一個更優選實施方案中，使用簡單且較便宜的原料苯基丙烯制備高價值的苯甲醛衍生物，并描述了用于以高純度和高產率且不受相應酸和醇的任何污染的方式制備取代的苯甲醛的一步法。
在本發明的另一實施方案中，描述了一種在微波輻射下在幾秒至幾分鐘的短時間范圍內制備取代的苯甲醛的簡單且快速的方法。
在本發明的又一實施方案中，描述了一種由有毒化合物(如β-細辛腦)制備增值產物的方法。
在本發明的再一實施方案中，描述了一種簡單且較便宜的原料，其中粗精油中存在的或在γ-苯基丙烯(如甲基黑椒酚、黃樟素、丁子香酚甲醚等)的堿性異構化過程中形成的任何百分比的順式(有毒)和反式異構體(無毒)都能氧化成高價值的苯甲醛，否則順式異構體的百分比超過極限量就不允許與反式異構體一起工業應用于香料、調味品和藥物。
植物細胞是高度復雜的化工廠，其中大量化合物在常溫常壓下以高準確度高度容易地從簡單的原料合成。除食品外，植物物質/化學品用于許多目的，例如用于治療疾病、染色衣服、著色食品以及用于香料、化妝品、調味品等。在食品工業中對調味品的需求越來越大。包括化學合成、生物技術和天然提取在內的幾種方法使合成香料得以順利生產。一些主要因病原體侵襲而在植物中生產的芳香苯甲醛由于連接于苯甲醛芳環上的羥基和醛基而具有強抗微生物活性。因此，出于應用考慮，這些苯甲醛不僅廣泛用于香料、調味品、化妝品、飲料、藥物，而且還用作抗細菌劑、抗真菌劑以及用作生物活性化合物。此外，由植物以高濃度(有時達到95-96％)產生的苯基丙烯也通過香料、調味品和制藥工業而廣泛使用，例如茴香腦(4-甲氧基苯基丙烯)是存在順式和反式形式的良好開發的精油(Miraldi，E.，Flavour & Fragrance Journal，14(6)379-382(1999))，但其相應的苯甲醛需求更大，因為只有反式茴香腦才允許使用，而順式茴香腦可能被認為有毒，對人類有害。另一方面，香草醛(一種苯甲醛)是最常消費的香味化學品之一(5550噸/年，全球)(Somogyi，L.P.，Chem.Ind.L.，5，170，(1996))。然而，這些天然苯甲醛的有限百分比和高價格導致必須使用大量合成物質。目前，世界上97％的香草香料市場都是合成香草醛，其余3％(基于重量)是天然的香草提取物(Taylor，A.J.和Mottram，D.S.，Flavour Science，Recent Developments，The Royal Society of Chemistry，Thomas GrahamHouse，Science Park，Milton Road，Cambridge CB4 4WF，UK，111-137，(1996))。已知有許多使用苯基丙烯作為原料來制備苯甲醛的方法(Schiraldi，D.A.和Kenvin，J.C.，美國專利號5910613；以及Soma，Y.，日本專利號11049734A2；Kashima，M.，Yoshimoto，H.，Noda，Y.和Jibiki，H.，日本專利號7330655A2；Kajisori，S.，日本專利號2268130A2；Tanaka，M.，Sakakura，T.，Wada，H.和Sasaki，Y.，日本專利號3264546A2；Kawamoto，K.，Yoshioka，T.和Yamagata，H.，日本專利號5087739A2和Ito，N.和Hasebe，A，日本專利號11279104A2)。考慮到原料和試劑的成本，發現苯基丙烯是合成取代的苯甲醛如來自異丁子香酚的香草醛、來自茴香腦的對甲氧基苯甲醛和來自異黃樟素的胡椒醛的最適合且最成本有效的原料(美國專利號1,643,804；2,794,813)。然而，目前尚未開發出可用于由β-細辛腦(有毒的苯基丙烯)制備通用藥物中間體—“2，4，5-三甲氧基苯甲醛”(一種苯甲醛)的工業方法。值得提及的是，選擇β-細辛腦來制備細辛醛具有幾重優點，例如原料簡單且較便宜，以及對國際上禁止的有毒菖蒲油的正當利用。由于β-細辛腦近來已經證實有毒且具有致癌作用(Taylor，J.M.，Jones，W.I.