用作α1A/B腎上腺素能受體拮抗劑的喹唑酮衍生物的制作方法

專利名稱：用作α1A/B腎上腺素能受體拮抗劑的喹唑酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及通式I化合物或其前藥、單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中X是碳或氮，Y是碳，且X-Y一起是環A的兩個相鄰原子，所述環是每個環具有5-6個原子并且每個環選擇性地具有1-2個選自N、O或S的雜原子的稠合芳環；Z是-C(O)-或-S(O)2-；R是低級烷基；R1是氫、低級烷基，芳基、芳基烷基或芳基氨基羰基，其中所述芳基可被1-2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基，雜芳基或雜芳基烷基，其中所述雜芳基可被1-2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基；R2、R3和R4在每次出現時分別獨立地為氫、低級烷基，環烷基或環烷基烷基，其中所述環烷基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、苯基和被1-2個選自下列的取代基取代的苯基低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基，芳基或芳基烷基，其中所述芳基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，或者芳環的兩個相鄰原子可被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代，雜環基或雜環基烷基，其中所述雜環基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、羥基烷基、氧代基、氰基、氰基烷基、低級烷基、低級烷氧基、烷氧基烷基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，雜芳基或雜芳基烷基，其中所述雜芳基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基，鹵素、鹵代烷基、氰基、氰基烷基，-(CH2)nNR′R″、-C(NH)-NR′R″、-N-C(NR′)-R″、-N＝CR′-NR′R″、-SO2NR′R″、-NSO2R′、-C(O)R′、-C(O)NR′R″或-NC(O)R′；且n是0-3；
條件是如果A是苯環，則R2、R3或R4當中至少有一個不是氫；或者如果R2和R3相鄰的話，二者還可以與它們所連接的碳原子一起形成5-7元芳族、飽和或不飽和環，所述環選擇性地具有1或2個選自N、S或O的雜原子，并且所述環可選擇性地被1或2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、氰基、烷硫基和低級烷氧基；R′和R″在每次出現時獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基，羥基烷基、烷氧基烷基，環烷基，其中所述環烷基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和苯基，芳基或芳基烷基，其中所述芳基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，或者芳環的兩個相鄰原子可被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代，雜芳基或雜芳基烷基，其中所述雜芳基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，
雜環基或雜環基烷基，其中所述雜環基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氧代基、氰基、氰基烷基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，或者R′和R″還可以與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，所述環選擇性地具有1個選自N、S或O的另外的環雜原子，并且所述環可選擇性地被1-2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基。
已經驚奇地發現，式I化合物是α-1腎上腺素受體拮抗劑。
α-1腎上腺素受體是G蛋白偶聯的跨膜受體，其通過與兒茶酚胺、腎上腺素和去甲腎上腺素(NE)結合來介導交感神經系統的各種活動。目前已知存在幾種其基因已經被克隆出來的α-1腎上腺素受體的亞型α-1A(以前稱為α-1C)、α-1B和α-1D。最近已經在人前列腺中確定了存在著對于哌唑嗪有低親和力的α-1腎上腺素受體-稱為α-1L。然而，α-1L腎上腺素受體亞型尚未被克隆出來。
α-1腎上腺素受體拮抗劑已經在多個臨床實驗中被證明能夠有效地減輕與良性前列腺肥大有關的癥狀，良性前列腺肥大還稱為良性前列腺增生(BPH)，是通常影響50歲以上男性的一種疾病。該病癥的癥狀包括但不限于排尿困難增加和性機能障礙。藥物例如哌唑嗪、吲哚拉明、多沙唑嗪和他蘇洛新(tamsulosin)在普通臨床上用于治療BPH，并能有效地減輕“梗阻性”癥狀(例如弱流)和“刺激性”癥狀(例如尿急和尿頻、夜尿)。然而，這些化合物都是非亞型選擇性的，并且可能引起嚴重的副作用，特別是心血管副作用例如體位性低血壓、頭暈和暈厥，CNS副作用，包括虛弱(疲憊)。這些副作用可限制給藥，并由此限制了減輕BPH有關癥狀的臨床效力。
將α-1腎上腺素受體細分成α-1A、α-1B和α-1D腎上腺素受體的藥理實驗已提出，開發亞型選擇性拮抗劑可改善BPH/不穩定膀胱的對癥治療，同時具有較低的劑量限制性副作用發生率。最近，人們非常關注α-1A腎上腺素受體亞型在BPH中的作用，這是因為實驗表明該亞型在男性尿道和前列腺中占支配地位(Price等人，J.Urol.，1993，150，546-551；Faure等人，LifeSci.，1994，54，1595-1605；Taniguchi等人，Naunyn Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，1997，355，412-416)，并且似乎是在這些組織中介導NE引起的平滑肌收縮的受體(Forray等人，Mol.Pharmacol.，1994，45，703-708；Hatano等人，Br.J.Pharmacol.，1994；113，723-728；Marshall等人，Br J.Pharmacol.，1995，115，781-786)。據信所導致的平滑肌緊張是導致在BPH患者中觀察到的總尿流梗阻的主要原因(Furuya等人，J.Urol.，1982，128，836-839)，其他原因是前列腺質量增加。這些觀察結果印證了該假設，即α-1A亞型選擇性拮抗劑可通過選擇性且顯著地降低出口阻力來改善BPH的藥物治療。
然而，必須注意，在BPH中，經常是刺激性癥狀促使患者尋求治療，并且這些刺激性癥狀甚至可存在于沒有可證實的梗阻(即正常的尿流速度)的患者中。最近，Ford等人在國際專利公開號WO 00/55143中描述了選擇性α-1B腎上腺素受體拮抗劑在治療導致刺激性膀胱癥狀的病癥中的應用。目前有人提出，通過在藥物分子中結合α-1A和α-1B亞型選擇性，能夠既減輕BPH患者的梗阻性癥狀，又減輕刺激性癥狀。預計與使用非亞型選擇性治療劑所導致的副作用相比，缺乏α-1D腎上腺素受體拮抗作用可帶來減輕的或更少的副作用。
下列文獻中描述了與本發明式I化合物有關的化合物。US專利3,960,861和4,044,136(Danilewitz等人)涉及一些用作抗高血壓劑的2-氨基-和4-氨基-喹唑啉衍生物。US專利4,686,228(Campbell等人)中描述了也是抗高血壓劑的一些4-氨基-喹唑啉衍生物。US專利6,103,738(Collins等人)涉及可用于治療良性前列腺肥大的一些喹啉和喹唑啉化合物。BE 678，216(轉讓給Pfizer)中描述了用作高血壓治療劑的一些喹唑酮衍生物。PCT公開的申請WO 98/30560(轉讓給Pfizer)涉及一些用于治療良性前列腺增生的喹啉和喹唑啉化合物。第1,062,357號GB專利申請(轉讓給Pfizer)公開了可用作抗高血壓劑的一些喹唑酮衍生物。第2,757,925 A1號DE專利申請(轉讓給Bayer)涉及一些可用作抗高血壓和抗糖尿病劑的二氮雜二環-1，2，4-苯并噻二嗪化合物。Gupta等人，J.Med.Chem.，1968，11(2)，392-395中公開了表現出CNS抑制活性的取代的喹唑酮化合物和喹唑啉化合物以及三氮雜并和三氮雜環辛四烯并喹唑酮化合物的合成。Villalorgo等人，Synlett，1998，12，1405-1407涉及3H-喹唑啉-4-酮衍生物的固相合成。Wollweber等人，Arzneim.-Forsch.，1981，31(2)，279-88中描述了具有抗高血壓活性以及可能具有致糖尿病活性的3-氨基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物類化合物。
Menziani等人，Bioorg.Med.Chem，1999，7(11)，2437-2451中描述了α-1腎上腺素能受體拮抗劑的構效關系分析。Leonardi等人，J.Med.Chem.，1999，42，427-437描述了作為α-1腎上腺素受體拮抗劑的2，4-二氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的構效關系研究。
不論是在上文中還是在下文中，本文所引用的所有出版物、專利和專利申請都全文引入本發明以作參考。
本發明的目的是式I的喹唑酮衍生物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其藥用鹽或溶劑化物。本發明還涉及藥物組合物，其中包含有效量的至少一種式I化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物，和與其混合的至少一種合適的載體。在更優選的實施方案中，藥物組合物適于施用給患有可通過用組合有α-1A和α-1B亞型選擇性的拮抗劑治療來減輕的病癥的個體。
本發明的另一個方面涉及式I化合物在治療患有可通過用組合有α-1A和α-1B亞型選擇性的拮抗劑治療來減輕的病癥的個體中的應用。在優選的實施方案中，所述個體患有包含泌尿道障礙的病癥，在另一個實施方案中，所述個體患有包含疼痛的病癥。
另一方面，本發明涉及制備通式I化合物的方法，所述方法包括選擇性地在如下所述的堿存在下，將通式II化合物
其中L是離去基團，且R和Z如上所定義，與通式III化合物反應 其中R1、R2、R3、R4、X、Y和環A如上所定義，以獲得通式I化合物 其中R、R1、R2、R3、R4、X、Y、Z和環A如本文所定義。
除非另有說明，否則在包括說明書和權利要求書在內的本申請中使用的術語具有下文給出的定義。必須指出，除非上下文清楚地另有說明，否則在說明書和權利要求書中使用的單數形式也包括復數。
除非另有說明，否則“烷基”或“低級烷基”是指具有1-6并包括1和6個碳原子的一價直鏈或支鏈飽和烴基。低級烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、1-乙基丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
“取代的低級烷基”是指包含1-3個取代基、優選1個取代基的如本文所定義的低級烷基，所述取代基是例如羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、羧基、酰基、鹵素、氰基、巰基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基。這些取代基可連接在低級烷基的任何碳原子上。取代的低級烷基的實例包括但不限于乙酸1-甲基-2-基乙基酯、甲氧基乙基、4-羥基-丁基、2-氨基-3-苯基-丙基、4-羥基-2，2-二甲基-丁基、4-羥基-3，3-二甲基-丁基、4-氨基-3，3-二甲基-丁基、三氟丁基等。
“烷氧基”是指基團-O-R，其中R是如本文所定義的低級烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
除非另有說明，否則“芳基”是指由一個單獨的環或者一個或多個稠合環(其中至少一個環是芳環)構成的一價芳族碳環基團，所述基團可選擇性地被一個或多個、優選1或2個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。或者，芳環的兩個相鄰原子可被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、二氫茚基、叔丁基苯基、1，3-苯并二氧雜環戊烯基、2，3-二氫苯并[1，4]-二氧雜環己烯基等。
“芳基烷基”(或“芳烷基”)是指基團R′R″-，其中R′是如本文所定義的芳基，且R″是如本文所定義的低級亞烷基。芳基烷基的實例包括但不限于芐基、苯基乙基、3-苯基丙基等。
除非另有說明，否則“環烷基”是指由一個或多個環、優選1或2個環(每個環具有3-8個碳原子)構成的一價飽和碳環基團，所述基團可選擇性地被一個或多個、優選1或2個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、苯基或被1或2個選自下列的取代基取代的苯基低級烷基、鹵素、氰基或低級烷氧基。環烷基的實例包括但不限于環丙基、環丁基、3-乙基環丁基、環戊基、環己基、4-苯基環己基等。
除非另有說明，否則“雜芳基”是指這樣的一價芳環基團，該基團具有一個或多個、優選1-3個環(每個環具有4-8個原子)，該基團在環內包含一個或多個、優選1或2個雜原子(選自氮、氧或硫)，所述基團可選擇性地被一個或多個、優選1或2個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。雜芳基的實例包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、苯磺酰基噻吩基等。
除非另有說明，否則“雜環基”是指這樣的一價飽和環狀基團，該基團具有一個或多個、優選1-2個環(每個環具有3-8個原子)，該基團在環內包含一個或多個雜原子(選自氮、氧或S(O)0-2)，所述基團可選擇性地被一個或多個、優選1或2個選自下列的取代基取代羥基、羥基烷基、氧代基團、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。雜環基的實例包括但不限于嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基等。雜環基的其它實例包括2，4-二氧代-1H-嘧啶基、4，5-二氫-3H-吡咯基、3，4，5，6-四氫-2-吡啶基或5，6-二氫-2H-[1，4]噻嗪-3-基。
“鹵素”、“鹵代”或“鹵化物”是指氟、溴、氯和/或碘。
“選擇性的”或“選擇性地”是指隨后描述的事件或狀況可以發生，但不是必須發生，并且該描述包括事件或狀況發生的情況和事件或狀況不發生的情況。例如“選擇性的鍵”是指該鍵可以存在，也可以不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。
“選擇性地被取代的”是指該基團可以不被取代或被一個或多個、優選1或2個獨立地選自特定組的取代基取代。例如，可選擇性被低級烷基、烷氧基、鹵素或氰基取代的苯基是指該苯基可以未取代，或者可以在任何位置上被一個或多個、優選1或2的獨立地選自低級烷基、烷氧基、鹵素和氰基的取代基取代。
“離去基團”是指具有其在合成有機化學中的常規含義的基團，即可被親核試劑置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限于鹵素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和二鹵代膦酰氧基、選擇性取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“保護基”是指具有其在合成化學中的常規含義的基團，其可在多官能團化合物中選擇性地阻斷一個反應位點，這樣化學反應可在另一未保護的反應位點選擇性地進行。一些本發明的方法依賴保護基來阻斷反應物中存在的反應性氧原子。用于醇或酚羥基的可依次且選擇性地除去的可接受保護基包括乙酸酯、鹵代烷基碳酸酯、苯基磺酸酯、烷基甲硅烷基醚、雜環基醚、芐基醚和甲基或烷基醚等。羧基的保護基與羥基的保護基類似，優選叔丁基、芐基或甲基酯。保護基的實例可參見T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry，(J.Wiley，第2版，1991)和Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(J.Wiley和Sons 1971-1996)。
“氨基保護基”是指在合成過程用于保護氮原子以避免不希望的反應發生的有機基團，其包括但不限于芐基、芐氧基羰基(芐氧羰基、CBZ)、對甲氧基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、三氟乙酰基等。優選使用BOC或CBZ作為氨基保護基，因為它們比較易于除去，例如對于BOC，可通過弱酸例如在乙酸乙酯中的三氟乙酸或鹽酸將其除去；或對于CBZ，可通過催化氫化將其除去，例如使用10％披鈀炭(10％Pd/C)、氫氧化鈀、乙酸鈀等，優選10％Pd/C，在甲酸銨存在下，在合適的溶劑，一般是醇(例如乙醇、甲醇、異丙醇、醇的任意合適的混合物等)中通過催化氫化將其除去。
“脫保護”是指在選擇性反應完成后除去保護基的過程。由于其方便或者比較易于除去，一些保護基可能相對于其它保護基是優選的。用于保護的羥基或羧基的脫保護試劑包括碳酸鉀或碳酸鈉、在醇溶液中的氫氧化鋰、在甲醇中的鋅、乙酸、三氟乙酸、鈀催化劑或三溴化硼等。
“異構現象”是指具有相同分子式，但是其性質或其原子鍵合順序或其原子在空間的排列不同的化合物。在其空間原子排列方面不同的異構體稱為“立體異構體”。彼此不互為鏡像的立體異構體稱為“非對映體”，是不能重疊的鏡像的立體異構體稱為“對映體”或有時稱為旋光異構體。與4個不相同的取代基結合的碳原子稱為“手性中心”。
