新型β-內酰胺化合物及其制備方法

專利名稱：新型β-內酰胺化合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及下述式[1]表示的新型β-內酰胺化合物。
背景技術：
隨著第三代頭孢菌素在臨床廣泛應用，頻頻分離出革蘭氏陽性細菌。特別是更頻繁地分離出甲氧苯青霉素耐藥性金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(在下文縮寫為MRSA)，因為難于治療由MRSA引起的傳染性疾病，所以這些細菌成為臨床領域的嚴重問題。盡管目前萬古霉素已經廣泛用于由MRSA引起的傳染性疾病，但是由于其副作用，它有難于用藥的缺陷，并且認為隨著它的使用將會進一步增加糖肽耐藥性細菌。此外，最近報道分離出的甲氧苯青霉素耐藥性凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)增多。在此情況下，需要開發更安全的具有優異抗-MRSA活性和抗-MRCNS活性的藥物。
發明公開本發明的一個目的是提供對革蘭氏陽性細菌、尤其是對MRSA和MRCNS具有優異抗菌活性的β-內酰胺抗生素。
本發明者已經作了大量的研究，發現下式[1]化合物可有效抗革蘭氏陽性細菌，尤其是對MRSA和MRCNS具有優異抗菌活性，并且已經完成了本發明。
也就是本發明涉及(1)下式[1]的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯；
其中R1為低級烷基或羥基取代的低級烷基；R2為氫原子或低級烷基；X為氧原子、硫原子或亞氨基(NH)；m和n獨立為整數0-4并且m和n之和為0-4；Y1為鹵素原子、氰基、任選保護的羥基、任選保護的氨基、低級烷氧基、低級烷基氨基、任選保護的羧基、任選取代的氨基甲酰基或任選取代的低級烷基；Y2為氫原子、任選取代的低級烷基、氰基或-C(R3)＝NR4(其中R3和R4獨立為氫原子、任選取代或保護的氨基或任選取代的低級烷基，或者R3和R4可以相互結合并與它們連接的氮原子一起構成5-元至7-元雜環)，條件是1-4個Y1可以存在于同一環上，2個Y1可以存在于同一碳原子上，(2)上述(1)的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，其中m和n之和為2，(3)上述(1)的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，其中m和n之和為3，(4)上述(1)的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，其中所述β-內酰胺化合物為下式[1a]的β-內酰胺化合物； 其中R1、R2、X、m、n、Y1和Y2定義同上，(5)上述(4)的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，其中m和n之和為2，(6)上述(4)的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，其中m和n之和為3，
(7)上述(1)-(6)任一項的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，其中X為硫原子，(8)上述(1)-(7)任一項的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，其中R1為1-(R)-羥基乙基，(9)一種制備式[1]的β-內酰胺化合物或其鹽的方法 其中R1為低級烷基或羥基取代的低級烷基；R2為氫原子或低級烷基；X為氧原子、硫原子或亞氨基(NH)；m和n獨立為整數0-4并且m和n之和為0-4；Y1為鹵素原子、氰基、任選保護的羥基、任選保護的氨基、低級烷氧基、低級烷基氨基、任選保護的羧基、任選取代的氨基甲酰基或任選取代的低級烷基；Y2為氫原子、任選取代的低級烷基、氰基或-C(R3)＝NR4(其中R3和R4獨立為氫原子、任選取代或保護的氨基或任選取代的低級烷基，或者R3和R4可以相互結合并與它們連接的氮原子一起構成5-元至7-元雜環)，條件是1-4個Y1可以存在于同一環上，2個Y1可以存在于同一碳原子上；所述方法包括在堿存在下，使式[2]化合物 其中R1a為低級烷基、羥基取代的低級烷基或被保護基團保護的羥基取代的低級烷基，R2定義同上，R5為羧基的保護基團，L為羥基的活性酯，與式[3]化合物反應
其中m、n、X和Y1定義同上，Y3為氫原子、任選取代的低級烷基、氰基或-C(R3)＝NR4a(其中R3定義同上，R4a為氫原子、任選取代或保護的氨基、任選取代的低級烷基或亞氨基的保護基團，或者R3和R4a可以相互結合并與它們連接的氮原子一起構成5-元至7-元雜環)；或者使式[2]化合物與式[3]化合物的硫醇鹽反應獲得式[4]化合物 其中R1a、R2、R3、m、n、X、Y1和Y3定義同上，然后適當組合進行選自以下的合適反應和去除R5和Y1的羧基保護基團去除R1a和Y1的羥基保護基團、去除Y3的氨基保護基團、去除Y1的氨基保護基團(隨后任選亞氨基化Y3的去除保護基團的氨基)或去除Y3的亞氨基保護基團，(10)一種藥用組合物，所述藥用組合物包含以上(1)-(8)任一項闡述的β-內酰胺化合物或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，(11)一種抗菌藥物，所述藥物包含以上(1)-(8)任一項闡述的β-內酰胺化合物或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯。
實施本發明的最佳方式本發明低級烷基包括直鏈或支鏈C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
羥基取代的低級烷基包括1-6個碳原子的羥基烷基，例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、1-羥基丙基和2-羥基丙基。低級烷氧基包括直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。低級烷基氨基包括被直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的單或雙取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、甲基乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二(正丙基)氨基、二(異丙基)氨基、二(正丁基)氨基、二(正戊基)氨基和二(正己基)氨基。鹵素原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。5-7元雜環包括，例如3，4-二氫-2-H-吡咯環、2，3，4，5-四氫吡啶環、3，4，5，6-四氫-2-H-吖庚因環等。任選取代的低級烷基的取代基包括羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、低級烷基羰基、低級烷基羰氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵素原子、氰基、-NR6R7(其中R6和R7獨立為氫原子或低級烷基，或者R6和R7可以與氮原子結合在一起構成5-7元環，例如吡咯烷、哌啶、氮雜庚環、嗎啉、哌嗪或N-低級烷基哌嗪)、-CONR6R7(其中R6和R7定義同上)、-NR6aCOR7a(其中R6a和R7a獨立為氫原子或低級烷基)、-OCONR6R7(其中R6和R7定義同上)、-SO2NR6R7(其中R6和R7定義同上)、-NR6aSO2NR6R7(其中R6a、R6和R7定義同上)、-NR6aCONR6R7(其中R6a、R6和R7定義同上)以及-COOCH2OCOR8(其中R8為低級烷基)。這些取代基可以被合適的保護基團保護。只要化學上可能，取代位置不受限制，但是可能有一個或多個取代基。
低級烷基羰基包括直鏈或支鏈C2-7烷基羰基，例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基和正己基羰基。低級烷基羰氧基包括直鏈或支鏈C2-7烷基羰氧基，例如甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、異丙基羰氧基、正丁基羰氧基、異丁基羰氧基、叔丁基羰氧基、正戊基羰氧基和正己基羰氧基。
低級烷氧基羰基包括直鏈或支鏈C2-7烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。
低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基和低級烷基磺酰基的低級烷基部分包括直鏈或支鏈C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
任選取代的氨基甲酰基的取代基包括1個或2個低級烷基、與氨基甲酰胺的氮原子構成的吡咯烷、哌啶以及氮雜環庚烷。
任選取代的氨基的取代基包括1個或2個低級烷基，取代的氨基包括與氨基甲酰胺的氮原子構成的吡咯烷、哌啶和氮雜環庚烷。
任選取代的5-7元雜環的取代基包括，例如低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷基羰氧基、低級烷氧基羰基、羧基和鹵素原子和氰基。
羧基的保護基團可以為任何常規保護基團，但是優選例如1-5個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基(例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基等)、1-5個碳原子的鹵代低級烷基(例如2-碘代乙基、2，2，2-三氯代乙基)、1-5個碳原子的烷氧基甲基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基)、1-5個碳原子的低級脂肪族酰氧基甲基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)、1-(C1-C5)低級烷氧基羰氧基乙基(例如1-乙氧基羰氧基乙基)、取代或未取代的芳烷基(例如芐基、對甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基)、3-7個碳原子的低級鏈烯基(例如烯丙基、3-甲基烯丙基)、二苯甲基或2-苯并[c]呋喃酮基。
羥基或氨基的保護基團可以為任何常規保護基團，優選1-5個碳原子的低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、1-5個碳原子的鹵代烷氧基羰基(例如2-碘代乙氧基羰基、2，2，2-三氯代乙氧基羰基)、3-7個碳原子的取代或未取代的低級鏈烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)、取代或未取代的芳烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、鄰硝基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基)或三烷基甲硅烷基(例如三甲硅烷基、三乙硅烷基、叔丁基二甲硅烷基)。
式[1a]的β-內酰胺化合物中，Y1的優選取代基為C1-3烷基(例如甲基、乙基、異丙基等)、羥基甲基、氯代甲基、氟代甲基、甲氧基甲基、氨基甲酰基氧基甲基、脲基甲基、氨磺酰甲基、氨磺酰氨基甲基、氨基甲酰基等，Y2的優選取代基優選氫原子、C1-3烷基(例如甲基、乙基、異丙基等)、亞氨基甲基(-CH＝NH)、-C(CH3)＝NH等。
以上式[1]化合物的藥學上可接受的鹽為常規無毒性鹽。這樣的鹽包括分子內羧酸鹽、無機堿(例如鈉、鉀、鈣、鎂、鋁)鹽、有機堿(例如三乙銨、吡啶、二異丙基銨)鹽或者與3位側鏈的陽離子(季銨離子)構成分子內鹽。舉例來說有分子內堿鹽、無機酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸)鹽或者有機酸(例如甲酸、乙酸、乙二酸、甲磺酸、苯磺酸)鹽。
以上式[1]的無毒性酯包括在氨基甲酰抗菌藥物的2位羧基的常規藥學上可接受的酯，所述酯可以為在活體容易水解的酯，例如含乙酰氧基甲基、1-(乙氧基羰氧基)乙基以及2-苯并[c]呋喃酮基的酯。
式[1]的內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯可以為其酸酐、水合物或溶劑化物形式。
以下更具體地示例性說明制備本發明化合物的方法。
式[4]化合物 其中R1a、R2、R5、m、n、X、Y1和Y3定義同上，可以如下制備在堿存在下，在惰性.溶劑中使式[2]化合物
其中R1a、R2、R5和L定義同上，與式[3]化合物反應 其中m、n、X、Y1和Y3定義同上，或者在惰性溶劑中使式[2]化合物與式[3]化合物的硫醇鹽反應。
羥基的活性酯包括，例如取代或未取代的芳基磺酸酯(例如苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、對硝基苯磺酸酯、對溴代苯磺酸酯等)、1-5個碳原子的低級烷基磺酸酯(甲基磺酸酯、乙基磺酸酯等)、1-5個碳原子的鹵代烷基磺酸酯(例如三氟甲基磺酸酯等)、芳基磷酸酯(例如二苯基磷酸酯等)或鹵化物例如氯化物、溴化物、碘化物，它是與鹵化氫的酯。優選的羥基活性酯可以為對甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯和二苯基磷酸酯。
用于在堿存在下使式[2]化合物與式[3]化合物反應獲得式[4]化合物的惰性溶劑包括例如二噁烷、四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、苯、甲苯、六甲基磷酰胺或這些溶劑的混合物。
堿包括例如無機堿(例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀)或有機堿(例如吡啶、二甲基氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))。尤其優選的堿為DBU。應該使用足量的堿使反應進行，通常使用硫醇化合物[3]用量的1-3當量。
應該使用足量的硫醇化合物[3]使反應進行，其用量可以大大過量，但是通常使用化合物[2]用量的1-2當量。
進行反應的溫度為-78℃～+60℃，優選溫度為-40℃～+40℃。此外，反應完成后，由此獲得的產物通過有機化學的常規技術分離。
用于使式[2]化合物與式[3]化合物的硫醇鹽反應獲得式[4]化合物的惰性溶劑包括例如二噁烷、四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、苯、甲苯、六甲基磷酰胺或這些溶劑的混合物。
在以上反應中，應該使用足量的硫醇鹽使反應進行，其用量可以大大過量，但是通常使用化合物[2]用量的1-2當量。
進行反應的溫度為-78℃～+60℃，更優選溫度為-40℃～+40℃。反應完成后，由此獲得的產物通過有機化學的常規技術分離。
由硫醇化合物[3]與堿反應制備所述硫醇鹽。堿包括例如無機堿(例如氫化鈉、氫化鉀)、金屬醇化物(例如叔丁醇鉀、甲醇鈉)或金屬氨化物(氨基化鈉、二異丙基氨基化鋰、二硅烷氨基化鋰(lithiumdisilazide))。
式[1]的β-內酰胺化合物由如以下獲得用化合物[4]按照常規方式反應，將以下反應與去除R5和Y1的羧基保護基團任選組合或同時進行，例如除去R1a或Y1的羥基保護基團、除去Y1的氨基保護基團、除去Y3的氨基保護基團(隨后亞氨基化去除了保護基團的氨基)或去除Y3的亞氨基保護基團。
用酸、堿或還原劑按照眾所周知的方法去除這些保護基團，參見例如T.W.GreeneProtective Groups in Organic Synthesis，J.Wiley &Sons Inc.，1981。酸優選三氟乙酸、甲酸、三氟化硼、氯化鋁等或這些酸的混合物。堿優選堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬硫化物(硫化鈉、硫化鉀等)或氟化四丁銨。還原方法包括例如用鋅和乙酸氫化、用氫和碳-鈀或鉑等氫化。這里也可使用鈀(O)化合物。
溶劑可以為對反應沒有不利影響的任何溶劑，包括例如水、醇(例如甲醇、乙醇)、醚(例如四氫呋喃、二噁烷)、脂肪酸(例如乙酸)或這些溶劑的混合物。通過適當地降低或升高反應溫度有可能抑制或促進反應。反應溫度范圍優選-30℃～+40℃。反應完成后，由此獲得的產物通過有機化學的常規技術分離，例如通過中和反應混合物，將其用吸收樹脂等柱色譜法處理，收集包含所需化合物的部分，然后冷凍干燥產物。
通式(2)的化合物為已知的，可以用JP 63-55514 B公開的方法制備。
通式(3)的硫醇化合物根據以下流程制備用適當的氨基酸制備含不飽和酯部分的環狀胺衍生物(B)，然后將其轉化為巰基噻唑衍生物(C)。如果需要，可用旋光性中間體制備旋光性巰基噻唑衍生物(C)。
其中Ra為任選取代的低級烷基，Rb為氨基的保護基團，p為整數0或1。
當化合物B由化合物A開始制備，使用 JP 1-233270 B介紹的方法。當化合物C由化合物B開始制備，按照已知方法制備化合物C，例如K.Hofmann，Heterocyclic Chemistry vol.6(1953)，J.V.Metzger，同上vol.34(1979)，I.J.Turchi，同上vol.45(1986)，Interscience Publishers，Inc.或A.R.Katritzky，Advances in HeterocyclicChemistry，vol.32(1982)，Academic Press或其組合方法。
上述式[1]化合物可能有基于碳青霉烯環的4-、5-和6-位不對稱碳原子的旋光異構體，如下式所示 只用一個分子式以方便表示所有這些異構體。當是，不應當因此解釋為對本發明范圍的限制，本發明范圍包括所有異構體和基于各個不對稱碳原子的異構體混合物。此外，優選的異構體為以下的異構體當R2為氫原子時，5位碳原子具有R構型的異構體，例如(5R，6R)化合物或(5R，6S)化合物；當R2為烷基時，4位碳原子具有R構型，5位碳原子具有S構型的異構體，例如(4R，5S，6S)化合物或(4R，5S，6R)化合物。此外，當R1為1-羥基乙基時，化合物[1]可以在8位有R構型或S構型的異構體，如上式所示，優選在8位為R構型的異構體。它也有由于取代基Y1的異構體。
用初始化合物[2]和[3]的各自相應的異構體制備上述構型的異構體。
本發明式[1]化合物為含有吡咯硫代基團并且在碳青霉烯環的3位有不同取代基的新型β-內酰胺化合物，這些化合物具有很強的抗菌活性并可用作藥物。
下表1提供通過本發明獲得的式[1]的代表性化合物實例。
表1-1 化合物R1R2X A編號1 CH(OH)CH3CH3S 2 CH(OH)CH3CH3S 3 CH(OH)CH3CH3S 4 CH(OH)CH3CH3S 5 CH(OH)CH3CH3S 6 CH(OH)CH3CH3S 7 CH2CH3CH3O 8 CH2OHHNH
表1-2 化合物R1R2X A編號9 CH(OH)CH3CH3S 10 CH(OH)CH3CH3S 11 CH(OH)CH3CH3S 12 CH(OH)CH3CH3S 13 CH(OH)CH3CH3S 14 CH(OH)CH3CH3S 15 CH(OH)CH3CH3S 16 CH(OH)CH3CH3S
表1-3 化合物R1R2X A編號17 CH(OH)CH3CH3S 18 CH(OH)CH3CH3S 19 CH(OH)CH3CH3S 20 CH(OH)CH3CH3S 21 CH(OH)CH3CH3S 22 CH(OH)CH3CH3S 23 CH(OH)CH3CH3S 24 CH(OH)CH3CH3S
表1-4 化合物R1R2X A編號25 CH(OH)CH3CH3S 26 CH(OH)CH3CH3S 27 CH(OH)CH3CH3S 28 CH(OH)CH3CH3S 29 CH(OH)CH3CH3S 30 CH(OH)CH3CH3S 31 CH(OH)CH3CH3S 32 CH(OH)CH3CH3S
表1-5 化合物R1R2X A編號33 CH(OH)CH3CH3S 34 CH(OH)CH3CH3S 35 CH(OH)CH3CH3S 36 CH(OH)CH3CH3S 37 CH(OH)CH3CH3S 38 CH(OH)CH3CH3S 39 CH(OH)CH3CH3S 40 CH(OH)CH3CH3S
表1-6 化合物R1R2X A編號41 CH(OH)CH3CH3S 42 CH(OH)CH3CH3S 43 CH(OH)CH3CH3S 44 CH(OH)CH3CH3S 45 CH(OH)CH3CH3S 46 CH(OH)CH3CH3S 47 CH(OH)CH3CH3S 48 CH(OH)CH3CH3S
表1-7 化合物R1R2X A編號49 CH(OH)CH3CH3S 50 CH(OH)CH3CH3S 51 CH(OH)CH3CH3S 52 CH(OH)CH3CH3NH 53 CH(OH)CH3CH3S 54 CH(OH)CH3CH3S 55 CH(OH)CH3CH3S 56 CH(OH)CH3CH3S
表1-8 化合物R1R2X A編號57 CH(OH)CH3CH3S 68 CH(OH)CH3CH3S 59 CH(OH)CH3CH3S 60 CHMe2CH3O 61 CH2CH3H NH 62 CH(OH)CH3CH3S 63 CH(OH)CH3CH3S 64 CH(OH)CH3CH3S
表1化合物具有如上所述立體異構體，這些示例性化合物也包括它們的所有異構體。
以上式[1]表示的本發明新型β-內酰胺化合物對許多不同致病細菌具有抗菌活性，所述細菌包括革蘭氏陽性細菌例如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、釀膿鏈球菌(streptococcus pyogenes)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)和革蘭氏陰性細菌例如大腸桿菌(Escherichia coli)、變形桿菌屬(Prbteus)、肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、布蘭漢氏菌屬(Branhamella)，尤其是對革蘭氏陽性細菌以及MRSA和MRCNS具有很強的抗菌活性。
更進一步，本發明化合物[1]的各個化合物在一定程度上不相同，但是更多降低了中樞神經副作用以及更多改善了化合物[1]的物理化學性質例如作為藥物應該具備的水溶性。這些性質是本發明的特征性質。
眾所周知一種腎臟酶脫氫肽酶-I(DHP-I)可以容易地水解天然來源的碳青霉烯化合物，但是也為碳青霉烯化合物的部分本發明化合物對DHP-I穩定，因此本發明化合物可以單獨使用，但是如果需要，可以將DHP-I抑制劑與本發明化合物一起使用。
當作為抗細菌藥物用于治療由細菌引起的傳染性疾病時，本發明化合物用藥通過例如以片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑等口服用藥或者胃腸外用藥例如靜脈注射、肌內注射或直腸內用藥。
上述的適當用藥形式可以如下制備將活性成分與常規的藥學上可接受的載體、賦形劑、粘合劑、穩定劑等混合。當以注射形式用藥時，其中可加入藥學上可接受緩沖劑、增溶劑、等滲劑等。
化合物[1]的劑量根據癥狀、年齡、體重、用藥形式、用藥頻率等變化，但是成年人通常用量為100～3000mg/天，可一次給予或分為若干劑量單位給予。除此之外，如果需要，化合物[1]的劑量可以增加或減少。
本發明通過實施例更具體地說明，但是不應該解釋為對本發明的限制。
以下縮寫用于實施例。
PNB對硝基芐基PMB對甲氧基芐基Ph苯基TMS三甲硅烷基TBDMS叔丁基(二甲基)甲硅烷基ALOC(烯丙氧基)羰基Z(芐氧基)羰基Me甲基Et乙基iPr異丙基t-Bu叔丁基Bn芐基MOM甲氧基甲基MS甲磺酰基Tf三氟甲磺酰基THF四氫呋喃DMFN，N-二甲基甲酰胺DBU1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯實施例1 a)在0℃，將雙(三甲基硅烷)氨基化鋰(lithiumhexamethyldisilazide)的THF溶液(1M，0.20ml，0.20mmol)加入(2S)-2-甲基-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(54mg，0.20mmol)的THF(0.20ml)/DMF(0.20ml)懸浮液，將混合物攪拌25分鐘。在0℃向反應混合物中加入(4R，5R，6S)-(34(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，0.76g，0.40mmol)，將溶液在冰箱靜置15小時。在反應溶液中加入冰水，反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯)提純獲得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-5-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(85mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.09(9H，s)，1.06-1.10(3H，m)，1.15-1.40(6H，m)，3.21-3.24(1H，m)，3.40-3.59(1H，m)，4.15-4.22(2H，m)，4.37-4.85(7H，m)，5.15-5.48(4H，m)，5.87-6.02(2H，m)，6.31-6.36(1H，m)，7.09-7.12(1H，m)。
b)在0℃，在(4R，5S，6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-5-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(85mg，0.14mm0l)的THF(6ml)溶液申加入水，然后用1N鹽酸將溶液pH調節至約3，攪拌10分鐘。反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，反應混合物用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/2)提純獲得淺黃色無定形的(4R，5S，6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-5-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(60mg，80％)。
c)(4R，5S，6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-5-甲基-2，5-氫-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(70mg，0.13mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入乙酸(19μl)和三丁基氫化錫(0.32ml，1.2mmol)，在室溫下加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(91mg，0.013mmol)。10分鐘后將反應混合物傾入冰(10g)和磷酸鹽緩沖液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物用分液漏斗分離后，有機層用水萃取兩次，水層用二氯甲烷(3ml)洗滌兩次。減壓蒸去水層的有機溶劑，殘余物用聚合物色譜法(CHP-20P)提純。合并用1-3％THF水溶液洗提的部分，冷凍干燥獲得白色無定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-3-({4-[(5R)-5-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(26.9mg)。
IR(KBr)3406，2969，1760，1599，1391cm-11H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.4Hz)，1.38(3H，d，J＝6.8Hz)，3.10-3.24(1H，m)，3.35(1H，dd，J＝2.6，6.0Hz)，4.05-4.15(2H，m)，4.23-4.37(2H，m)，6.25(1H，s)，7.50(1H，s)。
實施例2 a)按照實施例1的相同方法，用(2R)-2-甲基-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯作為硫醇化合物，由此獲得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(5R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-5-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.11(9H，s)，1.08-1.12(3H，m)，1.22-1.25(3H，m)，1.37-1.43(3H，m)，3.24(1H，dd，J＝6.2，2.9Hz)，3.37-3.58(1H，m)，4.17-4.24(2H，m)，4.40-4.87(7H，m)，5.21-5.50(4H，m)，5.91-6.05(2H，m)，6.34-6.38(1H，m)，7.10-7.14(1H，m)。
b)(4R，5S，6S)-3-[(4-{(5R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-5-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(42mg，0.070mmol)的乙酸乙酯(4ml)溶液中加入水，然后用2N鹽酸將溶液pH調節至約2。攪拌10分鐘后，溶液中再加入THF，將溶液攪拌20分鐘。獲得的混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，溶液用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑。在0℃，在殘余物(37.6mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三丁基氫化錫(0.17ml)、乙酸(10μl)和雙(三苯基膦)氯化鈀(5mg)，將混合物在相同溫度攪拌10分鐘。反應混合物中加入磷酸鹽緩沖液(50mM，pH7，25ml)和二氯甲烷(20ml)。分離出水層，二氯甲烷層用水萃取兩次。合并的水層用二氯甲烷(3ml)洗滌兩次。減壓蒸去水層的有機溶劑，殘余物用聚合物色譜法(CHP-20P)提純。合并用1-3％THF水溶液洗提的部分，冷凍干燥獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-3-({4-[(5S)-5-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝7.2Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，1.31(3H，d，J＝6.8Hz)，3.10-3.20(1H，m)，3.32(1H，dd，J＝5.9，2.9Hz)，4.03-4.28(4H，m)，6.23(1H，brs)，7.45(1H，s)。
實施例3 a)在0℃，將雙(三甲基硅烷)氨基化鋰的THF溶液(1M，1.26ml，1.26mmol)加入(6S)-6-甲基-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(373 mg，1.26mmol)的THF(15ml)溶液，將混合物攪拌10分鐘。在0℃向反應溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，4.80g，2.52mmol)，將溶液在冰箱靜置60小時。在反應溶液中加入冰水，反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯)提純獲得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(590mg，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.06-1.12(3H，m)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，1.29-1.32(3H，m)，2.37-2.45(1H，m)，2.46-2.59(1H，m)，2.46-2.59(1H，m)，3.00-3.12(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝6.4，2.9Hz)，3.42-3.61(1H，m)，4.16-4.40(3H，m)，4.62-4.87(5H，m)，5.20-5.50(4H，m)，5.90-6.04(2H，m)，6.61-6.64(1H，m)，7.10-7.13(1H，m)。
b)在0℃，在(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(640mg，1.04mmol)的THF(30ml)溶液中加入水，然后用1N鹽酸將溶液pH調節至約3，攪拌10分鐘。反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，反應混合物用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/2)提純獲得淺黃色無定形的(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(547mg，97％)。