，Hogan，E.C.，Gross，M.A.，David，D.A.和Cook，E.L.，Toxicol.Appl.Pharmacol.，10405(1967)；Keller，K.，Odenthal，K.P.和Leng，P.E.，Planta Medica.，16-9(1985)和Kim，S.C.，Liem，A.，Stewart，B.C.和Miller，J.A.，Carcinogensis，20(7)，1303-1307(1999))，最受影響的植物是菖蒲(天南星科)，其中有毒的β-細辛腦的百分比取決于菖蒲的品種(Riaz，M.，Shadab，Q.，Chaudhary，F.M.，Hamdard Medicus 38(2)50-62(1995)和McGuffin，M.，Hobbs，C.，Upton，R.和Goldberg，A.，American Herbal Products Association’s BotanicalSafety Handbook，CRC Press，Inc；Boca Raton，Florida；USA，231(1997))。在三倍體品種中β-細辛腦的含量為8-19％，而在四倍體和六倍體品種(廣泛發現于亞洲國家)中β-細辛腦的含量達到96％。相反，在二倍體品種中沒有發現β-細辛腦。結果，從北美洲二倍體品系(β-細辛腦含量為0)和東歐三倍體品系(β-細辛腦含量達到12％)得到的菖蒲油具有臨床效用和安全性，而在亞洲帶(如印度、巴基斯坦、孟加拉國、尼泊爾、日本和中國)產生的菖蒲油由于β-細辛腦的含量高達70-94％而使該菖蒲油具有最小的市場潛力(Mazza，G.，J.of Chromatography 328179-206(1985)；Nigam，M.C.，Ateeque，A.，Misra，L.N.和Ahmad，A.，Indian Perfumer 34282-285(1990)和Bonaccorsi，I.，Cortroneo，A.，Chowdhury，J.U.和Yusuf，M.，EssenzeDerv.Agrum，67(4)392-402(1997))。因此，我們將有毒的β-細辛腦用于制備增值苯甲醛的目標不僅提供了四倍體或六倍體品系菖蒲油在經濟上的收獲，而且還提供了制備天然2，4，5-三甲氧基苯甲醛(細辛醛)—一種合成幾種生物活性化合物的通用藥物中間體—的簡單且較便宜的原料(Ahmad，S.，Wagner，H.和Razaq，S.，Tetrahedron，34(10)1593-1594(1978))，所述生物活性化合物包括Makaluvamine-D和Discorhabdin-C海洋生物堿(Sadanandan，E.V.，Pillai，S.K.，Lakshmikantham，M.V.，Billimoria，A.D.，Culpepper，J.S.和Cava，M.P.，J.Org.Chem.，661800-1805(1995))。
苯基丙烯呈相對多電子性(π鍵)，利用各種氧化劑如鉻酸(德國專利號576和美國專利號2,794,813)、二氧化錳(英國專利號774,608)、高錳酸鉀(Erlenmeyer，Chem.Ber.9，273(1876))、鉻酰氯(美國專利號365,918)、空氣(德國專利號224,071)、氧氣(德國專利號150,981)、臭氧解(德國專利號321,567和C.A.，545538(1960))、電解(德國專利號92,007)、過氧化物(德國專利號93,938)、硝基苯(英國專利號271,819和美國專利號1,643,804)、硝基苯(英國專利號285,156)并通過幾種其它方法可將它們氧化成相應的醛。
