用于治療神經系統疾病的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物的制作方法

專利名稱：用于治療神經系統疾病的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物，含有它們的藥物組合物及它們在治療如抑郁癥、癡呆、焦慮、雙相性精神障礙、精神分裂癥、嘔吐、偏頭痛、瘙癢、急性疼痛、神經病性疼痛和運動障礙的神經系統疾病中的用途。
背景技術：
目前用于治療焦慮癥的藥物療法包括苯并二氮雜、血清素受體調節劑、SSRI(選擇性血清素再攝取抑制劑)等。但由于許多原因，這些都不是理想的藥物類型。苯并二氮雜是最廣為描述的用于治療焦慮癥的藥物，這類藥物具有優異的功效并能快速地產生作用，但會使認知受損，影響日常活動并且可能會產生嚴重的依賴性和濫用。血清素受體調節劑(如阿扎哌隆)具有很好的耐受性，但其藥效不如苯并二氮雜。各種SSRI能有效地減輕抑郁和焦慮癥，并具有很好的耐受性，但與苯并二氮雜比較須滯后一段較長的時間才起作用。
治療焦慮癥的理想藥物為可治療焦慮癥的基礎病理生理學的藥物。這類藥物應能快速發揮作用，并能有效減輕焦慮癥狀以及恐慌疾病。理想的藥物還應能有效治療如外傷后精神緊張或廣泛性焦慮癥等特殊的焦慮癥。這類藥物應具有優異的副作用分布(side effectprofile)，并不易產生依賴性、濫用性及藥物干擾性。
目前可用于治療抑郁癥的治療選擇藥物，包括血清素調節劑、各種SSRI、三環類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑均不是理想的藥物。選擇性血清素再攝取抑制劑、三環類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑是最常被使用的它們具有良好的功效，但較緩地起作用，并具有顯著的副作用。血清素受體調節劑，如阿扎哌隆具有很好的耐受性，但在臨床上已證實僅具有中等的抗抑郁性。雖然各種SSRI具有廣泛較好的耐受性，并能有效地減輕抑郁和焦慮癥狀，但它們通常帶來明顯的副作用，如性功能障礙和體重增加，常常導致產生不順應性和自中止。根據前期的臨床研究，神經激肽-1受體拮抗劑有望能較快地產生藥理學作用，并較不易發生副作用。
理想的抗抑郁藥應為治療情感障礙的基礎病理生理學的藥物。這類藥物應能快速發揮作用，并能有效減輕抑郁癥狀。這類藥物應具有優異的副作用分布，并較不易產生依賴性、濫用性及藥物干擾性。它們缺乏鎮靜、抗膽堿能作用，患心血管疾病的傾向，致痙攣(proconvulsant)活性并不會引起體重增加或性功能障礙。
可通過體內測試來確定化合物治療焦慮癥和/或抑郁癥的功效。更具體地講，可通過測定用1-[2，5-二甲氧基-4-碘代苯基]-2-氨基丙烷(DOI，一種作為5-HT2A/2C受體的激動劑的高親合性藥物(Willins，D.L.和Meltzer，H.Y.J.Pharmacol.Exp.Ther.(1997)，282，699-706頁))處理小鼠后所誘導產生的行為效果(搖頭)與用溶媒處理的小鼠進行比較來確定化合物治療焦慮癥和/或抑郁癥的功效。這種體內測試由于對直接或間接調節血清素通道的藥物敏感而特別有用。(Sibille，E.等人在Mol.Pharmacol.(1997)，52，1056-1063頁公開了通過5-HT2A和5-HT2C受體的向下調節來起作用的抗抑郁藥，并且指出在小鼠中的反義抑制作用伴隨有抗抑郁效果)。因此，可預期能抑制搖頭的化合物將具有治療包括抑郁癥、焦慮癥和精神分裂癥等精神病的治療用途。
另外，廣泛用于體內測試中測定化合物治療焦慮癥和/或抑郁癥的功效的備選方法是高架十字迷宮實驗(EPM)。根據已知抗焦慮藥的理論基礎和藥理學響應得到的完全定量的電腦化EPM是有效的焦慮模型。EPM還具有高的生態學有效性，這是因為其測定出對與環境的相互作用產生響應的自發行為方式。EPM測試的方法基于嚙齒動物對置身于開放和高的地方時的天生的厭惡感，以及它們對趨觸性的先天傾向。當將大鼠置于高架十字迷宮中時，它們正常的反應是停留在迷宮的封閉臂中，并避開進入開放臂的危險。用典型或非典型抗焦慮藥治療的動物表現出進入開放臂的停留時間百分比(％時間)和/或進入次數百分比(％進入)的升高。因此，可預期引起％時間和/或％進入相對于溶媒而有所提高的化合物將具有治療精神病(包括抑郁癥和焦慮癥)的治療作用。
Shue等人在美國專利號5,892,039中公開了用作用于治療慢性呼吸道疾病(如哮喘)的神經激肽拮抗劑的哌嗪衍生物。Take等人在PCT申請WO 00/35915中公開了用于治療和預防速激肽介導疾病的哌嗪衍生物。
Himmelsbach等人在EP496378、美國專利號5,597,825、美國專利號5,736,559和美國專利號5,922,763中公開了具有聚集抑制(aggregation-inhibition)作用的聯苯衍生物。Franckowiak等人在美國專利號4,753,936中公開了一系列作為循環活性化合物的1，4-二氫吡啶-3-甲酸哌嗪。Mase等人在EP 350154中公開了一系列具有抗PAF活性的吡啶基噻唑烷酰胺衍生物，這類化合物可用于治療哮喘、炎癥、血栓形成、休克和其它疾病。Takasugi等人在EP 377457中公開了具有抗血栓形成活性、血管舒展活性、抗變態反應活性、抗炎性和5-脂肪氧合酶抑制活性的噻唑化合物。
背景技術：
本發明涉及新型的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物，含有它們的藥物組合物以及它們在治療神經系統疾病如抑郁癥、癡呆、焦慮癥、雙相性精神障礙、精神分裂癥、嘔吐、偏頭痛、瘙癢、急性疼痛、神經病性疼痛和運動障礙中的用途。
更具體地講，本發明涉及式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽
其中a為選自0至2的整數；R10選自C1-6烷基、芳基、C3-C8環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、雜環烷基和雜環烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、環烷基、芳烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被1至4個獨立選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基或鹵代C1-6烷基磺酰基；X選自CH、C(C1-C6烷基)和N；m為選自0和1的整數；L1選自C1-C6烷基；Y1選自C(O)和C(S)；R1和R2各自獨立選自氫、C1-C6烷基、芳基、芳烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、雜環烷基和雜環烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被獨立選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、雜芳基或雜環烷基；或者，R1和R2可與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的5至6元單環結構吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基；Y2