c)(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(270mg，0.49mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入乙酸(73μl)和三丁基氫化錫(1.23ml，4.6mmol)，在室溫下加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(36mg，0.051mmol)。10分鐘后將反應混合物傾入冰(10g)和磷酸鹽緩沖液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物用分液漏斗分離后，有機層用水萃取兩次，水層用二氯甲烷(3ml)洗滌兩次。減壓蒸去水層的有機溶劑，殘余物用聚合物色譜法(CHP-20P)提純。合并用3-5％THF水溶液洗提的部分，冷凍干燥獲得白色無定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-3-({4-[(6S)-6-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(151.5mg)。
IR(KBr)3409，2971，1760，1596，1390，1264，1148，1028cm-11H NMR(300MHz，D2O)δ0.91(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10(3H，d，J＝5.7Hz)，1.32(3H，d，J＝6.8Hz)，2.58-2.63(2H，m)，3.09-3.26(2H，m)，3.30-3.34(1H，m)，3.42-3.51(1H，m)，4.01-4.11(3H，m)，6.28(1H，s)，7.44(1H，s)。
實施例4 a)按照實施例1的相同方法，用(6R)-6-甲基-4-(2-巰基-1，3-噻唑4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯作為硫醇化合物，由此獲得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.09(9H，s)，1.04-1.10(3H，m)，1.15-1.29(6H，m)，2.34-2.57(2H，m)，2.96-3.11(1H，m)，3.19-3.24(1H，m)，3.38-3.58(1H，m)，4.13-4.38(3H，m)，4.59-4.85(5H，m)，5.16-5.48(4H，m)，5.85-6.02(2H，m)，6.61(1H，m)，7.08-7.10(1H，m)。
b)按照實施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-3-({4-[(6R)-6-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.89-0.91(3H，m)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，2.58-2.67(2H，m)，3.07-3.35(3H，m)，3.43-3.53(1H，m)，4.00-4.12(3H，m)，6.28(1H，s)，7.44(1H，s)。
IR(KBr)3422，1771cm-1實施例5 a)在0-5℃，將雙(三甲基硅烷)氨基化鋰的THF溶液(1M，0.62ml，0.62mmol)加入(6S)-6-異丙基-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(202mg，0.62mmol)的THF(1.0ml)溶液，將混合物攪拌15分鐘。在0℃向反應溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，2.37g，1.2mmol)，將溶液在冰箱靜置16小時。在反應溶液中加入冰水，反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯1/5→1/3)提純獲得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-異丙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(0.24g，61％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.00(9H，s)，0.88-1.00(9H，m)，1.11-1.14(3H，m)，1.87(1H，sesq)，J＝7.3Hz，2.22-2.48(2H，m)，2.88-3.14(2H，m)，3.27-3.47(1H，m)，3.97-4.77(8H，m)，5.06-5.38(4H，m)，5.77-5.93(2H，m)，6.71(1H，brs)，6.99(1H，brs)。
b)在0℃，在(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-異丙0基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(204mg，0.32mmol)的THF(20ml)溶液中加入水，然后加入1N鹽酸。將溶液pH調節至約3，攪拌1小時。反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，反應混合物用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，將殘余物(0.25g)溶于二氯甲烷(25ml)。溶液中加入乙酸(46μl，0.80mmol)和三丁基氫化錫(0.86ml，3.2mmol)，然后在室溫加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(22.5mg，0.032mmol)。10分鐘后將反應混合物傾入冰(10g)和磷酸鹽緩沖液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物用分液漏斗分離后，有機層用水萃取兩次，水層用二氯甲烷(3ml)洗滌兩次。減壓蒸去水層的有機溶劑，殘余物用聚合物色譜法(CHP-20P)提純。合并用3％THF水溶液洗提的部分，冷凍干燥獲得白色無定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(6S)-6-異丙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(74.2mg，純度95％，收率50％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.90-0.95(9H，m)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，1.93(1H，1.5個峰，J＝6.6Hz)，2.59-2.67(2H，m)，3.06-3.23(2H，m)，3.29-3.34(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.72-3.77(1H，m)，4.04-4.11(2H，m)，6.40(1H，s)，7.45(1H，s)。
IR(KBr)3362，2968，1760，1599，1390cm-1實施例6 a)在0-5℃，將雙(三甲基硅烷)氨基化鋰的THF溶液(1M，0.29ml，0.29mmol)加入(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(122mg，0.29mmol)的THF(4.3ml)溶液，將混合物攪拌10分鐘。在0℃向反應溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，1.09g，0.58mmol)，將溶液在冰箱靜置19小時。在反應溶液中加入冰水，反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，將殘余物溶于THF(5.65ml)。在0-5℃向溶液中加入乙酸(215μl)和氟化四丁銨的THF溶液(1M，1.5ml，1.5mmol)。反應20小時后，在反應混合物中加入冰水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/3→含10％甲醇的氯仿)提純獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羥基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(110mg，68％)。
IR(KBr)3426，2933，1772，1700，1559，1457，1136cm-11H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝7.3Hz)，1.31(3H，d，J＝6.2Hz)，2.50(1H，d，J＝17.4Hz)，2.62-2.73(1H，m)，3.25(1H，d，J＝2.8，7.0Hz)，3.45-3.96(4H，m)，4.17-4.27(2H，m)，4.41-4.86(6H，m)，5.19-5.47(4H，m)，5.87-6.03(2H，m)，6.63(1H，s)，7.11(1H，s)。
b)(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羥基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(110mg，0.20mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入乙酸(28μl)和三丁基氫化錫(0.54ml，2.6mmol)，然后在室溫下加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(14mg，0.020mmol)。10分鐘后將反應混合物傾入冰(10g)和磷酸鹽緩沖液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物用分液漏斗分離后，有機層用水萃取兩次，水層用二氯甲烷(3ml)洗滌兩次。減壓蒸去水層的有機溶劑，殘余物用聚合物色譜法(CHP-20P)提純。合并用1-3％THF水溶液洗提的部分，冷凍干燥獲得白色無定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(2R)-2-(羥基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(51mg，收率54％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝7.0Hz)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，2.35-2.65(2H，m)，3.08-3.18(1H，m)，3.30-3.44(2H，m)，3.60(1H，dd，J＝6.8，12.5z)，3.72-3.82(3H，m)，4.03-4.13(2H，m)，6.38(1H，s)，7.41(1H，s)。
實施例7 a)在0-5℃，將氫化鈉(60w/w％，13.3mg，0.33mmol)加入(2S)-2-(羥基甲基)-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(純度70％，139mg，0.33mmol)的THF(1.0ml)/DMF(0.5ml)混合物，將混合物攪拌10分鐘。在0℃向反應溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，1.27g，0.67mol)，將溶液在冰箱靜置16小時。在反應溶液中加入冰水，在0-5℃用1N鹽酸將溶液pH調節至3。將混合物攪拌30分鐘后，反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用薄層色譜法(含10％甲醇的氯仿)提純獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羥基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(87mg，46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(3H，d，J＝7.3Hz)，1.21(3H，d，J＝6.0Hz)，2.38-2.63(2H，m)，3.15(1H，dd，J＝2.8，6.8Hz)，3.37-3.85(4H，m)，4.30-4.65(5H，m)，4.73(1H，dd，J＝5.3，13.2Hz)，5.10-5.37(4H，m)，5.78-5.93(2H，m)，6.54(1H，brs)，7.01(1H，s)。
b)(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羥基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(28mg，0.05mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入乙酸(7.2μl)和三丁基氫化錫(135ml，0.50mmol)，然后在室溫下加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(3.5mg，0.005mmol)。10分鐘后將反應混合物傾入冰(10g)和磷酸鹽緩沖液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物用分液漏斗分離后，有機層用水萃取兩次，水層用二氯甲烷(3ml)洗滌兩次。減壓蒸去水層的有機溶劑，殘余物用聚合物色譜法(CHP-20P)提純。合并用1-3％THF水溶液洗提的部分，冷凍干燥獲得白色無定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(2S)-2-(羥基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(3.9mg)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.91(3H，d，J＝7.0Hz)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，2.20-2.33(1H，m)，2.44-2.53(1H，m)，3.08-3.73(7H，m)，4.02-4.13(2H，m)，6.39(1H，s)，7.37(1H，s)。
實施例8 a)在0-5℃，將雙(三甲基硅烷)氨基化鋰的THF溶液(1M，0.58ml，0.58mmol)加入(2R)-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(172mg，0.58mmol)的THF(2.0ml)溶液，將混合物攪拌10分鐘。在0℃向反應溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，2.21g，1.2mmol)，將溶液在冰箱靜置16小時。在反應溶液中加入冰水，反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯1/4→1/3)提純獲得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(137mg，38％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.10(9H，s)，1.07(3H，d，J＝7.3Hz)，1.17(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，d，J＝6.2Hz)，2.28(1H，d，J＝17.2Hz)，2.67-2.79(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝2.7，6.2Hz)，3.56(1H，dd，J＝7.3，9.9Hz)，3.77-3.87(1H，m)，4.15-4.23(2H，m)，4.42-4.53(1H，m)，4.60-4.85(5H，m)，5.18-5.48(4H，m)，5.88-6.02(2H，m)，6.64(1H，brs)，7.06(1H，s)。
b)在0℃，在(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(137mg，0.22mmol)的THF(20ml)溶液中加入水，然后用1N鹽酸將溶液pH調節至約3。將溶液攪拌10分鐘。反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，反應混合物用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷(3ml)中。在溶液中加入乙酸(3μl)和三丁基氫化錫(0.59ml，22mmol)，然后在室溫下加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(15.6mg，0.02mmol)。10分鐘后將反應混合物傾入冰(10g)和磷酸鹽緩沖液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物用分液漏斗分離后，有機層用水萃取兩次，水層用二氯甲烷(3ml)洗滌兩次。減壓蒸去水層的有機溶劑，殘余物用聚合物色譜法(CHP-20P)提純。合并用3-8％THF水溶液洗提的部分，冷凍干燥獲得白色無定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-3-({4-[(2R)-2-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(59.3mg)。
R(KBr)3428，2971，1758，1602，1391，1263cm-11H NMR(300MHz，D2O)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.10(3H，d，J＝6.2Hz)，1.32(3H，d，J＝6.4Hz)，2.30-2.45(1H，m)，2.67-2.78(1H，m)，3.09-3.18(1H，m)，3.31-3.34(1H，m)，3.41-3.52(1H，m)，3.77(2H，brs)，4.05-4.13(2H，m)，6.35(1H，m)，7.42(1H，m)。
實施例9 a)在0-5℃，將雙(三甲基硅烷)氨基化鋰的THF溶液(1M，0.30ml，0.30mmol)加入(2S)-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(89mg，0.30mmol)的THF(2.0ml)溶液，將混合物攪拌10分鐘。在0℃向反應溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，1.2g，0.60mmol)，將溶液在冰箱靜置16小時。在反應溶液中加入冰水，反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯1/4→1/3)提純獲得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(87mg，47％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.09(9H，s)，1.10(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝7.0Hz)，1.21(3H，d，J＝6.2Hz)，2.28(1H，d，J＝16.3Hz)，2.67-2.79(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝2.9，6.2Hz)，3.46(1H，dd，J＝7.4，9.9Hz)，3.75-3.86(1H，m)，4.15-4.23(2H，m)，4.42-4.53(1H，m)，4.59-4.86(5H，m)，5.16-5.48(4H，m)，5.88-6.03(2H，m)，6.64(1H，brs)，7.08(1H，s)。
b)在0℃，在(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(87mg，0.14mmol)的THF(10ml)溶液中加入水(7ml)，然后用1N鹽酸將溶液pH調節至約3，攪拌1小時。反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，反應混合物用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷(2ml)中。在溶液中加入乙酸(20μl)和三丁基氫化錫(0.38ml，1.4mmol)，然后在室溫下加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(9.8mg，0.014mmol)。10分鐘后將反應混合物傾入冰(10g)和磷酸鹽緩沖液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物用分液漏斗分離后，有機層用水萃取兩次，水層用二氯甲烷(3ml)洗滌兩次。減壓蒸去水層的有機溶劑，殘余物用聚合物色譜法(CHP-20P)提純。合并用3-8％THF水溶液洗提的部分，冷凍干燥獲得白色無定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-3-({4-[(2S)-2-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(59.3mg)。
IR(KBr)3392，2970，1758，1599，1391，1263cm-11H NMR(300MHz，D2O)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，1.26(3H，d，J＝6.4Hz)，2.24-2.37(1H，m)，2.60-2.71(1H，m)，3.07-3.18(1H，m)，3.28-3.38(2H，m)，3.68(2H，brs)，4.03-4.10(2H，m)，6.35(1H，m)，7.39(1H，m)。
實施例10 a)按照實施例1的相同方法，用(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯作為硫醇化合物，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(甲氧基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.09(3H，d，J＝7.3Hz)，1.24(3H，d，J＝6.2Hz)，2.54(1H，d，J＝16.8Hz)，2.63-2.73(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝6.2，2.9Hz)，3.39-3.48(2H，m)，3.34(3H，s)，3.50-3.64(1H，m)，3.70-3.87(1H，m)，4.18-4.26(2H，m)，4.48-4.88(6H，m)，5.20-5.51(4H，m)，5.90-6.04(2H，m)，6.68(1H，brs)，7.12(1H，s)。
b)按照實施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(甲氧基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-[(羥基乙基)-3-({4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，2.38-2.49(1H，m)，2.59-2.66(1H，m)，3.09-3.20(1H，m)，3.30(3H，s)，3.31-3.33(1H，m)，3.48-3.65(3H，m)，3.73(2H，br s)，4.03-4.12(2H，m)，6.37(1H，s)，7.40(1H，s)。
實施例11 a)按照實施例1的相同方法，用(2S)-2-(氟代甲基)-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯作為硫醇化合物，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氟代甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.10(3H，d，J＝7.3Hz)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，2.57(1H，d，J＝16.7Hz)，2.69-2.80(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝6.2，2.9Hz)，3.49-3.60(1H，m)，3.78-3.94(1H，m)，4.08-4.99(10H，m)，5.22-5.50(4H，m)，5.90-6.04(2H，m)，6.69(1H，brs)，7.14(1H，s)。
b)按照實施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氟代甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-2-(氟代甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-[(羥基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝7.3Hz)，1.10(3H，d，J＝6.2Hz)，2.24-2.33(1H，m)，2.43-2.49(1H，m)，3.12-3.19(1H，m)，3.30-3.33(1H，m)，3.53-3.56(2H，m)，4.05-4.12(2H，m)，4.31-4.39(1H，m)，4.46-4.54(1H，m)，6.40-6.43(1H，m)，7.36(1H，s)。
實施例12 a)按照實施例1的相同方法，用(2R)-2-(氟代甲基)-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯作為硫醇化合物，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氟代甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.13(3H，d，J＝7.3Hz)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，2.57(1H，d，J＝16.9Hz)，2.69-2.80(1H，m)，3.25(1H，dd，J＝6.2，2.7Hz)，3.44-3.59(1H，m)，3.78-3.94(1H，m)，4.11-5.00(10H，m)，5.22-5.50(4H，m)，5.90-6.05(2H，m)，6.68(1H，br s)，7.15(1H，s)。
b)按照實施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氟代甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-2-(氟代甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-[(羥基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.10(3H，d，J＝6.2Hz)，2.38-2.50(1H，m)，2.55-2.63(1H，m)，3.09-3.19(1H，m)，3.31-3.34(1H，m)，3.48-3.62(1H，m)，3.68-3.72(2H，m)，4.04-4.12(2H，m)，4.40-4.45(1H，m)，4.55-4.61(1H，m)，6.39-6.42(1H，m)，7.40(1H，s)。
實施例13
a)在0℃，將雙(三甲基硅烷)氨基化鋰的THF溶液(1M，0.19ml，0.19mmol)加入(2S)-2-(氯代甲基)-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(64mg，0.19mmol)的THF(1.0ml)溶液，將混合物攪拌10分鐘。在0℃向反應溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，0.74g，0.38mmol)，將溶液在冰箱靜置15小時。在反應溶液中加入冰水，反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯)提純獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氯代甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(54mg，43％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.11(9H，s)，1.07(3H，d，J＝7.4Hz)，1.21(3H，d，J＝6.0Hz)，2.68-2.75(2H，m)，3.22(1H，dd，J＝2.7，6.4Hz)，3.47-3.60(3H，m)，3.73-3.90(1H，m)，4.15-4.22(2H，m)，4.42-4.86(6H，m)，5.20-5.35(3H，m)，5.45(1H，dd，J＝1.5，17.2Hz)，5.88-6.03(2H，m)，6.65(1H，brs)，7.12(1H，s)。
b)在0℃，在(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氯代甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(54mg，0.083mmol)的THF(4ml)溶液中加入水(7ml)，然后用1N鹽酸將溶液pH調節至約2，攪拌15分鐘。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將溶液調節至pH7.5，用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷(2ml)。在0℃向溶液中加入乙酸(12μl)、三丁基氫化錫(0.23ml)和雙(三苯基膦)氯化鈀(5.8mg，0.014mmol)，將混合物在同一溫度攪拌10分鐘。反應混合物中加入磷酸鹽緩沖液(50mM，pH7，25ml)和二氯甲烷(20ml)。分離出水層后，二氯甲烷層用水萃取，水層用二氯甲烷(3ml)洗滌兩次。減壓蒸去水層的有機溶劑，殘余物用聚合物色譜法(CHP-20P)提純。合并用1-3％THF水溶液洗提的部分，冷凍干燥獲得白色無定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(2S)-2-(氯代甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(22.5mg，46％)。
IR(KBr)3398，2968，1760，1601，1389，1264 cm-11H NMR(300MHz，D2O)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.08(3H，d，J＝6.2Hz)，2.67-2.75(2H，m)，3.14(1H，dd，J＝7.3，9.7Hz)，3.31(1H，dd，J＝2.8，5.9Hz)，3.75-3.95(5H，m)，4.02-4.11(2H，m)，6.37(1H，m)，7.43(1H，m)。
實施例14 a)在-70℃，將正丁基鋰的己烷溶液(1.56M，68ml，0.11mmol)加入(2 S)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(37.8mg，0.11mmol)的THF(1.0ml)/DMF(0.5ml)溶液。將混合物升至0℃，然后攪拌15分鐘。在0℃向反應溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，0.42g，0.22mmol)，將溶液在冰箱靜置13小時。在反應溶液中加入冰水，反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯)提純獲得粗制的(4R，5S，6S)-3-{[4-((2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]硫基}-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(154mg)。