上述所有方法都具有各種局限性，例如低產率、昂貴的試劑和形成不需要的副產物。我們最初通過使用已知的氧化劑如高錳酸鉀或二氧化錳/對氨基苯磺酸(英國專利號774,608)并結合微波將β-細辛腦氧化得到細辛醛的努力由于低產率和各種副產物的形成(如細辛酸)仍然不成功。幸運的是，發現在微波中四氧化鋨(OsO4)與高碘酸鹽試劑的組合(Cainelli，G.，Contento，M.，Manescalchi，F.和Plessi，L，Synthesis，47-48(1989))是由有毒的β-細辛腦制備細辛醛的有效且產率高的方法(實施例Ia)。另外，微波輔助的在通風櫥中進行的苯基丙烯等用四氧化鋨氧化是容易且安全的，只是由于四氧化鋨的毒性它的處理需要特別謹慎。繼β-細辛腦成功轉化成細辛醛之后，還發現α-細辛腦與β-細辛腦同樣有效地氧化成細辛醛。這些實驗為我們提供的思想是，苯基丙烯的幾何結構(即順式/反式異構體)對終氧化產物的產率沒有影響。在繼續該氧化的過程中，菖蒲油(富含苯基丙烯，即含85-90％的α/β-細辛腦)也能夠進行氧化，而無任何提純問題和產率損失，因為菖蒲油中的其它成分不干擾細辛醛的形成(實施例Ic)。盡管OsO4/NaIO4是將烯烴轉化成醛的熟知體系，然而微波輔助的苯基丙烯的氧化目前尚未報道用以尤其由苯基丙烯的有毒異構體，即β-細辛腦(順式異構體)或富含苯基丙烯的粗油(即粗菖蒲油)來制備取代的苯甲醛。在成功實現制備細辛醛的有效方法后，我們決定將該方法擴展到將各種苯基丙烯通過OsO4/NaIO4轉化成苯甲醛，例如將茴香腦轉化成3，4-二甲氧基異丁子香酚并轉化成3，4-二甲氧基苯甲醛(實施例II)，4-甲氧基苯甲醛(實施例III)等。進一步值得提及的是，在γ-苯基丙烯(烯丙基苯)或富含順式/反式苯基丙烯(對于工業規模，高于70％)的粗精油的堿性異構化過程中得到的任何百分比的來自甲基黑椒酚的順式/反式茴香醛、來自黃樟素的順式/反式異黃樟素、來自丁子香酚的順式/反式異丁子香酚等都能容易地用于形成相應的苯甲醛。本發明還對那些將烯丙基苯堿性異構化成反式苯基丙烯的工業有利，因為反式苯基丙烯在調味品、香料和制藥工業中的應用范圍廣，然而順式苯基丙烯與反式苯基丙烯的同時形成使它們的應用降低，因為從工業角度看，各異構體的分離路線長且成本高，因而可將兩種異構體形式都用于制備高價值的苯甲醛。
反式苯基丙烯 順式苯基丙烯苯甲醛附圖簡述
圖1是含有具有結構##STR1##的化合物的實施例1反應產物的細辛醛(2，4，5-三甲氧基苯甲醛)(在CDCl3中)的1H NMR(300MHz)光譜。
圖2是含有具有結構##STR1##的化合物的實施例1反應產物的細辛醛(2，4，5-三甲氧基苯甲醛)(在CDCl3中)的13C NMR(75.4MHz)光譜。
圖3是含有具有結構##STR1##的化合物的實施例1反應產物的細辛醛(2，4，5-三甲氧基苯甲醛)(MW 196)的電噴霧(ES)質譜。
圖4表示通式I的取代的苯甲醛。
實施例下列實施例旨在說明本發明，不應認為是對本發明范圍的限制。
實施例1反應##STR1##(a)細辛醛(2，4，5-三甲氧基苯甲醛)由β-細辛腦的制備(通過微波輻射法)將β-細辛腦(3.1g，0.015mmol)、催化量的OsO4(0.04-0.002g)、NaIO4(11.75g，0.055mmol)、芐基三乙基氯化銨(催化量)和THF-H2O(8-10ml，4∶1)的混合物置于100ml的頂部裝有松動通風筒的Erlenmeyer燒瓶中。充分振蕩燒瓶，將其置于在中等火力水平下工作的微波爐中，分批輻射2-12分鐘。在反應完成(由TLC監測)后，將燒瓶中的內容物倒入氯仿中，使其通過硅藻土床，并進一步用氯仿洗滌。合并濾液和洗液，用硫代硫酸鈉洗滌氯仿層，以破壞過量的高碘酸鹽。然后合并各氯仿層并用飽和的氯化鈉溶液洗滌(3×15m)，經無水硫酸鈉干燥，過濾。除去溶劑，得到粗固體產物，將該固體產物用水重結晶，得到2.39g(82％)細辛醛，為白色的羽毛針狀物，Rf(在28％乙酸乙酯的己烷溶液中為0.34)；熔點114℃(文獻熔點114℃)；IR(薄膜)v最大1662(羰基)，1620，1518，1481，1419，1361，1300，1278，1222，1199，1138，1025，865cm-1；1H NMRδ10.32(1H，s，CHO)，7.33(1H，s，6H)，6.50(1H，s，3H)，3.98(3H，s，2-OCH3)，3.93(3H，s，4-OCH3)，3.88(3H，s，5-OCH3)；13C NMRδ187.96(CHO)，158.60(C-2)，155.76(C-4)，143.56(C-5)，117.35(C-1)，109.03(C-6)，56.19(2-OCH3，4-OCH3和5-OCH3)；EIMS m/z 196[M]+(100)，181(49)，150(32)，125(33)，110(23)，69(37)。