選自CH2、C(O)、C(S)和SO2；R3選自芳基、芳烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、雜環烷基、C3-C8環烷基-C1-6烷基和雜環烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被一個或多個獨立選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或-(L2)n-R4；n為選自0和1的整數；L2選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C(O)、C(S)、SO2和(A)0-1-Q-(B)0-1；其中A和B各自獨立選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基；其中Q選自NR5、O和S；其中R5選自氫、C1-C6烷基、芳基、芳烷基、C3-8環烷基、雜芳基、雜環烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)芳基、C(O)-芳烷基、C(O)-雜芳基、C(O)-雜環烷基、SO2-C1-C6烷基、SO2芳基、SO2-芳烷基、SO2-雜芳基、SO2-雜環烷基和-CHR6R7；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被獨立選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；其中R6和R7各自獨立選自氫、C1-6烷基、芳基、芳烷基、C3-8環烷基、雜芳基、雜環烷基、C(O)-C1-6烷基、C(O)芳基、C(O)-C3-8環烷基、C(O)-雜芳基和C(O)-雜環烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被獨立選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；R4選自芳基、芳烷基、C3-C8環烷基、雜芳基和雜環烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被獨立選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；條件是當a為0；X為CH；m為1；L1為CH2；R3為苯基；n為0和R4為苯基，其中所述苯基可任選被一個選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基，并且其中所述R4基團與R3基團對位相連時(即當R3和R4一起形成聯苯基或單取代的聯苯基時)；則R1和R2各自獨立選自氫、C2-C6烷基(不是C1烷基)、芳基、芳烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、雜環烷基和雜環烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被獨立選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、雜芳基或雜環烷基；或者，R1和R2可與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的5至6元單環結構吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基；另外的條件是當a為0；X為N；m為1；L1為CH2；Y2為C(O)或C(S)；n為1；L2為O；R4為苯基，其中所述苯基可任選被獨立選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；并且R1和R2各自獨立選自氫和C1-6烷基時；則R3選自芳基、芳烷基、C3-C8環烷基、除噻吩并吡啶基外的雜芳基、雜環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基和雜環烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被一個或多個獨立選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或-(L2)n-R4；另外的條件是當a為0；X為N；m為1；L1為CH2；Y2為C(O)或C(S)；n為0；R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基；并且R4為吡啶基時；則R3選自芳基、芳烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、除噻唑烷基外的雜環烷基；C3-8環烷基-C1-6烷基和雜環烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被一個或多個獨立選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或-(L2)n-R4；另外的條件是當R1和R2各自獨立選自氫和C1-6烷基、或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基或吡咯烷基；a為0；X為N；m為1；L1為CH2；Y2為C(O)或C(S)；n為0；并且R4為苯基，其中所述苯基任選被一個或多個獨立選自以下基團的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基或硝基；則R3選自芳基、芳烷基、(不是C3-8環烷基)、雜芳基、雜環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基和雜環烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被一個(不是一個或多個)選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基。
本發明的實施方案為包含藥學上可接受的載體和任何上述化合物的藥物組合物。本發明的一個實施方案為通過混合任何上述化合物和藥學上可接受的載體制得的藥物組合物。本發明的另一個實施方案為包括混合任何上述化合物和藥學上可接受的載體的制備藥物組合物的方法。
用于舉例說明本發明的有治療待醫患者的神經系統疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物。
其它舉例說明本發明的有治療待醫患者的選自以下疾病的方法抑郁癥、精神分裂癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、嘔吐、急性疼痛、神經病性疼痛、瘙癢、偏頭痛和運動障礙，所述方法包括給予所述患者治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物。
本發明的一個實施方案為一種治療選自抑郁癥和焦慮癥的神經系統疾病的方法。
本發明的另一個實施方案為本文所述的任何化合物在制備用于治療待醫患者的以下疾病的藥物中的用途(a)抑郁癥、(b)焦慮癥、(c)雙相性精神障礙、(d)精神分裂癥、(e)嘔吐、(f)急性疼痛、(g)神經病性疼痛、(h)瘙癢、(i)偏頭痛、(j)癡呆或(k)運動障礙。