在0℃向由此獲得的粗制(4R，5S，6S)-3-{[4-((2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]硫基}-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的THF(4ml)溶液中加入水，然后用1N鹽酸將溶液pH調節至約2，攪拌15分鐘。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將溶液調節至pH7.5，用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷(2ml)。在0℃向溶液中加入乙酸(47μl)、三丁基氫化錫(0.84ml)和雙(三苯基膦)氯化鈀(21.8mg，0.014mmol)，將混合物在同一溫度攪拌10分鐘。反應混合物中加入磷酸鹽緩沖液(50mM，pH7，25ml)和二氯甲烷(20ml)。分離出水層后，二氯甲烷層用水萃取，水層用二氯甲烷(3ml)洗滌兩次。減壓蒸去水層的有機溶劑，殘余物用聚合物色譜法(CHP-20P)提純。合并用3-8％THF水溶液洗提的部分，冷凍干燥獲得白色無定形的(4R，5S，6S)-3-{[4-((2S)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]硫基}-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(10.6mg)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(3H，d，J＝7.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.4Hz)，2.54-2.80(2H，m)，3.15-3.21(1H，m)，3.68-3.86(3H，m)，4.08-4.38(5H，m)，6.41(1H，s)，7.46(1H，s)。
實施例15 a)按照實施例8的相同方法，用4-[(2S)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-硫醇作為硫醇化合物，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.10(9H，s)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(6H，d，J＝6.2Hz)，2.24-2.36(1H，m)，2.41(3H，s)，2.50-2.61(1H，m)，2.69-3.00(2H，m)，3.19-3.22(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，4.15-4.20(2H，m)，4.46-4.85(3H，m)，5.25(1H，d，J＝10.4Hz)，5.44(1H，dd，J＝1.4，17.0Hz)，5.96(1H，ddd，J＝5.1，10.4，17.0Hz)，6.61(1H，s)，7.07(1H，s)。
b)按照實施例8的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({44(2S)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
IR(KBr)3393，2970，1749，1601，1393，1266cm-1
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(3H，d，J＝7.5Hz)，1.13(3H，d，J＝6.2Hz)，1.32(3H，d，J＝6.2Hz)，2.47-2.58(1H，m)，2.74-2.88(1H，m)，2.79(3H，s)，3.11-3.23(1H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.75-3.93(1H，m)，4.09-4.15(2H，m)，6.33(1H，s)，7.47(1H，s)。
實施例16 a)按照實施例8的相同方法，用[(2S)-1-甲基-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基]甲基羧酸烯丙酯作為硫醇化合物，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-2-({[(烯丙氧基)羰基]氧基}甲基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.10(9H，s)，1.07(3H，d，J＝7.3Hz)，1.21(3H，d，J＝6.2Hz)，2.37-2.65(2H，m)，2.48(3H，s)，2.88-3.00(1H，m)，3.19-3.29(2H，m)，3.37-3.55(2H，m)，4.15-4.24(4H，m)，4.61-4.85(4H，m)，5.17-5.48(4H，m)，5.79-6.00(2H，m)，6.65(1H，s)，7.08(1H，s)。
b)按照實施例8的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-2-({[(烯丙氧基)羰基]氧基}甲基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(2S)-2-(羥基甲基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
IR(KBr)3489，1758，1598，1393cm-11H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.13(3H，d，J＝6.4Hz)，2.62-2.75(5H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.28-3.33(1H，m)，3.53-3.74(2H，m)，3.82-4.16(5H，m)，6.33(1H，s)，7.48(1H，s)。
實施例17 a)按照實施例1的相同方法，用(2S)-2-甲基-3-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯作為硫醇化合物，由此獲得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.12(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.2Hz)，1.44-1.50(3H，m)，3.25(1H，dd，J＝6.0，2.7Hz)，3.42-3.58(1H，m)，4.12-4.48(4H，m)，4.60-4.89(4H，m)，4.98-5.08(1H，m)，5.22-5.51(4H，m)，5.91-6.05(2H，m)，6.36-6.37(1H，m)，7.18-7.26(1H，m)。
b)按照實施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-3-({4-[(2S)-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.07(3H，d，J＝6.4Hz)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，3.02-3.12(1H，m)，3.31(1H，dd，J＝6.0，2.7Hz)，3.97-4.13(4H，m)，6.20(1H，s)，7.53(1H，s)。
實施例18 a)按照實施例1的相同方法，用(2R)-2-甲基-3-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯作為硫醇化合物，由此獲得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.07-1.10(3H，m)，1.23-1.26(3H，m)，1.44-1.50(3H，m)，3.23-3.30(1H，m)，3.53-3.62(1H，m)，4.12-4.48(4H，m)，4.60-4.89(4H，m)，4.99-5.08(1H，m)，5.22-5.51(4H，m)，5.90-6.05(2H，m)，6.33-6.37(1H，m)，7.18-7.26(1H，m)。
b)按照實施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-3-({4-[(2R)-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300 MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，1.36(3H，d，J＝6.8Hz)，3.05-3.22(.H，m)，3.33(1H，dd，J＝5.9，2.7Hz)，3.96-4.14(4H，m)，6.22(1H，s)，7.53(1H，s)。
實施例19 a)在0-5℃，將雙(三甲基硅烷)氨基化鋰的THF溶液(1M，0.16ml，0.16mmol)加入(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(67mg，0.16mmol)的THF(1.0ml)溶液，將混合物攪拌20分鐘。在0℃向反應溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，0.62g，0.32mmol)，將溶液在冰箱靜置12小時。在反應溶液中加入冰水，反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯1/5→1/3)提純獲得偶合化物和POCA(初始原料)的混合物。在0-5℃向混合物中加入乙酸(92μl)和氟化四丁銨的THF溶液(1M，0.96ml，0.96mmol)，反應20小時后，在反應混合物中加入冰水，溶液用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯1/3→含10％甲醇的氯仿)提純獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羥基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(83mg，95％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝7.3Hz)，1.32(3H，d，J＝6.1Hz)，3.22-3.28(1H，m)，3.53-3.64(1H，m)，3.72-3.80(1H，m)，3.93-4.47(6H，m)，4.58-4.88(4H，m)，5.12-5.48(4H，m)，5.80-6.05(2H，m)，6.38(1H，s)，7.31(1H，s)。
b)在0℃向(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羥基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(33mg，0.06mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入乙酸(8.6μl，0.15mmol)、三丁基氫化錫(165ml，0.61mmol)和雙(三苯基膦)氯化鈀(4.2mg，0.006mmol)，在同一溫度攪拌3分鐘。反應混合物中加入磷酸鹽緩沖液(50mM，pH7.0，25ml)和二氯甲烷(5ml)。分離出水層后，二氯甲烷層用水萃取兩次，水層用二氯甲烷(3ml)洗滌兩次。減壓蒸去水層的有機溶劑，殘余物用聚合物色譜法(CHP-20P)提純。合并用1-3％THF水溶液洗提的部分，冷凍干燥獲得白色無定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(2S)-2-(羥基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(12.3mg，48％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝5.7Hz)，3.12-3.19(1H，m)，3.30-3.35(1H，m)，3.73-4.13(7H，m)，6.36(1H，s)，7.55(1H，s)。
實施例20 a)按照實施例6的相同方法，用(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯作為硫醇化合物，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羥基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz)，3.27(1H，dd，J＝6.9，2.7Hz)，3.42-3.60(1H，m)，3.76-4.50(7H，m)，4.66-4.89(4H，m)，5.06-5.50(5H，m)，5.91-6.05(2H，m)，6.43-6.46(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)。
b)按照實施例6的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(羥基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(2R)-2-(羥基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，3.05-3.16(1H，m)，3.32(1H，dd，J＝6.0，2.9Hz)，3.81-3.93(2H，m)，4.03-4.19(4H，m)，4.87-4.90(1H，m)，6.36(1H，s)，7.60(1H，s)。
實施例21 a)按照實施例1的相同方法，用(2R)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯作為硫醇化合物，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(甲氧基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.11(3H，d，J＝7.3Hz)，1.23(3H，d，J＝6.1Hz)，3.21-3.30(4H，m)，3.37-3.53(1H，m)，3.74-3.93(2H，m)，4.12-4.49(4H，m)，4.60-4.89(4H，m)，5.04-5.09(1H，m)，5.22-5.51(4H，m)，5.91-6.05(2H，m)，6.47(1H，s)，7.37-7.42(1H，m)。
b)按照實施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(甲氧基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，d，J＝7.0Hz)，1.09(3H，d，J＝6.6Hz)，3.07-3.13(1H，m)，3.18(1H，s)，3.31-3.34(1H，m)，3.66-3.69(2H，m)，3.97-4.12(4H，m)，6.34(1H，s)，7.58(1H，s)。
實施例22 a)按照實施例1的相同方法，用4-[(5S)-1，5-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-硫醇作為硫醇化合物，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(5S)-1，5-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.11-0.12(9H，s)，1.04-1.09(3H，m)，1.17-1.28(6H，m)，2.52(3H，s)，2.55-2.63(1H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.49-3.62(3H，m)，4.09-4.25(3H，m)，4.60-4.87(3H，m)，5.17-5.50(4H，m)，5.85-6.04(1H，m)，6.28-6.30(1H，m)，7.05-7.27(1H，m)。
b)按照實施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(5S)-1，5-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(5S)-1，5-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，1.11(3H，d，J＝6.2Hz)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，2.81(3H，s)，3.13-3.18(1H，m)，3.34(1H，dd，J＝6.2，2.8Hz)，4.03-4.14(3H，m)，4.21-4.30(1H，m)，4.38-4.45(1H，m)，6.22(1H，s)，7.47(1H，s)。
實施例23 a)按照實施例1的相同方法，用4-[(2R)-1，2-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-硫醇作為硫醇化合物，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1，2-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.11(9H，s)，1.08(3H，d，J＝7.4)，1.25(3H，d，J＝6.2)，1.30(3H，d，J＝6.2)，2.53(3H，s)，3.23(1H，dd，J＝6.6，2.7)，3.39-3.47(1H，m)，3.53-3.63(1H，m)，3.80-3.98(2H，m)，4.16-4.26(2H，m)，4.56-4.87(2H，m)，5.25-5.50(2H，m)，5.87-6.04(1H，m)，6.29-6.31(1H，m)，7.18(1H，s)。
b)按照實施例2的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1，2-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1，2-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.4Hz)，1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，2.80(3H，s)，3.13-3.23(1H，m)，3.35(1H，dd，J＝6.0，2.9Hz)，3.84-3.89(1H，m)，4.06-4.15(2H，m)，4.21-4.27(1H，m)，4.45-4.51(1H，m)，6.21(1H，s)，7.55(1H，s)。
實施例24 a)按照實施例1的相同方法，用4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-硫醇作為硫醇化合物，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.03(3H，s)，0.00(3H，s)，0.12(9H，s)，0.86(9H，s)，1.09(3H，d，J＝7.3Hz)，1.23(3H，d，J＝6.2Hz)，2.59(3H，s)，3.23(1H，dd，J＝6.4，2.9Hz)，3.41-3.58(2H，m)，3.67-3.97(4H，m)，4.16-4.26(2H，m)，4.65-4.88(2H，m)，5.18-5.51(2H，m)，5.82-6.04(1H，m)，6.46(1H，s)，7.41(1H，s)。
b)將(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(106mg，0.16mmol)的THF(2.7ml)溶液在0℃冷卻，向溶液中加入乙酸(0.073ml，1.28mmol)和氟化四丁銨的THF溶液(1M，0.64ml，0.64mmol)。將溶液在相同溫度攪拌1小時，然后在冰箱靜置63小時。在反應混合物中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取三次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法提純，然后按照實施例1.c)的相同方法經過脫烯丙基反應后獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(2R)-2-(羥基甲基)-1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.98(3H，d，J＝7.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.4Hz)，2.97(3H，s)，3.09-3.19(1H，m)，3.36(1H，dd，J＝6.0，2.9Hz)，3.87-4.02(3H，m)，4.06-4.15(2H，m)，4.40-4.45(1H，m)，6.38(1H，s)，7.63(1H，s)。
實施例25 a)在0℃，將雙(三甲基硅烷)氨基化鋰的THF溶液(1M，1.24ml，1.24mmol)加入2-甲基-5-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(368mg，1.24mmol)的THF(2.4ml)溶液，將混合物攪拌10分鐘。在0℃向反應溶液中加入(4R，5R，6S)-3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，4.73g，2.5mmol)，將溶液在冰箱靜置13小時。在反應溶液中加入冰水，反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯4/1→3/1)提純獲得(4R，5S，6S)-3-[(4-{1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(544mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.09(9H，s)，1.06-1.22(9H，m)，2.04-2.15(1H，m)，2.58-2.70(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝2.7，6.0Hz)，3.40-3.60(1H，m)，3.82-3.93(1H，m)，4.13-4.23(2H，m)，4.60-4.86(6H，m)，5.19-5.33(3H，m)，5.45(1H，d，J＝17.0Hz)，5.89-6.02(2H，m)，6.72(1H，brs)，7.10(0.5H，s)，7.11(0.5H，s)。
b)在0℃，在(4R，5S，6S)-3-[(4-{1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(544mg，0.88mmol)的THF(4ml)溶液中加入水，然后用1N鹽酸將溶液pH調節至約3，攪拌1小時。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將溶液調節至pH7.5。溶液用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷(10ml)。在0℃向溶液中加入乙酸(126μl)、三丁基氫化錫(2.4ml，8.9mmol)和雙(三苯基膦)氯化鈀(61.8mg，0.088mmol)，將混合物在相同溫度攪拌5分鐘。反應混合物中加入磷酸鹽緩沖液(50mM，pH7.0，25ml)和二氯甲烷(20ml)。分離出水層后，二氯甲烷層用水萃取兩次，水層用二氯甲烷(3ml)洗滌。減壓蒸去水層的有機溶劑，殘余物用聚合物色譜法(CHP-20P)提純。合并用3-8％THF水溶液洗提的部分，冷凍干燥獲得白色無定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-3-{[4-(6-甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]硫基}-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(230mg，62％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.08(3H，d，J＝6.2Hz)，1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，2.16-2.29(1H，m)，2.47-2.58(1H，m)，3.11(1H，dd，J＝7.3，9.5Hz)，3.30(1H，dd，J＝2.7，5.9Hz)，3.34-3.46(1H，m)，3.88-4.10(4H，m)，6.50(1H，brs)，7.36(1H，s)。
實施例26 a)按照實施例8的相同方法，用4-[(2R)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-硫醇作為硫醇化合物，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
b)按照實施例8的相同方法利用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，由此獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1，2-二甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
參考實施例制備式[3]表示的硫醇化合物的一個實例說明如下。
參考實施例1 a)按照制備N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-4-乙氧基羰基-3-吡咯啉(JP 1-233270B)的方法用鹽酸L-丙氨酸甲酯作為初始原料獲得(2S)-N-(烯丙氧基羰基)-2-甲基-4-乙氧基羰基-3-吡咯啉。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22-1.40(6H，m)，4.24(2H，q，J＝6.9Hz)，4.29-4.49(2H，m)，4.56-4.84(3H，m)，5.23(1H，d，J＝10.4Hz)，5.32(1H，d，J＝17.4Hz)，5.89-6.02(1H，m)，6.62-6.67(1H，m)。
b)在-70℃，向(2S)-N-(烯丙氧基羰基)-2-甲基-4-乙氧基羰基-3-吡咯啉(0.44g，1.8mmol)和溴氯甲烷(0.19ml，2.9mmol)的THF(3.7ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.59M，1.7ml，2.7mmol)。20分鐘后將混合物傾入冰(10g)和磷酸鹽緩沖液(pH7.0，10ml)的混合物。混合物中加入乙酸乙酯，混合物用分液漏斗分離后，水層用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑。殘余物用硅膠色譜法提純獲得(2S)-(4-氯代乙酰基)-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(151mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37-1.42(3H，m)，4.30-4.70(6H，m)，4.80-4.95(1H，m)，5.18-5.24(1H，m)，5.26-5.34(1H，m)，5.86-5.99(1H，m)，6.64-6.68(1H，m)。
IR(KCl)1683，1649，1629，1404cm-1c)在0-5℃，(2S)-(4-氯代乙酰基)-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(0.15g，0.62mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入硫異煙酰胺(5mg)和二硫代氨基甲酸銨(82mg，0.74mmol)。將溫度升至室溫，攪拌混合物15分鐘，接著在55-60℃攪拌1小時。減壓除去溶劑，殘余物用乙醇洗滌獲得(2S)-2-甲基-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(60mg，34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34-1.39(3H，m)，4.32-4.53(2H，m)，4.61-4.66(2H，m)，4.72-4.85(1H，m)，5.22(1H，d，J＝10.4Hz)，5.27-5.35(1H，m)，5.87-6.09(2H，m)，6.37(0.5H，s)，6.40(0.5H，s)。
參考實施例2 a)鹽酸L-丙氨酸甲酯(100mg，0.72mmol)的DMF(2.5ml)懸浮液中加入碳酸鉀(500mg，3.6mmol)、碘化鉀(60mg，0.36mmol)和4-溴代乳酸乙酯(0.103ml，0.72mmol)，所得混合物在60℃攪拌2小時。再向混合物中加入4-溴代乳酸乙酯(0.103ml，0.70mmol)，所得混合物在相同溫度攪拌2小時以上。反應混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有機層。合并的有機層依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓除去有機溶劑，將殘余物溶于氯仿(5ml)。在室溫下，溶液中加入二乙丙基乙胺(0.25ml，1.44mmol)和氯代甲酸烯丙酯(0.15ml，1.42mmol)，將混合物攪拌1小時。在反應混合物中加入水后，用分液漏斗分離混合物，水層用氯仿萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓除去有機溶劑，殘余物用硅膠色譜法提純獲得N-[(烯丙氧基)羰基]-N-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-L-丙氨酸甲酯(134mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.49(3H，d，J＝7.4Hz)，1.80-1.98(2H，m)，2.30-2.40(2H，m)，3.12-3.27(1H，m)，3.38-3.51(1H，m)，3.71(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.45-4.62(3H，m)，5.18-5.33(2H，m)，5.81-6.00(1H，m)。
b)升至60℃的叔丁醇鉀(3.42g，30mol)的THF懸浮液中加入N-[(烯丙氧基)羰基]-N-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-L-丙氨酸甲酯(4.60g，15mmol)的THF(30ml)溶液，攪拌1分鐘后，將反應溶液傾入磷酸二氫鈉水溶液(1M，50ml)。將溶液調節至pH2-3，在溶液中加入乙酸乙酯。用分液漏斗分離混合物后，水層用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓除去有機溶劑，殘余物用硅膠色譜法提純獲得1-烯丙基4-乙基(2S)-2-甲基-3-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(2.03g)和1-烯丙基4-甲基(2S)-2-甲基-3-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(1.20g)。
1-烯丙基4-乙基(2S)-2-甲基-3-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(3H，d，J＝7.0Hz)，2.25-2.42(2H，m)，2.86-3.08(1H，m)，4.07-4.28(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.57-4.72(3H，m)，5.20-5.34(2H，m)，5.88-6.00(1H，m)，12.2(1H，s)。
1-烯丙基4-甲基(2S)-2-甲基-3-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，2.25-2.42(2H，m)，2.86-3.03(1H，m)，3.78(3H，s)，4.07-4.28(1H，m)，4.57-4.72(3H，m)，5.20-5.34(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，12.1(1H，s)。
c)1-烯丙基4-乙基(2S)-2-甲基-3-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(1.40g，5.2mmol)的甲醇(27ml)溶液中加入乙酸(0.36ml，6.3mmol)和氰基硼氫化鈉(0.39g，6.3mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。真空除去溶劑，殘余物用硅膠色譜法提純獲得1-烯丙基4-乙基(2S)-3-羥基-2-甲基-1，4-哌啶二羧酸酯(1.36g)。將此化合物的二氯甲烷(24ml)溶液在-30℃冷卻，在溶液中加入甲磺酰氯(0.58ml，7.5mmol)、三乙胺(1.4ml，10.0ml)和二甲基氨基吡啶(61mg，0.50mmol)。混合物在0℃攪拌20分鐘，傾入到1N鹽酸中，將溶液用氯仿萃取三次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑。將殘余物溶于甲苯(10ml)和二氯甲烷(5ml)。在溶液中加入DBU(2.3ml，15.4mmol)，溶液在室溫下攪拌5小時。反應溶液中加入水，用分液漏斗分離混合物后，水層用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑。殘余物用硅膠色譜法提純獲得1-烯丙基4-乙基(6S)-6-甲基-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(825mg)和一種中間體甲磺酰化的化合物(409mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝7.0Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23-2.36(1H，m)，2.40-2.46(1H，m)，2.80-2.96(1H，m)，4.14-4.29(3H，m)，4.57-4.72(3H，m)，5.20-5.34(2H，m)，5.87-6.01(1H，m)，6.82(1H，s)。