“手性化合物”是指具有一個或多個手性中心的化合物。其具有兩種相反手性的對映體形式，并且可以以單個的對映體或者對映體混合物的形式存在。含有等量相反手性的單個對映體形式的混合物稱為“外消旋混合物”。具有一個以上手性中心的化合物具有2n-1個對映體對，其中n是手性中心的數目。具有一個以上手性中心的化合物可以作為單個的非對映體或稱為“非對映體混合物”的非對映體的混合物存在。當存在一個手性中心時，立體異構體可以用其手性中心的絕對構型(R或S)來表征。絕對構型是指連接在手性中心上的取代基的空間排列。連接在所考慮的手性中心上的取代基是按照Cahn，Ingold和Prelog的排序法則排列的(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘誤表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.1951(London)，612；Cahn等人Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“阻轉異構體”是指由于大的基團沿中心鍵的旋轉受阻而引起的旋轉受到限制所導致形成的異構體。
“互變異構體”是指其結構在原子排列上顯著不同，但是以容易且迅速的平衡存在的化合物。應當理解，式I化合物可作為不同的互變異構體描述。例如，其中Z是-C(O)-的式I化合物可以以下述互變異構體形式描述 或 或 其中Z是-S(O)2-的式I化合物可以以下述互變異構體形式描述 或
式I化合物還可以含有以互變異構平衡存在的其它基團。例如，某些化合物含有咪唑啉-2-基氨基，該基團與咪唑啉-2-亞基氨基達成平衡 應當理解，當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式都包括在本發明范圍內，并且化合物的命名不排除任何互變異構體形式。
“基本上純”是指存在至少約80％(摩爾)、更優選至少約90％(摩爾)、最優選至少約95％(摩爾)所需對映體或立體異構體。
“可藥用”是指可用于制備通常安全、無毒的藥物組合物，既不引起生物學方面的問題，在其它方面也沒有不利影響，并包括可獸藥用和可人藥用的。
化合物的“可藥用鹽”是指該鹽是如本文所定義的可藥用的，并具有所需的母體化合物的藥理活性。這樣的鹽包括(1)與下列酸形成的酸加成鹽無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等；或(2)當存在于母體化合物中的酸性質子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替換時所形成的鹽；或者與有機堿或無機堿配位形成的鹽。可接受的有機堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的無機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優選的可藥用鹽是與鹽酸、2，2，2-三氟乙酸、二苯甲酰基-L-酒石酸和磷酸形成的鹽。應當理解，所提及的可藥用鹽包括同一酸加成鹽的如本文所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或結晶形式(多晶型物)。
“結晶形式”(或多晶型物)是指其中化合物可以以不同晶體堆積排列、所有排列都具有相同元素組成的晶體結構。不同的晶形通常具有不同的X-射線衍射圖案、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光和電特性、穩定性和溶解度。重結晶溶劑、結晶速度、貯存溫度和其它因素可導致其中一種晶形占優勢。
“溶劑化物”是指含有化學計算量或非化學計算量溶劑的溶劑加成形式。某些化合物可能具有將固定摩爾比例的溶劑分子捕集到晶體固態中從而形成溶劑化物的趨勢。如果溶劑是水，則形成的溶劑化物是水合物，當溶劑是醇時，形成的溶劑化物是醇化物。
“前藥”是指沒有藥理活性形式的化合物，其必須在給藥后在體內由個體例如通過生物液體或酶代謝成化合物的藥理活性形式以產生所需藥理作用。式I化合物的前藥可通過以使修飾的官能團可在體內裂解以釋放出母化合物的方式修飾式I化合物中存在的一個或多個官能團來制得。前藥包括這樣的式I化合物，其中式I化合物中的羥基、氨基、巰基、羧基或羰基鍵合在可在體內裂解以分別再生成游離羥基、氨基、巰基、羧基或羰基的任何基團上。前藥的實例包括但不限于式I化合物中的羥基官能團的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基羰基)，羧基官能團的酯(例如乙酯、嗎啉代乙醇酯)，氨基官能團的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼期堿、席夫堿和烯胺酮(enaminones)，酮和醛官能團的肟、醛縮醇、酮縮醇和烯醇酯等。
前藥可在吸收前、吸收過程中、吸收后或在特定位點代謝。雖然對于很多化合物代謝主要是在肝中進行，但是幾乎所有其它組織和器官、尤其是肺也能夠進行不同程度的代謝。化合物的前藥形式可用于例如提高生物利用度，提高個體接受性，例如通過掩蔽或減輕不適特征如苦味或胃腸道刺激性來提高個體接受性，改變溶解性以例如用于靜脈內施用，提供延長或持續的釋放或遞送，提高配制的容易程度，或者提供化合物的定點釋放。本發明所提及的化合物包括化合物的前藥形式。前藥描述在下列文獻中The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Richard B.Silverman，Academic Press，San Diego，1992，第8章“前藥和給藥系統”，352-401頁；Design of Prodrugs，H.Bundgaard編寫，Elsevier Science，Amsterdam，1985；Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs，E.B.Roche編寫，American PharmaceuticalAssociation，Washington，1977；和Drug Delivery Systems，R.L.Juliano編寫，Oxford Univ.Press，Oxford，1980。
“個體”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指任何哺乳類動物，包括但不限于人、非人類的動物例如黑猩猩和其它無尾猿和猴子；農場動物例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；馴養動物例如兔子、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒動物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥類動物、爬行動物等。
“治療有效量”是指當施用給患者以治療病癥時，化合物的量足以完成對該病癥的治療。“治療有效量”將取決于化合物、所治療的病癥、所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、給藥途徑和形式、臨床醫師或獸醫師的判斷以及其它因素。
本文所用的“藥理作用”包括在個體中產生的實現治療目的的作用。在一個實施方案中，藥理作用是指所治療個體的主要指征被預防、緩和或減輕。例如，藥理作用可以是在預防、緩和或減輕所治療患者的主要指征中產生的作用。在另一個優選的實施方案中，藥理作用是指所治療個體的主要指征的病癥或癥狀被預防、緩和或減輕。例如，藥理作用可以是在預防或減輕所治療患者的主要指征中產生的作用。
“病癥”是指任何疾病、狀態、癥狀或指征。
“治療”病癥包括(1)預防病癥，即在暴露于病癥或有患病傾向、但還沒有經歷或表現出該病癥的癥狀的個體中，使病癥的臨床癥狀不發展。
(2)抑制病癥，即阻止病癥或其臨床癥狀的發展，或者(3)減輕病癥，即使得病癥或其臨床癥狀暫時性或持久的消退。
“拮抗劑”是指減小或阻止另一分子或受體位點的作用的分子例如化合物、藥物、酶抑制劑或激素。
可與“泌尿道癥狀”互換使用的“泌尿道病癥”或“尿路病”是指泌尿道的病理性改變。泌尿道的癥狀包括膀胱活動過度(還稱為逼肌活動過強)、出口梗阻、出口機能不全、骨盆過敏、尿失禁、良性前列腺肥大或增生(BPH)、前列腺炎、逼肌反射亢進、尿頻、夜尿、尿急、骨盆過敏、尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特發性膀胱過敏、性機能障礙等。
“膀胱活動過度”或“逼肌活動過強”包括但不限于在癥狀上表現為尿急、尿頻、膀胱容量減少、尿失禁等的改變；表現為膀胱容量改變、排尿閾改變、膀胱收縮不穩定、括約肌痙攣狀態等的尿動力學改變；以及通常在逼肌反射亢進(神經原性膀胱)中，在病癥例如出口梗阻、出口機能不全、骨盆過敏中，或者在特發性病癥例如逼肌不穩定等中表現出的癥狀。
“出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大或良性前列腺增生(BPH)、尿道狹窄病、腫瘤等。其癥狀表現通常是阻塞(低流速、難以開始排尿等)或刺激性(尿急、恥骨弓上疼痛等)。
“出口機能不全”包括但不限于尿道運動性過強、內因性括約肌功能不足或混合型失禁。其癥狀通常表現為壓迫性失禁。
“骨盆過敏”包括但不限于骨盆疼痛、間質(細胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛、尿道炎、睪丸痛等。其癥狀表現為涉及骨盆區域的疼痛、炎癥或不適，并通常包括膀胱活動過度癥狀。
“性機能障礙”是指在男性和女性中不能實現正常性反應，并包括男性勃起機能障礙(MED)和女性性機能障礙(FSD)。
“與中樞神經系統(CNS)有關的病癥”或“CNS病癥”是指在CNS例如腦和脊髓中的神經病和/或精神病改變，其表現為多種癥狀。CNS病癥的實例包括但不限于偏頭痛；腦血管缺陷；精神病，包括妄想狂、精神分裂癥、注意力不足和孤獨癥；強迫觀念/行為病癥，包括厭食和食欲過盛；創傷后緊張病癥、睡眠障礙、驚厥病癥，包括癲癇和戒除成癮性物質；認知疾病，包括帕金森氏病和癡呆；和焦慮/抑郁病癥例如先行焦慮(例如在手術、牙科手術等之前)、抑郁癥、躁狂、季節性情感障礙(SAD)，和由于戒除成癮性物質例如鴉片類物質、苯并二氮雜類物質、尼古丁、酒精、可卡因和其它濫用物質而引起的驚厥和焦慮；和不適當的溫度調節。
在本申請中，使用具有下述含義的縮寫BPH 良性前列腺肥大或良性前列腺增生CNS 中樞神經系統DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜EtOAc 乙酸乙酯Hal 鹵素或鹵化物L 離去基團P 保護基THF 四氫呋喃命名法則本發明化合物的命名和編號方式如下所示 本申請所用的命名法則一般是基于AUTONOMTMv.4.0，這是用于產生IUPAC系統命名法則的Beilstein Institute計算機化系統。
例如，其中R是甲基，R1、R3和R4是氫，R2是4-甲基哌嗪-1-基，X-Y是-C＝C-，Z＝-C(O)，且A是稠合的嘧啶基的式I化合物命名為6，7-二甲氧基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮。
類似地，其中R是甲基，R1、R3和R4是氫，R2是苯基，X-Y是-C＝C-，Z＝-C(O)，且A是稠合的咪唑環的式I化合物命名為6，7-二甲氧基-2-(1-苯基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
類似地，其中R是甲基，R1、R3和R4是氫，R2是苯基，X-Y是-N-C-，Z＝-C(O)，且A是稠合的咪唑環的式I化合物命名為6，7-二甲氧基-2-(3-苯基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
類似地，其中R是甲基，R1和R4是氫，R2和R3形成苯環，X-Y是-C＝C-，Z＝-C(O)，且A是稠合的吡咯環的式I化合物命名為6，7-二甲氧基-2-(1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
類似地，其中R是甲基，R1、R3和R4是氫，R2是嗎啉-4-基，X-Y是-C＝C-，Z＝-S(O)2，且A是稠合的嘧啶環的式I化合物命名為6，7-二甲氧基-3-(4-嗎啉-4-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4d]嘧啶-7-基)-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物。
許多式I化合物以各種互變異構體形式存在，并且應當理解，在式I化合物的命名中可使用各種編號方案。
在本發明化合物當中，一些式I化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物是優選的R在每次出現時獨立地為低級烷基，優選甲基。
R1在每次出現時優選獨立地為氫或烷基，更優選為氫。
R2在每次出現時優選獨立地為氫、烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、氰基烷基、-(CH2)nNR′R″、-C(NH)-NR′R″、-N-C(NR′)-R″、-N＝CR′-NR′R″或-SO2NR′R″；更優選為-(CH2)nNR′R″或-SO2NR′R″，其中R′和R″在每次出現時獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，并且R′和R″與它們所連接的氮原子還可以一起形成選擇性地具有一個選自N、O或S的另外的環雜原子的5-7元環，或者R2是-NR′R″，其中R′和R″與它們所連接的氮原子還可以一起形成選擇性地具有一個選自N、O或S的另外的環雜原子的5-7元環。在另一個優選的實施方案中，R2是選自下列的基團-C(NH)-NR′R″、-NC(NR′)-R″和-N＝CR′-NR′R″。
R2和R3一起優選為芳基或雜芳基，更優選為芳基，或更優選為苯基。
R3優選為氫、低級烷基、低級烷氧基或鹵素，更優選為氫。
R4優選為氫。
X優選為碳或氮，更優選為碳。
X-Y一起優選為稠合芳環的兩個相鄰原子，對于所述芳環，每個環具有5-6個原子，并且每個環具有1-2個選自N、O或S的雜原子(環A)；X-Y一起更優選為苯、嘧啶、咪唑、吡啶或吡咯環的兩個相鄰原子，甚至更優選為苯或嘧啶環的兩個相鄰原子。
Z是-C(O)-或-S(O)2-，優選為-C(O)-。
在本發明通式I化合物當中，包括定義如下的式I化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物其中X 是碳或氮，Y 是碳，且X-Y一起是環A的兩個相鄰原子，所述環是每個環具有5-6個原子并且每個環選擇性地具有1-2個選自N、O或S的雜原子的稠合芳環；Z 是-C(O)-或-S(O)2-；R 是低級烷基；R1是氫、低級烷基，芳基、芳基烷基或芳基氨基羰基，其中所述芳基可被1-2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基，R2、R3和R4在每次出現時分別獨立地為氫、低級烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基、-NR′R″、-SO2NR′R″、-NSO2R′、-C(O)R′、-C(O)NR′R″或-NC(O)R′；條件是如果A是苯環，則R2、R3或R4當中至少有一個不是氫；或者如果R2和R3相鄰的話，二者還可以與它們所連接的碳原子一起形成5-7元芳族、飽和或不飽和環，所述環選擇性地具有1或2個選自N、S或O的雜原子，并且所述環可選擇性地被1或2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、氰基、烷硫基和低級烷氧基；R′和R″在每次出現時獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，
R′和R″還可以與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，所述環選擇性地具有1個選自N、O或S的另外的環雜原子。
優選的實施方案包括其中X是碳的化合物，另一優選的實施方案包括其中X是氮的化合物。
另一優選的實施方案包括其中R1是氫的化合物。
在該組化合物當中，優選的一小組化合物包括其中X是碳，且A是稠合芳基的化合物，更優選的一小組化合物包括其中A是稠合的苯基的化合物。在該小組化合物當中，尤其優選的是定義如下的化合物其中R2是-(CH2)nNR′R″或-SO2NR′R″，其中R′和R″在每次出現時獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，或者R′和R″還可以與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，所述環選擇性地具有1個選自N、O或S的另外的環雜原子。
這樣的化合物的實例如下6，7-二甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡咯烷-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；6，7-二甲氧基-2-[5-(嗎啉-4-磺酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；和6，7-二甲氧基-2-(5-哌啶-1-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
另一優選的小組包括定義如下的化合物其中R1是氫，X是碳，A是稠合的苯環，且R2選自雜環基、-C(NH)-NR′R″、-N-C(NR′)-R″、-N＝CR′-NR′R″或-C(O)-NR′R″，其中R′和R″在每次出現時獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，或者R′和R″還可以與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，所述環選擇性地具有1個選自N、O或S的另外的環雜原子。
這樣的化合物的實例如下6，7-二甲氧基-2-[5-(1-嗎啉-4-基-甲酰基)-3，4-二氫-3H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-環戊烷甲脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-環丁烷甲脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-丁脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-N，N-二甲基-甲脒；2-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[5-(1-甲基-4，5-二氫-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；和2-[5-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