本發明的詳細描述本發明提供了新型的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物，所述物質用于治療以下神經系統疾病包括精神病學疾病，如帶有或不帶有焦慮的重型抑郁癥，包括廣泛性焦慮癥的焦慮癥，由于恐怖(環境性)而產生的預期性焦慮、焦慮癥，以及恐慌癥中的焦慮成分、強迫觀念與行為癥、壓迫癥、精神分裂癥、精神病、藥物濫用和藥物病理性退隱、雙相性精神障礙、性功能障礙及飲食障礙；神經病學疾病，如惡心、嘔吐(包括預防和控制兩者)、急性和延遲性化療和放射療法引起的嘔吐、藥物引起的惡心嘔吐、手術后惡心和嘔吐、周期性嘔吐綜合征、精神性嘔吐、暈動病、睡眠呼吸暫停；運動障礙，如Tourette綜合征、認知障礙、作為神經保護藥物，腦血管疾病、神經變性疾病(如Parkinson疾病、ALS)、疼痛、急性疼痛如外科手術后疼痛、牙痛、肌與骨骼疼痛、風濕痛、神經病性疼痛、神經末梢疼痛、皰疹感染后神經痛、慢性腫瘤疼痛、HIV并發的疼痛、神經原疼痛、炎性疼痛及偏頭痛；腸胃道疾病，如GI蠕動障礙、炎性腸疾病包括潰瘍性結腸炎和Crohn氏疾病、急性腹瀉(感染誘發和藥物誘發)、慢性腹瀉(炎癥，如潰瘍性結腸炎、HIV并發的胃腸炎、反射性小腸結腸炎；腸蠕動異常，如神經性、藥物引誘性和自發性異常)、過敏性腸道綜合癥、排便失禁、急性胰腺炎；泌尿疾病如尿失禁、間質性膀胱炎；皮膚病，如炎性/免疫學皮膚病(皰疹樣的皮炎、天皰瘡)、特異性皮炎、瘙癢、蕁麻疹和牛皮癬。
更具體地講，本發明涉及新型的可用于治療抑郁癥、癡呆、精神分裂癥、雙相性精神障礙、精神分裂癥、焦慮癥、嘔吐、急性或神經病性疼痛、瘙癢、偏頭痛和運動障礙的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物。
優選本發明涉及新型的可用于治療抑郁癥或焦慮癥的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物。
起初認為本發明的化合物通過調節神經激肽受體，更具體通過調節神經激肽-1受體來起作用。進一步的試驗表明盡管本發明的化合物具有一些神經激肽-1受體調節劑的活性，這些化合物的活性也還對其它受體和/或生物通道，包括神經激肽-2、神經激肽-3和血清素神經通道具有調節作用。這樣，本發明化合物的作用機理并沒有得到確切地確定。
本發明的化合物具有式(I)的結構
其中，a、R10、X、m、L1、Y1、R1、R2、Y2、R3、n、L2和R4如上定義。
優選X選自CH、C(甲基)和N。更優選X選自CH和N。
優選L1選自C1-C4烷基、更優選L1為CH2和CH2CH2、最優選L1為CH2。
優選Y1為C(O)。優選Y2為C(O)。更優選Y1為C(O)和Y2為C(O)。
優選R1和R2各自獨立選自氫、C1-4烷基、芳基、芳烷基、C3-8環烷基-C1-C4烷基、雜芳基和雜環烷基；其中所述芳基、芳烷基或雜芳基可任選被一個至兩個獨立選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或雜環烷基。更優選R1為氫或甲基，R2選自C1-4烷基、芳基、芳烷基、C3-8環烷基-C1-4烷基和雜芳基；其中所述芳基或芳烷基可任選被一個至兩個獨立選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-C4烷基)氨基或雜環烷基。最優選R1為氫，R2選自-CH2-(3-三氟甲基苯基)、-CH2-環己基、-CH2-(3，5-二甲氧基苯基)、-CH2-(4-三氟甲基苯基)、-CH2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)、3-三氟甲氧基苯基、-CH2-(4-二甲基氨基苯基)、苯基、芐基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-羥基苯基、4-二甲基氨基-苯基、3-吡啶基、4-嗎啉基-苯基、4-哌啶基-苯基、甲基、異丙基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基、4-吡啶基、4-吡啶基-甲基，5-喹啉基、6-喹啉基和8-喹啉基。
或者，R1和R2可與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的5至6元單環結構吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基。
優選R3選自芳基和雜芳基；其中所述芳基或雜芳基可任選被一個至兩個獨立選自以下基團的取代基取代C1-C4烷基、三氟甲基或-(L2)n-R4。更優選R3為芳基或雜芳基、其中所述芳基或雜芳基可任選被選自以下基團的取代基取代C1-C4烷基或三氟甲基。最優選R3選自苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、4-噁唑基和3-(2-三氟甲基-呋喃基)。
優選L2選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和(A)0-1-Q-(B)0-1；其中A和B各自獨立選自C1-C4烷基；其中Q選自NR5、O和S；其中R5選自氫、C1-C4烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、C(O)-雜芳基、C(O)雜環烷基和-CHR6R7；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被一個至兩個獨立選自以下基團的取代基取代鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；其中R6和R7各自獨立選自氫、C1-4烷基、芳基、芳烷基、C3-8環烷基、雜芳基、雜環烷基、C(O)-C1-6烷基、C(O)芳基、C(O)-C3-8環烷基、C(O)-雜芳基和C(O)-雜環烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被一個至兩個獨立選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基。
更優選L2選自C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、NH-C1-4烷基、C1-4烷基-N(C1-4烷基)-C1-4烷基和C1-4烷基-N(C(O)C1-4烷基)-C1- 4烷基。在本發明的另一類型中，L2選自 2-CH2CH2、3-CH2-CH2、4-CH2-CH2、NH-CH2、CH2-N(CH3)-CH2、CH2-N(CH3)-CH2CH2、CH2-N(C(O)CH3)-CH2和CH2-N(C(O)CH3)-CH2CH2。
優選R4選自芳基、雜芳基和雜環烷基；其中所述芳基可任選被一個至兩個獨立選自以下基團的取代基取代羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基或氨基。更優選R4選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-羥基苯基、2-甲基苯基、3-氨基苯基、3-噻吩基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、1-吡咯烷基、1-咪唑基、2-苯并咪唑基、萘基和四氫呋喃基。