(b)細辛醛由α-細辛腦的制備(通過傳統方法)在恒定攪拌下，將OsO4(0.065g，0.25mmol)在水(2ml)中的溶液在5分鐘內滴加到α-細辛腦(0.624g，0.003mol，從Sigma獲得)在THF-H2O(25ml，4∶1)中的冰冷溶液中。在0-5℃下保持20分鐘后，分批加入細粉狀的NaIO4(2.35g，0.011mol)，并將反應混合物在室溫下攪拌4-6小時。在反應完成(由TLC監測)后，濾出沉淀的碘酸鈉，并用CH2Cl2洗滌濾液。合并有機層，并用10％的亞硫酸氫鈉溶液(以破壞過量的偏高碘酸鈉)和飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發溶劑，得到粗混合物，將該混合物載于硅膠柱上，并用增加量的己烷/乙酸乙酯(95∶5至70∶30)洗脫該柱子。在TLC板上監測各級分，合并所需級分，并在真空下除去溶劑，得到0.49g(84％)白色固體；熔點114℃。發現該產物的物理和光譜數據與上述(實施例I)類似。
(c)細辛醛由粗菖蒲油的制備在1999年3-4月從Palampur(H.P.)收集菖蒲的根莖，并通過與保藏在我們學院的植物標本室中的標本(IHBT號1066)對照來確證。水蒸餾菖蒲根莖得到具有刺激氣味的油，產率為1.7％(w/w)，其中存在β-細辛腦(85％)和α-細辛腦(3-4％)(通過GC)，將該油直接用于氧化步驟。將淺黃色的粗菖蒲油(9.00g)、催化量的OsO4(0.08-0.002g)、NaIO4(50-55g)和二噁烷-H2O(50-60ml或更多，4∶1)的混合物置于500ml的頂部蓋有松動表面皿的燒杯中。將燒杯置于在中等火力水平下工作的微波爐中，分批輻射3-16分鐘。在反應完成(由TLC監測)后，過濾該燒杯中的內容物并用乙酸乙酯洗滌。將乙酸乙酯層用水、亞硫酸氫鈉水溶液(以破壞過量的高碘酸鹽)和鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾。在減壓下除去溶劑，將粗固體用己烷和氯仿重結晶，得到5.66g(76％，基于粗菖蒲油中的α-細辛腦和β-細辛腦)純凈細辛醛，為白色固體；熔點114℃。發現該產物的物理和光譜數據與上述(實施例I)類似。
實施例(II)3，4-二甲氧基苯甲醛由異丁子香酚甲醚的制備(通過微波法)原料異丁子香酚甲醚(3，4-二甲氧基苯基丙烯)可通過使較便宜且容易得到的異丁子香酚(3-甲氧基-4-羥基苯基丙烯)快速O-甲基化而容易地制備，為此，將異丁子香酚(2.46g，0.015mol)、干燥的硫酸二甲酯(1.8g，0.14mol)、無水碳酸鉀(6g，0.062mol)和干燥丙酮(15-20ml)的混合物在微波爐中分批輻射8-10分鐘。在反應完成(由TLC監測)后，將該燒瓶中的內容物倒入水中。將產物溶于醚(50-60ml)中，并分別用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌醚層，經無水硫酸鈉干燥，過濾。在減壓下除去溶劑，得到所需產物異丁子香酚甲醚(2.32g，產率為87％)，該產物直接用于下一步驟。