d)在-90℃，在1-烯丙基4-乙基(6S)-6-甲基-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(200mg，0.79mmol)和溴氯甲烷(0.082ml，1.3mmol)的THF(4ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.59M，0.74ml，1.2mmol)。20分鐘后，將反應混合物傾入冰(5g)和磷酸鹽緩沖溶液(pH7.0，10ml)。溶液中加入乙酸乙酯，用分液漏斗分離混合物后，水層用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑。殘余物用硅膠色譜法提純獲得(6S)-4-(氯代乙酰基)-6-甲基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(167mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d，J＝7.0Hz)，2.18-2.31(1H，m)，2.49-2.56(1H，m)，2.80-2.94(1H，m)，4.16-4.31(1H，m)，4.39(1H，d，J＝14.1Hz)，4.42(1H，d，J＝14.1Hz)，4.60-4.64(2H，m)，4.74-4.83(1H，m)，5.20-5.34(2H，m)，5.86-6.02(1H，m)，6.73(1H，s)。
e)在0-5℃，在(6S)-4-(氯代乙酰基)-6-甲基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(167mg，0.65mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入硫異煙酰胺(5mg)和硫代氨基甲酸銨(87mg，0.79mmol)。溫度升至室溫，將混合物攪拌15分鐘。混合物中加入乙醇(4ml)，溶液在攪拌下回流3小時。減壓除去溶劑，殘余物溶于1N氫氧化鈉水溶液。溶液用乙醚洗滌。將溶液的水層用6N鹽酸調節至pH2-3，水層用乙酸乙酯萃取三次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑獲得(6S)-6-甲基-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(115mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(3H，d，J＝6.9Hz)，2.20-2.28(1H，m)，2.38-2.50(1H，m)，2.83-3.05(1H，m)，4.25-4.33(1H，m)，4.60-4.65(2H，m)，4.66-4.78(1H，m)，5.21-5.35(2H，m)，5.89-6.02(2H，m)，6.40(1H，s)。
參考實施例3 a)在-30℃，N-(芐氧基)羰基-D-谷氨酸5-叔丁酯(35g，102mol)的THF(500ml)溶液中加入三乙胺(17ml，122mmol)，接著加入氯代甲酸乙酯(12ml，122mmol)，將混合物在相同溫度攪拌。然后在-30℃向混合物中加入硼氫化鈉(11.6g，306mmol)的水(51ml)溶液，將混合物攪拌30分鐘。然后將溶液升至0℃，攪拌30分鐘。反應混合物中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取三次，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去有機溶劑。殘余物用硅膠(210g)色譜法(己烷/乙酸乙酯3/2→1/1)提純獲得(4R)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-羥基戊酸叔丁酯(16.5g，50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.67-1.91(2H，m)，2.19-2.38(2H，m)，2.61(1H，brs)，3.48-3.70(3H，m)，5.06(2H，s)，5.17(1H，brs)，7.25-7.36(5H，m)。
b)在冰冷卻下，(4R)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-羥基戊酸叔丁酯(15.05g，46.5mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(120mg，1mmol)、二異丙基乙胺(26ml，150mmol)和氯代甲基甲醚(12ml，150mmol)，將混合物升至室溫。10小時后在冰浴冷卻下，用冰水和1N鹽酸將混合物pH調節至約3。在加入飽和氯化鈉水溶液后，用分液漏斗分離混合物，有機層用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。有機層用硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑獲得(4R)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-(甲氧基甲氧基)戊酸叔丁酯(16.87g，99％)。
1H NM/R(300MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.75-1.92(2H，m)，2.22-2.35(2H，m)，3.31(3H，s)，3.47-3.58(2H，m)，3.75-3.86(1H，m)，4.58(2H，s)，5.02(1H，brd，J＝8.1Hz)，5.07(2H，s)，7.26-7.37(5H，m)。
c)(4R)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-(甲氧基甲氧基)戊酸叔丁酯(16.42g，44mmol)的甲醇(164ml)溶液中加入.10％Pd-C(1.7g)，將混合物在氫氣氛下攪拌3.5小時。過濾除去催化劑，真空除去溶劑獲得(4R)-4-氨基-5-(甲氧基甲氧基)戊酸叔丁酯(10.87g，106％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.89(2H，q，J＝7.1Hz)，2.41(2H，t，J＝7.5Hz)，3.24-3.33(2H，m)，3.36(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝6.8，10.1Hz)，3.68(1H，dd，J＝3.8，10.3Hz)，4.57-4.83(5H，m)。
d)在室溫下，向(4R)-4-氨基-5-(甲氧基甲氧基)戊酸叔丁酯(2.33g，10mmol)和二異丙基乙胺(2.6ml，15mmol)的甲醇(70ml)溶液中滴加溴代乙酸甲酯(1.4ml，15mmol)的甲醇(10ml)溶液，混合物在60℃攪拌1小時。再向混合物中加入溴代乙酸甲酯(0.5ml，5mmol)和二異丙基乙胺(0.9ml，5mmol)。攪拌1小時后，將混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。將殘余物溶于氯仿(50ml)，向溶液中滴加氯代甲酸烯丙酯(2.15ml，20mmol)，然后滴加二異丙基乙胺(3.5ml，20mmol)。將混合物在相同溫度攪拌1小時，再在室溫攪拌1小時。在冰浴冷卻下，在混合物中加入水。混合物用氯仿萃取三次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓除去有機溶劑，殘余物用硅膠(51g)色譜法(己烷/乙酸乙酯∶2/1～己烷/乙酸乙酯1∶1)提純獲得(4R)-4-{[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基}-5-(甲氧基甲氧基)戊酸叔丁酯(3.01g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.78-1.91(2H，m)，2.31-2.37(2H，m)，3.33(3H，s)，3.62(2H，t，J＝6.8Hz)，3.71(1.8H，s)，3.72(1.2H，s)，3.99(2H，s)，4.22-4.38(1H，m)，4.52-4.66(4H，m)，5.15-5.35(2H，m)，5.81-5.97(1H，m)。
e)在叔丁醇鉀(299mg，2.66mmol)的THF(26ml)懸浮液中加入(4R)-4-{[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基}-5-(甲氧基甲氧基)戊酸叔丁酯(0.52g，1.33mmol)的THF(2.5ml)溶液，將混合物攪拌1分鐘。冷卻至0℃后，將反應混合物傾入稀鹽酸。將溶液pH調節至約3，加入飽和氯化鈉水溶液后，溶液用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑。殘余物用硅膠(15g)色譜法(己烷/乙酸乙酯3/1)提純獲得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(0.26g，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.29-2.44(2H，m)，3.33(3H，s)，3.49-3.76(3H，m)，4.31-4.48(1H，m)，4.56-4.70(5H，m)，5.22(1H，d，J＝10.4Hz)，5.31(1H，d，J＝17.4Hz)，5.94(1H，ddd，J＝5.1，10.4，17.2Hz)，12.23(1H，s)。
f)1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(1.21g，3.4mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入乙酸(0.235ml，4.1mmol)和氰基硼氫化鈉(0.255g，4.1mmol)，混合物在室溫下攪拌20分鐘。真空除去溶劑，用TLC判定初始原料是否耗盡。如果剩余初始原料，加入甲醇(40ml)溶解反應混合物，然后再次除去溶劑。重復該步驟直至初始原料耗盡。初始原料耗盡后，殘余物用硅膠(30g)色譜法提純獲得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羥基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，4-哌啶二羧酸酯(1.22g，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.63-1.74(2H，m)，2.44-2.56(1H，m)，2.61-2.79(1H，m)，3.34(3H，s)，3.53-3.76(3H，m)，4.10-4.36(1H，m)，4.41-4.67(5H，m)，5.18(1H，d，J＝10.3Hz)，5.28(1H，dd，J＝1.7，17.2Hz)，5.84-5.96(1H，m)。
g)在-30℃，在1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羥基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，4-哌啶二羧酸酯(1.22g，3.4mmol)的二氯甲烷(9.4ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.4ml，5.1mmol)、三乙胺(0.95ml，6.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(41.5mg，0.34mmol)，混合物在0℃攪拌40分鐘。將反應混合物傾入稀鹽酸中，混合物用氯仿萃取三次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓除去有機溶劑，將殘余物溶于甲苯(5ml)和二氯甲烷(10ml)。將混合物冷卻至0℃，加入DBU(0.76ml，5.1mmol)。將混合物升至室溫，攪拌正好20分鐘。將反應混合物傾入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取三次。有機層依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑。殘余物用硅膠(30g)色譜法(己烷/乙酸乙酯2/1)提純獲得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-5-[(甲磺酰基)氧基]-1，4-哌啶二羧酸酯(0.24g，15％)和1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(0.79g，68％)。
1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-[(甲氫基甲氧基)甲基]-5-[(甲磺酰基)氧基]-1，4-哌啶二羧酸酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.79(1H，dt，J＝5.9，13.4Hz)，2.07-2.18(1H，m)，2.75-2.87(1H，m)，3.03(3H，s)，3.34(3H，s)，3.57-3.68(2H，m)，4.45-4.75(8H，m)，5.20(1H，dd，J＝0.9，10.3Hz)，5.29(1H，d，J＝16.9Hz)，5.84-5.96(1H，m)。
1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-[(甲氫基甲氫基)甲基]-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.41-2.47(2H，m)，3.30(3H，s)，3.43(2H，d，J＝7.9Hz)，3.64-3.80(1H，m)，4.37-4.80(6H，m)，5.19(1H，dd，J＝1.3，10.4Hz)，5.29(1H，d，J＝17.2Hz)，5.87(1H，ddt，J＝5.3，10.4，17.2Hz)，6.77(1H，brs)。
h)1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(1.15g，3.4mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入鹽酸/甲醇(50ml)，攪拌混合物過夜。在混合物中加入甲苯，真空除去溶劑。殘余物中加入甲醇和甲苯，再次真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)，在0-5℃向溶液中加入2，6-二甲基吡啶(3.6ml，31mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(4.2ml，18mmol)。1小時后，加入飽和氯化鈉水溶液，用分液漏斗分離混合物。有機層用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。殘余物用硅膠(40g)色譜法(己烷/乙酸乙酯1/5)提純獲得1-烯丙基4-甲基(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(1.09g，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.01(6H，s)，0.83(9H，s)，2.33-2.46(1H，m)，2.47-2.62(1H，m)，3.40-3.53(2H，m)，3.63-3.92(1H，m)，3.73(3H，s)，4.33-4.65(4H，m)，5.20(1H，dd，J＝1.5，10.4Hz)，5.29(1H，d，J＝16.7Hz)，5.92(1H，ddt，J＝5.3，10.4，16.7Hz)，6.78-6.92(1H，m)。
IR(KBr)n 2953，1715，1417，1251，1112cm-1i)在-90℃～-80℃，在20分鐘內向1-烯丙基4-甲基(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(0.52g，1.39mmol)的THF(10ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.59M，1.31ml，2.1mmol)。再攪拌15分鐘后，將反應混合物傾入冰(10g)和磷酸鹽緩沖溶液(pH7.0，10ml)的混合物中。加入乙酸乙酯后，用分液漏斗分離混合物，水層用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑。殘余物用硅膠(30g)色譜法提純獲得(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(氯代乙酰基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1-烯丙酯(244mg，45％)。
1H NMR(300Mz，CDCl3)δ-0.02(6H，s)，0.82(9H，s)，2.23-2.43(1H，m)，2.57-2.68(1H，m)，3.40-3.53(2H，m)，3.63-3.92(2H，m)，4.33-4.65(5H，m)，5.20(1H，dd，J＝1.3，12.1Hz)，5.29(1H，dd，J＝1.5，17.2Hz)，5.92(1H，ddt，J＝5.3，12.1，17.2Hz)，6.73-6.85(1H，m)。
IR(KBr)n 2954，2858，1692，1650，1414，1113cm-1j)在0-5℃，在(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(氯代乙酰基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸1-烯丙酯(0.345g，0.88mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入硫異煙酰胺(5mg)和二硫代氨基甲酸銨(149mg，1.35mmol)。反應混合物升至室溫。將混合物攪拌15分鐘，然后在55-60℃攪拌1小時。真空除去溶劑，殘余物用硅膠色譜法提純獲得(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(170mg，38％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.00(3H，s)，0.02(3H，s)，0.84(9H，s)，2.40-2.57(2H，m)，3.45-3.85(3H，m)，3.38-3.65(4H，m)，5.18-5.35(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，6.07(1H，brs)，6.40(1H，s)。
參考實施例4 (2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(539mg，1.30mmol)的乙醇(40ml)/THF(3ml)溶液中加入對甲苯磺酸單水合物(50ml)。四小時后真空除去溶劑。殘余物中加入1N氫氧化鈉水溶液堿化。混合物中加入乙酸乙酯和己烷，混合物用分液漏斗分離。水層中加入6N鹽酸，該混合物用分液漏斗分離。水層用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑獲得(2S)-2-(羥基甲基)-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(218mg，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(1H，d，J＝17.4Hz)，2.52-2.64(1H，m)，3.54-3.93(3H，m)，4.38-4.69(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.5Hz)，5.22(1H，dd，J＝1.1，10.3Hz)，5.30(1H，dd，J＝1.5，17.2Hz)，5.93(1H，ddd，J＝5.7，10.3，17.2Hz)，6.12(1H，s)，6.41(1H，s)。
參考實施例5 a)將(4S)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-羥基戊酸叔丁酯(5.0g，15.5mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液冷卻至0℃，加入四溴化碳(6.15g，18.5mmol)。在相同溫度將三苯基膦(5.68g，21.7mmol)分成5份，向混合物中每2分鐘加入一份，攪拌混合物30分鐘。真空除去溶劑。殘余物中加入乙醚，攪拌混合物。過濾除去所得結晶后，真空濃縮濾液，殘余物用硅膠色譜法提純獲得(4S)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-溴代戊酸叔丁酯(4.5g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.84-1.92(2H，m)，2.23-2.41(2H，m)，3.50(1H，dd，J＝10.4，3.5Hz)，3.57(1H，dd，J＝10.4，4.4Hz)，3.86-3.97(1H，m)，5.04-5.16(3H，m)，7.27-7.40(5H，m)。
b)(4S)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-溴代戊酸叔丁酯(4.5g，11.7mmol)和三丁基氫化錫(6.3ml，23.4mmol)的甲苯(45ml)溶液中加入2，2’-偶氮二異丁腈(0.19g，1.2mmol)，混合物在80℃攪拌20分鐘。反應混合物中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取三次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓除去有機溶劑。將殘余物用硅膠色譜法提純獲得(4R)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-戊酸叔丁酯(3.5g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，1.43(9H，s)，1.68-1.79(2H，m)，2.26-2.3 1(2H，m)，3.69-3.80(1H，m)，4.63-4.70(1H，m)，5.04-5.12(2H，m)，7.30-7.37(5H，m)。
c)(4R)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-戊酸叔丁酯(3.5g，11.4mmol)的甲醇(35ml)溶液中加入Pd-C(0.7g)，混合物在氫氣氛下攪拌3小時。過濾除去催化劑，真空除去溶劑獲得(4R)-4-氨基戊酸叔丁酯(2.1g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(3H，d，J＝6.4Hz)，1.45(9H，s)，1.53-1.73(2H，m)，2.20-2.36(2H，m)，2.86-2.96(1H，m)。
d)將如上制備的(4R)-4-氨基戊酸叔丁酯(2.1g)、溴代乙酸甲酯(1.6ml，16.9mmol)和二異丙基乙胺(3.0ml，17.2mmol)的甲醇(60ml)溶液在60℃攪拌1小時。再加入溴代乙酸甲酯(0.3ml，3.2mmol)和二異丙基乙胺(0.6ml，3.4mmol)，將混合物攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。將殘余物溶于氯仿(40ml)。溶液中加入氯代甲酸烯丙酯(2.4ml，22.6mmol)，然后加入二異丙基乙胺(4.0ml，23.0mmol)。混合物在相同溫度攪拌1小時。反應混合物中加入水，混合物用氯仿萃取三次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。將殘余物用硅膠色譜法提純獲得(4R)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2氧代乙基)氨基]戊酸叔丁酯(3.1g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13-1.17(3H，m)，1.43(9H，s)，1.64-1.74(2H，m)，2.25-2.39(2H，m)，3.69-3.94(5H，m)，4.18-4.37(1H，m)，4.56-4.64(2H，m)，5.15-5.35(2H，m)，5.81-6.00(1H，m)。
e)按照參考實施例2.b)的相同方法，用(4R)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]戊酸叔丁酯獲得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-甲基-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.51(9H，s)，2.13(1H，d，J＝15.8Hz)，2.43-2.52(1H，m)，3.68(1H，d，J＝18.7Hz)，4.38(1H，d，J＝18.7Hz)，4.57-4.62(3H，m)，5.19-5.35(2H，m)，5.86-6.00(1H，m)，12.2(1H，s)。
f)1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-甲基-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(1.93g，6.5mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入乙酸(0.45ml，7.9mmol)和氰基硼氫化鈉(0.49g，7.8mmol)，混合物在室溫下攪拌20分鐘，真空除去溶劑，殘余物用硅膠色譜法提純獲得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羥基-2-甲基-1，4-哌啶二羧酸酯(1.85g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝6.9Hz)，1.47(9H，s)，1.69-1.87(2H，m)，2.47-2.56(1H，m)，2.70-2.80(1H，m)，3.23(1H，brs)，3.70-3.87(1H，m)，4.12-4.28(1H，m)，4.51(1H，brs)，4.57-4.60(2H，m)，5.17-5.33(2H，m)，5.87-6.00(1H，m)。
g)在-30℃，在1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羥基-2-甲基-1，4-哌啶二羧酸酯(1.85g，6.2mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入甲磺酰氯和三乙胺，混合物在0℃攪拌2小時。將反應混合物傾入稀鹽酸中，混合物用氯仿萃取三次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將殘余物溶于甲苯(5ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物。將溶液冷卻至0℃，加入DBU。將混合物攪拌1小時。將反應混合物傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取三次。有機層依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物用硅膠(30g)色譜法提純獲得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-甲基-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(1.33g，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，1.50(9H，s)，2.30(1H，d，J＝16.8Hz)，2.42-2.53(1H，m)，3.73(1H，d，J＝20.3Hz)，4.44(1H，d，J＝20.3Hz)，4.61-4.67(3H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.88-6.00(1H，m)，6.78(1H，s)。
h)1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-甲基-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(0.64g，2.3mm0l)的甲醇(10ml)溶液中加入鹽酸/甲醇(10ml)，攪拌混合物過夜。在混合物中加入甲苯，真空除去溶劑。殘余物中加入甲醇和甲苯，再次真空除去溶劑。將殘余物溶于THF(10ml)，在0-5℃向溶液中加入三甲硅烷基二偶氮甲烷的己烷溶液(2M，1.15ml，2.3mmol)。15分鐘后，加入1N鹽酸。混合物中加入乙酸乙酯和飽和氯化鈉水溶液。混合物用分液漏斗分離。水層用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，殘余物用硅膠(20g)色譜法(己烷/乙酸乙酯1/6→1/4)提純獲得1-烯丙基4-甲基(2R)-2-甲基-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(0.31g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.07(3H，d，J＝6.8M)，2.33(1H，d，J＝16.8Hz)，2.44-2.56(1H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.74(3H，s)，4.38-4.50(1H，m)，4.55-4.70(3H，m)，5.20(1H，ddd，J＝1.5，2.7，10.4Hz)，5.29(1H，ddd，J＝1.7，3.1，17.2Hz)，5.93(1H，ddd，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.78(1H，brs)。
i)在-90℃～-80℃，在15分鐘內向1-烯丙基4-甲基(2R)-2-甲基-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(0.30g，1.25mmol)和溴氯甲烷(125μl)的THF(15ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.59M，1.15ml)。再攪拌15分鐘后，將反應混合物傾入冰(10g)和磷酸鹽緩沖溶液(pH7.0，10ml)的混合物中。加入乙酸乙酯后，用分液漏斗分離混合物，水層用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑。殘余物用硅膠(25g)色譜法提純獲得(2R)-4-(氯代乙酰基)-2-甲基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(255mg，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，2.43(2H，brs)，3.77-3.88(1H，m)，4.35-4.7(6H，m)，5.21(1H，ddd，J＝1.5，2.7，10.4Hz)，5.29(1H，ddd，J＝1.7，2.9，17.2Hz)，5.93(1H，ddd，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.81(1H，brs)。
j)在0-5℃，在(2R)-4-(氯代乙酰基)-2-甲基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(0.255g，1.0mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入硫異煙酰胺(5mg)和二硫代氨基甲酸銨(0.22g，2.0mmol)。反應混合物升至室溫，將混合物攪拌15分鐘，然后在55-60℃攪拌1.5小時。真空除去溶劑，殘余物中加入1N氫氧化鈉水溶液堿化。溶液中加入乙酸乙酯和己烷，混合物用分液漏斗分離。水層用6N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑獲得(2R)-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(170mg，59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，2.05-2.14(1H，m)，2.59-2.70(1H，m)，3.72-3.84(1H，m)，4.43-4.74(4H，m)，5.21(1H，ddd，J＝1.5，2.7，10.4Hz)，5.29(1H，ddd，J＝1.5，2.9，17.2Hz)，5.93(1H，ddd，J＝5.7，10.4，17.2Hz)，6.19(1H，brs)，6.38(1H，s)。