在本發明的一個類型中，a為選自0和1的整數。在一個優選的實施方案中，a為0，這樣則不存在R10。但是，在本發明的一個亞類中，a為1。在這種情況下，R10優選選自C1-C4烷基和芳烷基；更優選R10選自甲基和芐基。
本發明的另一個類型為式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中a為0；X選自CH和N；Y1為C(O)；m為1；L1為CH2；R1為氫；R2選自苯基、4-羥基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基和2，4二氟苯基；Y2為C(O)；R3為苯基；n為1；L2選自 4-(CH2-N(CH3)-CH2CH2)、4-(CH2-N(CH3)-CH2)和3-NH-CH2；R4選自2-吡啶基、4-吡啶基、4-吡咯烷基、2-呋喃基、1-萘基和3，5-二(三氟甲基)苯基。
就在藥物中使用而言，本發明化合物的鹽是指非毒性“藥學上可接受的鹽”。但是也可使用其它鹽來制備本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽。所述化合物的適合的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，如通過混合所述化合物的溶液與藥學上可接受的酸的溶液制得的酸加成鹽，其中所述酸如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，當本發明的化合物帶有酸部分時，其適合的藥學上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與適合的有機配體形成的鹽，如季銨鹽。因此，代表性的藥學上可接受的鹽包括以下物質乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對氨苯基胂酸鹽、hexylresorcinate、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、托西酸鹽、triethiodide和戊酸鹽。
本發明的范圍包括本發明化合物的前藥。通常這些前藥為這些化合物的官能衍生物，它們在體內容易轉化為所需的化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語“給予”應包括采用具體公開的化合物或采用沒有具體公開的化合物，但在給予患者后可在體內轉化為所述具體化合物治療上述各種疾病的方法。選擇及制備適合的前藥衍生物的常規方法在例如由H.Bundgaard，Elsevier編輯(1985)的“Design of Prodrugs(前藥設計)”中有描述。
其中本發明的化合物具有至少一個手性中心，因此它們可存在對映異構體。當所述化合物具有兩個或多個手性中心時，它們還可以非對映異構體存在。應理解所有這些異構體及其混合物均包含在本發明的范圍內。另外，所述化合物的一些晶型可以多晶型物形式存在，這些也將包括在本發明范圍內。此外，一些所述化合物與水形成溶劑合物(即水合物)或與常見的有機溶劑形成溶劑合物，同樣，這些溶劑合物也將包括在本發明的范圍內。
本文所用的“鹵素”應指氯、溴、氟和碘。
本文所用的術語“烷基”，無論是單獨使用還是作為取代基的一部分都包括含1至10個碳原子的直鏈和支鏈。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外聲明，否則″低級″當與烷基聯用時是指含有1至6個碳原子的碳鏈混合物。
術語″鏈烯基″，無論是單獨使用或作為取代基的一部分都應包括含2至10個碳原子的直鏈和支鏈烯烴鏈。適合的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-異丁-2-烯基等。
術語″炔基″，無論是單獨使用或作為取代基的一部分都應包括含2至10個碳原子的直鏈和支鏈炔烴鏈。適合的例子包括2-丙炔、2-丁炔、1-丁炔、1-戊炔等。
術語″近位(proximal)鏈烯基″和″近位炔基″當與L2聯用時應指末端碳原子為部分不飽和的鏈烯基或炔基。適合的例子包括
等。
另外，除非特別指出，否則本文所用的″烷氧基″應指上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基團。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
另外，除非特別指出，否則本文所用的″環烷基″應指含3-8個碳原子的單環、飽和環結構。適合的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
另外，除非特別指出，否則本文所用的″芳基″應指碳環芳基，如苯基、萘基等。
另外，除非特別指出，否則本文所用的″芳烷基″應指任何被芳基如苯基、萘基等所取代的低級烷基，如芐基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。
另外，除非特別指出，否則本文所用的″雜芳基″應指任何含至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含附加的1至3個獨立選自O、N和S的雜原子的5或6元單環芳環結構；或含至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含附加的1至3個獨立選自O、N和S的雜原子的9或10元雙環芳環結構。這些雜芳基可通過其環上的任何雜原子或碳原子成鍵，從而得到穩定的結構。
適合的雜芳基的例子包括，但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、purazolyl、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、異噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基和蝶啶基等。優選的雜芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、嘧啶基、喹啉基和苯并咪唑基。
本文所用的術語″雜環烷基″應指任何含至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含附加的1至3個獨立選自O、N和S的雜原子的5至7元單環、飽和、部分不飽和或部分為芳環的結構，或含至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含附加的1至3個獨立選自O、N和S的雜原子的9至10元飽和、部分不飽和或部分為芳環的雙環體系。這些雜環烷基可通過其環上的任何雜原子或碳原子成鍵，從而得到穩定的結構。
適合的雜環烷基的例子包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧雜環戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二氧雜環己烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氫吲哚基、苯并吡喃基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基、異噁唑啉基、四氫呋喃基等。優選的雜環烷基包括四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡唑烷基和異噁唑啉基。