還優選的是定義如下的一小組化合物R1是氫，X是碳，A是稠合的苯環，且R2是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可被1-2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、低級烷氧基和烷硫基。
這樣的化合物的實例如下6，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[7-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-4-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-嘧啶-5-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[5-(1H-吡咯-2-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；或2-[5-(1H-咪唑-2-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
還優選的是定義如下的化合物其中R1是氫，X是碳，A是稠合的苯環，且R2是烷氧基、烷氧基烷基、氰基或氰基烷基。
這樣的化合物的實例是2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-甲腈，3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物，和[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-乙腈。
另一優選的小組包括其中R1是氫，X是碳，且A是稠合的雜芳基環的化合物，在該組當中，更優選的一個小組包括其中R1是氫，X是碳，且A是稠合嘧啶環的化合物。尤其優選的是定義如下的化合物其中R1是氫，X是碳，A是稠合嘧啶環，R2是-(CH2)nNR′R″或-SO2NR′R″，其中R′和R″在每次出現時獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，或者R′和R″還可以與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，所述環選擇性地具有1個選自N、O或S的另外的環雜原子。
這樣的化合物的實例如下2-(4-芐基氨基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-3 H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(4-哌啶-1-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(環己基氨基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物；和6，7-二甲氧基-3-(4-嗎啉-4-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4d]嘧啶-7-基)-2H-苯并[1，2，4 ]噻二嗪-1，1-二氧化物。
另一優選的實施方案包括其中R1是氫，X是碳，且A是稠合的吡咯環的化合物。在該組當中，優選的一組包括定義如下的化合物其中R2和R3還可以與它們所連接的碳原子一起形成稠合的苯環，所述苯環選擇性被1或2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、烷硫基或低級烷氧基。
這樣的化合物的實例是6，7-二甲氧基-2-(1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；和6，7-二甲氧基-2-(7-甲硫基-1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
還優選的化合物是其中R1是氫，X是碳，且A是稠合的吡啶環的那些。這樣的化合物的一個實例是2-(3，4-二氫-1H-2，7，10-三氮雜-蒽-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
另一優選的實施方案包括其中R1是氫，X是碳，且A是稠合的咪唑環的化合物。
這樣的化合物的實例如下6，7-二甲氧基-2-(1-苯基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(1-萘-2-基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(3-氯-苯基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；和6，7-二甲氧基-2-(1-間甲苯基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
另一優選的實施方案包括其中R1是氫，X是氮，且A是稠合的咪唑環的化合物。
這樣的化合物的實例如下6，7-二甲氧基-2-(3-苯基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮；和2-(3-環己基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮。
另一優選的實施方案包括一組定義如下的化合物其中R1是氫，且R2是-(CH2)nNR′R″或-SO2NR′R″，其中R′和R″在每次出現時獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，或者R′和R″與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，所述環選擇性地具有1個選自N、O或S的另外的環雜原子。在該組當中，一個優選的小組包括其中X是碳，且A是稠合的苯環的化合物；在該組中，一個小組包括其中Z是-C(O)-的化合物，另一個小組包括其中Z是-S(O)2-的化合物。
在另一個實施方案中，R2選自-C(NH)-NR′R″、-N-C(NR′)-R″和-N＝CR′-NR′R″，其中R′和R″在每次出現時獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，或者R′和R″與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，所述環選擇性地具有1個選自N、O或S的另外的環雜原子。
尤其優選的包括在本發明范圍內的化合物是其中Z是-C(O)-的那些。
其它優選的本發明化合物包括本發明化合物的可接受鹽，其中所述鹽是用鹽酸或甲磺酸形成的。
特別優選的化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物的實例包括6，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[7-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-芐基氨基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡咯烷-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-4-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-嘧啶-5-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-甲腈；6，7-二甲氧基-2-[5-(1H-吡咯-2-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-(1H-咪唑-2-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[5-(嗎啉-4-磺酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(4-哌啶-1-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[5-(1-嗎啉-4-基-甲酰基)-3，4-二氫-3H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(1-苯基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(1-萘-2-基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(3-氯-苯基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(1-間甲苯基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(3-苯基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮；2-(3-環己基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(7-甲硫基-1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(3，4-二氫-1H-2，7，10-三氮雜-蒽-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉4-酮；3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物；2-(環己基氨基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物；6，7-二甲氧基-3-(4-嗎啉-4-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4d]嘧啶-7-基)-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-環戊烷甲脒；6，7-二甲氧基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-哌啶-1-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-環丁烷甲脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-丁脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-N，N-二甲基-甲脒；6，7-二甲氧基-2-[5-(1-甲基-4，5-二氫-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；和2-[5-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
本發明化合物可通過在下文顯示和描述的合成反應方案中描寫的方法制得。
在這些化合物的制備中使用的原料和試劑通常可得自商業供應商例如Aldrich Chemical Co.，或者可通過本領域技術人員已知的方法，按照文獻中提出的操作步驟制得，所述文獻有例如Fieser和Fieser(1991)Reagentsfor Organic Synthesis；Wiley & SonsNew York，1-15卷；Rodd(1989)Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1-5卷和補編；和(1991)Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1-40卷。下列合成反應方案僅是舉例說明一些可合成本發明化合物的方法，通過參考本申請的公開內容，本領域技術人員可以對這些合成反應方案進行不同改動或者提出不同改動。
如果需要，可使用常規技術，包括但不限于過濾、蒸餾、結晶、色譜法等分離和純化合成反應方案的原料和中間體。可使用常規手段，包括物理常數和光譜數據來描繪這些物質的特征。
除非進行相反說明，否則本文所描述的反應優選是在常壓下，在約-78℃-約150℃、更優選約0℃-約回流溫度、最優選(且方便地)約室溫例如約20℃進行的。
反應方案1-10描述了制備式I化合物的方法。
反應方案1反應方案1描述了制備其中X和Y是C，A是稠合的苯環，Z是-S(O)2-或-C(O)-，且R、R1、R2、R3、R4如上所定義的式I化合物的方法。
其中L是離去基團例如鹵素、優選氯的式1化合物可依據Cronin等人，J.Med.Chem.1968，11，136-138的方法制得。將式2的游離胺與其中L是離去基團例如鹵素、優選氯的式1化合物在惰性溶劑例如低級鏈烷醇、甲氧基乙醇、DMSO或DMF中，選擇性地在堿例如但不限于碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、三丁胺等存在下反應，可生成式I化合物。
反應方案2反應方案2描述了制備其中A是稠合的嘧啶環，X和Y是C，R2是-NR′R″，且R、R1、R3、R′、R″和Z如上所定義的式Ia化合物的方法。
可用三氯氧化磷將依據Ozdowska等人，Rocz.Chem.1976，50(10)，1771-5制得的式3化合物鹵化以生成氯代衍生物4，可將衍生物4與合適的胺在惰性溶劑例如鏈烷醇、甲氧基乙醇、DMSO或DMF中反應以生成取代的5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-d]嘧啶5。可通過本領域技術人員已知的方法除去化合物5的芐基以生成游離堿6。關于適用于保護基和其除去的技術的詳細描述可參見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley andSons，New York，1991。例如，去芐基化方法可這樣進行使用合適的催化劑(例如10％披鈀碳(Pd/C))，在甲酸銨存在下，在合適的溶劑，典型地是醇，優選甲醇/乙醇中于約20℃-約100℃，更優選在回流溫度下進行。式Ia化合物可這樣獲得通過本領域技術人員已知的操作步驟，將游離胺6與其中L是離去基團，優選鹵素，甚至更優選氯的式1的喹唑酮衍生物在惰性溶劑例如鏈烷醇，優選正丁醇或甲氧基乙醇中反應。
反應方案3反應方案3描述了制備其中A是稠合的咪唑環，X是N，Y是C，且R、R1、R2、R3和Z如上所定義的式Ib化合物的方法。
可在催化劑，優選Adam′s催化劑(氧化鉑(IV))存在下，將依據Abushanab等人J.Heterocycl.Chem.1975，12，211制得的化合物8氫化，以生成化合物9。合適的溶劑是鏈烷醇，優選乙醇。式Ib化合物是這樣獲得的如前面的反應方案所述，將游離胺9與其中L是離去基團，優選鹵素，甚至更優選氯的式1的喹唑酮衍生物反應。
反應方案4反應方案4描述了制備其中A是稠合的苯環，X和Y是C，R2是-SO2NR′R″，且R、R1、R3、R4、R′、R″和Z如上所定義的式Ic化合物的方法。
可在催化劑，優選氧化鉑存在下將依據Morikawa等人，Chem.Pharm.Bull.，1992，40，770-773制得的化合物10氫化，以生成化合物11。合適的溶劑是鏈烷醇，優選甲醇。式Ic化合物是這樣獲得的如前面的反應方案所述，將游離胺11與其中L是離去基團，優選鹵素，甚至更優選氯的式1的喹唑酮衍生物反應。
反應方案5反應方案5描述了制備其中A是稠合的咪唑環，X和Y是C，R2是芐基，且R和Z如上所定義的式Id化合物的方法。
在本領域技術人員眾所周知的條件下，用二碳酸二叔丁酯將組胺12的氨基保護，以生成式13化合物。通式14胺的形成可這樣進行用加入了三氟甲磺酸酐在無水鹵代溶劑例如二氯甲烷中的溶液的苯甲醇和堿例如二異丙基乙胺的溶液處理式13的保護的組胺。在酸，優選三氟乙酸存在下，在溶劑例如二氯甲烷中將14脫保護，然后在酸水溶液例如鹽酸存在下，優選用甲醛將其進行Mannich環合，得到通式15的胺。
式Id化合物可這樣獲得如前面的反應方案所述，將游離胺15與其中L是離去基團，優選鹵素，甚至更優選氯的式1的喹唑酮衍生物反應。
反應方案6反應方案6描述了制備其中A是稠合的咪唑環，X和Y是C，R2是苯基，且R、R1和Z如上所定義的式Ie化合物的方法。
可在惰性溶劑例如氯仿或DMF，優選氯仿中，用通式R2SCN的異硫氰酸苯酯處理按照Tetrahedron 1995，51，13447-13454中描述的方法制得的通式16化合物，然后用稀的酸例如鹽酸進行酸催化的環合以生成咪唑硫酮，通過本領域已知的方法例如通過用過氧化氫氧化或者通過用阮內鎳還原將其脫硫，以生成式17化合物。在本領域眾所周知的條件下將氨基脫保護，例如通過催化氫化，即，使用10％披鈀碳(10％Pd/C)、氫氧化鈀、乙酸鈀等，在甲酸銨存在下，在合適的溶劑，一般是醇(例如乙醇、甲醇、異丙醇、醇的任意合適的混合物等)，優選在Pd/C存在下進行催化氫化，可生成通式18的胺。
式Ie化合物可這樣獲得如前面的反應方案所述，將游離胺18與其中L是離去基團，優選鹵素，甚至更優選氯的式1的喹唑酮衍生物反應。
反應方案7反應方案7描述了制備其中A是稠合的苯環，X和Y是C，R2是-CH2NR′R″，且R、R1、R3、R4、R′、R″和Z如上所定義的式If化合物的方法。
在本領域眾所周知的條件下，用保護基例如芐基、叔丁氧基羰基(BOC)、氨基甲酸酯、芐氧羰基(CBZ)將其中L是離去基團例如鹵素或三氟甲磺酸酯的式19的氨基化合物保護。在丁基鋰存在下用N′，N′-二取代的甲酰胺例如N-甲酰基嗎啉將其甲酰化，可獲得通式20的醛。用金屬氫化物例如氫化鋰鋁或硼氫化鈉將該醛還原，然后通過本領域眾所周知的方法脫保護，例如，對于芐基，可在溶劑例如甲醇中用甲酸銨和披鈀碳脫保護，可獲得通式21的醇。將式21的游離胺與其中L是離去基團例如鹵素的式1化合物在惰性溶劑中反應，可獲得式22的化合物。可使用氫鹵酸例如氫溴酸或使用無機酸鹵化物例如SOCl2、POBr3或POCl3將羥基轉化成離去基團例如鹵素，以獲得化合物23，可用通式HNR′R″的胺將化合物23胺化，以生成其中R2是-CH2NR′R″且R′和R″如本說明書中所定義的通式If化合物。
反應方案8反應方案8描述了制備其中A是稠合的苯環，X和Y是C，R2是-N＝CR′-NR′R″，且R、R1、R3、R4、R′、R″和Z如上所定義的式Ig化合物的方法。
其中R2是-N＝CR′-NR′R″的式Ig化合物可通過將化合物110與二取代的酰胺和三氯氧化磷反應來制得。化合物110可如反應方案1所述，由通式24的化合物(如WO 95/13274中所述制得的)與式1喹唑啉衍生物制得。