將OsO4(0.006-0.008g)、異丁子香酚甲醚(0.53g，0.003mol)、細粉末狀NaIO4(2.35g，0.011mol)、Amberlite IRA-410(0.1g)在THF-H2O(25ml，4∶1)中的溶液置于微波爐中輻射3-11分鐘。在反應完成(由TLC監測)后，濾出沉淀的碘酸鈉，并用CH2Cl2洗滌濾液。合并有機層，并用硫代硫酸鈉(以破壞過量的高碘酸鈉)和飽和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥。蒸發溶劑，得到粗混合物，將該混合物載于硅膠柱上，并用增加量的己烷/乙酸乙酯(95∶5至70∶30)洗脫該柱子。在TLC板上監測各級分，合并所需級分，并在真空下除去溶劑，得到3，4-二甲氧基苯甲醛，為固體，產率為79％；1H NMRδ9.86(1H，s，CHO)，7.45(1H，s，6H)，7.41(1H，s，2H)，6.98(1H，s，5H)，3.97(3H，s，4-OCH3)，3.95(3H，s，3-OCH3)。發現該產物的其余物理和光譜數據與所報道的類似。
實施例III4-甲氧基苯甲醛由茴香腦的制備(通過微波法)將OsO4(0.004-0.007g)、茴香腦(2.22g，0.015mol)、細粉末狀NaIO4(9.0g，0.044mol)在THF-H2O(20-25ml)中的溶液在微波爐中分批輻射2-8分鐘。濾出沉淀的碘酸鈉，并用CH2Cl2洗滌濾液。合并有機層，并用硫代硫酸鈉和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥。蒸發溶劑，得到粗混合物，將該混合物載于硅膠柱上，并用增加量的己烷/乙酸乙酯(98∶2至80∶20)洗脫該柱子。在TLC板上監測各級分，合并所需級分，并在真空下除去溶劑，得到4-甲氧基苯甲醛，為甜味液體，產率為71％；1H NMRδ9.95(1H，s，CHO)，7.82(1H，s，6H)，7.79(1H，s，2H)，6.99(1H，s，5H)，6.96(1H，s，5H)，3.84(3H，s，4-OCH3)。發現該產物的其余物理和光譜數據與所報道的類似，并且發現產率低，這可能是微波輻射過程中茴香腦發生蒸發所致。
本發明的主要優點是1.一種將苯基丙烯衍生物在一個步驟中轉化成相應苯甲醛的簡單且經濟的工業方法。
2.一種將苯基丙烯衍生物以高產率轉化成相應苯甲醛的簡單方法。
3.一種將國際上禁止的菖蒲油的有毒化合物β-細辛腦或順式茴香腦等轉化成有用產物的方法。
4.苯甲醛的制備，該苯甲醛為相應酸、酯和醇等的便宜且簡單的原料，并且還可用于α，β-不飽和醛和染料、生物堿、農用化學品。
5.本化學方法通過將菖蒲油轉化成細辛醛而使其價格提高，否則四倍體或六倍體品種(廣泛分布于亞州)的菖蒲油的價格遠低于二倍體和三倍體品種(分布于美洲或歐洲地區)的菖蒲油的價格。
6.一種可將任何苯基丙烯在2-20秒的較短時間內轉化成相應醛的簡單方法。
7.一種無需無水反應介質(工業上優選的條件)的制備苯甲醛的簡單方法。
8.一種由有毒化合物如β-細辛腦在微波輻射下在幾秒到幾分鐘內制備增值產物的簡單方法。
9.一種制備苯甲醛的簡單方法，其中粗精油中存在的或在γ-苯基丙烯(如甲基黑椒酚、黃樟素、丁子香酚甲醚等)的堿性異構化過程中形成的任何百分比的順式(有毒)和反式異構體(優選)都能氧化成高價值的苯甲醛，否則順式異構體超過極限量就不允許與反式異構體一起工業應用于香料、調味品和藥物。
權利要求
1.一種微波輔助的由反式和有毒的順式苯基丙烯制備取代的苯甲醛的快速且經濟的方法—一種對附圖中圖4所示的通式(I)的有毒順式異構體的工業應用，其中R1為-CHO，R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自i)氫原子；ii)烷氧基，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少兩個為氫原子；或者烷氧基，但是R2、R3、R4、R5和R6之一為亞甲基二氧基，與羥基、烷氧基、具有至少一個碳原子的烷基、芳基和氫原子結合；或者烷氧基，但是R2、R3、R4、R5和R6之一為羥基，與亞甲基二氧基、羥基、烷氧基、具有至少一個碳原子的烷基、芳基(-C6H5)或氫原子結合；iii)亞甲基二氧基，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