本文所用的符號″*″應指存在立體異構中心(stereogenic center)。
當具體的基團為“取代的”(如芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基)，則該基團可具有一個或多個，優選具有1至5個，更優選1至3個，最優選1至2個獨立選自所列出的基團的取代基。
分子中具體位置的任何取代基或變量的定義一般獨立于該分子其它位置的定義。應理解本發明化合物的取代基和取代方式可由本領域普通技術人員選擇，以提供化學穩定的并可通過本領域已知的技術以及本文所闡述的那些方法合成的化合物。
按照本公開所用的標準命名方法，首先描述指定側鏈的末端部分，接著描述與連接點接近的官能團。因此，如“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基是指下式的基團
本文所用的術語“患者”是指作為治療、觀察或實驗客體的動物，優選哺乳動物，最優選人。
本文所用術語“治療有效量”指活性化合物或藥物在研究者、獸醫、醫生和其他臨床醫生所探索的組織系統、動物或人中引起生物學或藥物反應的量，反應包括所治療的疾病或功能障礙癥狀的緩和。
本文所用的術語“組合物”將包括含特定量的特定成分的產物，以及任何通過將特定量的特定成分混合直接或間接得到的產物。
除非另有聲明，否則本文所用的術語“神經系統疾病”應包括帶有或不帶有焦慮的重型抑郁癥、焦慮癥、廣泛性焦慮癥、由于恐怖(環境性)而產生的預期性焦慮、恐慌癥中的焦慮成分、強迫觀念與行為癥中的焦慮成分、壓迫癥、精神分裂癥、精神病、藥物濫用和藥物病理性退隱、雙相性精神障礙、性功能障礙及飲食障礙；惡心、嘔吐(包括預防和控制兩者)、急性化療和放射療法誘發的嘔吐、延遲性化療和放射療法誘發的嘔吐、藥物引起的惡心嘔吐、手術后惡心和嘔吐、周期性嘔吐綜合征、精神性嘔吐、暈動病、睡眠呼吸暫停、Tourette綜合征、認知障礙、腦血管疾病、神經變性疾病、Alzheimer氏疾病、Parkinson疾病、肌萎縮側硬化癥(ALS)疼痛、急性疼痛、外科手術后疼痛、牙痛、肌與骨骼疼痛、風濕痛、神經病性疼痛、神經末梢疼痛、皰疹感染后神經痛、慢性腫瘤疼痛、HIV并發的疼痛、神經原疼痛、炎性疼痛及偏頭痛；GI蠕動障礙、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、Crohn氏疾病、急性腹瀉(感染誘發和藥物誘發)、慢性腹瀉、腸胃炎、反射性(radiation)小腸結腸炎；腸蠕動異常、過敏性腸道綜合癥、排便失禁、急性胰腺炎；尿失禁、間質性膀胱炎；皰疹樣的皮炎、天皰瘡、特異性皮炎、瘙癢、蕁麻疹和牛皮癬。
優選的神經系統疾病包括抑郁癥、焦慮癥、雙向性精神障礙、精神分裂癥、嘔吐、偏頭痛、瘙癢、急性疼痛、神經病性疼痛和運動障礙。最優選的神經系統疾病抑郁癥和焦慮癥。
用于本說明書、尤其是流程和實施例的縮寫如下
本發明的化合物可按照流程1至21概括的方法制備。
式(1)中X為CH，m為1，L1為CH2，Y1為C(O)，Y2為C(O)，n為1和L2為近位鏈烯基或近位炔基的化合物可按照流程1所概括的方法制備。

流程1更具體地講，在烴類溶劑，如甲苯、苯或二甲苯等存在下，使適當取代的式(II)化合物(一種已知化合物或通過已知方法制得的化合物)與Wittig試劑，如式(III)的化合物(乙酯基亞甲基)三苯基正膦在高溫，優選在約回流溫度下反應得到相應的式(IV)化合物。
在溶劑如乙醇、甲醇等以及催化劑如Pearlman催化劑等存在下，并通過在約45-50psig的高壓下用氫氣處理將式(IV)的化合物脫保護并還原得到相應的式(V)化合物。
在約0℃至室溫下，在有機堿如三乙胺或二異丙基乙胺等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿等中使式(V)的化合物與適當取代的式(VI)的酰氯(其中W為碘或溴)反應得到相應的式(VIII)化合物。
或者，在偶聯劑如HATU和偶聯添加劑如HOBT及有機堿如TEA、DIPEA等存在下，在有機溶劑如DMF、二氯甲烷、氯仿等中使式(V)的化合物與適當取代的式(VII)的羧酸(其中W為碘或溴)反應，得到相應的式(VIII)化合物。
在高溫、優選約80-130℃下，在密封管中，在銅鹽如碘化酮(I)等、鈀催化劑如氯化鈀(II)、乙酸鈀等、有機堿如TEA或DEA等存在下，在有機溶劑如DMF等中使式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物反應，其中L2為近位鏈烯基或近位炔基，如
等，得到相應的式(X)化合物。
使式(X)的化合物與堿水溶液如氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鉀等的水溶液在醚溶劑如THF、二噁烷等中反應得到相應的式(XI)化合物。
在約0℃至約室溫下，在偶聯劑如氯甲酸異丁酯、HATU等、有機堿如TEA、DIPEA等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿等中使式(XI)的化合物與適當取代的胺(式(XII)的化合物)偶聯得到相應的式(1a)化合物。
當式(XII)的化合物為仲胺時，優選所述偶聯劑為HATU。當式(XII)的化合物為環狀仲胺(如吡咯烷、哌啶、嗎啉等)時，優選所述偶聯劑為HATU并進一步優選存在偶聯添加劑如HOBT等。
式(I)中X為N、m為1、L1為CH2、Y1為C(O)、Y2為C(O)、n為1和L2為近位鏈烯基或近位炔基的化合物可按照流程2所概括的方法制備。
流程2更具體地講，在約0℃至室溫下，在有機堿如TEA、DIPEA等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷或氯仿等中使適當取代的式(V′)化合物(一種已知化合物(購自Lancaster))與適當取代的式(VI′)的酰氯(其中W為碘或溴)反應得到相應的式(XIII)化合物。
或者，在偶聯劑如HATU、偶聯添加劑如HOBT及有機堿如TEA或DIPEA等存在下，在有機溶劑如DMF、二氯甲烷、氯仿等中使適當取代的式(V)化合物與適當取代的式(VII)的羧酸(其中W為碘或溴)反應，得到相應的式(XIII)化合物。
使式(XIII)的化合物與堿水溶液如氫氧化鋰、氫氧化鈉或碳酸鉀等的水溶液在醚溶劑如THF、二噁烷等中反應得到相應的式(XIV)化合物。
在約0℃至約室溫下，在偶聯劑如氯甲酸異丁酯、HATU等、有機堿如TEA或DIPEA等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿等中使式(XIV)的化合物與適當取代的胺(式(XII)的化合物)偶聯得到相應的式(XV)化合物。
當式(XII)的化合物為仲胺時，優選所述偶聯劑為HATU。當式(XII)的化合物為環狀仲胺時，優選所述偶聯劑為HATU并進一步優選存在偶聯添加劑如HOBT等。
在高溫、優選約80-130℃下，在密封管中，在銅鹽如碘化酮(I)等、鈀催化劑如氯化鈀(II)、乙酸鈀、Pd(PPh3)4等、有機堿如TEA、DEA等存在下，在有機溶劑如DMF等中使式(XV)的化合物與式(IX)的化合物反應，其中L2為近位鏈烯基或近位炔基，如 等，得到相應的式(1b)化合物。