參考實施例6 a)(4S)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-羥基戊酸叔丁酯(4.0g，12.4mmol)的乙腈(80ml)溶液中加入氧化銀(14.3g，61.7mmol)和甲基碘(7.7ml，124mmol)，將混合物攪拌19小時。除去不溶物后，真空除去溶劑，殘余物用硅膠色譜法提純獲得(4S)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-甲氧基戊酸叔丁酯(2.98g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.75-1.91(2H，m)，2.28-2.33(2H，m)，3.33(3H，s)，3.36-3.42(2H，m)，3.75-3.85(1H，m)，4.99-5.03(1H，m)，5.09(2H，s)，7.27-7.37(5H，m)。
b)按照參考實施例2.b)的相同方法用(4S)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-甲氧基戊酸叔丁酯(2.98g，8.8mmol)獲得(4S)-4-氨基-5-甲氧基戊酸叔丁酯(1.88g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.84-1.91(2H，m)，2.40-2.45(2H，m)，3.22-3.30(1H，m)，3.37-3.55(5H，m)，4.41(2H，br s)。
c)按照參考實施例5.d)的相同方法用(4S)-4-氨基-5-甲氧基戊酸叔丁酯(1.88g)獲得(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-甲氧基戊酸叔丁酯(2.48g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.74-1.92(2H，m)，2.27-2.33(2H，m)，3.24-3.25(3H，m)，3.38-3.53(2H，m)，3.68-3.73(3H，m)，3.91-4.07(2H，m)，4.20-4.36(1H，m)，4.54-4.65(2H，m)，5.16-5.34(2H，m)，5.81-5.59(1H，m)。
d)按照參考實施例2.b)的相同方法用(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-甲氧基戊酸叔丁酯(1.66g，4.6mmol和0.82g，2.3mmol)獲得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(甲氧基甲基)-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(1.24g，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.28(1H，d，J＝16.0Hz)，2.39-2.48(1H，m)，3.27-3.46(5H，m)，3.60-3.72(1H，m)，4.34-4.72(4H，m)，5.20-5.35(2H，m)，5.88-6.00(1H，m)，12.2(1H，s)。
e)按照參考實施例5.f)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(甲氧基甲基)-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(1.24g，3.8mmol)獲得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-5-羥基-2-(甲氧基甲基)-1，4-哌啶二羧酸酯(1.19g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.63-1.74(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.47-2.57(1H，m)，2.69-2.84(1H，m)，3.08-3.52(5H，m)，3.70-3.81(1H，m)，4.20-4.63(4H，m)，5.17-5.35(2H，m)，5.86-6.00(1H，m)。
f)按照參考實施例5.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2S)-5-羥基-2-(甲氧基甲基)-1，4-哌啶二羧酸酯(1.19g，3.6mmol)獲得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(甲氧基甲基)-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(0.74g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.41-2.45(2H，m)，3.23-3.39(2H，m)，3.33(3H，s)，3.65-3.79(1H，m)，4.40-4.82(4H，m)，5.19-5.36(2H，m)，5.88-6.00(1H，m)，6.78(1H，s)。
g)在0℃，甲醇(19ml，470mmol)中加入乙酰氯(12ml，169mmol)，混合物在相同溫度攪拌30分鐘。將此溶液加入到1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(甲氧基甲基)-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(744mg，2.4mmol)的甲醇(3ml)溶液，混合物在室溫攪拌2小時。除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑獲得1-烯丙基4-甲基(2S)-2-(甲氧基甲基)-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(600mg，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40-2.56(2H，m)，3.23-3.40(2H，m)，3.33(3H，s)，3.66-3.84(1H，m)，3.77(3H，s)，4.42-4.82(4H，m)，5.20-5.38(2H，m)，5.89-6.01(1H，m)，6.89(1H，s)。
h)按照參考實施例2.d)的相同方法用1-烯丙基4-甲基(2S)-2-(甲氧基甲基)-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(600mg，2.2mmol)獲得(2S)-4-(氯代乙酰基)-2-(甲氧基甲基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(547mg，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.18-2.65(2H，m)，3.21-3.38(2H，m)，3.31(3H，s)，3.65-3.90(2H，m)，4.41(1H，d，J＝14.1Hz)，4.43(1H，d，J＝14.1Hz)，4.50-4.80(3H，m)，5.20-5.36(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.83(1H，s)。
i)按照參考實施例2.e)的相同方法用(2S)-4-(氯代乙酰基)-2-(甲氧基甲基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(547mg，1.9mmol)獲得(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(286mg，46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(2H，d，J＝16.8Hz)，2.52-2.63(1H，m)，3.21-3.43(2H，m)，3.34(3H，s)，3.65-3.86(1H，m)，4.43-4.82(4H，m)，5.21-5.36(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.10(1H，brs)，6.43(1H，s)。
參考實施例7 a)在0℃，(4S)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-羥基戊酸叔丁酯(8.09g，25mmo1)的DMF(100ml)溶液中加入氯化叔丁基二甲基甲硅烷(4.90g，32mmol)和咪唑(2.21g，32mmol)，將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取三次。有機層依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑。殘余物用硅膠色譜法提純獲得(4S)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊酸叔丁酯(10.4g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(6H，s)，0.88(9H，s)，1.43(9H，s)，1.74-1.89(2H，m)，2.28-2.33(2H，m)，3.60-3.72(3H，m)，4.95(1H，d，J＝9.2Hz)，5.09(2H，s)，7.27-7.37(5H，m)。
b)按照參考實施例2.b)的相同方法用(4S)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊酸叔丁酯(10.4g，24mmol)獲得(4S)-4-氨基-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊酸叔丁酯(7.39g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.09(6H，s)，0.90(9H，s)，1.44(9H，s)，1.72-1.91(2H，m)，2.82-2.49(2H，m)，3.02-3.10(1H，m)，3.54(1H，dd，J＝10.1，6.5Hz)，3.71(1H，dd，J＝10.1，3.9Hz)，4.59(2H，br s)。
c)按照參考實施例5.d)的相同方法用(4S)-4-氨基-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊酸叔丁酯(7.39g)獲得(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊酸叔丁酯(8.79g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.87(9H，s)，1.44(9H，s)，1.75-1.89(2H，m)，2.28-2.36(2H，m)，3.59-3.82(5H，m)，3.98-4.01(2H，m)，4.09-4.23(1H，m)，4.54-4.63(2H，m)，5.14-5.33(2H，m)，5.80-5.59(1H，m)。
d)(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊酸叔丁酯(5.29g，1.2mmol)的甲醇(106ml)溶液中加入對甲苯磺酸單水合物(0.22g，1.2mmol)，將混合物攪拌30分鐘。混合物中進一步加入對甲苯磺酸單水合物(0.22g，1.2mmol)，將混合物攪拌1小時。將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取三次。有機層依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑。殘余物用硅膠色譜法提純獲得(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-羥基戊酸叔丁酯(3.7g，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.61-1.75(2H，m)，2.21-2.30(2H，m)，3.36-3.74(3H，m)，3.78，-3.80(3H，m)，4.01-4.13(1H，m)，4.24-4.36(1H，m)，4.52-4.66(2H，m)，5.17-5.37(2H，m)，5.80-6.00(1H，m)。
e)在0℃，(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-羥基戊酸叔丁酯(2.38g，6.9mmol)的二氯甲烷(72ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.81ml，10.4mmol)和三乙胺(1.45ml，10.4mmol)，將混合物攪拌10分鐘。將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取三次。有機層依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑后。將殘余物溶于乙腈(72ml)，向溶液中加入氟化四丁銨的THF溶液(1M，13.8ml，13.8mmol)。混合物在80℃攪拌30分鐘。將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取三次。有機層依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。殘余物用硅膠色譜法提純獲得(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-[(甲磺酰基)氧基]戊酸叔丁酯(1.1g，38％)和(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-氟代戊酸叔丁酯(0.47g，20％)。
(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](，2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-[(甲磺酰基)氧基]戊酸叔丁酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.75-1.99(2H，m)，2.32-2.37(2H，m)，3.01(3H，s)，3.74-3.75(3H，m)，3.88-4.03(2H，m)，4.20-4.42(3H，m)，4.55-4.71(2H，m)，5.19-5.35(2H，m)，5.80-5.99(1H，m)。
(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-氟代戊酸叔丁酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.75-1.99(2H，m)，2.31-2.36(2H，m)，3.69-3.77(3H，m)，3.88-4.14(2H，m)，4.20-4.73(5H，m)，5.18-5.33(2H，m)，5.80-5.99(1H，m)。
f)按照參考實施例2.b)的相同方法用(4S)-4-{[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基}-5-氟代戊酸叔丁酯(877mg，2.5mmol)獲得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(氟代甲基)-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(460mg，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.34(1H，d，J＝15.7Hz)，2.45-2.55(1H，m)，3.64-3.80(1H，m)，4.28-4.81(6H，m)，5.20-5.35(2H，m)，5.88-6.00(1H，m)，12.2(1H，s)。
g)按照參考實施例5.f)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(氟代甲基)-5-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯(460mg，1.5mmol)獲得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(氟代甲基)-5-羥基-1，4-哌啶二羧酸酯(400mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.67-1.84(1H，m)，2.09-2.30(1H，m)，2.42-2.60(1H，m)，2.70-2.88(1H，m)，3.11-3.32(1H，m)，3.70-3.83(1H，m)，3.96-4.67(6H，m)，5.21-5.34(2H，m)，5.88-6.00(1H，m)。
h)按照參考實施例5.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(氟代甲基)-5-羥基-1，4-哌啶二羧酸酯(400mg，1.3mmol)獲得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(氟代甲基)-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(272mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.46-2.58(2H，m)，3.71-3.87(1H，m)，4.22-4.91(6H，m)，5.21-5.35(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，6.81(1H，br s)。
i)按照參考實施例6.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-(氟代甲基)-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(272mg，0.91mmol)獲得1-烯丙基4-甲基(2S)-2-(氟代甲基)-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(183mg，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.48-2.60(2H，m)，3.77(3H，s)，3.78-3.90(1H，m)，4.24-4.91(6H，m)，5.21-5.36(2H，m)，5.89-6.01(1H，m)，6.91(1H，br s)。
j)按照參考實施例2.d)的相同方法用1-烯丙基4-甲基(2S)-2-(氟代甲基)-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(180mg，0.70mmol)獲得(2S)-4-(氯代乙酰基)-2-(氟代甲基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(127mg，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.44-2.53(1H，m)，2.64(1H，d，J＝17.9Hz)，3.87-4.00(1H，m)，4.18-4.9](8H，m)，5.21-5.36(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.85(1H，br s)。
k)按照參考實施例2.e)的相同方法用(2S)-4-(氯代乙酰基)-2-(氟代甲基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(127mg，0.46mmol)獲得(2S)-2-(氟代甲基)-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(120mg，83％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.37-2.46(1H，m)，2.52-2.63(1H，m)，3.79-3.84(1H，m)，4.24-4.91(6H，m)，5.22-5.37(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.13(1H，br s)，6.45(1H，s)。
參考實施例8 a)在0-5℃，(2S)-2-(羥基甲基)-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(218mg，0.7mmol)的THF(3ml)溶液中加入4-甲氧基芐基氯(95ml，0.70mmol)和三乙胺(98ml，0.7mmol)。將混合物攪拌3小時，然后在室溫攪拌45分鐘。溶液中加入碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。混合物用分液漏斗分離。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去有機層。殘余物用制備型TLC提純獲得(2S)-2-(羥基甲基)-4-{2-[(4-甲氧基芐基)硫基]-1，3-噻唑-4-基}-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(150mg，50％)。
1H NMR(，300MHz，CDCl3)δ2.40(1H，d，J＝16.7Hz)，2.53-2.65(1H，m)，3.50-3.80(3H，m)，3.69(3H，s)，4.29-4.67(2H，m)，4.30(2H，s)，4.56(2H，d，J＝5.5Hz)，5.13(1H，dd，J＝1.5，10.4Hz)，5.23(1H，dd，J＝1.5，17.2Hz)，5.87(1H，ddd，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.56(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，6.81(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)。
b)在0-5℃，(2S)-2-(羥基甲基)-4-{2-[(4-甲氧基芐基)硫基]-1，3-噻唑-4-基}-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(75mg，0.17mmol)的氯仿(1ml)溶液中加入異氰酸氯磺酰酯(17ml，0.20mmol)。三小時后，再加入異氰酸氯磺酰酯(10ml，0.11mmol)。三小時后，混合物中加入水，攪拌混合物10分鐘。溶液中加入乙酸乙酯，用分液漏斗分離溶液。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去有機層。殘余物用制備型TLC提純獲得(2S)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-4-{2-[(4-甲氧基芐基)硫基]-1，3-噻唑-4-基}-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(74.5mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37-2.45(1H，m)，2.61-2.78(1H，m)，3.72-4.95(9H，m)，3.77(3H，s)，4.38(2H，s)，5.21(1H，dd，J＝1.3，10.4Hz)，5.31(1H，d，J＝17.2Hz)，5.95(1H，ddd，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.64(1H，brs)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，6.88(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)。
c)將(2S)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-4-{2-[(4-甲氧基芐基)硫基]-1，3-噻唑-4-基}-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(74.5mg，0.16mmol)和苯甲醚(35ml，0.32mmol)溶于三氟乙酸(6ml)。然后將硫異煙酰胺(3ml)加入溶液，混合物在80-90℃回流。四小時后真空除去溶劑。殘余物中加入1N氫氧化鈉水溶液堿化。溶液中加入乙酸乙酯和己烷，溶液用分液漏斗分離。水層中加入6N鹽酸，溶液中加入乙酸乙酯用分液漏斗分離。水層用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑獲得(2S)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(37.3mg，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.21-2.70(2H，m)，3.73-4.65(8H，m)，4.80(1H，brs)，5.18(1H，d，J＝10.3Hz)，5.26(1H，d，J＝17.2Hz)，5.88(1H，ddd，J＝5.1，10.3，17.2Hz)，6.22(1H，brs)，6.40(1H，s)。
參考實施例9 a)按照參考實施例5.a)的相同方法用(3R)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-羥基丁酸叔丁酯(2.12g，6.9mmol)獲得(3R)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-溴代丁酸叔丁酯(2.09g，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.55-2.70(2H，m)，3.47-3.64(2H，m)，4.21-4.32(1H，m)，5.03-5.18(2H，m)，5.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.43(5H，m)。
b)按照參考實施例5.b)的相同方法用(3R)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-溴代丁酸叔丁酯(2.08g，5.6mmol)獲得(3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}丁酸叔丁酯(1.45g，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝6.8Hz)，1.44(9H，s)，2.34-2.51(2H，m)，4.01-4.14(1H，m)，5.01-5.17(2H，m)，5.22-5.33(1H，m)，7.28-7.36(5H，m)。
c)按照參考實施例2.b)的相同方法用(3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}丁酸叔丁酯(1.45g，3.7mmol)獲得(3S)-3-氨基丁酸叔丁酯(586mg，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，1.46(9H，s)，2.22(1H，dd，J＝15.5，8.2Hz)，2.32(1H，dd，J＝15.5，4.7Hz)，3.28-3.39(1H，m)。
d)按照參考實施例5.d)的相同方法用(3S)-3-氨基丁酸叔丁酯(586mg，4.9mmol)獲得(3S)-3-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]丁酸叔丁酯(917mg，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22-1.28(3H，m)，1.43(9H，s)，2.09-2.64(2H，m)，3.68-3.73(5H，m)，4.42-4.55(1H，m)，4.55-4.66(2H，m)，5.15-5.38(2H，m)，5.80-6.02(1H，m)。
e)按照參考實施例2.b)的相同方法用(3S)-3-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]丁酸叔丁酯(917mg，2.9mmol)獲得1-烯丙基3-叔丁基(2S)-2-甲基-4-氧代-1，3-吡咯烷二羧酸酯(166mg，20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31-1.51(12H，m)，4.10-4.33(2H，m)，4.55-4.72(3H，m)，5.20-5.38(2H，m)，5.86-6.03(1H，m)，10.39(1H，brs)。
f)按照參考實施例5.f)的相同方法用1-烯丙基3-叔丁基(2S)-2-甲基-4-氧代-1，3-吡咯烷二羧酸酯(166mg，0.59mmol)獲得1-烯丙基3-叔丁基(2S)-4-羥基-2-甲基-1，3-吡咯烷二羧酸酯(127mg，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43-1.50(12H，m)，2.38-2.62(2H，m)，3.27(1H，dd，J＝11.2，7.0Hz)，3.95(1H，brs)，4.04(1H，五重峰，J＝6.4Hz)，4.39-4.46(1H，m)，4.55-4.64(2H，m)，5.18-5.35(2H，m)，5.87-6.00(1H，m)。
g)按照參考實施例5.g)的相同方法用1-烯丙基3-叔丁基(2S)-4-羥基-2-甲基-1，3-吡咯烷二羧酸酯(127mg，0.45mmol)獲得1-烯丙基3-叔丁基(2S)-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(120mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40-1.45(3H，m)，1.50(9H，s)，4.18-4.41(2H，m)，4.60-4.70(2H，m)，4.73-4.86(1H，m)，5.20-5.38(2H，m)，5.89-6.03(1H，m)，6.60-6.67(1H，m)。
h)按照參考實施例6.g)的相同方法用1-烯丙基3-叔丁基(2S)-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(120mg，0.45mmol)獲得1-烯丙基3-甲基(2S)-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(62mg，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41-1.47(3H，m)，3.78(3H，s)，4.21-4.45(2H，m)，4.60-4.71(2H，m)，4.80-4.90(1H，m)，5.20-5.38(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.69-6.77(1H，m)。
i)按照參考實施例2.d)的相同方法用1-烯丙基3-甲基(2S)-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(62mg，0.28mmol)獲得(2S)-3-(氯代乙酰基)-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(37mg，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.39-1.44(3H，m)，4.31-4.58(4H，m)，4.60-4.71(2H，m)，4.89-5.00(1H，m)，5.21-5.38(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.67-6.87(1H，m)。
j)按照參考實施例2.e)的相同方法用(2S)-3-(氯代乙酰基)-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(37mg，0.15mmol)獲得(2S)-2-甲基-3-(硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(36mg，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42-1.46(3H，m)，4.26-4.50(2H，m)，4.56-4.72(2H，m)，4.87-5.00(1H，m)，5.21-5.38(2H，m)，5.88-6.03(1H，m)，6.25-6.45(2H，m)。