反應方案9反應方案9描述了制備其中A是稠合的苯環，X和Y是C，R2是-C(NH)-NR′R″，且R、R1、R3、R4、R′、R″和Z如上所定義的式Ih化合物的方法。
按照如本文所述的本領域眾所周知的方法，將其中Hal是鹵素，優選溴或氯的式25化合物保護以獲得式26化合物后，可在丁基鋰存在下將鹵素與式NC-NR′R″化合物的甲腈基團反應，以生成通式27的亞氨基胺。按照本文所述方法，例如，如果保護基是BOC，用酸例如三氟乙酸除去氨基保護基，并與式1的喹唑啉衍生物偶聯，可獲得其中R2是-C(NH)-NR′R″的通式Ih化合物。
實施例1-12中給出了制備式I化合物的實例。
本發明的式I化合物是α-1腎上腺素受體拮抗劑。α-1腎上腺素受體介導平滑肌組織的收縮狀態，并存在于人前列腺、膀胱頸和尿道中。α-1腎上腺素受體刺激還導致尿道和膀胱頸平滑肌收縮，導致尿流出的阻力增加。因此，α-1腎上腺素受體拮抗劑可用于預防和治療涉及尿路病的病癥或癥狀，例如減輕或緩解泌尿道病癥例如膀胱活動過度、尿頻、夜尿、尿急、逼肌反射亢進、出口梗阻、BPH、前列腺炎、尿失禁、尿道炎、特發性膀胱過敏、性機能障礙等。
α-1腎上腺素受體拮抗劑已經在多個臨床實驗中被證明能夠有效地減輕與良性前列腺肥大(BPH)有關的癥狀。藥物例如哌唑嗪、吲哚拉明、多沙唑嗪和更新的化合物他蘇洛新在普通臨床上用于治療BPH，并能有效地減輕“梗阻性”癥狀(例如弱流)和“刺激性”癥狀(例如尿急和尿頻、夜尿)。然而，這些化合物都是非亞型選擇性的，并且可能引起嚴重的副作用，特別是心血管副作用例如體位性低血壓、頭暈和暈厥，CNS副作用，包括虛弱(疲憊)。這些副作用可限制給藥，并由此限制了減輕BPH有關癥狀的臨床效力。
將α-1腎上腺素受體細分成α-1A、α-1B和α-1D腎上腺素受體的藥理實驗已提出，開發亞型選擇性拮抗劑可改善BPH/不穩定膀胱的對癥治療，同時具有較低的劑量限制性副作用的發生率。最近，人們非常關注α-1A腎上腺素受體亞型在BPH中的作用，這是因為實驗表明該亞型在男性尿道和前列腺中占支配地位(Price等人，J.Urol.，1993，150，546-551；Faure等人，LifeSci.，1994，54，1595-1605；Taniguchi等人，Naunyn Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，1997，355，412-416)，并且似乎是在這些組織中介導NE引起的平滑肌收縮的受體(Forray等人，Mol.Pharmacol.，1994，45，703-708；Hatano等人，Br.J.Pharmacol.，1994；113，723-728；Marshall等人，Br J.Pharmacol.，1995，115，781-786)。據信所導致的平滑肌緊張是導致在BPH患者中觀察到的總尿流梗阻的主要原因(Furuya等人，J.Urol.，1982，128，836-839)，其他原因是前列腺質量增加。這些觀察結果印證了該假設，即α-1A亞型選擇性拮抗劑可通過選擇性且顯著地降低出口阻力來改善BPH的藥物治療。
α-1B腎上腺素受體存在于肝臟、心臟和腦皮層中，并且據信參與介導血管收縮和血壓反應。α-1B腎上腺素受體還存在于從源自腦橋排尿中心的交感神經元接受輸入的脊髓區域中，并且據假定參與膀胱功能的調控。此外，α-1B腎上腺素受體激動劑可用作鎮痛劑/抗痛覺過敏治療劑以治療疼痛，包括急性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛(包括熱和機械痛覺過敏以及熱和機械異常性疼痛)的癥狀、復雜的區域性疼痛綜合征(包括反射交感性營養不良、灼痛和交感神經維持的疼痛等)。
然而，必須注意，在BPH中，經常是刺激性癥狀促使患者尋求治療，并且這些刺激性癥狀甚至可存在于沒有可證實的梗阻(即正常的尿流速度)的患者中。通過在藥物分子中組合α-1A和α-1B亞型選擇性，能夠既減輕BPH患者的梗阻性癥狀，又減輕刺激性癥狀。與使用非亞型選擇性治療劑所導致的副作用相比，較低水平或缺乏α-1D腎上腺素受體拮抗作用可帶來減輕的或更少的副作用。
在優選的實施方案中，本發明化合物可用于治療可通過阻斷α1A/B腎上腺素受體而得以改善的病癥和癥狀，例如減輕或緩解泌尿道病癥例如骨盆過敏(包括間隙性膀胱炎、前列腺炎、骨盆疼痛綜合征、感染性膀胱炎、前列腺痛等)、膀胱活動過度、尿頻、夜尿、尿急、逼肌反射亢進、出口梗阻、BPH、前列腺炎、尿失禁、尿道炎、特發性膀胱過敏、性機能障礙等。
在另一個優選的實施方案中，本發明化合物可用于治療可通過阻斷α1A/B腎上腺素受體而得以改善的病癥和癥狀，例如減輕或緩解疼痛病癥，例如炎性疼痛、神經病性疼痛、癌癥疼痛、急性疼痛、慢性疼痛或復雜的區域性疼痛綜合征。
在更優選的實施方案中，本發明化合物可用于治療可通過既阻斷α-1A又阻斷α-1B腎上腺素受體、同時對α-1D腎上腺素受體的阻斷作用很弱而得以改善的病癥和癥狀，例如減輕或緩解出口梗阻例如良性前列腺肥大和與其有關的刺激性癥狀例如疼痛。
在另一個優選的實施方案中，本發明化合物可用于改善性機能障礙，包括男性勃起機能障礙(MED)和女性性機能障礙(FSD)。
這些和其它治療應用描述在例如Goodman & Gilman′s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，New York，1996，第26章，601-616；和Coleman，R.A.，Pharmacological Reviews，1994，46，205-229中。
本發明化合物的藥理性質是通過本領域已知的方法測定的。實施例20描述了在放射配體結合與功能測定中確定試驗化合物在α1-腎上腺素受體亞型上的親和力的體外技術。
本發明化合物對血壓的作用可通過本領域已知的方法來評價。這樣的方法的實例是大鼠體內血壓測定；大鼠體內傾斜反應測定；和狗體內、血壓和尿道內壓力測定。實施例21中描述了在正常血壓的大鼠中測定試驗化合物的降血壓作用的體內測定。實施例24中描述了在麻醉的狗中測定試驗化合物對下腹神經刺激引起的尿道內壓力增加和去氧腎上腺素引起的舒張壓增加的相對作用的體內測定。
本發明化合物的鎮痛活性可通過本領域已知的任何方法來評價。這樣的方法的實例有甩尾試驗(D′Amour等人，J.Pharmacol.Exp.and Ther.1941，72，74-79)；大鼠尾巴浸泡模型、角叉菜膠引起的爪痛覺過敏模型、福爾馬林行為反應模型(Dubuisson等人，Pain，1977，4，161-174)、Von Frey細絲測試(Kim等人，Pain，1992，50，355-363)、慢性收縮損傷、輻射熱模型、冷異常性疼痛模型(Gogas等人，Analgesia，1997，3，111-118)。實施例22中描述了在神經病大鼠中測定試驗化合物對于對輻射熱的疼痛反應的影響的體內測定。實施例23描述了在神經病大鼠中測定試驗化合物對冷異常性疼痛反應的影響的體內測定。
α-1腎上腺素受體拮抗劑引起體位性低血壓的可能性可用例如意識清醒大鼠的血液抽取模型來評價。實施例25描述了在意識清醒大鼠中測定試驗化合物對體位性低血壓的影響的體內測定。
本發明的優選化合物一般表現出對α-1A/B亞型的超過α-1D亞型的選擇性。表I顯示了具體的本發明化合物對于α-1A、α-1B和α-1D腎上腺素受體的[3]哌唑嗪結合數據。
表I
本發明化合物既可以減輕BPH患者的梗阻性癥狀，又可以減輕刺激性癥狀。預計與使用非亞型選擇性治療劑所導致的副作用相比，弱的對α-1D腎上腺素受體拮抗作用可帶來減輕的或更少的副作用。
本發明包括藥物組合物，其中包含至少一種本發明化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物和至少一種可藥用載體，并選擇性地包含其它治療用和/或預防用活性成分。
本發明化合物一般以治療有效量通過對于起類似用途的物質來說是可接受的任何給藥方式施用。合適的劑量范圍一般是1-500mg/日、優選1-100mg/日、最優選1-30mg/日，并取決于多種因素例如所治療的疾病的嚴重程度、個體的年齡和一般健康狀況、給藥途徑和形式、給藥所針對的適應癥以及臨床醫師的喜好和經驗。治療這類疾病的領域的技術人員不用過多實驗并依據個人知識和本申請的公開內容即能夠確定出對于給定疾病的本發明化合物的治療有效量。
本發明化合物一般作為藥物制劑施用，所述藥物制劑包括適于經口(包括頰和舌下)、直腸、經鼻、局部、陰道或非胃腸道(包括肌內、動脈內、鞘內、皮下和靜脈內)給藥的制劑，或呈適于通過吸入或吹入給藥的經肺施用形式。優選的給藥方式一般是使用適宜的日劑量給藥方案(可依據疾病程度來調節)的口服給藥。
可將本發明化合物與一種或多種常規助劑、載體或稀釋劑制成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑型可由常規組分以常用比例組成，并可含有或不含另外的活性化合物或成分，單位劑型可含有與欲采用的日劑量相稱的任意適宜有效量的活性成分。藥物組合物可作為經口使用的固體例如片劑或填充膠囊、半固體、散劑、緩釋制劑，或液體例如溶液、懸浮液、乳劑、酏劑或填充膠囊使用；或者呈直腸或陰道給藥用栓劑的形式；或者呈非胃腸道給藥用無菌注射液的形式。每片含有約一(1)至約二十(20)毫克活性成分或更廣泛地說約0.01至約一百(100)毫克活性成分的制劑是合適的代表性單位劑型。
本發明化合物可配制成多種口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可包含本發明化合物或其可藥用鹽作為活性成分。可藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散的粒劑。固體載體可以是一種或多種起稀釋劑、矯味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料作用的物質。在散劑中，載體一般是與細分散的活性成分混合的細分散的固體。在片劑中，一般將活性成分與具有所需粘合能力的載體以合適的比例混合，并壓制成所需形狀和大小。散劑和片劑優選包含約百分之一(1)至約百分之七十(70)的活性化合物。合適的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、椰子油等。術語“制劑”包括具有包封材料作為載體的活性成分的制劑，以提供其中含或不含載體的活性成分被與其有關的載體所包圍的膠囊。類似地，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以作為適于口服給藥的固體劑型。
適于口服給藥的其它劑型包括液體形式的制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水混懸液或用于在臨用前轉化成液體形式制劑的固體形式的制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中制備，或者可含有乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可通過將活性成分溶解在水中，并加入合適的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑制得。水混懸液可通過將細分散的活性成分與粘性材料例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的助懸劑分散在水中來制得。液體形式的制劑包括溶液、混懸液和乳劑，并且除了活性成分以外，還可含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩沖劑、人工或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑等。
本發明化合物可配制成非胃腸道給藥(例如通過注射如快速濃注或連續輸注來給藥)的形式，并且可以以作為安瓿、預填充的注射器、小體積輸注劑或加入了防腐劑的多劑量容器的單位劑型提供。組合物可呈諸如在油或水載體中的混懸液、溶液或乳劑例如在含水聚乙二醇中的溶液的形式。油或非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射有機酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制劑助劑例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以呈通過無菌分離出無菌固體或通過冷凍干燥由溶液獲得的粉末形式，以在使用前用合適的載體例如無菌無熱原的水配制。
本發明化合物可配制成對表皮局部給藥的膏劑、霜劑或洗劑，或透皮貼劑。膏劑和霜劑可例如用水或油基質，并加入合適的增稠劑和/或膠凝劑來配制。洗劑可用水或油基質配制，并通常還含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于在口中局部給藥的助劑包括錠劑，其在矯味基質，通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中含有活性成分；軟錠劑，其在惰性基質例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分；和漱口劑，其在合適的液體載體中包含活性成分。
本發明化合物可配制成栓劑。首先將低熔點蠟例如脂肪酸甘油酯或椰子油熔化，并通過例如攪拌將活性成分均勻地分散在其中。然后將熔化的均勻混合物倒入常規尺寸的模子中，冷卻并固化。
本發明化合物可配制成陰道給藥的形式。除了活性組分以外，陰道栓、陰道塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑可含有合適的本領域已知的載體。
本發明化合物可配制成經鼻給藥的形式。通過常規手段例如滴管、吸移管或噴霧器將溶液或混懸液直接施加到鼻腔中。制劑可以以單劑量劑型或多劑量劑型的形式提供。對于滴管或吸移管，這可通過給患者施用適當的預定體積的溶液或混懸液來實現。對于噴霧，這可通過計量霧化泵來實現。
可配制本發明化合物以通過氣霧劑給藥，特別是對呼吸道給藥，并包括鼻內給藥。化合物通常具有小的粒徑，例如五(5)微米或更小數量級的粒徑。這樣的粒徑可通過本領域已知的手段例如通過微粉化獲得。活性成分在具有合適的拋射劑例如氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合適的氣體的增壓包裝中提供。方便起見，氣霧劑還可以含有表面活性劑例如卵磷脂。可通過計量閥門來控制藥物的劑量。或者，活性成分可以以干粉，例如化合物在合適的粉末基質例如乳糖、淀粉和淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物的形式提供。粉末載體可在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑型的形式例如在明膠膠囊或藥筒或者壓泡包裝中提供，粉末可通過吸入器從其中給藥。
當需要時，可用適于活性組分持續或控制釋放的腸溶包衣制備制劑。例如，可在透皮或皮下給藥裝置中配制本發明化合物。當化合物的緩釋是必需的或者當患者對治療方案的依從性十分重要時，這些給藥系統是有利的。在透皮給藥系統中的化合物經常附著在皮膚粘合性固體載體上。還可以將化合物與滲透增強劑例如Azone(1-月桂基氮雜環庚烷-2-酮)混合。緩釋給藥系統通過手術或注射的方法皮下插到皮下的層內。皮下植入物將化合物包封在脂溶性膜例如硅酮橡膠或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
藥物組合物優選呈單位劑型。在這樣的劑型中，制劑被進一步分成含有適宜量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，包裝中含有不連續數量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的散劑。單位劑型還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是呈包裝形式的適當數目的任意這些劑型。
其它合適的藥物載體及其制劑描述在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，1995，E.W.Martin編寫，Mack PublishingCompany，19版，Easton，Pennsylvania中。實施例13-19中描述了含有本發明化合物的代表性藥物制劑。
實施例給出下列制備例和實施例以使得本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發明。它們不應當認為是對本發明范圍的限制，而僅是舉例說明和代表性的。
實施例13-(6，7-二甲氧基-3，4二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物 將3-氯-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物1a(154mg，0.55mmol)和6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉2a(其中R1和R4是氫，且R2和R3是甲氧基)(138mg，0.6mmol)溶解在20ml甲氧基乙醇中，并加熱回流72小時。減壓除去溶劑。用異丙醇研制該樹膠狀殘余物，過濾出所得晶體。從二氯甲烷中重結晶，得到120mg 3-(6，7-二甲氧基-3，4二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物101，[M+H]+＝434。
類似地，按照上述方法，但是用其它合適的通式2的胺代替6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉2a，制得了下列化合物6，7-二甲氧基-3-(4-嗎啉-4-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4d]嘧啶-7-基)-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物102，[M+H]+＝461；3-(3-環己基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物103，[M+H]+＝446；和2-(環己基氨基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物104，[M+H]+＝461。