式(1)中m為1、L1為CH2、Y1為C(O)、Y2為SO2、n為1和L2為近位鏈烯基或近位炔基的化合物可按照流程3概括的方法制得。
流程3更具體地講，從約0℃至室溫的溫度加溫，在有機堿如TEA、DIPEA等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿等中使式(XVI)化合物(一種已知化合物或通過已知方法制得的化合物)與適當取代的磺酰氯(式(XVII)的化合物，其中W為碘或溴)反應得到相應的式(XVIII)化合物。
使式(XVIII)的化合物與堿水溶液如氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鉀等的水溶液在醚溶劑如THF等中反應得到相應的式(XIX)化合物。
在約0℃至約室溫下，在偶聯劑如氯甲酸異丁酯、HATU等、有機堿如TEA、DIPEA等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿等中使式(XIX)的化合物與適當取代的胺(式(XII)的化合物)偶聯得到相應的式(XX)化合物。
當式(XII)的化合物為仲胺時，優選所述偶聯劑為HATU。當式(XII)的化合物為環狀仲胺時，優選所述偶聯劑為HATU并進一步優選存在偶聯添加劑如HOBT等。
在高溫、優選約80-130℃下，在密封管中，在銅鹽如碘化酮(I)等、鈀催化劑如氯化鈀(II)、乙酸鈀、Pd(PPh3)4等、有機堿如TEA、DEA等存在下，在有機溶劑如DMF等中使式(XX)的化合物與式(IX)的化合物反應，其中L2為近位鏈烯基或近位炔基，如 等，得到相應的式(Ic)化合物。
式(1)中X為C(C1-C6烷基)、m為1、L1為CH2、Y1為C(O)和Y2為C(O)的化合物可按照流程4概括的方法制得。
流程4相應地，在醚溶劑如THF、乙醚等存在下，任選在路易斯酸如BF3等存在下，使按照流程1制得的式(IV)的化合物與適當取代的二烷基銅鋰試劑(式(XXI)的化合物，其中A為C1-C6烷基，如二甲基銅鋰、二乙基銅鋰等)通過1，4-共軛加成反應進行偶聯，得到相應的式(XXIII)化合物。
或者，可在銅催化劑如CuCl等及醚溶劑如乙醚、THF等存在下，使用格氏試劑(式(XXII)的化合物，其中A為C1-C6烷基，如溴化甲基鎂或溴化乙基鎂等)對式(IV)的化合物通過1，4-共軛加成反應進行偶聯，得到相應的式(XXIII)化合物。
在約45-50psig的高壓下，在溶劑如乙醇、甲醇等及催化劑如Pearlman催化劑等存在下，用氫氣處理將式(XXIII)的化合物脫保護并還原得到相應的式(XXIV)化合物。
在約0℃至室溫下，在有機堿如TEA、DIPEA等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿等中使式(XXIV)的化合物與適當取代的式(VI)的酰氯(其中W為碘或溴)反應得到相應的式(XXV)化合物。
或者，在偶聯劑如HATU，偶聯添加劑如HOBT及有機堿如TEA、DIPEA等存在下，在有機溶劑如DMF、二氯甲烷、氯仿等中使式(XXIV)的化合物與適當取代的式(VII)的羧酸(其中W為碘或溴)反應，得到相應的式(XXV)化合物。
在高溫、優選約80-130℃下，在密封管中，在銅鹽如碘化酮(I)等、鈀催化劑如氯化鈀(II)、乙酸鈀、Pd(PPh3)4等、有機堿如TEA、DEA等存在下，在有機溶劑如DMF等中使式(XXV)的化合物與式(IX)的化合物反應，其中L2為近位鏈烯基或近位炔基，如 等，得到相應的式(XXVI)化合物。
使式(XXVI)的化合物與堿水溶液如氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鉀等的水溶液在醚溶劑如THF、二噁烷等中反應得到相應的式(XXVII)化合物。
在約0℃至約室溫下，在偶聯劑如氯甲酸異丁酯、HATU等、有機堿如TEA、DIPEA等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿等中使式(XXVII)的化合物與適當取代的胺(式(XII)的化合物)偶聯得到相應的式(Id)化合物。
當式(XII)的化合物為仲胺時，優選所述偶聯劑為HATU。當式(XII)的化合物為環狀仲胺時，優選所述偶聯劑為HATU并進一步優選存在偶聯添加劑如HOBT等。
式(1)中m為1、L1為(CH2)0-6、Y1為C(O)和Y2為C(O)的化合物可按照流程5所概括的方法制得。
流程5
相應地，通過已知方法(例如如果所述保護基為酸可除去基團，如BOC等，則所述脫保護反應通過用酸如TFA、HCl等處理來實施；如果所述保護基為芐基，則所述脫保護反應通過在溶劑如乙醇、甲醇等及催化劑如Pearlman催化劑等存在下，用約45-50psig壓力的氫氣處理來實施)將式(XXVIII)的化合物(一種已知化合物或通過已知方法制得的化合物，其中PG為保護基如BOC、芐基、Fmoc等)脫保護得到相應的式(XXIX)化合物。
在約0℃至室溫下，在有機堿如TEA、DIPEA等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿等中使式(XXIX)的化合物與適當取代的式(VI)的酰氯(其中W為碘或溴)反應得到相應的式(XXX)化合物。
或者，在偶聯劑如HATU、偶聯添加劑如HOBT及有機堿如TEA、DIPEA等存在下，在有機溶劑如DMF、二氯甲烷、氯仿等中使式(XXIX)的化合物與適當取代的式(VII)的羧酸(其中W為碘或溴)反應，得到相應的式(XXX)化合物。
在高溫、優選約80-130℃下，在密封管中，在銅鹽如碘化酮(I)等、鈀催化劑如氯化鈀(II)、乙酸鈀或Pd(PPh3)4等、有機堿如TEA、DEA等存在下，在有機溶劑如DMF等中使式(XXX)的化合物與式(IX)的化合物反應，其中L2為近位鏈烯基或近位炔基，如 等，得到相應的式(XXXI)化合物。
使式(XXXI)的化合物與堿水溶液如氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鉀等的水溶液在醚溶劑如THF、二噁烷等中反應得到相應的式(XXXII)化合物。
在約0℃至約室溫下，在偶聯劑如氯甲酸異丁酯、HATU等、有機堿如TEA、DIPEA等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿等中使式(XXXII)的化合物與適當取代的胺(式(XII)的化合物)偶聯得到相應的式(Ie)化合物。
當式(XII)的化合物為仲胺時，優選所述偶聯劑為HATU。當式(XII)的化合物為環狀仲胺時，優選所述偶聯劑為HATU并進一步優選存在偶聯添加劑如HOBT等。
式(XXVIII)中L1為(CH2)4-6和PG為芐基的化合物可按照流程6所概括的方法制得。
流程6更具體地講，在酸如如TFA、HCl等存在下，使式(XXXIII)的化合物(一種已知的化合物)與醇如甲醇、乙醇等反應，接著在堿如TEA、吡啶等存在下，在有機溶劑如DMF、THF等中使所述氨基與芐鹵反應而得到保護，得到相應的式(XXXIV)化合物。
隨后使式(XXXIV)的化合物經受如下反應，進行同系化使式(XXXIV)的化合物與Br2CHLi反應，隨后與丁基鋰反應，優選反應在室溫至約100℃下實施，得到相應的式(XXVIIIa)化合物。對于式(XXVIIIa)中L為(CH2)4的化合物，所述同系化反應實施一次，對于式(XXVIIIa)中L為(CH2)5的化合物，所述同系化反應實施兩次，對于式(XXVIIIa)中L為(CH2)6的化合物，所述同系化反應實施3次。