參考實施例10 a)在-30℃，N-(芐氧基)羰基-L-天冬氨酸4-叔丁酯(35g，108mmol)的THF(500ml)溶液中加入三乙胺(18ml，130mmol)，接著加入氯代甲酸乙酯(12.5ml，130mmol)，將混合物在相同溫度攪拌。然后在-30℃向混合物中加入硼氫化鈉(12.3g，324mmol)的水溶液，將混合物攪拌30分鐘。將混合物升至0℃，然后攪拌30分鐘。反應混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取三次，有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，殘余物用硅膠(210g)色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3/2→1/1)提純獲得(3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-羥基丁酸叔丁酯(27.1g，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.40-2.62(3H，m)，3.69(2H，d，J＝4.6Hz)，3.97-4.07(1H，m)，5.08(2H，s)，5.48(1H，brs)，7.27-7.37(5H，m)。
b)在冰冷卻下，(3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-羥基丁酸叔丁酯(14.26g，46.1mmol)的二氯甲烷(190ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.28g，2.3mmol)、二異丙基乙胺(24ml，138mmol)和氯代甲基甲醚(105ml，138mmol)。將混合物升至室溫。12小時后，在冰浴冷卻下混合物中加入冰水和1N鹽酸將pH調節至約3。混合物中加入飽和氯化鈉水溶液，用分液漏斗分離溶液。有機層用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑獲得(3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-(甲氧基甲氧基)丁酸叔丁酯(16.4g，100％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.53(2H，d，J＝6.1Hz)，3.32(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝5.0，9.5Hz)，3.63(1H，dd，J＝3.8，9.5Hz)，4.12-4.23(1H，m)，4.58(2H，s)，5.08(2H，s)，5.41(1H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.38(5H，m)。
c)(3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-(甲氧基甲氧基)丁酸叔丁酯(16.3g，53mmol)的甲醇(150ml)溶液中加入10％Pd-C(3.3g)，將混合物在氫氣氛下攪拌6小時。再加入10％PD-C(0.75g)，將混合物攪拌1.5小時。過濾除去催化劑后，真空除去溶劑獲得(3S)-3-氨基-4-(甲氧基甲氧基)丁酸叔丁酯(9.7g，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.42-2.57(2H，m)，3.28-3.65(5H，m)，3.35(3H，s)，4.63(2H，s)。
d)在室溫下，向(3S)-3-氨基-4-(甲氧基甲氧基)丁酸叔丁酯(9.7g，44mmol)和二異丙基乙胺(11.5ml，66mmol)的甲醇(300ml)溶液中滴加溴代乙酸甲酯(6.2ml，66mmol)。溶液在60℃攪拌1小時。再向溶液中加入溴代乙酸甲酯(2.1ml，22mmol)和二異丙基乙胺(3.8ml，22mmol)，將混合物攪拌1小時，冷卻至室溫，除去溶劑。將殘余物溶于氯仿(100ml)，在0℃向溶液中滴加氯代甲酸烯丙酯(94ml，88mmol)，然后滴加二異丙基乙胺(15.5ml，88mmol)。將混合物在相同溫度攪拌1小時，再在室溫攪拌13小時。在冰浴冷卻下，在反應混合物中加入水，混合物用氯仿萃取三次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。殘余物用硅膠(230g)色譜法(己烷/乙酸乙酯2/1→1/1)提純獲得(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基}-4-(甲氧基甲氧基)丁酸叔丁酯(11.7g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.54-2.75(2H，m)，3.33(3H，s)，3.54-3.82(5H，m)，4.04-4.09(2H，m)，4.50-4.71(5H，m)，5.15-5.38(2H，m)，5.80-6.02(1H，m)。
e)在60℃加熱的叔丁醇鉀(3.14g，28mmol)的THF(130ml)懸浮液中加入(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基}-4-(甲氧基甲氧基)丁酸叔丁酯(5.24g，14mmol)的THF(50ml)溶液，將混合物攪拌5分鐘。冷卻至0℃后，將反應混合物傾入稀鹽酸(在判定pH為約3后)，加入飽和氯化鈉水溶液后，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有機層依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑。殘余物(4.17g)的甲醇(100ml)溶液中加入乙酸(1.45ml，25mmol)和氰基硼氫化鈉(1.06g，17mmol)，混合物在室溫攪拌30分鐘。真空除去溶劑。殘余物用硅膠(60g)色譜法(己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)提純獲得1-烯丙基3-叔丁基(2S)-4-羥基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯(1.47g，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.98(0.6H，brs)，3.02(0.4H，brs)，3.33(3H，s)，3.36(3H，s)，3.46-3.80(3H，m)，4.02-4.70(8H，m)，5.22(1H，d，J＝10.4Hz)，5.31(1H，d，J＝17.2Hz)，5.94(1H，ddd，J＝5.5，10.4，17.2Hz)。
f)在-30℃，1-烯丙基3-叔丁基(2S)-4-羥基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯(1.47g，4.26mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.50ml，6.5mmol)、三乙胺(1.2ml，8.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(52mg，0.43mmol)，混合物在0℃攪拌75分鐘。將反應混合物傾入稀鹽酸中，混合物用氯仿萃取三次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(10ml)，將溶液冷卻至0℃，加入DBU(0.95ml，6.4mmol)。將混合物升至室溫，攪拌正好30分鐘。將反應混合物傾入稀鹽酸，溶液用乙酸乙酯萃取三次。有機層依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑。殘余物用硅膠(30g)色譜法(己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)提純獲得1-烯丙基3-叔丁基(2S)-2-[(甲氧基)甲基]-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(0.92g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.25(3H，s)，3.91-4.42(4H，m)，4.50-4.65(4H，m)，4.79-4.87(1H，m)，5.20(1H，d，J＝10.4Hz)，5.29(1H，d，J＝17.2Hz)，5.93(1H，ddd，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.72-6.78(1H，，m)。
g)1-烯丙基3-叔丁基(2S)-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(296mg，0.90mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入鹽酸/甲醇(5ml)，攪拌混合物過夜。在溶液中加入甲苯，真空除去溶劑。殘余物中加入甲醇和甲苯，再次真空除去溶劑。將殘余物溶于THF(8ml)，在0-5℃向溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.84ml，7.2mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲硅烷基酯(0.83ml，3.6mmol)。混合物在室溫攪拌1小時，在0-5℃向混合物中加入三甲硅烷基二偶氮甲烷的己烷溶液(2M，0.45ml，0.90mmol)。30分鐘后，將混合物溫度升至室溫，攪拌30分鐘。30分鐘后，混合物中加入1N鹽酸和飽和氯化鈉水溶液，混合物用分液漏斗分離。有機層用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘余物用硅膠(26g)色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/5)提純獲得1-烯丙基3-甲基(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(71mg，22％)。
1H MR(300MHz，CDCl3)δ-0.08(3H，s)，-0.07(3H，s)，0.78(9H，s)，3.75(3H，s)，3.84-4.42(4H，m)，4.58-4.64(2H，m)，4.77-4.84(1H，m)，5.18-5.23(1H，m)，5.29(1H，dt，J＝1.7，17.2Hz)，5.92(1H，ddd，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.77-6.84(1H，m)。
h)在-90℃～-80℃，在10分鐘內向1-烯丙基3-甲基(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(0.20g，0.55mmol)和溴氯甲烷(54ml，0.83mmol)的THF(6ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.59M，0.52ml，0.83mmol)。再攪拌30分鐘后，將反應混合物傾入冰(10g)和磷酸鹽緩沖溶液(pH7.0，10ml)的混合物中。加入乙酸乙酯后，用分液漏斗分離混合物，水層用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑。殘余物用硅膠(27g)色譜法提純獲得(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(氯代乙酰基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(163mg，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.08(3H，s)，-0.06(3H，s)，0.78(9H，s)，3.86-4.13(2H，m)，4.23-4.63(6H，m)，4.87-4.96(1H，m)，5.21(1H，dd，J＝2.9，10.4Hz)，5.29(1H，d，J＝17.0Hz)，5.92(1H，ddd，J＝5.7，10.4，17.0Hz)，6.79(0.5H，brs)，6.85(0.5H，brs)。
i)在0-5℃，在(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(氯代乙酰基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(163mg，0.44mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入硫異煙酰胺(2mg)和二硫代氨基甲酸銨(72mg，0.65mmol)。反應混合物升至室溫，攪拌40分鐘。將混合物在65-70℃攪拌30分鐘，然后在75-85℃攪拌1小時。真空除去溶劑。溶液中加入乙酸乙酯，用分液漏斗分離。水層用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯/己烷重結晶獲得(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(70.5mg，39％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ-0.15(3H，s)，-0.12(3H，s)，0.76(9H，s)，3.90-4.13(3H，m)，4.23-4.34(1H，m)，4.49-4.70(2H，m)，4.88-4.95(1H，m)，5.16-5.34(2H，m)，5.86-5.99(1H，m)，6.56(0.6H，brs)，6.59(0.4H，brs)，7.06(1H，s)。
參考實施例11 a)按照參考實施例6.g)的相同方法用1-烯丙基3-叔丁基(2R)-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(470mg，1.4mmol)獲得1-烯丙基3-甲基(2R)-2-(羥基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(234mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.70-4.59(7H，m)，4.62-4.67(2H，m)，4.82-5.01(1H，m)，5.22-5.38(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.82-6.92(1H，m)。
b)在0℃，將氫化鈉(60％懸浮于油中，39mg，0.98mmol)加入1-烯丙基3-甲基(2R)-2-(羥基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(234mg，0.97mmol)的DMF(4.7ml)溶液，將混合物攪拌30分鐘。然后在0℃向溶液中加入甲基碘(0.95ml，9.7mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時。冷卻至0℃后，將反應混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。有機層依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，殘余物用硅膠色譜法提純獲得1-烯丙基3-甲基(2R)-2-(甲氧基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(55mg，15％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.29-3.30(3H，m)，3.70-3.97(4H，m)，4.22-4.49(2H，m)，4.52-4.72(3H，m)，4.86-4.91(1H，m)，5.21-5.38(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.82-6.94(1H，m)。
c)按照參考實施例2.d)的相同方法用1-烯丙基3-甲基(2R)-2-(甲氧基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(55mg，0.22mmol)獲得(2R)-3-(氯代乙酰基)-2-(甲氧基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(38mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.25-3.26(3H，m)，3.70-3.90(2H，m)，4.31-4.71(6H，m)，4.95-5.01(1H，m)，5.21-5.36(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.81-6.88(1H，m)。
d)按照參考實施例2.e)的相同方法用(2R)-3-(氯代乙酰基)-2-(甲氧基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(38mg，0.22mmol)獲得(2R)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(37mg，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.44-3.45(3H，m)，3.53-3.71(1H，m)，3.87-3.95(1H，m)，4.20-4.46(2H，m)，4.63-4.70(2H，m)，4.86-4.96(1H，m)，5.22-5.39(2H，m)，5.89-6.03(1H，m)，6.29-6.34(1H，m)，6.62(1H，s)。
參考實施例12 用(2S)-4-(氯代乙酰基)-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(331mg，1.36mmol)按照參考實施例2.e)的相同方法制備(2S)-2-甲基-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯，將其溶于THF(3ml)。在0℃將溶液滴加到氫化鋁鋰(103mg，2.71mmol)的THF(3ml)懸浮液中，混合物在室溫下攪拌10分鐘。溶液中加入甲醇，將混合物用硅膠墊過濾。真空除去溶劑，殘余物用硅膠色譜法提純獲得4-[(5S)-1，5-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-硫醇(224mg，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，d，J＝6.4Hz)，2.49(3H，s)，3.43-3.59(2H，m)，3.97-4.03(1H，m)，5.89(1H，brs)，6.30(1H，s)。
參考實施例13 用(2S)-3-(氯代乙酰基)-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(243mg，1.00mmol)按照參考實施例12的相同方法獲得4-[(2R)-1，2-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-硫醇(103mg，49％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD)δ1.33(3H，d，J＝6.4Hz)，2.57(3H，s)，6.20-6.22(1H，m)，6.43(1H，s)。
參考實施例14 用(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(氯代乙酰基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(270mg，0.72mmol)按照參考實施例12的相同方法獲得4-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-硫醇(97mg，39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.24(3H，s)，0.25(3H，s)，0.97(9H，s)，，2.51(3H，s)，3.29-3.37(1H，m)，3.55-3.61(1H，m)，3.67-3.73(1H，m)，3.80-3.96(2H，m)，6.18-6.20(1H，m)，6.61(1H，s)。
參考實施例15 a)6-甲基煙酸甲酯(10g，66mmol)的乙酸乙酯(70ml)溶液中加入芐基溴(9.5ml，80mmol)，將混合物在60-70℃攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，過濾。殘余物用乙酸乙酯/己烷洗滌兩次，真空干燥獲得溴化1-芐基-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶(1.59g，7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(3H，s)，3.98(3H，s)，6.28(2H，s)，7.30-7.42(5H，m)，8.13(1H，d，J＝8.3Hz)，8.78(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz)，9.44(1H，d，J＝1.8Hz)。
b)在-70℃，溴化1-芐基-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶(3.2g，9.9mmol)的甲醇(50ml)懸浮液中加入硼氫化鈉(0.75g，20mmol)的水(10ml)溶液。將混合物升至0℃，攪拌20分鐘。反應混合物中加入乙酸乙酯/鹽水，混合物用分液漏斗分離。水層用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘余物(2.34g)用硅膠(60g)色譜法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)提純獲得1-芐基-6-甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶羧酸甲酯(2.05g，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，1.97-2.08(1H，m)，2.42-2.54(1H，m)，2.87-2.97(1H，m)，3.21-3.24(2H，m)，3.53(1H，d，J＝13.4Hz)，3.68(3H，s)，3.75(1H，d，J＝13.4Hz)，6.94-6.98(1H，m)，7.18-7.35(5H，m)。
c)在0-5℃，1-芐基-6-甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶羧酸甲酯(2.05g，8.36mmol)的THF(15ml)溶液中加入氯代甲酸烯丙酯(1.1ml，10.4mmol)。立即將混合物升至室溫，攪拌18小時。冷卻至0-5℃后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，混合物用分液漏斗分離。水層用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘余物用硅膠(55g)色譜法(己烷/乙酸乙酯＝6/1→4/1)提純獲得1-烯丙基3-甲基6-甲基-5，6-二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(1.42g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.09(3H，d，J＝7.0Hz)，2.02-2.12(1H，m)，2.50-2.63(1H，m)，3.65-3.78(1H，m)，3.75(1H，s)，4.50-4.65(4H，m)，5.20(1H，d，J＝10.3Hz)，5.29(1H，d，J＝17.0Hz)，5.93(1H，ddd，J＝5.0，10.3，17.0Hz)，6.97-7.03(1H，m)。
d)在-90℃～-80℃，在15分鐘內向1-烯丙基3-甲基6-甲基-5，6-二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(0.44g，1.85mmol)和溴氯甲烷(0.18ml，2.8mmol)的THF(15ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.59M，1.75ml，2.8mmol)。再攪拌40分鐘后，將反應混合物傾入冰(10g)和磷酸鹽緩沖溶液(pH7.0，10ml)的混合物中。加入乙酸乙酯后，用分液漏斗分離混合物，水層用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑。殘余物用硅膠(25g)色譜法提純獲得5-(氯代乙酰基)-2-甲基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(253mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.09(3H，d，J＝7.0Hz)，2.10-2.22(1H，m)，2.60-2.74(1H，m)，3.67-3.78(1H，m)，4.40(2H，s)，4.55-4.70(4H，m)，5.20(1H，d，J＝10.4Hz)，5.28(1H，d，J＝17.0Hz)，5.92(1H，ddd，J＝5.0，10.4，17.0Hz)，6.92-6.98(1H，m)。
e)在0-5℃，在5-(氯代乙酰基)-2-甲基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(0.50g，1.94mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入硫異煙酰胺(5mg)和二硫代氨基甲酸銨(0.32g，2.9mmol)。將反應混合物升至室溫，攪拌10分鐘，然后在60-70℃攪拌50分鐘。真空除去溶劑。殘余物中加入1N氫氧化鈉水溶液堿化。溶液中加入乙酸乙酯和己烷，用分液漏斗分離溶液。水層中加入6N鹽酸后加入乙酸乙酯，將混合物再次用分液漏斗分離。水層用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑獲得2-甲基-5-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(368mg，64％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.8Hz)，2.00-2.20(1H，m)，2.56-2.73(1H，m)，3.68-3.78(1H，m)，4.46-4.67(4H，m)，5.17-5.32(2H，m)，5.86-6.00(1H，m)，6.22(0.5H，brs)，6.24(0.5H，brs)，6.41(1H，s)。
參考實施例16 a)按照參考實施例3.a)的相同方法用(2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基丁酸獲得(1R)-1-(羥基甲基)丙基氨基甲酸芐酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41-1.64(2H，m)，2.12(1H，brs)，3.52(3H，m)，4.82(1H，brs)，5.09(2H，s)，7.27-7.37(5H，m)。
0b)向(1R)-1-(羥基甲基)丙基氨基甲酸芐酯(9.46g，42.4mmol)、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(0.143g，0.85mmol)和溴化鈉(4.36g，42mmol)在混合物甲苯(125ml)、水(21ml)以及乙酸乙酯(125ml)中的懸浮液加入碳酸氫鈉(10.3g)。在0-5℃，在1小時內向混合物中加入次氯酸鈉水溶液。溶液用分液漏斗分離后，用乙醚萃取水層。有機層用含碘化鉀的10％硫酸氫鉀水溶液、10％硫代硫酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。混合物用蒸發器濃縮，殘余物在0-5℃溶于THF(60ml)。立即將溶液升至室溫，在相同溫度攪拌1.5小時。用蒸發器濃縮后，殘余物用硅膠(200g)色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/3)提純獲得(2E，4R)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-己酸叔丁酯(9.73g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.46(9H，s)，1.42-1.68(2H，m)，4.20-4.32(1H，m)，3.65-3.73(1H，m)，5.07(1H，d，J＝15.8Hz)，5.11(1H，d，J＝15.8Hz)，5.82(1H，d，J＝15.6Hz)，6.71(1H，dd，J＝5.7，15.6Hz)，7.28-7.37(5H，m)。
c)(2E，4R)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-己酸叔丁酯(9.73g，30.5mmol)的甲醇(200ml)溶液中加入乙酸(3.5ml，61mmol)和10％鈀碳(3.2g)。混合物在氫氣氛下攪拌7小時。在氮氣氛下濾除催化劑，用蒸發器濃縮濾液獲得(4R)-4-氨基己酸叔丁酯乙酸鹽(7.5g，定量)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.46(9H，s)，1.53-1.63(2H，m)，1.68-1.92(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90-2.98(1H，m)。
d)按照參考實施例3.d)的相同方法用(4R)-4-氨基己酸叔丁酯獲得(4R)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]己酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41(9H，s)，1.37-1.49(4H，m)，2.21-2.42(2H，m)，3.66-3.77(5H，m)，3.90-4.20(1H，m)，4.50-4.63(2H，m)，5.13-5.32(2H，m)，5.78-5.97(1H，m)。
e)按照參考實施例3.e)和f)的相同方法用(4R)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]己酸叔丁酯獲得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羥基-2-乙基-1，4-哌啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.44(9H，s)，1.36-1.47(1H，m)，1.58-1.73(2H，m)，1.83-1.93(1H，m)，2.39-2.48(1H，m)，2.54-2.73(1H，m)，3.65-3.77(1H，m)，4.04-4.34(2H，m)，4.55(2H，d，J＝5.5Hz)，5.18(1H，dd，J＝1.3，10.4Hz)，5.26(1H，dd，J＝1.3，17.0Hz)，5.90(1H，ddt，J＝5.5，10.4，17.0Hz)。
f)按照參考實施例3.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羥基-2-乙基-1，4-哌啶二羧酸酯獲得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-乙基-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32-1.59(2H，m)，1.47(9H，s)，2.35-2.42(2H，m)，3.55-3.73(1H，m)，4.29-4.63(4H，m)，5.19(1H，dd，J＝1.5，10.4Hz)，5.28(1H，dd，J＝1.5，17.0Hz)，5.92(1H，ddt，J＝5.5，10.4，17.0Hz)，6.74(1H，brs)。
參考實施例17 a)按照參考實施例16.a)的相同方法用N-[(芐氧基)羰基]-D-纈氨酸獲得(1R)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基氨基甲酸芐酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝7.0Hz)，0.94(3H，d，J＝7.9Hz)，1.78-1.90(1H，m)，2.03-2.12(1H，m)，3.44-3.75(3H，m)，4.84(1H，br s)，5.09(2H，s)，7.28-7.37(5H，m)。
b)按照參考實施例16.b)的相同方法用(1R)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基氨基甲酸芐酯獲得(2E，4R)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-甲基-2-己酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，1.78-1.92(1H，m)，4.16-4.26(1H，m)，4.76(1H，d，J＝9.7Hz)，5.07(1H，d，J＝13.9Hz)，5.11(1H，d，J＝12.1Hz)，5.83(1H，dd，J＝1.3，15.5Hz)，6.73(1H，dd，J＝5.5，15.5Hz)，7.28-7.37(5H，m)。