類似地，用2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b代替3-氯-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物1a，并且用其它通式2的1，2，3，4-四氫異喹啉代替6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉2a，制得了下列化合物2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮105，mp.188.6-190.4℃；6，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮106，[M+H]+＝443；2-(8-氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮107，[M+H]+＝443；2-(7，8-二氫-5H-[1，3]二氧雜環戊烯并[4，5-g]異喹啉-6-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮108，[M+H]+＝381；6，7-二甲氧基-2-[7-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮109，[M+H]+＝444；2-(5-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮110，[M+H]+＝425；6，7-二甲氧基-2-[8-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮111，[M+H]+＝443；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮112，[M+H]+＝415；6，7-二甲氧基-2-(7-吡咯烷-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮113，[M+H]+＝406；6，7-二甲氧基-2-(5-吡咯烷-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮114，[M+H]+＝406；2-(5，8-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮11 5，[M+H]+＝398；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-4-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮116，[M+H]+＝415；6，7-二甲氧基-2-(5-嘧啶-5-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮117，[M+H]+＝416；2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-甲腈118，[M+H]+＝422；6，7-二甲氧基-2-[5-(1-吡啶-3-基-甲酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮119，[M+H]+＝416；6，7-二甲氧基-2-[5-(1H-吡咯-2-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮120，[M+H]+＝403；5-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-1H-嘧啶-2，4-二酮121，[M+H]+＝448；2-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮127，[M+H]+＝406；2-[5-(1H-咪唑-2-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮128，[M+H]+＝404；6，7-二甲氧基-2-[5-(1-嗎啉-4-基-甲酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮129，[M+H]+＝451；6，7-二甲氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-1H-喹唑啉-4-酮130，[M+H]+＝430；和6，7-二甲氧基-2-(5-嗎啉-4-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1H-喹唑啉-4-酮131，[M+H]+＝423。
類似地，用2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b代替3-氯-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物1a，并且用其中R1不是氫的其它式2的1，2，3，4-四氫異喹啉代替6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉2a，制得了下列化合物6，7-二甲氧基-2-(6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮132，M+＝381；2-(1-異丙基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮133，M+＝355；6，7-二甲氧基-2-(4-苯基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1H-喹唑啉-4-酮134，[M+H]+＝414；2-[(3，4-二甲氧基-芐基)-二甲基氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮135，[M+H]+＝531；2-(1-芐基-6，7-二氟-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮136，[M+H]+＝464；2-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基]-N-苯基-乙酰胺137[M+H]+＝471；2-[7-氯-6-甲氧基-1-(2-對甲苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮138[M+H]+＝521；2-(7-氯-6-甲氧基-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮139[M+H]+＝493；2-[7-氯-6-甲氧基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮140[M+H]+＝508；2-(6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮141[M+H]+＝412；2-(6，7-二羥基-1-甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮142[M+H]+＝412，和2-[5-(2-羥基甲基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮148[M+H]+＝444；mp＝219-230℃。
類似地，用2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b替代3-氯-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物1a，并且用市售的通式2的四氫-β-咔啉類似物替代6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉2a，制得了下列化合物6，7-二甲氧基-2-(1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮143[M+H]+＝377；6，7-二甲氧基-2-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮144[M+H]+＝377；和6，7-二甲氧基-2-(7-甲硫基-1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮145M+＝422。
類似地，用2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b替代3-氯-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物1a，并用通式2的萘啶化合物替代6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉2a，制得了下列化合物2-(3，4-二氫-1H-2，7，10-三氮雜-蒽-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮146[M+H]+＝390；和2-(3，4-二氫-1H-[2，7]萘啶-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮147[M+H]+＝339。
實施例26，7-二甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮 步驟17-芐基-4-氯-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶向7-芐基-5，6，7，8-四氫-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮3a(1.0g，4.14mmol)和N，N-二乙基苯胺(0.37g，2.48mmol)的混合物中緩慢地加入POCl3(12mL)。將該混合物在80℃加熱20小時。蒸發掉過量POCl3后，將殘余物倒入冰內，加入二氯甲烷，并用固體碳酸鈉將該混合物調節至堿性(pH＝11)。用二氯甲烷萃取產物，干燥并濃縮。通過快速柱色譜純化，用20％乙酸乙酯己烷洗脫，得到0.46g 7-芐基-4-氯-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶4a，為黃色油狀物。
步驟27-芐基-4-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶向7-芐基-4-氯-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶4a(0.46g，1.77mmol)在異丙醇(20mL)內的溶液中加入嗎啉(0.38g，4.42mmol)，并將該反應混合物加熱回流18小時。真空除去溶劑，將殘余物懸浮在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取產物。用硫酸鎂將合并的有機萃取液干燥，真空濃縮，得到殘余物，通過色譜法純化，得到0.55g 7-芐基-4-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶5a，為淺黃色液體。
步驟34-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶在氮氣氛下將7-芐基-4-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶5a(0.55g，1.77mmol)溶解在甲醇(35mL)中。在氮氣氛下加入10％Pd/C(0.55g)，然后加入甲酸銨(1.12g，17.72mmol)，并將該混合物加熱回流12小時。通過過濾除去催化劑，用MeOH洗滌，并將濾液濃縮。通過快速柱色譜純化，用含有0.5％NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到0.27g 4-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶6a，為淺黃色稠密的液體。
步驟46，7-二甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮在攪拌下將2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b(0.28g，1.18mmol)和4-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶6a(0.26g，1.20mmol)在甲氧基乙醇(10mL)中的混合物于100℃加熱攪拌18小時。冷卻至室溫后，通過過濾分離出沉淀的固體，用甲氧基乙醇洗滌，干燥，得到0.31g 6，7-二甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮201，mp.287.7-290.4℃。
類似地，按照上述方法，但是在步驟4中用其它合適的通式6的取代的5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶替代4-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶6a，制得了下列化合物2-(4-芐基氨基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮202；[M+H]+＝445；6，7-二甲氧基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮203，[M+H]+＝438；6，7-二甲氧基-2-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4d]嘧啶-7-基}-3H-喹唑啉-4-酮204，[M+H]+＝529；6，7-二甲氧基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d嘧啶-7-基}-3H-喹唑啉-4-酮205，[M+H]+＝427；6，7-二甲氧基-2-(4-哌啶-1-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮206，[M+H]+＝423；2-(2-異丙基-4-嗎啉-4-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮207，[M+H]+＝467；6，7-二甲氧基-2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮208，[M+H]+＝446；2-{4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮209，[M+H]+＝413；2-[4-(4-羥基-哌啶-1-基)-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]+6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮210，[M+H]+＝439；6，7-二甲氧基-2-[4-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮211，[M+H]+＝453；2-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮212，[M+H]+＝453；2-[4-(己基-甲基-氨基)-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮213，[M+H]+＝453；和6，7-二甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮214，[M+H]+＝409。
實施例32-(3-環己基氨基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮 步驟13-環己基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪將3-環己基-咪唑并[1，5-a]吡嗪8a(960mg，4.4mmol)在25ml乙醇中的溶液用100mgAdam′s催化劑處理，并在一大氣壓的氫氣下劇烈攪拌18小時。將該混合物經由硅藻土墊過濾。將濾液真空濃縮，得到790mg 3-環己基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]-吡嗪9a，為綠-黃色固體。
步驟22-(3-環己基氨基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮將3-環己基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪9a(363mg，1.6mmol)和2-氯-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮1b(384mg，1.6mmol)懸浮在20ml甲氧基乙醇中，用氮氣短暫吹掃，并在100℃加熱10小時。通過蒸餾除去溶劑，通過快速色譜法純化殘余物，得到淺黃色固體，用熱的乙醇將其漿化，讓其冷卻至室溫。真空過濾，得到274mg 2-(3-環己基氨基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮301，[M+H]+＝425，為白色固體。
如下所述制備鹽酸鹽將2-(3-環己基氨基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮(50mg，0.12mmol)在4ml甲醇中的懸浮液攪拌，用1N鹽酸(0.12ml，0.12mmol)酸化，用乙醇稀釋所得溶液，讓其靜置過夜。通過真空過濾收集該鹽酸鹽的黃色針狀物(32mg)，在50℃烘箱中干燥。