式1中n為0(即L2不存在)和Y2為C(O)或SO2的化合物可按照流程7所概括的方法制得。
流程7更具體地講，在約室溫至回流的溫度下，在鈀催化劑如四(三苯膦)合鈀(O)、二氯化雙(三苯膦)合鈀(II)、乙酸鈀等及堿如碳酸鈉、碳酸銫等存在下，在有機醇如乙醇、甲醇等及有機溶劑如甲苯、二甲苯等中，使式(XXXV)的化合物(一種已知化合物或通過已知方法制得的化合物)與適當取代的式(XXXVI)化合物反應，得到相應的式(XXXVII)化合物。
使式(XXXVII)的化合物與堿水溶液如LiOH、NaOH、K2CO3等水溶液在醚溶劑如THF、二噁烷等中反應進行水解，得到相應的式(XXXVIII)化合物。
在約0℃至約室溫下，在偶聯劑如氯甲酸異丁酯、HATU等、有機堿如TEA、DIPEA等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿等中使式(XXXVIII)的化合物與適當取代的胺(式(XII)的化合物)偶聯得到相應的式(1f)化合物。
當式(XII)的化合物為仲胺時，優選所述偶聯劑為HATU。當式(XII)的化合物為環狀仲胺時，優選所述偶聯劑為HATU并進一步優選存在偶聯添加劑如HOBT等。
式(I)中Y2為CH2或C(S)的化合物可按照流程8所概括的方法制得。
流程8相應地，使按照流程5制得的式(XXXI)化合物與Lawesson試劑反應，得到相應的式(XXXIX)化合物。
在鎳催化劑如阮內鎳、硼化鎳等及醚溶劑如THF、甲醇、乙醇等存在下將式(XXXIX)的化合物還原得到相應的式(XXXX)化合物。
使式(XXXX)的化合物與堿水溶液如LiOH、NaOH、K2CO3等水溶液在醚溶劑如THF、二噁烷等中反應進行水解，得到相應的式(XXXXI)化合物，其中Y2為CH2。
或者，使式(XXXIX)的化合物直接與堿水溶液如LiOH、NaOH、K2CO3等水溶液在醚溶劑如THF、二噁烷等中反應進行水解，得到相應的式(XXXXI)化合物，其中Y2為C(S)。
在約0℃至約室溫下，在偶聯劑如氯甲酸異丁酯、HATU等、有機堿如TEA、DIPEA等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿等中使式(XXXXI)的化合物與適當取代的胺(式(XII)的化合物)偶聯得到相應的式(Ig)化合物。
當式(XII)的化合物為仲胺時，優選所述偶聯劑為HATU。當式(XII)的化合物為環狀仲胺時，優選所述偶聯劑為HATU并進一步優選存在偶聯添加劑如HOBT等。
式(I)中L2為C2-C8烷基的化合物可按照流程9所概括的方法制得。
流程9
更具體地講，在氫化催化劑如披鈀碳、氫氧化鈀、披鉑碳、氯化三(三苯膦)合銠(I)(Wilkinson催化劑)等及醇如甲醇、乙醇等存在下，用約5至約50psig的氫氣處理將流程5所制得的式(1e)的化合物(其中L2為C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基)還原得到相應的式(1h)化合物。
式(I)中L2為順式-C2-C8鏈烯基的化合物可按照流程10所概括的方法制得。
流程10更具體地講，在氫化條件下(即用約2至約50psig的氫氣處理)，在Lindlar催化劑、有機溶劑如乙酸乙酯、乙醇等存在下，將流程中制得的式(1e)中L2為C2-C8炔基的化合物選擇性還原得到式(1j)的相應的順式鏈烯基化合物。
式(I)中X為N、m為1、L1為CH2、Y1為C(O)和Y2為C(O)的化合物可按照流程11所概括的方法制得。

流程11更具體地講，在有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等中使式(XXXXII)的氨基酸化合物(其中PG為胺保護基，如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等)與偶聯劑如氯甲酸異丁酯、HATU、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三(二甲氨基)鏻等反應，隨后用適當取代的氨基酸(式(XXXXIII)的化合物，如甘氨酸甲酯、丙氨酸甲酯、苯基丙氨酸甲酯等，其中在式(XXXXII)的化合物上的R10基團和式(XXXXIII)的化合物上的R10基團各自獨立選擇)處理得到相應的式(XXXXIV)化合物。
通過已知方法將式(XXXXIV)的化合物的保護基除去，例如當PG為BOC時，通過在有機溶劑，如丁醇、甲苯等的混合物中，用酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸等處理，并加熱至高溫、優選約95-110℃的高溫得到相應的式(XXXXV)化合物。
在有機溶劑，如THF、乙醚等中，用還原劑如硼烷、氫化鋁鋰、硼氫化鈉等處理式(XXXXV)的化合物得到相應的式(XXXXVI)化合物。
在堿如叔丁醇鉀、氫化鈉等存在下，在有機溶劑如THF、乙醚等中使式(XXXXVI)的化合物與適當取代的式(XXXXVII)化合物反應得到相應的式(XXXXVIII)化合物。
在偶聯劑如如草酰氯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三(二甲氨基)鏻、HATU等及有機堿如TEA、DIPEA等存在下，在有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、THF等中使式(XXXXVIII)的化合物與式(XXXXIX)的化合物反應得到相應的式(1k)化合物。
式(XXXXIX)的化合物可按照流程12概括的方法制備。
流程12具體地講，在高溫、優選約80-130℃下，在銅鹽如碘化酮(I)、氯化銅(I)等、鈀催化劑如氯化鈀(II)、乙酸鈀、Pd(PPH3)4等、有機堿如TEA、DEA、DIPEA等存在下，在有機溶劑如DMF、DME等中使式(VII)的化合物(其中W為碘、溴、三氟甲磺酸根(trflate)等)與式(IX)的化合物反應，其中L2為近位鏈烯基或近位炔基，如 等，得到相應的式(XXXXIX)化合物。
式(I)中X為CH、m為1、L1為CH2、Y1為C(O)、R1為H、Y2為C(O)和n為0(L2不存在)的化合物可按照流程13概括的方法制備。
流程13更具體地講，在有機溶劑如DMF、DCE、DCM等中，在酸如HCl、TFA、乙酸等及縮合劑如原甲酸三甲酯、分子篩等存在下使式(D)的化合物醛封端樹脂(已知化合物，如購自Irori的FMPB Resin(取代物(1.02mM/g)))與伯胺(式(DI)的化合物)反應得到相應的式(DII)化合物。
在偶聯劑如2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓、HATU等存在下，任選在偶聯添加劑如HOBT、HOAT等存在下，在有機堿如TEA、DIPEA等存在下，在溶劑如DMF、二氯甲烷、DCE等中使式(DII)的化合物與Fmoc-(4-羧甲基)-哌啶(式(DIII)的化合物，一種已知化合物或通過已知方法制得的化合物)反應，隨后用25％哌啶的DMF溶液、氟化四丁基銨的DMF溶液等脫保護得到相應的式(DIV)化合物。