少三個與烷氧基、羥基、具有至少一個碳原子的烷基、芳基或氫原子結合；iv)羥基，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少一個為氫原子，與烷氧基、羥基、亞甲基二氧基、具有至少一個碳原子的烷基、芳基或氫原子結合；v)被保護的羥基如乙酰基、芐基等，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少一個為氫原子，與烷氧基、羥基、亞甲基二氧基、具有一個或多個碳原子的烷基、芳基或氫原子結合；其中所述取代的苯甲醛來自相應的(R2-R3-R4-R5-R6)苯基丙烯衍生物，所述方法包括將苯基丙烯衍生物在微波輻射下在氧化劑和任選的助催化劑存在下以1∶1至1∶12的摩爾比在溶劑中氧化20秒到20分鐘的時間，減壓下除去溶劑，以及以常規方式分離產物，得到產率為71-82％的取代的苯甲醛。
2.如權利要求1所述的方法，其中所用溶劑選自醚類溶劑如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷，酮類溶劑如丙酮、乙基·甲基酮，醇類溶劑如甲醇、乙醇；并且該溶劑中有水存在。
3.如權利要求1所述的方法，其中所用氧化劑選自高錳酸鉀/堿、二氧化錳/對氨基苯磺酸、偏高碘酸鹽/四氧化鋨。
4.如權利要求1所述的方法，其中所用助催化劑選自Amberlite如Amberlite-410，季銨鹽如芐基三乙基氯化銨，堿如三乙胺和吡啶。
5.如權利要求1所述的方法，其中苯基丙烯衍生物與氧化劑的摩爾比為1∶1至1∶6。
6.如權利要求1所述的方法，其中所用微波輻射頻率為2000-2800MHz。
7.如權利要求1所述的方法，其中原料苯基丙烯是廣泛可得的天然苯丙類似物。
8.如權利要求1所述的方法，其中將苯基丙烯的兩種異構體形式(E和Z)都用于形成苯甲醛。
9.如權利要求1所述的方法，其中將有毒的順式異構體轉化成增值的天然醛。
10.如權利要求1所述的方法，其中來自菖蒲的國際上禁止的β-細辛腦通過轉化成有用的細辛醛來利用。
11.如權利要求1所述的方法，其中上述方法能以工業規模制備苯甲醛衍生物。
12.如權利要求1所述的方法，其中上述方法將四倍體或六倍體品種的粗菖蒲油或其它富含茴香腦、異黃樟素、二甲氧基異丁子香酚的精油(粗油中至少含75％以上)氧化。
13.如權利要求1所述的方法，其中上述方法以高純度且不受相應酸和醇的任何污染的方式得到苯甲醛衍生物。
14.如權利要求1所述的方法，其中在上述方法中，在2-20分鐘的非常短的時間內得到苯甲醛衍生物。
15.如權利要求1所述的方法，其中在上述方法中，允許反應在含水介質中進行，這為工業上優選的條件，并且提供容易的反應產物后處理。
16.如權利要求1所述的方法，其中提供了一種簡單且較便宜的原料，其中粗精油中存在的或在γ-苯基丙烯(如甲基黑椒酚、黃樟素、丁子香酚甲醚等)的堿性異構化過程中形成的任何百分比的順式(有毒)和反式異構體(優選)都能氧化成高價值的苯甲醛，否則與反式異構體一起形成的順式異構體超過其允許百分比就不允許工業應用于香料、調味品和藥物。
17.如權利要求1所述的方法，其中上述方法用于制備一些新苯甲醛，這些苯甲醛可用作合成相應酸、酯、酰胺、醇和β-不飽和醛的簡單原料，并且還可用于染料、生物堿、農用化學品等。
全文摘要
本發明提供一種微波輔助的由反式和順式苯基丙烯制備取代的苯甲醛的快速且經濟的方法—一種對附圖中圖4所示的通式(I)的有毒順式異構體的工業應用，其中該制備反應在助催化劑即Amberlite IRA－410和季銨鹽存在下使用偏高碘酸鹽和四氧化鋨(催化量)作為有效氧化劑來進行。
文檔編號C07C45/00GK1531519SQ01823315
公開日2004年9月22日 申請日期2001年3月29日 優先權日2001年3月29日
發明者A·K·辛哈, B·P·喬希, R·多格拉, A K 辛哈, 喬希, 窶 申請人:科學與工業研究委員會