類似地，按照上述方法，但是在步驟1中用其它合適的通式8的吡嗪衍生物替代3-環己基咪唑并[1，5-a]吡嗪8a，制得了下列化合物6，7-二甲氧基-2-(3-苯基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮302[M+H]+＝404；2-(3-環己基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮303，[M+H]+＝410；2-[3-(2，2-二甲基-丙基)-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮304，mp.282-283℃，M+＝397；2-(3-氮雜環庚烷-1-基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮305，mp.258-261.5℃，M+＝424；2-(3-丁基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮306，mp.248.0-249.4℃，M+＝383；6，7-二甲氧基-2-(3-嗎啉-4-基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮307，M+＝412；6，7-二甲氧基-2-(3-哌啶-1-基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮308，M+＝410；2-(3-芐基氨基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，309，mp.158-163℃，M+＝432；和2-(3-叔丁基-5，6-二氫-8H-咪唑并[ 1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，310，[M+H]+＝384。
實施例46，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮
步驟15-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉在氮氣氛下將5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-異喹啉10a(0.99g，3.41mmol)溶解在2％HCl的甲醇溶液(100mL)中。在氮氣氛下加入PtO2(250mg)，將該混合物在帕爾裝置中于45psi氫化3.5小時。通過過濾除去催化劑，用MeOH洗滌，將濾液真空濃縮，得到1.25g 5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉11a，為淺黃色泡沫狀物。該鹽酸鹽粗產物不用進一步純化直接用于下一步驟中。
步驟26，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮在攪拌下將2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b(0.77g，3.23mmol)、5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉11a(1.25g，3.41mmol)和三乙胺(0.75g，1.04mL，7.46mmol)在DMSO(15mL)中的混合物于80℃攪拌18小時。冷卻至室溫后，用水稀釋該反應物。通過過濾收集沉淀出的白色產物，用水洗滌并干燥，得到0.6g 6，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮401，mp.230-237℃。
類似地，用其它通式10的異喹啉化合物替代通式10a的5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-異喹啉，制得了其它化合物。使用5-(嗎啉-4-磺酰基)-異喹啉，制得了6，7-二甲氧基-2-[5-(嗎啉-4-磺酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮402[M+H]+＝487；使用1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，制得了2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺403，[M+H]+＝522.6；和使用7-(嗎啉-4-磺酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉，制得了6，7-二甲氧基-2-[7-(嗎啉-4-磺酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮404，[M+H]+＝487。
實施例52-(1-芐基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮 步驟11-(叔丁氧基羰基)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基咪唑13在0℃將二碳酸二叔丁酯(65.0g，0.298mol)分成小份加到組胺二鹽酸鹽12(25.0g，0.136mol)和三乙胺(42ml，0.298mol)的MeOH溶液中。將所得混合物溫熱至室溫，并攪拌12小時，然后用乙酸乙酯(500ml)稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)洗滌。用硫酸鎂將有機相干燥，真空濃縮，得到1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基咪唑13，為白色固體(22.6g)。
步驟21-芐基-5-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基咪唑14在-78℃，用20分鐘將在二氯甲烷(50mL)中的苯甲醇(3.7ml，35mmol)和二異丙基乙胺(6.2ml，25mmol)滴加到三氟甲磺酸酐(10.0g，35mmol)在無水二氯甲烷(50mL)內的溶液中。將所得混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后滴加在二氯甲烷(50mL)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基咪唑13(10.0g，35mmol)。將該反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后逐漸溫熱至室溫。12小時后，將該反應混合物倒入磷酸鹽緩沖液(pH＝7，300mL)中，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。用硫酸鎂將合并的有機層干燥，真空濃縮，得到淺棕色油狀物，通過柱色譜純化，得到1-芐基-5-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基咪唑14，為無色油狀物(8.1g)。
步驟31-芐基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶將1-芐基-5-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基咪唑14(6.5g，21.6mmol)溶解在50％三氟乙酸/二氯甲烷中，在0℃攪拌30分鐘。將該反應混合物真空濃縮，得到無色油狀的1-芐基-5-氨基乙基咪唑三氟乙酸鹽，將其溶解在1N鹽酸(100mL)中，加入甲醛水溶液(5.3g，64.8mmol)。將所得反應混合物加熱回流1.5小時，真空濃縮，通過用異丙醇研制來結晶，得到1-芐基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶15a，為二鹽酸鹽(4.6g)。
步驟42-(1-芐基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮501將2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1(其中R是甲基，且Z是-C(O)-，296mg，1.24mmol)、1-芐基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶二鹽酸鹽15a(440mg，1.54mmol)和二異丙基乙胺(1.2g，9.26mmol)在2-甲氧基乙醇(10mL)中的混合物在120℃攪拌6小時。將該反應混合物真空濃縮，得到油狀殘余物，用水稀釋。通過過濾收集所形成的白色沉淀，得到155mg 2-(1-芐基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮501，[M+H]+＝418。
實施例66，7-二甲氧基-2-(1-間甲苯基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-1H-喹唑啉-4-酮 步驟15-芐基-1-間甲苯基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶將1-芐基-4，4-二乙氧基-哌啶-3-基胺16(600mg，2.2mmol)和異硫氰酸間甲苯酯(328mg，2.2mmol)在10mL氯仿中的溶液于60℃加熱2小時。真空除去溶劑，用各10mL的10％鹽酸和二氧雜環己烷處理殘余物，加熱回流1小時。除去溶劑后，將殘余物溶解在50mL乙醇中，然后加入阮內鎳(約3.0g)。將該懸浮液加熱回流2小時，然后冷卻至室溫。通過過濾除去固體。將溶劑真空蒸發，用10％氫氧化鈉溶液稀釋殘余物并萃取到氯仿中。用碳酸鉀將有機層干燥，過濾并濃縮，得到500mg 5-芐基-1-間甲苯基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶17a，為淺棕色油狀物，[M+H]+＝304。
步驟2.
1-間甲苯基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶將5-芐基-1-間甲苯基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶17a(500mg，1.6mmol)、甲酸銨(1.0g)和700mg 5％Pd/C(含有50％水)在80％甲醇水溶液中的混合物加熱回流12小時，然后讓其達到室溫。通過經由硅藻土過濾除去催化劑。將濾液真空蒸發。通過硅膠色譜純化，得到1-間甲苯基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(110mg)18a，為油狀物。
步驟36，7-二甲氧基-2-(1-間甲苯基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-1H-喹唑啉-4-酮將1-間甲苯基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶18a(100mg，0.5mmol)、2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b(100mg，0.4mmol)和三乙基胺(140μL，1.0mmol)在10mL甲氧基乙醇中的混合物在氮氣氛下于100℃加熱12小時。將該混合物泵抽至恒定重量。用熱的乙醇將所得殘余物漿化，讓其達到室溫。真空過濾，得到95mg 6，7-二甲氧基-2-(1-間甲苯基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮，601，[M+H]′＝418，為白色固體。
類似地，按照上述方法，制得了下列式I化合物6，7-二甲氧基-2-(1-苯基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮602，[M+H]+＝404；6，7-二甲氧基-2-(3-苯基-3，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮，603，[M+H]+＝404；6，7-二甲氧基-2-(1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮，604，[M+H]+＝328.4；6，7-二甲氧基-2-[2-(1-苯基-甲酰基)-1，4，5，7-四氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]-3H-喹唑啉-4-酮，605，[M+H]+＝413；2-[1-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮，606，[M+H]+＝438；6，7-二甲氧基-2-(1-萘-2-基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮，607，[M+H]+＝454；6，7-二甲氧基-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-3H-喹唑啉-4-酮，608，[M+H]+＝434；2-[1-(2-氯-苯基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮，609，[M+H]+＝438；2-[1-(3-氯-苯基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮，610，[M+H]+＝438；6，7-二甲氧基-2-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5c]吡啶-5-基]-3H-喹唑啉-4-酮，611，[M+H]+＝472；2-(1-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮，612，[M+H]+＝448；2-(1-異丁基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，613，[M+H]+＝384；6，7-二甲氧基-2-[1-(3-甲氧基-丙基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-1H-喹唑啉-4-酮，614，[M+H]+＝400；2-(1-環庚基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，615，[M+H]+＝424；2-(1-仲丁基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，616，[M+H ]+＝384；6，7-二甲氧基-2-[1-(1-甲基-丁基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-d]吡啶-5-基]-1H-喹唑啉-4-酮，617，[M+H]+＝398；6，7-二甲氧基-2-[1-(2-甲基-丁基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-d]吡啶-5-基]-1H-喹唑啉-4-酮，618，[M+H]+＝398；2-(1-環己基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，61 9，[M+H]+＝410；6，7-二甲氧基-2-[1-(四氫-呋喃-2-基甲基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-1H-喹唑啉-4-酮，620，[M+H]+＝412；和2-(1-環戊基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，621，[M+H]+＝396。
實施例76，7-二甲氧基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮
步驟15-甲酰基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯將5-溴-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯19a(3.87g，12.39mmol)在乙醚(60mL)中的溶液冷卻至-100℃。滴加1.7M叔丁基鋰的己烷溶液(16.04mL，27.27mmol)。加入完成后，繼續在-100℃攪拌30分鐘。一次性加入在乙醚(10mL)中的4-甲酰基嗎啉(1.87mL，18.59mmol)，將該反應再攪拌1小時。然后讓該混合物升至室溫。加入飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷(3×70mL)萃取產物。用硫酸鎂將合并的有機相干燥，將溶劑蒸發，通過快速色譜法純化殘余物，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到0.44g 5-甲酰基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯20a。
步驟2.
5-羥基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯在室溫下向5-甲酰基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯20a(0.44g，1.71mmol)在40mL甲醇∶四氫呋喃(1∶1)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.072g，1.88mmol)，并將該混合物在室溫攪拌3小時。加入水(30mL)，然后加入飽和氯化銨溶液(20mL)，并用二氯甲烷萃取產物。用硫酸鎂將合并的有機相干燥，將溶劑蒸發，通過快速色譜法純化殘余物，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到0.31g 5-羥基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯21a。
步驟3.
2-(5-羥基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮在室溫將5-羥基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯21a(0.31g，1.17mmol)溶解在10mL 10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，并攪拌2小時。將揮發性物質蒸發，把殘余物懸浮在甲苯中，再次蒸發，并真空干燥。將所獲得的保護的胺的三氟乙酸鹽與2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b(0.269g，1.11mmol)和碳酸氫鈉(0.148g，1.76mmol)在二甲亞砜(6mL)中混合，并在攪拌下將該混合物在85℃加熱28小時。冷卻至室溫后，加入水(20mL)，通過過濾分離出沉淀的產物，用水洗滌，干燥，得到0.2g 2-(5-羥基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮22a，mp.200.1-206.3℃。
步驟4.