c)按照參考實施例16.c)的相同方法用(2E，4R)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-甲基-2-己酸叔丁酯獲得(4S)-4-氨基-5-甲基己酸叔丁酯乙酸鹽。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(3H，d，J＝7.0Hz)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.41(9H，s)，1.63-1.91(3H，m)，2.28-2.47(2H，m)，2.83(1H，dt，J＝4.4，8.8Hz)。
d)按照參考實施例3.d)的相同方法用(4S)-4-氨基-5-甲基己酸叔丁酯乙酸鹽獲得(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-甲基己酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，1.35-1.65(2H，m)，1.42(9H，s)，1.88-2.02(1H，m)，2.26-2.52(2H，m)，3.59-3.93(5H，m)，4.51-4.68(2H，m)，5.18-5.31(2H，m)，5.78-5.96(1H，m)。
e)按照參考實施例3.e)和f)的相同方法用(4S)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-甲基己酸叔丁酯獲得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-5-羥基-2-異丙基-1，4-哌啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84-0.97(6H，m)，1.45(9H，s)，1.50-1.70(1H，m)，1.74-2.13(2H，m)，2.33-3.09(2H，m)，3.64-4.38(3H，m)，4.50-4.65(2H，m)，5.15-5.34(2H，m)，5.85-5.98(1H，m)。
f)按照參考實施例3.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2S)-5-羥基-2-異丙基-1，4-哌啶二羧酸酯獲得1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-異丙基-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝6.8Hz)，0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，1.47(9H，s)，1.63-1.73(1H，m)，2.23-2.36(1H，m)，2.62(1H，d，J＝17.4Hz)，3.53-3.72(1H，m)，3.90-4.14(1H，m)，4.40-4.65(4H，m)，5.19(1H，dd，J＝1.3，10.4Hz)，5.28(1H，d，J＝17.4Hz)，5.92(1H，ddt，J＝5.5，10.4，17.4Hz)，6.75(1H，brs)。
g)按照參考實施例6.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2S)-2-異丙基-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯獲得1-烯丙基4-甲基(2S)-2-異丙基-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.4Hz)，1.60-1.72(1H，m)，2.28-2.40(1H，m)，2.67(1H，d，J＝17.6Hz)，3.55-3.77(1H，m)，3.74(3H，s)，3.93-4.13(1H，m)，4.41-4.65(3H，m)，5.19(1H，ddd，J＝1.5，2.8，10.4Hz)，5.28(1H，d，J＝17.2Hz)，5.92(1H，ddt，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.86(1H，brs)。
h)按照參考實施例2.d)的相同方法用1-烯丙基4-甲基(2S)-2-異丙基-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯獲得(2R)-4-(氯代乙酰基)-2-異丙基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，1.50-1.64(1H，m)，2.21-2.34(1H，m)，2.78(1H，d，J＝17.4Hz)，3.64-3.75(2H，m)，4.33-4.44(2H，m)，4.50-4.70(3H，m)，5.17-5.32(2H，m)，5.85-5.99(1H，m)，6.80(1H，brs)。
i)按照參考實施例2.e)的相同方法用(2S)-4-(氯代乙酰基)-2-異丙基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯獲得(2S)-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-2-異丙基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，1.67-1.83(1H，m)，2.38-2.58(2H，m)，3.57-3.80(1H，m)，3.97-4.18(1H，m)，4.44-4.68(3H，m)，5.21(1H，dd，J＝1.3，10.4Hz)，5.29(1H，dd，H.4，17.2Hz)，5.93(1H，ddt，J＝5.5，10.4，17.2Hz)，6.03(1H，brs)，6.38(1H，brs)。
參考實施例18 用(2R)-5-(氯代乙酰基)-2-甲基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯按照參考實施例12的相同方法獲得4-[(6R)-1，6-二甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-硫醇。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.23(3H，brs)，2.10-2.29(1H，m)，2.54(3H，brs)，2.80(2H，brs)，3.50-3.70(2H，m)，6.38(1H，brs)，6.71(1H，brs)。
參考實施例19 a)按照參考實施例6.g)的相同方法用(3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}丁酸叔丁酯(5.63g，19.2mmol)獲得(3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}丁酸甲酯(3.61g，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，d，J＝6.8Hz)，2.54(2H，d，J＝5.5Hz)，3.67(3H，s)，4.05-4.18(1H，m)，5.06-5.13(2H，m)，5.15-5.24(1H，m)，7.28-7.39(5H，m)。
b)按照參考實施例3.c)的相同方法用(3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}丁酸甲酯(3.61g，14.4mmol)獲得(3S)-3-氨基丁酸甲酯(1.47g，87％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.4Hz)，2.33(1H，dd，J＝15.7，8.2Hz)，2.43(1H，dd，J＝15.7，4.6Hz)，3.34-3.45(1H，m)，3.69(3H，s)。
c)在0℃，(3S)-3-氨基丁酸甲酯(1.47g，12.5mmol)的THF(30ml)溶液中加入氯代甲酸烯丙酯(1.60ml，15.1mmol)和二異丙基乙胺(2.62ml，15.0mmol)，混合物在相同溫度攪拌30分鐘。將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑。殘余物用硅膠(25g)色譜法提純獲得(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}丁酸甲酯(2.06g，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝6.8Hz)，2.24(3H，d，J＝5.5Hz)，3.69(3H，s)，4.03-4.16(1H，m)，4.54-4.58(2H，m)，5.15-5.34(3H，m)，5.85-5.98(1H，m)。
d)在40℃，將氫化鈉(60％懸浮于油中，0.41g，10.2mmol)加入(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}丁酸甲酯(2.06g，10.2mmol)和丙烯酸乙酯(1.11ml，10.2mmol)的甲苯(25ml)溶液。將混合物攪拌2小時，然后傾入稀鹽酸中。溶液用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去有機溶劑。殘余物中加入甲醇(40ml)、乙酸(0.70ml，12.2mmol)和氰基硼氫化鈉(0.77g，12.2mmol)，混合物在室溫攪拌20分鐘。真空除去溶劑，殘余物用硅膠色譜法提純獲得1-烯丙基3-乙基(6S)-4-羥基-6-甲基-1，3-哌啶二羧酸酯和1-烯丙基3-甲基(6S)-4-羥基-6-甲基-1，3-哌啶二羧酸酯的混合物(1.21g)。
按照參考實施例3.g)的相同方法處理上述混合物獲得1-烯丙基3-乙基(6S)-6-甲基-5，6-二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(127mg，5％)和1-烯丙基3-甲基(6S)-6-甲基-5，6-二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(252mg，10％)。
1-烯丙基3-甲基(6S)-6-甲基-5，6-二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，2.04-2.13(1H，m)，2.54-2.63(1H，m)，3.70-3.79(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55-4.68(4H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，7.00-7.04(1H，m)。
1-烯丙基3-甲基(6S)-6-甲基-5，6-二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.8Hz)，1.31(3F，t，J＝7.1Hz)，2.04-2.13(1H，m)，2.53-2.64(1H，m)，3.70-3.79(1H，m)，3.77(3H，s)，4.55-4.68(4H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.89-6.02(1H，m)，7.00-7.04(1H，m)。
e)按照參考實施例1.b)的相同方法用1-烯丙基3-乙基(6S)-6-甲基-5，6-二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(126mg，0.50mmol)獲得(2S)-5-(氯代乙酰基)-2-甲基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(62mg，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，2.13-2.24(1H，m)，2.66-2.75(1H，m)，3.71-3.79(1H，m)，4.36-4.46(2H，m)，4.60-4.71(4H，m)，5.20-5.34(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，6.96-6.99(1H，m)。
f)按照參考實施例1.c)的相同方法用(2S)-5-(氯代乙酰基)-2-甲基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(141mg，0.55mmol)獲得(2S)-2-甲基-5-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(160mg，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(3H，d，J＝7.0Hz)，2.08-2.18(1H，m)，2.60-2.70(1H，m)，3.71-3.79(1H，m)，4.52-4.65(4H，m)，5.22-5.34(2H，m)，5.89-6.01(1H，m)，6.18-6.20(1H，m)，6.42(1H，s)，10.66(1H，br s)。
參考實施例20 a)在0℃，乙醇(188ml，3.24mo1)中加入乙酰氯(46ml，0.65mol)。混合物在相同溫度攪拌30分鐘，將其加入到(3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-羥基丁酸叔丁酯(10.0g，32.3mmol)的乙醇(20ml)溶液。將混合物攪拌過夜。除去溶劑后，將殘余物溶于乙酸乙酯，溶液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去有機溶劑，殘余物用硅膠色譜法提純獲得(3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-羥基丁酸乙酯(2.92g，32％)以及副產物內酯化合物(3S)-5-氧代四氫-3-呋喃基氨基甲酸芐酯(4.24g，56％)。
(3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-羥基丁酸乙酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.61-2.65(2H，m)，2.78(1H，br s)，3.68-3.73(2H，m)，4.07-4.17(3H，m)，5.07-5.10(2H，m)，5.50-5.58(1H，m)，7.28-7.39(5H，m)。
(3S)-5-氧代四氫-3-呋喃基氨基甲酸芐酯1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1.Hz)，2.46(1H，dd，J＝3.5，17.9Hz)，2.81(1H，dd，J＝7.5，17.9Hz)，4.17-4.24(1H，m)，4.44-4.53(2H，m)，5.10(2H，s)，5.40-5.45(1H，m)，7.28-739(5H，m)。
b)按照參考實施例3.c)的相同方法用(3S)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-羥基丁酸乙酯(2.92g，10.4mmol)獲得(3S)-3-氨基-4-羥基丁酸乙酯。
上述化合物無需提純，將其按照參考實施例19.c)的相同方法烯丙氧基羰基化作用獲得(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-4-羥基丁酸乙酯(0.96g，40％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42(1H，br，s)，2.64-2.68(2H，m)，3.71-3.76(2H，m)，4.01-4.11(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54-4.58(2H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.47(1H，br s)，5.85-5.98(1H，m)。
c)按照參考實施例7.a)的相同方法用(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-4-羥基丁酸乙酯(0.96g，4.2mmol)獲得(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁酸乙酯(1.25g，87％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.04(6H，s)，0.89(9H，s)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.58-2.62(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝5.1，9.9Hz)，3.70(1H，dd，J＝3.8，9.9Hz)，4.04-4.16(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54-4.58(2H，m)，5.19-5.34(3H，m)，5.85-5.98(1H，m)。
d)在40℃，將氫化鈉(60％懸浮于油中，145mg，3.6mmol)加入(3S)-3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁酸乙酯(1.25g，3.6mmol)和丙烯酸乙酯(0.39ml，3.6mmol)的甲苯(10ml)溶液。將混合物在60℃攪拌1小時，然后傾入稀鹽酸中。溶液用乙酸乙酯萃取三次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑。將殘余物溶于甲醇(25ml)，溶液中加入乙酸(0.25ml，4.4mmol)和氰基硼氫化鈉(0.27g，4.3mmol)，混合物在室溫攪拌30分鐘。真空除去溶劑，殘余物用硅膠色譜法提純獲得1-烯丙基3-乙基(6S)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-羥基-1，3-哌啶二羧酸酯(0.48g，33％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(6H，s)，0.89(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.48-2.66(3H，m)，3.60-3.73(3H，m)，4.04-4.23(4H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1)，4.54-4.62(2H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.85-5.98(1H，m)。
e)按照參考實施例5.g)的相同方法用1-烯丙基3-乙基(6S)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-羥基-1，3-哌啶二羧酸酯(484mg，1.2mmol)獲得1-烯丙基3-乙基(6S)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5，6-二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(151mg，33％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01-0.04(6H，m)，0.84-0.89(9H，m)，1.23-1.33(3H，m)，2.18-2.65(2H，m)，3.45-3.92(3H，m)，4.07-4.26(2H，m)，4.45-4.68(3H，m)，5.19-5.35(2H，m)，5.86-6.02(1H，m)，7.01(1H，brs)。
f)按照參考實施例1.b)的相同方法用1-烯丙基3-乙基(6S)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5，6-二氫-1，3(2H)-吡啶二羧酸酯(151mg，0.39mmol)獲得(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(氯代乙酰基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(79mg，52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(3H，s)，0.03(3H，s)，0.86(9H，s)，2.42-2.65(2H，m)，3.45-3.57(3H，m)，3.67-3.78(1H，m)，4.40(2H，s)，4.50-4.65(4H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，6.98(1H，brs)。
g)按照參考實施例1.c)的相同方法用(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(氯代乙酰基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(79mg，0.20mmol)獲得(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(90mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(6H，s)，0.86(9H，s)，2.27-2.38(1H，m)，2.50-2.61(1H，m)，3.48-3.82(3H，m)，4.40-4.66(4H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，6.29(1H，brs)，6.44(1H，brs)，11.49(1H，brs)。
參考實施例21 a)按照參考實施例3.a)的相同方法用(2R)-N-芐氧基羰基-2-氨基丙烷羧酸獲得(1R)-1-(羥基甲基)丙基氨基甲酸芐酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41-1.64(2H，m)，2.12(1H，brs)，3.52(3H，m)，4.82(1H，brs)，5.09(2H，s)，7.27-7.37(5H，m)。
b)向(1R)-1-(羥基甲基)丙基氨基甲酸芐酯(9.46g，42.4mmol)、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(0.143g，0.85mmol)和溴化鈉(4.36g，42mmol)在混合物甲苯(125ml)、水(21ml)以及乙酸乙酯(125ml)中的懸浮液加入碳酸氫鈉(10.3g)。在0-5℃，在1小時內向混合物中加入次氯酸鈉水溶液。溶液用分液漏斗分離后，用乙醚萃取水層。有機層用含碘化鉀的10％硫酸氫鉀水溶液、10％硫代硫酸鈉溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。混合物用蒸發器濃縮，殘余物在0-5℃溶于THF(60m1)。立即將溶液升至室溫，在相同溫度攪拌1.5小時。用蒸發器濃縮后，殘余物用硅膠(200g)色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/3)提純獲得(2E，4R)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-己酸叔丁酯(9.73g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.46(9H，s)，1.42-1.68(2H，m)，4.20-4.32(1H，m)，3.65-3.73(1H，m)，5.07(1H，d，J＝15.8Hz)，5.11(1H，d，J＝15.8Hz)，5.82(1H，d，J＝15.6Hz)，6.71(1H，dd，J＝5.7，15.6Hz)，7.28-7.37(5H，m)。
c)(2E，4R)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-己酸叔丁酯(9.73g，30.5mmol)的甲醇(200ml)溶液中加入乙酸(3.5ml，61mmol)和10％鈀碳(3.2g)。混合物在氫氣氛下攪拌7小時。在氮氣氛下濾除催化劑，用蒸發器濃縮濾液獲得(4R)-4-氨基己酸叔丁酯乙酸鹽(7.5g，定量)1H NMR(300Hz，CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.46(9H，s)，1.53-1.63(2H，m)，1.68-1.92(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90-2.98(1H，m)。
d)按照參考實施例3.d)的相同方法用(4R)-4-氨基己酸叔丁酯獲得(4R)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]己酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41(9H，s)，1.37-1.79(4H，m)，2.21-2.42(2H，m)，3.66-3.77(5H，m)，3.90-4.20(1H，m)，4.50-4.63(2H，m)，5.13-5.32(2H，m)，5.78-5.97(1H，m)。
e)按照參考實施例3.e)和f)的相同方法用(4R)-4-[[(烯丙氧基)羰基](2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]己酸叔丁酯獲得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羥基-2-乙基-1，4-哌啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.44(9H，s)，1.36-1.47(1H，m)，1.58-1.73(2H，m)，1.83-1.93(1H，m)，2.39-2.48(1H，m)，2.54-2.73(1H，m)，3.65-3.77(1H，m)，4.04-4.34(2H，m)，4.55(2H，d，J＝5.5Hz)，5.18(1H，dd，J＝1.3，10.4Hz)，5.26(1H，dd，J＝1.3，17.0Hz)，5.90(1H，ddt，J＝5.5，10.4，17.0Hz)。
f)按照參考實施例3.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2R)-5-羥基-2-乙基-1，4-哌啶二羧酸酯獲得1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-乙基-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32-1.59(2H，m)，1.47(9H，s)，2.35-2.42(2H，m)，3.55-3.73(1H，m)，4.29-4.63(4H，m)，5.19(1H，dd，J＝1.5，10.4Hz)，5.28(1H，dd，J＝1.5，17.0Hz)，5.92(1H，ddt，J＝5.5，10.4，17.0Hz)，6.74(1H，brs)。
g)按照參考實施例6.g)的相同方法用1-烯丙基4-叔丁基(2R)-2-乙基-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(1.40g，4.72mmol)獲得1-烯丙基4-甲基(2R)-2-乙基-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(1.09g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.32-1.57(2H，m)，2.44-2.47(2H，m)，3.63-3.79(1H，m)，3.76(3H，s)，4.35-4.65(4H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，6.88(1H，brs)。
h)按照參考實施例1.b)的相同方法用1-烯丙基4-甲基(2R)-2-乙基-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯(435mg，1.72mmol)獲得(2R)-4-(氯代乙酰基)-2-乙基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(177mg，38％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.57(2H，m)，2.34-2.46(1H，m)，2.50-2.57(1H，m)，3.70-3.82(1H，m)，4.34-4.48(1H，m)，4.39(1H，d，J＝14.1)，4.43(1H，d，J＝14.1)，4.60-4.65(1H，m)，5.19-5.34(2H，m)，5.88-6.01(1H，m)，6.81(1H，br s)。
i)按照參考實施例1.c)的相同方法用(2R)-4-(氯代乙酰基)-2-乙基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(167mg，0.61mmol)獲得(2R)-2-乙基-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(105mg，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.37-1.66(2H，m)，2.17-2.24(1H，m)，2.58-2.68(1H，m)，3.65-3.79(1H，m)，4.43-4.67(4H，m)，5.21-5.34(2H，m)，5.89-6.01(1H，m)，6.08(1H，br s)，6.39(1H，s)，10.94(1H，br s)。
實施例27 a)在0-5℃，將雙(三甲基硅烷)氨基化鋰的THF溶液(1M，0.25ml，0.25mmol)加入(2S)-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-2-異丙基-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(80mg，0.25mmol)的THF(4.3ml)溶液，將混合物攪拌10分鐘。在0℃向反應溶液中加入(4R，5R，6S)-(3-[(二苯氧基膦酰基)氧基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯的乙腈溶液(30％，0.94g，0.50mmol)，將溶液在冰箱靜置12小時。在反應溶液中加入冰水，反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，殘余物溶于THF(5.65ml)，在0℃向溶液中加入水，用1N鹽酸將pH調節至約3。將溶液攪拌約1小時。反應混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，溶液用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(5ml)。在0℃向溶液中加入乙酸(36μl，0.63mmol)和三丁基氫化錫(0.67ml，2.5mmol)，然后在室溫下加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(17.5mg，0.025mmol)。將混合物在相同溫度攪拌10分鐘。將反應混合物傾入冰(5g)和磷酸鹽緩沖液(pH7.0，5ml)的混合物。用分液漏斗分離后，有機層用水萃取兩次。真空除去水層的有機溶劑，殘余物用聚合物色譜法(CHP-20P)提純。合并用3-8％THF水溶液洗提的部分，冷凍干燥獲得白色無定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(6S)-6-異丙基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(29.9mg，17％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，1.12(3H，d，J＝6.4Hz)，1.95-2.07(1H，m)，2.47-2.76(2H，m)，3.16-3.36(3H，m)，3.82(2H，brs)，4.08-4.15(2H，m)，6.38(1H，brs)，7.48(1H，s)。
IR(KBr)3434，2969，1753，1598cm-1實施例28 a)按照實施例27.a)的相同方法用(6R)-6-異丙基-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(6R)-6-異丙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92-0.98(9H，s)，1.12(3H，d，J＝6.4Hz)，1.90-2.03(1H，m)，2.62-2.73(2H，m)，3.09-3.38(3H，m)，3.48-3.65(1H，m)，3.77-3.83(1H，m)，4.04-4.16(2H，m)，6.42(1H，s)，7.48(1H，m)。
IR(KBr)3412，2968，1755，1599，1393cm-1實施例29 a)按照實施例27.a)的相同方法用(6S)-6-異丁基-4-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(6R)-6-異丁基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.86(6H，d，J＝6.2Hz)，0.95(3H，d，J＝7.7Hz)，1.12(3H，d，J＝6.2Hz)，1.50-1.79(3H，m)，2.63-2.70(2H，m)，3.13-3.37(3H，m)，3.47-3.65(2H，m)，3.98-4.15(2H，m)，6.39(1H，brs)，7.47(1H，s)。