2-(5-溴甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮在室溫將2-(5-羥基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮22a(0.2g，0.54mmol)溶解在5mL 48％氫溴酸中，并在室溫攪拌24小時。通過過濾分離沉淀出的產物，用水洗滌，干燥，得到0.21g(91％)2-(5-溴甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮23a。
步驟56，7-二甲氧基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮在攪拌下將2-(5-溴甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮23a(54mg，0.12mmol)、嗎啉(12mg，0.13mmol)和碳酸氫鈉(16mg，0.18mmol)在二甲亞砜(0.5mL)中的混合物于80℃加熱18小時。冷卻至室溫后，加入水(2mL)，通過過濾分離沉淀出的產物，用水洗滌，干燥。通過快速色譜純化6，7-二甲氧基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮701，用含有0.2％氫氧化銨的2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。將產物轉化成鹽酸鹽。產量為15mg，mp.227.9-229.6℃，[M+H]+＝437。
類似地，按照上述方法，但是在步驟5中用合適的環胺替代嗎啉，制得了下列化合物2-[5-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮702；與三氟乙酸的復合物，[M+H]+＝451；6，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮703；與三氟乙酸的復合物，[M+H]+＝450；2-[5-(4-羥基甲基-哌啶-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮704；與三氟乙酸的復合物，[M+H]+＝465；6，7-二甲氧基-2-(5-哌啶-1-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮705；與三氟乙酸的復合物，[M+H]+＝435；和2-[5-(4-羥基-哌啶-1-基甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮706；與三氟乙酸的復合物，[M+H]+＝451。
類似地，在步驟5中用氰化鈉替代嗎啉，制得了下述化合物[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-乙腈707，[M+H]+＝377。
實施例8N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-N，N-二甲基-甲脒 步驟12-(5-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮在攪拌下將1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基胺24a(3.83g，25.84mmol)和2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b(5.9g，24.54mmol)在甲氧基乙醇(60mL)中的混合物于60℃加熱48小時。將揮發性物質蒸發，通過快速柱色譜純化殘余物，用含有0.3％氫氧化銨的3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到4.3g 2-(5-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮110。
步驟2N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-N，N-二甲基-甲脒在室溫、攪拌下向N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中加入三氯氧化磷(7.6mg，0.05mmol)，讓其反應1小時。一次性加入2-(5-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮110(18mg，0.05mmol)，并繼續攪拌24小時。將揮發性物質蒸發，通過制備HPLC純化殘余物，得到N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-N，N-二甲基-甲脒801的相應的三氟乙酸鹽，[M+H]+＝408。
按照類似方法，在步驟2中用合適的酰胺替代N，N-二甲基甲酰胺，制得了下列化合物N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-4-甲氧基-芐脒802，[M+H]+＝486；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-環戊烷甲脒803，[M+H]+＝448；2-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮804，[M+H]+＝421；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-異煙脒(isonicotinamidine)805，[M+H]+＝457；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-呋喃-2-甲脒806，[M+H]+＝446；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-環丁烷甲脒807，[M+H]+＝434；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-丁脒808，[M+H]+＝422；6，7-二甲氧基-2-[5-(1-甲基-4，5-二氫-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮809，[M+H]+＝434；2-[5-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮810，[M+H]+＝420；6，7-二甲氧基-2-{5-[亞哌啶-(2E)-基氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮811，[M+H]+＝434；3-{2-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基亞氨基]-吡咯烷-1-基}-丙腈812，[M+H]+＝473；和2-[5-(5，6-二氫-2H-[1，4]噻嗪-3-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮813，[M+H]+＝452。
實施例92-[5-(亞氨基-嗎啉-4-基-甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮 步驟15-溴-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯將5-溴-1，2，3，4-四氫-異喹啉25a(5.86g，27.62mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.63g，30.39mmol)的混合物溶于THF(80mL)。在室溫攪拌72小時后，將該混合物濃縮，通過快速色譜法純化殘余物，用含有0.3％氫氧化銨的3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到6.54g 5-溴-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯26a，mp.75.6-80.4℃。
步驟25-(亞氨基-嗎啉-4-基-甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯在氮氣氛下，將5-溴-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯26a(0.4g，1.28mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液冷卻至-78℃。用5分鐘滴加2.5M正丁基鋰的己烷溶液(0.61mL，1.53mmol)。加入完成后，繼續在-78℃攪拌15分鐘。一次性加入4-嗎啉甲腈(0.172g，1.53mmol)，在該溫度下繼續反應90分鐘。在-78℃加入飽和氯化銨溶液。溫熱至室溫后，用濃氫氧化銨將該混合物調節至堿性(pH＝9)，用二氯甲烷萃取產物。用硫酸鎂干燥合并的有機相，將溶劑蒸發，通過快速色譜法純化殘余物，用含有0.6％氫氧化銨的6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到0.24g 5-(亞氨基-嗎啉-4-基-甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯27a。
步驟35-(亞氨基-嗎啉-4-基-甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉在室溫將5-(亞氨基-嗎啉-4-基-甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯27a(0.24g，0.69mmol)溶解在10mL 10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，在室溫攪拌18小時。將揮發性物質蒸發，把殘余物懸浮在甲苯中，并再次蒸發。通過快速色譜法純化殘余物，用含有0.7％氫氧化銨的7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到0.179g 5-(亞氨基嗎啉-4-基-甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉28a。
步驟42-[5-(亞氨基嗎啉-4-基-甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮在攪拌下將2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b(0.159g，0.62mmol)和5-(亞氨基-嗎啉-4-基-甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉28a(0.179g，0.69mmol)在甲氧基乙醇(10mL)中的混合物于95℃加熱18小時。將揮發性物質蒸發，通過快速色譜法純化殘余物，用含有0.2％氫氧化銨的2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到50mg 2-[5-(亞氨基嗎啉-4-基-甲基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮901。將該產物轉化成鹽酸鹽，mp.249-251℃，[M+H]+＝450。
實施例102-[5-(4-氨基-吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮 步驟1(3-三丁基錫烷基-吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯將溶解在THF(150mL)中的吡啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(1.74g，8.95mmol)(按照Venuti等人，J.Med.Chem.1988，31(11)，2136-45中描述的方法制得的)冷卻至-78℃，滴加1.7M叔丁基鋰的己烷溶液(11.6mL，19.70mmol)。加入完成后，繼續在-78℃攪拌1小時，然后讓該溶液的溫度升至-20℃，再攪拌3小時。將該反應再次冷卻至-78℃，滴加三丁基氯化錫(2.91mL，10.74mmol)，讓該混合物達到室溫并保持過夜。加入飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取產物。用硫酸鎂將合并的有機相干燥，將溶劑蒸發，通過快速色譜法純化殘余物，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到2.12g(3-三丁基錫烷基-吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯。
步驟25-(4-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯在攪拌下將(3-三丁基錫烷基-吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.44mmol)、5-溴-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(0.45g，1.44mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.066g，0.072mmol)和2-(環己基膦基)聯苯(0.075g，0.216mmol)在甲苯中的混合物于100℃加熱24小時。將溶劑蒸發，通過快速色譜法純化殘余物，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到0.18g 5-(4-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯。
步驟33-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基)-吡啶-4-基胺在室溫將5-(4-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(0.18g，0.42mmol)溶解在20mL 10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，在室溫攪拌18小時。將揮發性物質蒸發，把殘余物懸浮在甲苯中，并再次蒸發。通過快速色譜法純化殘余物，用含有0.7％氫氧化銨的7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到0.075g 3-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基)-吡啶-4-基胺。
步驟42-[5-(4-氨基-吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮在攪拌下將2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b(0.076g，0.31mmol)和3-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基)-吡啶-4-基胺(0.075g，0.33mmol)在甲氧基乙醇(5mL)中的混合物于95℃加熱18小時，將揮發性物質蒸發，通過快速柱色譜法純化殘余物，用含有0.2％氫氧化銨的2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到2-[5-(4-氨基-吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮902。將該產物轉化成鹽酸鹽，mp.＞300℃，[M+H]+＝430。
實施例116，7-二甲氧基-2-(5-嗎啉-4-基-3，4-二氫-1H-[2，6]萘啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮 向1-氯-2，6-萘啶(164.3mg，0.998mmol)(按照Van den Haak等人，J.Org.Chem 1982，47(9)，1673-7中描述的方法制得的)中加入嗎啉(15mL)，并將該混合物加熱回流4小時。除去揮發性組分，得到216.6mg米黃色固體狀1-嗎啉-4-基-[2，6]萘啶。
使用10％披鈀碳在乙酸中于50-60psi壓力下還原或如實施例3或4的步驟1所述用Adam′s催化劑進行還原，得到5-嗎啉-4-基-1，2，3，4-四氫[2，6]萘啶，按照本文所述的方法將其進一步與2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b偶聯并通過HPLC純化，得到6，7-二甲氧基-2-(5-嗎啉-4-基-3，4-二氫-1H-[2，6]萘啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮，903，[M+H]+＝424。
實施例126，7-二甲氧基-2-(3-苯基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮 按照本文描述的方法，將5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡嗪(依據PCT申請WO 01/44250中描述的方法制得)與2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b偶聯。將2-(5，6-二氫-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮(1 50mg，0.46mmol)與溴苯(97μL，0.92mmol)、碳酸鉀(127mg，0.92mmol)、乙酸鈀(5mg，5mol％)和三苯基膦(13mg，10mol％)在DMF(6mL)中合并。將該混合物在140℃的浴中加熱2天，然后濃縮到硅膠上，用300∶10∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)洗脫，得到50mg 6，7-二甲氧基-2-(3-苯基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮，904，mp.＞300℃，M+＝403。
按照本文描述的方法，將芐基-(2-苯基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-胺(按照Balckburn等人，Tetrahedron Lett.1998，39(22)，3635-3638中描述的方法將芐基-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-胺還原而制得)與2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b偶聯，制得了下述化合物2-(3-芐基氨基-2-苯基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，905，mp＝282-283℃，M+＝508。
實施例13口服給藥的組合物
將各組分混合并分裝到膠囊中，每粒膠囊含有約100mg；一粒膠囊相當于大約一個總的日劑量。
實施例14口服給藥的組合物
將各組分混合并用溶劑例如甲醇制粒。然后將制劑干燥并用合適的制片機形成片劑(含有約20mg活性化合物)。
實施例15口服給藥的組合物
將各組分混合以形成口服給藥的混懸液。
實施例16胃腸道給藥用制劑(IV)
將活性成分溶解在一部分注射用水中。然后在攪拌下加入足量氯化鈉以使溶液等滲。用余下的注射用水補足該溶液的重量，經由0.2微米膜濾器過濾并在無菌條件下包裝。
實施例17栓劑
將各組分一起在蒸汽浴上熔化并混合，然后倒入含有2.5g總重量的模子中。
實施例18局部給藥制劑
將除水以外的所有組分混合，并在攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下于約60℃加入足量水以將各組分乳化，然后加入適量水至約100g。
實施例19鼻噴霧制劑制備作為鼻噴霧制劑的含有約0.025-0.5％活性化合物的多種含水混懸液。制劑可選擇性地含有非活性成分例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等。可加入鹽酸以調節pH。鼻噴霧制劑可通過鼻噴霧計量泵(一般每開動一次遞送約50-100微升制劑)來給藥。一般的給藥方案是每4-12小時噴霧2-4次。
實施例20[3H]哌唑嗪結合(α-腎上腺素受體)試驗在T-162組織培養瓶內，讓使用Chang等人，FEBS Lett.1998，422279-283描述的方法制得的α1A、α1B和α1D腎上腺素受體轉染的CHO-K1細胞在補充有10％胎牛血清、遺傳霉素(150μg/mL)和鏈霉素/青霉素(30μg/mL/30μg/mL)的Ham′s F-12培養基中于37℃和7％CO2下生長至匯合。通過與含有30μM EDTA的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)在37℃培養來收獲細胞。通過以500×g離心5分鐘來使細胞沉降，將細胞沉積物在10體積(w/v)的50mM Tris，1mM EDTA(均化緩沖液，pH 7.4，4℃)中均化(Polytron均化器)。將該均化物以45,000×g離心20分鐘。將沉積物重懸在均化緩沖液中，并再均化。將該均化物以45,000×g離心20分鐘。將沉積物重懸在50mM Tris緩沖液(pH 7.4，4℃)中，等分試樣，冷凍，在-80℃貯存直至進一步使用。
將膜在室溫融化，在測定緩沖液(50mM Tris緩沖液，pH4)中于37℃稀釋，并使用Polytron組織破壞器均化。將膜與放射配體([3H]哌唑嗪，NEN，0.1-0.5nM)和測試化合物一起于37℃培養30分鐘。然后使用PackardFiltermate Harvester將膜經由聚乙烯亞胺處理的GF/B單濾器板過濾，并用冰冷的50mM Tris-HCl，1mM EDTA緩沖液洗滌(3×3秒洗滌)。向該濾器板中加入閃爍合劑，通過液體閃爍分光光度法測定結合的放射配體。
對于每個實驗，測定總的結合(沒有任何試驗化合物或參照化合物存在下)和非特異性結合(10μM酚妥拉明)。對于每個測試樣本，用Kaleidagraph(Synergy Software)或其它合適的軟件，通過迭代非線性曲線擬合技術測定產生50％結合抑制的濃度(IC50)和希爾斜率(nH)。如果放射配體KD是已知的，則依據Cheng和Prusoff的方法(Cheng，Y-C.和Prusoff，W.H.，Biochem.Pharmacol.，1973，22，3099-3108)測定每個配體的抑制離解常數(KI)。
如實施例20所述測試式I化合物，結果發現式I化合物是選擇性的α1A/B-腎上腺素受體拮抗劑。
實施例21大鼠體內血壓測定下面描述測定試驗化合物對正常血壓和自發性高血壓大鼠的血壓的影響的體內測定。
將正常血壓或自發性高血壓大鼠(0.25-0.45kg)禁食18小時，并用乙醚麻醉。分離出右股靜脈，并插上填充液體的聚乙烯插管以快速濃注施用試驗物質。分離出右股動脈，并插上與外置壓力傳感器連接的填充液體的聚乙烯插管以監測平均動脈血壓(MAP)。
插管后，用血管緊張素受體拮抗劑、β-腎上腺素能受體拮抗劑和如Blue等人在Br.J.Pharmacol.1997，120，107P中描述的α-2腎上腺素能受體預處理(靜脈內途徑)大鼠。
將大鼠放在限制容器里，讓它們從麻醉中恢復過來。穩定30-60分鐘后，靜脈內施用試驗化合物或載體。最后一次施用試驗化合物后，任選靜脈內施用哌唑嗪以測定通過非亞型選擇性阻斷α1-腎上腺素受體而獲得的降血壓作用。在給藥后至少4小時內連續監測血壓和心率。
如實施例21所述測試式I化合物，結果發現它們降低血壓的作用顯著低于哌唑嗪。
實施例22在神經病大鼠中對輻射熱的疼痛反應下面描述測定試驗化合物對于神經病大鼠中對輻射熱的疼痛反應的影響的體內試驗。
在測試之前13-15天，如上所述通過手術給雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，240-300g)制作慢性收縮損傷(CCI)。依據下述標準選擇大鼠進行試驗結扎腿(LL)潛伏時間-4至14秒；對照腿(LS)潛伏時間-6至18秒；差異(LDiff＝LL-LS)-大于1.5秒。將所選的大鼠隨機分配到治療組中，并在時間0點給藥(載體，10mL/kg，0.5％CMC，30、60、100或300μg/kg，i.p.)。給藥1個小時后，將大鼠置于在升高的玻璃平臺上倒置的塑料籠子中。對于每只大鼠，將下述每一個進行4次試驗把光照射到左側后爪(對照)上，并記錄當抽回爪子時的潛伏時間；把光照射到右側后爪(結扎的)上，并記錄當抽回爪子時的潛伏時間。試驗之間有5分鐘的時間間隔。每次試驗后檢查后爪的變紅和起泡。
如實施例22所述測試式I化合物并測定它們在輻射熱試驗中的顯著作用。
實施例23在神經病大鼠中的冷異常性疼痛反應下面描述測定試驗化合物對神經病大鼠中冷異常性疼痛的影響的體內試驗。
在測試之前6天，如上所述通過手術給雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，160-200g)制作慢性收縮損傷(CCI)。依據下述標準選擇大鼠進行試驗1)兩次試驗的平均值小于或等于13秒；和2)兩次試驗的得分有一致性。在手術后4-10天，通過對寒冷的高敏感性來篩選動物，并根據上述標準選擇進入劑量-反應實驗中。使用預給藥篩選值作為動物的基準冷異常性疼痛得分。
將所選的大鼠在上述用于預給藥基準的冷浴試驗中測試2次，隨機分配到治療組中，并在時間0點給藥(載體，10mL/kg，0.5％CMC，30、60、100或300μg/kg，i.p.)。在給藥后1和3小時，在冷浴試驗中測試大鼠。對于每只大鼠，測定在給藥后1和3小時運行一次。在每次試驗中記錄達到后腿的時間。每個試驗中的最長觀察時間是20秒。
如實施例23所述測試式I化合物并測定它們在冷異常性疼痛反應試驗中的顯著作用。
實施例24狗體內血壓和尿道內壓力測定下面描述在麻醉的狗中測定試驗化合物對下腹神經刺激引起的尿道內壓力增加和去氧腎上腺素引起的舒張壓增加的相對作用的體內試驗。
將雜種狗(10-20kg)禁食12-18小時，并用苯巴比妥鈉(35mg/kg，i.v.)麻醉。插上氣管內插管，然后用室內空氣給肺機械換氣。分離出右股靜脈，并插上兩個聚乙烯插管，一個是用于連續輸注苯巴比妥鈉(5-10mg/kg/小時)，另一個是用于快速濃注試驗物質。分離出右股動脈，并在腹主動脈中插上與外置壓力傳感器連接的填充液體的聚乙烯插管以監測舒張動脈血壓(DAP)。通過腹中線腹部切口暴露出膀胱，并經由22號針頭排空尿。通過刺切口用與外置壓力傳感器連接的填充水的氣囊導管給膀胱插管以監測前列腺尿道內壓力(IUP)。小心地分離出右下腹神經(HGN)，并與Dastre′s電極連接以進行神經刺激。
讓該制備模型穩定至少30分鐘，并且在開始測定之前它們必須具有穩定的基準IUP不少于15分鐘。刺激HGN(20-50V，10Hz，10毫秒脈沖訓練10秒)以引起IUP的可測量的增加，然后通過快速濃注(0.5-0.6μg/kg，i.v.)去氧腎上腺素(PE)來引起DAP的可測量的增加。HGN刺激和PE快速濃注每5分鐘重復一次，直至IUP和DAP達到了3次連續的可再現增加。施用載體(0.1-0.3mL/kg)，20分鐘后，重復HGN刺激和PE快速濃注。然后施用試驗化合物，20分鐘后，重復HGN刺激和PE快速濃注。大約每20分鐘施用一次試驗化合物，不斷增加劑量直至達到對IUP和DAP增加的最大或近似于最大抑制。
如實施例24所述測試式I化合物，結果發現它們可以選擇性地抑制HGN刺激引起的IUP增加。與之不同，哌唑嗪以類似方式抑制了IUP和DAP的增加。
實施例25在意識清醒大鼠中的血液抽取在姿勢改變的過程中例如在起立時(當返回心臟的靜脈血由于下肢的血液匯集而減少時)短期的血壓維持主要取決于通過α1-腎上腺素受體介導的交感神經性血管收縮。因為已知臨床上使用非亞型選擇性α1-腎上腺素受體拮抗劑與體位性低血壓的高發生率有關，所以其中通過血液抽取來模擬靜脈血液匯集的該模型已被用于評價α1-腎上腺素受體拮抗劑引起該副作用的可能性。
用甲氧氟氯乙烷將雄性Sprague-Dawley大鼠(360-540g)麻醉。在動物的后肢上作腹股溝皮膚切口。分離出左和右股動脈以及左股靜脈，插上填充有PE-50液體的插管以分別用于測定血壓、血液抽取和施用化合物。使用9mm自動夾子將切口位置閉合。然后將動物放置在Bollman籠子中，用遮蔽膠帶將它們的尾巴固定。
從麻醉中恢復后，讓它們穩定1小時。然后將4mL血液抽取到肝素化的注射器內，注意對血壓和心率的影響。5-7分鐘后，讓血液返回大鼠中。再穩定1小時后，施用試驗化合物或載體(i.v.)。施用載體或試驗化合物10分鐘后，重復血液抽取操作步驟。在整個試驗期間，使用Gould多種波動描記器(MK200A型)和Buxco數據采集計算機系統監測血壓和心率。比較施用試驗化合物前后抽取血液后的血壓改變。
如實施例25所述測試式I化合物對于體位性低血壓的影響。
雖然已經用其特定的實施方案描述了本發明，但是應當理解，本領域技術人員可在不背離本發明實質和范圍的情況下進行各種改變和等同替換。此外，可進行許多改變以使特定的情況、材料、物質組成、方法或方法步驟適應本發明目的、實質和范圍。所有這樣的改變都在所附權利要求書的范圍內。
權利要求
1.通式I化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中X 是碳或氮，Y 是碳，且X-Y一起是環A的兩個相鄰原子，所述環是每個環具有5-6個原子并且每個環選擇性地具有1-2個選自N、O或S的雜原子的稠合芳環；Z 是-C(O)-或-S(O)2-；R 是低級烷基；R1是氫、低級烷基，芳基、芳基烷基或芳基氨基羰基，其中所述芳基可被1-2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基，雜芳基或雜芳基烷基，其中所述雜芳基可被1-2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基；R2、R3和R4在每次出現時分別獨立地為氫、低級烷基，環烷基或環烷基烷基，其中所述環烷基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、苯基和被1-2個選自下列的取代基取代的苯基低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基，芳基或芳基烷基，其中所述芳基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，或者芳環的兩個相鄰原子可被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代，雜環基或雜環基烷基，其中所述雜環基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、羥基烷基、氧代基、氰基、氰基烷基、低級烷基、低級烷氧基、烷氧基烷基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，雜芳基或雜芳基烷基，其中所述雜芳基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基，鹵素、鹵代烷基、氰基、氰基烷基，-(CH2)nNR′R″、-C(NH)-NR′R″、-N-C(NR′)-R″、-N＝CR′-NR′R″、-SO2NR′R″、-NSO2R′、-C(O)R′、-C(O)NR′R″或-NC(O)R′；且n是0-3；條件是如果A是苯環，則R2、R3或R4當中至少有一個不是氫；或者如果R2和R3相鄰的話，二者還可以與它們所連接的碳原子一起形成5-7元芳族、飽和或不飽和環，所述環選擇性地具有1或2個選自N、S或O的雜原子，并且所述環可選擇性地被1或2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、氰基、烷硫基和低級烷氧基；R′和R″在每次出現時獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基，羥基烷基、烷氧基烷基，環烷基，其中所述環烷基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和苯基，芳基或芳基烷基，其中所述芳基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，或者芳環的兩個相鄰原子可被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代，雜芳基或雜芳基烷基，其中所述雜芳基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，雜環基或雜環基烷基，其中所述雜環基可被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氧代基、氰基、氰基烷基、低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，或者R′和R″還可以與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，所述環選擇性地具有1個選自N、S或O的另外的環雜原子，并且所述環可選擇性地被1-2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基。
2.權利要求1的化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中X 是碳或氮，Y 是碳，且X-Y一起是環A的兩個相鄰原子，所述環是每個環具有5-6個原子并且每個環選擇性地具有1-2個選自N、O或S的雜原子的稠合芳環；Z是-C(O)-或-S(O)2-；R是低級烷基；R1是氫、低級烷基，芳基、芳基烷基或芳基氨基羰基，其中所述芳基可被1-2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、氰基和低級烷氧基，R2、R3和R4在每次出現時分別獨立地為氫、低級烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基、-NR′R″、-SO2NR′R″、-NSO2R′、-C(O)R′、-C(O)NR′R″或-NC(O)R′；條件是如果A是苯環，則R2、R3或R4當中至少有一個不是氫；或者如果R2和R3相鄰的話，二者還可以與它們所連接的碳原子一起形成5-7元芳族、飽和或不飽和環，所述環選擇性地具有1或2個選自N、S或O的雜原子，并且所述環可選擇性地被1或2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、氰基、烷硫基和低級烷氧基；R′和R″在每次出現時獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，R′和R″還可以與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，所述環選擇性地具有1個選自N、O或S的另外的環雜原子。
3.權利要求1或2的化合物，其中X是碳。
4.權利要求1或2的化合物，其中X是氮。
5.權利要求1或2的化合物，其中R1是氫。
6.權利要求4的化合物，其中X是碳，且A是稠合的芳環。
7.權利要求5的化合物，其中A是稠合的苯環。
8.權利要求7的化合物，其中R2是-(CH2)nNR′R″或-SO2NR′R″，其中R′和R″在每次出現時獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，或者R′和R″還可以與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，所述環選擇性地具有1個選自N、O或S的另外的環雜原子。
9.權利要求8的化合物，其中所述化合物選自6，7-二甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡咯烷-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；6，7-二甲氧基-2-[5-(嗎啉-4-磺酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；和6，7-二甲氧基-2-(5-哌啶-1-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
10.權利要求7的化合物，其中R2選自雜環基、-C(NH)-NR′R″、-N-C(NR′)-R″、-N＝CR′-NR′R″或-C(O)-NR′R″，其中R′和R″在每次出現時獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，或者R′和R″還可以與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，所述環選擇性地具有1個選自N、O或S的另外的環雜原子。
11.權利要求10的化合物，其中所述化合物選自6，7-二甲氧基-2-[5-(1-嗎啉-4-基-甲酰基)-3，4-二氫-3H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-環戊烷甲脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-環丁烷甲脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-丁脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-N，N-二甲基-甲脒；2-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[5-(1-甲基-4，5-二氫-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；和2-[5-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
12.權利要求7的化合物，其中R2是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可被1-2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、低級烷氧基和烷硫基。
13.權利要求12的化合物，其中所述化合物選自6，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[7-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-4-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-嘧啶-5-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[5-(1H-吡咯-2-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；和2-[5-(1H-咪唑-2-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
14.權利要求7的化合物，其中R2是烷氧基、烷氧基烷基、氰基或氰基烷基。
15.權利要求14的化合物，其中所述化合物選自2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-甲腈；3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物；和[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-乙腈。
16.權利要求5的化合物，其中X是碳，且A是稠合的雜芳基環。
17.權利要求16的化合物，其中A是稠合的嘧啶環。
18.權利要求17的化合物，其中R2是-(CH2)nNR′R″或-SO2NR′R″，其中R′和R″在每次出現時獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，或者R′和R″還可以與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，所述環選擇性地具有1個選自N、O或S的另外的環雜原子。
19.權利要求18的化合物，其中所述化合物選自2-(4-芐基氨基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(4-哌啶-1-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(環己基氨基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物；和6，7-二甲氧基-3-(4-嗎啉-4-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4d]嘧啶-7-基)-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物。
20.權利要求16的化合物，其中A是稠合的吡咯環。
21.權利要求20的化合物，其中R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成稠合的苯環，所述苯環選擇性被1或2個選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、烷硫基或低級烷氧基。
22.權利要求21的化合物，其中所述化合物選自6，7-二甲氧基-2-(1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；和6，7-二甲氧基-2-(7-甲硫基-1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
23.權利要求16的化合物，其中A是稠合的吡啶環。
24.權利要求23的化合物，其中所述化合物是2-(3，4-二氫-1H-2，7，10-三氮雜-蒽-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
25.權利要求16的化合物，其中A是稠合的咪唑環。
26.權利要求25的化合物，其中所述化合物選自6，7-二甲氧基-2-(1-苯基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(1-萘-2-基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(3-氯-苯基)-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；和6，7-二甲氧基-2-(1-間甲苯基-1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
27.權利要求5的化合物，其中X是氮，且A是稠合的咪唑環。
28.權利要求27的化合物，其中所述化合物選自6，7-二甲氧基-2-(3-苯基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮；和2-(3-環己基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮。
29.權利要求5的化合物，其中R2是-(CH2)nNR′R″或-SO2NR′R″，其中R′和R″在每次出現時獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基，或者R′和R″與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，所述環選擇性地具有1個選自N、O或S的另外的環雜原子。
30.權利要求5的化合物，其中Z是-C(O)-。
31.藥物組合物，其中包含治療有效量的至少一種權利要求1-30任一項的式I化合物或其前藥、單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及與其混合的至少一種可藥用載體。
32.權利要求31的藥物組合物，其中所述組合物是用于施用給患有可通過用α-1A/B腎上腺素受體拮抗劑治療來減輕的疾病的個體。
33.用于治療或預防疾病的權利要求1-30任一項的式I化合物。
34.權利要求1-30任一項的式I化合物在制備用于治療和預防可通過用α-1A/B腎上腺素受體拮抗劑治療來減輕的疾病的藥物中的應用。
35.權利要求1-30任一項的式I化合物在制備用于治療和預防泌尿道病癥和癥狀、性機能障礙或疼痛的藥物中的應用。
36.制備權利要求1的化合物的方法，所述方法包括擇性地在如本說明書中所述的堿存在下，將通式II化合物 其中L是離去基團，且R和Z如權利要求1所定義，與通式III化合物反應 其中R1、R2、R3、R4、X、Y和環A如權利要求1所定義，以獲得通式I化合物 其中R、R1、R2、R3、R4、X、Y、Z和環A如權利要求1所定義。
37.如上文所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及通式(I)所代表的通常是α－1A/B腎上腺素受體拮抗劑的化合物或其單獨的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中Z是－C(O)－或－S(O)
文檔編號C07D471/14GK1484640SQ01821713
公開日2004年3月24日 申請日期2001年12月17日 優先權日2001年1月2日
發明者C·K·貝克爾, C K 貝克爾, J·M·卡龍, 卡龍, C·R·梅爾維爾, 梅爾維爾, F·帕迪利亞, 俠, J·R·普菲斯特, 普菲斯特, 張曉明 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司