IR(KBr)3386，2966，1756，1600，1388cm-1實施例30 a)按照實施例2.a)的相同方法用(2R)-2-甲基-5-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯獲得(4R，5S，6S)-3-[4-{(6R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基]硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.10(9H，s)，1.11(3H，d，J＝7.3Hz)，1.17(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz)，2.04-2.15(1H，m)，2.58-2.71(1H，m)，3.18-3.24(1H，m)，3.37-3.48(1H，m)，3.82-3.93(1H，m)，4.06-4.21(2H，m)，4.62-4.86(6H，m)，5.15-5.48(4H，m)，5.87-6.03(2H，m)，6.71(1H，brs)，7.11(1H，s)。
b)按照實施例2.b)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基)-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-3-({4-[(6R)-6-甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(3H，d，J＝7.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.0Hz)，1.31(3H，d，J＝6.4Hz)，2.18-2.33(1H，m)，2.50-2.64(1H，m)，3.10-3.49(3H，m)，3.95-4.16(4H，m)，6.54(1H，s)，7.41(1H，s)。IR(KBr)3428，2970，1759，1599，1392cm-1實施例31 a)按照實施例1.a)和1.b)的相同方法用4-[(6R)-1，6-二甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-硫醇獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(6R)-1，6-二甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝7.3Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，2.17-2.30(2H，m)，2.46(3H，s)，2.64-2.76(1H，m)，3.21-3.25(1H，m)，3.32-3.43(1H，m)，3.48-3.61(2H，m)，4.15-4.27(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝5.7，13.4Hz)，4.83(1H，dd，J＝5.3，13.4Hz)，5.26(1H，d，J＝10.4Hz)，5.44(1H，d，J＝17.2Hz)，5.96(1H，dddd，J＝5.3，5.7，10.4，17.2Hz)，6.60(1H，s)，7.07(1H，s)。
b)按照實施例1.c)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-({4-[(6R)-1，6-二甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(6R)-1，6-甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(3H，d，J＝7.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.4Hz)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，2.27-2.40(1H，m)，2.58-2.72(1H，m)，2.83(3H，s)，3.13-3.38(4H，m)，3.90-4.14(3H，m)，6.52(1H，s)，7.40(1H，s)。
IR(KBr)3400，2968，1764，1602，1386cm-1實施例32 a)按照實施例1.a)和1.b)的相同方法用4-[(6S)-1，6-二甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-硫醇獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(6S)-1，6-二甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04-1.31(9H，m)，2.07-2.20(2H，m)，2.43(3H，s)，2.54-2.64(1H，m)，3.21-3.24(1H，m)，3.48-3.99(3H，m)，4.14-4.26(2H，m)，4.62-4.86(2H，m)，5.14-5.47(2H，m)，5.89-6.03(1H，m)，6.59(1H，s)，7.05(1H，s)。
b)按照實施例1.c)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-({4-[(6S)-1，6-二甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(6S)-1，6-甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.12(3H，d，J＝6.2Hz)，1.27(3H，d，J＝7.0Hz)，2.27-2.40(1H，m)，2.58-2.72(1H，m)，2.81(3H，s)，3.13-3.38(4H，m)，3.90-4.14(3H，m)，6.51(1H，s)，7.40(1H，s)。
IR(KBr)3280，2965，1788，1602，1384cm-1實施例33 a)按照實施例27.a)的相同方法用(2S)-2-異丙基-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(5S)-5-異丙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.91-0.96(9H，m)，1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，1.93-2.05(1H，m)，3.11-3.22(1H，m)，3.34(1H，dd，J＝2.7，6.0Hz)，4.05-4.13(2H，m)，4.25-4.42(3H，m)，6.35(1H，s)，7.51(1H，s)。
實施例34 在0℃，(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-3-({4-[(2S)-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(7.3mg，0.018mmol)的磷酸鹽緩沖溶液中加入鹽酸亞胺逐甲酸芐酯(22.3mg，0.13mmol)。溶液用1N氫氧化鈉水溶液調節pH至8.5，在相同溫度攪拌1.5小時。然后用1N鹽酸調節pH至7.0，用聚合物色譜法(CHP-20P)提純。合并用3-8％THF水溶液洗提的部分，冷凍干燥獲得白色無定形的(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(5S)-1-(亞氨基甲基)-5-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(5.9mg，75％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.96(3H，d，J＝7.3Hz)，1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，3.05-3.16(1H，m)，3.34(1H，dd，J＝2.7，5.9Hz)，4.05-4.14(2H，m)，4.30-4.37(1H，m)，5.03-5.20(1H，m)，6.27(1H，s)，7.55(1H，s)，8.04(1H，s)。
IR(KBr)3402，2974，1758，1710，1597，1391cm-1
實施例35 在0℃，(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-3-({4-[(2S)-2-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(7.6mg，0.019mmol)的磷酸鹽緩沖溶液中加入鹽酸亞氨逐乙酸乙酯(18.4mg，0.15mmol)。溶液用1N氫氧化鈉水溶液調節pH至8.5，攪拌6小時。然后用1N鹽酸調節pH至7.0，用聚合物色譜法(CHP-20P)提純。合并用3-8％THF水溶液洗提的部分，冷凍干燥獲得白色無定形的(4R，5S，6S)-3-({4-[(5S)-1-亞氨基乙基-5-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(7.9mg，93％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，1.31(1.65H，d，J＝6.2Hz)，1.34(1.35H，d，J＝6.4Hz)，2.18(1.65H，s)，2.30(1.35H，s)，3.05-3.15(1H，m)，3.33(1H，dd，J＝2.6，6.0Hz)，4.03-4.13(2H，m)，4.27-4.33(0.45H，m)，4.43-4.48(0.55H，m)，4.97-5.07(0.55H，m)，5.16-5.25(0.45H，m)，6.26(1H，s)，7.53(0.45H，s)，7.54(0.55H，s)。
IR(KBr)3406，1760，1682，1605，1385cm-1
實施例36 a)按照實施例1.a)的相同方法用(2S)-2-甲基-5-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(160mg，054mmol)獲得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(175mg，52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.10(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24(3H，d，J＝6.2Hz)，2.09-2.17(1H，m)，2.62-2.70(1H，m)，3.25(1H，dd，J＝3.5，6.2Hz)，3.51-3.61(1H，m)，3.88-3.94(1H，m)，4.17-4.25(2H，m)，4.64-4.88(6H，m)，5.21-5.51(4H，m)，5.91-6.04(2H，m)，6.73-6.76(1H，m)，7.12(1H，s)。
b)按照實施例2.b)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(175mg，0.28mmol)獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-3-({4-[(6S)-6-甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(70mg，59％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(3H，d，J＝7.7Hz)，1.13(3H，d，J＝6.2Hz)，1.31(3H，d，J＝6.4Hz)，2.20-2.31(1H，m)，2.52-2.62(1H，m)，3.14-3.20(1H，m)，3.33-3.37(1H，m)，3.41-3.51(1H，m)，3.96-4.01(2H，m)，4.09-4.15(2H，m)，6.53-6.65(1H，m)，7.41(1H，s)。IR(KBr)3404，2971，1758，1597，1456，1389，1265，1148，1028，767cm-1實施例37 a)按照實施例6.a)的相同方法用(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(90mg，0.20mmol)獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-(羥基甲基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(40mg，34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝7.4Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz)，2.24-2.33(1H，m)，2.57-2.65(1H，m)，3.27(1H，dd，J＝2.9，6.0Hz)，3.50-3.73(3H，m)，3.89-4.06(1H，m)，4.18-4.31(2H，m)，4.56-4.88(6H，m)，5.22-5.50(4H，m)，5.90-6.05(2H，m)，6.68-6072(1H，m)，7.15(1H，s)。
b)按照實施例1.c)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-({4-[(6S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-6-(羥基甲基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(40mg，0.053mmol)獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(6S)-6-(羥基甲基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(16.9mg，54％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，d，J＝7.5Hz)，1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，2.26-2.53(2H，m)，3.09-3.21(1H，m)，3.32-3.35(1H，m)，3.38-3.49(1H，m)，3.57-3.64(1H，m)，3.77-3.83(1H，m)，3.98-4.13(4H，m)，6.52-6.56(1H，m)，7.41(1H，s)。
IR(KBr)3380，2969，1760，1596，1389，1263，1056cm-1實施例38 a)按照實施例1.a)的相同方法用(2R)-2-乙基-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(105mg，0.34mmol)獲得(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-乙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(108mg，51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，0.91(3H，t，J＝6.7Hz)，1.09(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，d，J＝6.2Hz)，1.41-1.69(2H，m)，2.35-2.42(1H，m)，2.67-2.76(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝2.9，6.2Hz)，3.51-3.63(1H，m)，3.70-3.81(1H，m)，4.17-4.24(2H，m)，4.45-4.68(4H，m)，4.70-4.87(2H，m)，5.18-5.50(4H，m)，5.90-6.05(2H，m)，6.64(1H，brs)，7.09(1H，s)。
b)按照實施例2.b)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-乙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基}-1，3-噻唑-2-基)硫基]-4-甲基-7-氧代-6-[(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基]-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(108mg，0.17mmo1)獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(35mg，47％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，0.95(3H，d，J＝6.1Hz，1.12(3H，d，J＝6.2Hz)，1.59-1.81(2H，m)，2.35-2.46(1H，m)，2.72-2.81(1H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.25-3.37(2H，m)，3.76-3.80(2H，m)，4.08-4.14(2H，m)，6.37-6.40(1H，m)，7.46(1H，s)。IR(KBr)3248，2969，1760，1599，1392，1264，1028cm-1實施例39 a)按照實施例1.a)的相同方法用(2R)-2-(氯代甲基)-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(150mg，0.45mmol)獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氯代甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(140mg，47％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.13(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.2Hz)，2.71-2.76(2H，m)，3.25(1H，dd，J＝2.9，6.0Hz)，3.45-3.63(3H，m)，3.76-3.91(1H，m)，4.18-4.26(2H，m)，4.45-4.88(6H，m)，5.22-5.50(4H，m)，5.90-6.04(2H，m)，6.68(1H，brs)，7.15(1H，s)。
b)按照實施例2.b)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氯代甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-[(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基]-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(140mg，0.21mmol)獲得(4R，5S，6S)-3({4-[(2R)-2-(氯代甲基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(51mg，52％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19(3H，d，J＝6.4Hz)，2.64-2.82(2H，m)，3.19-3.28(1H，m)，3.40-3.43(1H，m)，3.69-4.00(5H，m)，4.13-4.20(2H，m)，6.47-6.50(1H，m)，7.51(1H，s)。
IR(KBr)3412，2968，1758，1600，1393，1264，1028cm-1
實施例40 a)按照實施例14的相同方法，用(2R)-2-{[(2-氨基羰基)氧基]甲基}-4-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯(503mg，1.42mmol)獲得(4R，5S，6S)-3-{[4-((2R)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]硫基}-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(19mg，3％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.95(3H，d，J＝7.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.0Hz)，2.49-2.92(2H，m)，3.14-3.20(1H，m)，3.33-3.35(1H，m)，3.82-3.85(2H，m)，4.08-4.23(2H，m)，4.30-4.37(1H，m)，6.39-6.42(1H，m)，7.46(1H，s)。
IR(KBr)3406，2969，1759，1728，1602，1391，1264，1087cm-1
參考實施例22 a)在室溫下，1-烯丙基3-甲基(2S)-2-(羥基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(1.29g，4.28mmol)的四氯化碳(16ml)溶液中加入三苯基膦(1.35g)，將混合物加熱回流6小時。將不溶物溶于氯仿，真空除去溶劑。殘余物用硅膠(150g)柱色譜法(己烷/乙酸乙酯4/1→2/1)提純獲得1-烯丙基3-甲基(2S)-2-(氯代甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(268mg，24％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.70(3H，s)，3.92-4.06(2H，m)，4.17-4.38(2H，m)，4.52-4.58(2H，m)，5.00-5.07(1H，m)，5.11-5.17(1H，m)，5.18-5.25(1H，m)，5.76-5.92(1H，m)，6.81-6.88(1H，m)。
b)按照參考實施例2.d)的相同方法用1-烯丙基3-甲基(2S)-2-(氯代甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯(268mg，1.03mmol)獲得(2S)-3-(氯代乙酰基)-2-(氯代甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(86mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.98-4.03(1H，m)，4.09-4.34(1H，m)，4.37-4.61(4H，m)，4.63-4.68(2H，m)，5.22-5.36(3H，m)，5.88-6.02(1H，m)，6.95-7.03(1H，m)。
c)按照參考實施例2.e)的相同方法用(2S)-3-(氯代乙酰基)-2-(氯代甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(86mg，0.31mmol)獲得(2S)-2-(氯代甲基)-3-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(87mg，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.73-3.80(1H，m)，4.26-4.43(1H，m)，4.62-4.68(4H，m)，5.24-5.38(4H，m)，5.89-6.02(1H，m)，6.48-6.54(2H，m)。
實施例41 a)按照實施例1.a)的相同方法用(2S)-2-(氯代甲基)-3-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯(87mg，0.27mmol)獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氯代甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(30mg，17％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(9H，s)，1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，d，J＝6.1Hz)，3.24(1H，dd，J＝2.9，6.6Hz)，3.42-3.51(1H，m)，4.07-4.24(4H，m)，4.35-4.44(2H，m)，4.66-4.88(4H，m)，5.23-5.38(4H，m)，5.47(1H，qd，J＝1.5，17.2Hz)，5.91-6.05(2H，m)，6.45(1H，br)，7.38(1H，s)。
b)按照實施例2.b)的相同方法用(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-1-[(烯丙氧基)羰基]-2-(氯代甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(30mg，0.047mmol)獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2S)-2-(氯代甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(3.0mg，14％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(3H，d，J＝7.5Hz)，1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，3.12-3.19(1H，m)，3.32-3.36(1H，m)，3.94-4.11(6H，m)，5.18(1H，br)，6.41(1H，br)，7.64(1H，br)。
IR(KBr)3418，2968，1758，1602，1394，1280，1029cm-1實施例42 a)按照實施例22的相同方法用1-烯丙基3-甲基(2R)-2-(羥基甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯獲得(2R)-2-(氯代甲基)-3-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯。然后按照實施例41的相同方法獲得(4R，5S，6S)-3-({4-[(2R)-2-(氯代甲基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
實施例43 a)按照參考實施例8的相同方法用(2R)-2-(羥基甲基)-3-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯獲得(2R)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-3-(2-巰基)-1，3-噻唑-4-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸烯丙酯。然后按照實施例14的相同方法獲得(4R，5S，6S)-3-{[4-((2R)-2-{[(氨基羰基)氧基]甲基}-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1，3-噻唑-2-基]硫基}-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
實施例44 a)按照參考實施例20的相同方法用(3R)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-羥基丁酸叔丁酯獲得(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(2-硫基-1，3-噻唑-4-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸烯丙酯。然后按照實施例37的相同方法獲得(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-({4-[(6R)-6-(羥基甲基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基}硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
工業應用性本發明可提供對革蘭氏陽性細菌、尤其是對MRSA和MRCNS具有優異抗菌活性的β-內酰胺抗生素。
權利要求
1.一種下式[1]的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯 其中R1為低級烷基或羥基取代的低級烷基；R2為氫原子或低級烷基；X為氧原子、硫原子或亞氨基；m和n獨立為整數0-4并且m和n之和為0-4；Y1為鹵素原子、氰基、任選保護的羥基、任選保護的氨基、低級烷氧基、低級烷基氨基、任選保護的羧基、任選取代的氨基甲酰基或任選取代的低級烷基；Y2為氫原子、任選取代的低級烷基、氰基或-C(R3)＝NR4(其中R3和R4獨立為氫原子、任選取代或保護的氨基或任選取代的低級烷基，或者R3和R4可以相互結合并與它們連接的氮原子一起構成5-元至7-元雜環)，條件是1-4個Y1可以存在于同一環上，2個Y1可以存在于同一碳原子上。
2.權利要求1的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，其中m和n之和為2。
3.權利要求1的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，其中m和n之和為3。
4.權利要求1的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，其中所述β-內酰胺化合物為下式[1a]的β-內酰胺化合物； 其中R1、R2、X、m、n、Y1和Y2定義同上。
5.權利要求4的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，其中m和n之和為2。
6.權利要求4的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，其中m和n之和為3。
7.權利要求1-6任一項的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，其中X為硫原子。
8.權利要求1-7任一項的β-內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，其中R1為1-(R)-羥基乙基。
9.一種制備式[1]的β-內酰胺化合物或其鹽的方法 其中R1為低級烷基或羥基取代的低級烷基；R2為氫原子或低級烷基；X為氧原子、硫原子或亞氨基；m和n獨立為整數0-4并且m和n之和為0-4；Y1為鹵素原子、氰基、任選保護的羥基、任選保護的氨基、低級烷氧基、低級烷基氨基、任選保護的羧基、任選取代的氨基甲酰基或任選取代的低級烷基；Y2為氫原子、任選取代的低級烷基、氰基或-C(R3)＝NR4(其中R3和R4獨立為氫原子、任選取代或保護的氨基或任選取代的低級烷基，或者R3和R4可以相互結合并與它們連接的氮原子一起構成5-元至7-元雜環)，條件是1-4個Y1可以存在于同一環上，2個Y1可以存在于同一碳原子上，所述方法包括在堿存在下，使式[2]化合物 其中R1a為低級烷基、羥基取代的低級烷基或被保護基團保護的羥基取代的低級烷基，R2定義同上，R5為羧基的保護基團，L為羥基的活性酯，與式[3]化合物反應 其中m、n、X和Y1定義同上，Y3為氫原子、任選取代的低級烷基、氰基或-C(R3)＝NR4a(其中R3定義同上，R4a為氫原子、任選取代或保護的氨基、任選取代的烷基或亞氨基的保護基團，或者R3和R4a可以相互結合并與它們連接的氮原子一起構成5-元至7-元雜環)；或者使式[2]化合物與式[3]化合物的硫醇鹽反應獲得式[4]化合物 其中R1a、R2、R5、m、n、X、Y1和Y3定義同上，然后適當組合進行選自以下的合適反應和去除R5和Y1的羧基保護基團去除R1a和Y1的羥基保護基團、去除Y1的氨基保護基團、去除Y3的氨基保護基團，隨后任選亞氨基化去除Y3保護基團的氨基，或去除Y3的亞氨基保護基團。
10.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含權利要求1-8任一項的β-內酰胺化合物或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯。
11.一種抗菌藥物，所述藥物包含權利要求1-8任一項的β-內酰胺化合物或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯。
全文摘要
以下通式[1]表示的β－內酰胺化合物、或其藥學上可接受的鹽或無毒性酯，其中R
文檔編號C07D477/20GK1484645SQ01821755
公開日2004年3月24日 申請日期2001年11月6日 優先權日2000年11月8日
發明者砂川洵, 久保田克巳, 伊藤昌典, E·戈特斯奇, 克巳, 典, 廝蠱 申請人:住友制藥株式會社