在有機堿如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、DCE等中使式(DIV)的化合物與適當取代的酰氯(式(VI)的化合物)，其中W為碘或溴)反應得到相應的式(DV)化合物。
或者，在偶聯劑如HATU、氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓等存在下，任選在偶聯添加劑如HOBT、HOAT等存在下，在有機堿如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在溶劑如DMF、二氯甲烷、DCE等中使式(DIV)的化合物與適當取代的羧酸(式(VII)的化合物，其中W為碘或溴)反應得到相應的式(DV)化合物。
在高溫、優選約80℃至110℃的溫度下，在鈀催化劑如乙酸鈀(II)、四(三苯膦)合鈀(O)等及堿如TEA、碳酸鉀、碳酸鈉等存在下，在溶劑如DMF中使式(DV)的化合物與適當取代的硼酸(式(XXXVI)的化合物)反應得到相應的式(DVI)化合物。
在環境溫度下，用裂解劑如25％的三氟乙酸在二氯甲烷、DCE等中的溶液將式(DVI)的化合物與所述固體載體分離，得到相應的式(Im)化合物。
式(I)中X為CH、m為1、L1為CH2、Y1為C(O)、R1為H、Y2為C(O)和L2為C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基的化合物可按照流程14概括的方法制備。
流程14相應地，在高溫、優選約80至約110℃下，在銅鹽如碘化酮(I)等、鈀催化劑如乙酸鈀(II)、四(三苯膦)合鈀(O)等、有機堿如TEA、DEA等存在下，在有機溶劑如DMF、甲苯、二噁烷等中使按照流程13制得的式(DV)化合物與式(IX)的化合物反應，其中L2為近位鏈烯基或近位炔基，如 等，得到相應的式(DVIII)化合物。
在環境溫度下，用裂解劑如25％的三氟乙酸在二氯甲烷、二氯乙烷等中的溶液將式(DVIII)的化合物與所述固體載體分離，得到相應的式(In)化合物。
式(I)中X為CH、m為1、L1為CH2、Y1為C(O)、R1為H、n為1、L2為CH2-NR5和Y2為C(O)的化合物可按照流程15概括的方法制備。
流程15更具體地講，在有機堿如TEA、DIPEA、碳酸銫等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、DMF、DCE等中使按照流程13制得的式(DIV)的化合物與適當取代的酰氯(式(DIX)的化合物，其中V為離去基團如溴離子、氯離子或O-甲苯磺酰基等)反應得到相應的式(DXI)化合物。
或者，在偶聯劑如HATU、氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓等存在下，任選在偶聯添加劑如HOBT、HOAT等存在下，在有機堿如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在溶劑如DMF、二氯甲烷、DCE等中使式(DIV)的化合物與適當取代的羧酸(式(DX)的化合物，其中V為離去基團如溴離子、氯離子或O-甲苯磺酰基等)反應得到相應的式(DXI)化合物。
在堿如碳酸銫存在下，在溶劑如DMF、DCM、DCE等中使式(DXI)的化合物與式(DXII)的胺(其中R5如上定義)反應得到相應的式(DXIII)化合物。
用裂解劑如25％的三氟乙酸在二氯甲烷、DCE等中的溶液將式(DXIII)的化合物與所述固體載體分離，得到相應的式(lo)化合物。
式(I)中X為CH、m為1、L1為CH2、Y1為C(O)、R1為H、n為1、L2為CH2-O或CH2-S和Y2為C(O)的化合物可按照流程16概括的方法制備。
流程16相應地，在堿如氫化鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀等存在下，在溶劑如DMF、DCM、N-甲基-嗎啉等中使按照流程15制得的式(DXI)的化合物與式(DXIV)的化合物或式(DXV)的化合物(其中R4如上定義)反應得到相應的式(DXVI)化合物。
用裂解劑如25％的三氟乙酸在二氯甲烷、二氯乙烷等中的溶液將式(DXVI)的化合物與所述固體載體分離，得到相應的式(Ip)化合物。
當按照流程15制得的式(DXIII)的化合物中R5為H時，則式(DXIII)的化合物胺部分可任選按照流程17所概括的方法進一步被取代形成式(I)的化合物，其中L2為CH2-NR5，R5選自C(O)-C1-6烷基、C(O)-芳基C(O)-芳烷基、C(O)雜芳基或C(O)-雜環烷基。
流程17更具體地講，在堿如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷等中使按照流程15制得的式(DXIII)的化合物與適當取代的酰氯式(DXVII)的化合物反應得到相應的式(DXIX)化合物，在式(DXVII)中，RA選自C1-6烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜環烷基、其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被獨立選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基。
或者，在偶聯劑如DIC、氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓、HOAT等存在下，任選在偶聯添加劑如HOBT、HOAT等存在下，在有機堿如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在溶劑如DMF、二氯甲烷、二氯乙烷等中使式(DXIII)的化合物與適當取代的羧酸(式(DXVIII)的化合物，其中RA如上定義)反應得到相應的式(DXIX)化合物。
用裂解劑如25％的三氟乙酸在二氯甲烷、二氯乙烷等中的溶液將式(DXIX)的化合物與所述固體載體分離，得到相應的式(Iq)化合物。
或者，當按照流程15制得的式(DXIII)的化合物中R5為H時，則式(DXIII)的化合物的胺部分可按照流程18的方法任選被進一步取代。
流程18相應地，在酸如乙酸、TFA等、添加劑如TMOF、分子篩等及還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等存在下，在溶劑DMF、DCM、DCE等中使按照流程15制得的式(DXIII)的化合物與式(DXX)的化合物(其中R6和R7如上定義)反應得到相應的式(DXXI)化合物。
用裂解劑如25％的三氟乙酸在二氯甲烷、二氯乙烷等中的溶液將式(DXXI)的化合物與所述固體載體分離，得到相應的式(Ir)化合物。
式(I)中X為CH、m為1、L1為CH2、Y1為C(O)、Y2為C(O)、R3為苯基、n為1和L2為NH-CH2的化合物可按照流程19概括的方法制備。

流程19更具體地講，在約3至約8當量、優選約6當量的有機堿如吡啶、TEA、DIPEA等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿等中使按照流程13制得的式(DIV)的化合物與約3至約8當量、優選約5當量的硝基苯甲酰氯(所述硝基在2、3或4位鍵合)反應，得到相應的式(DXXII)化合物。
在有機溶劑如DMF、N-甲基吡咯烷酮中，在約1％體積水存在下，用還原劑如氯化錫(II)、NaBH4、氯化鐵等處理而將式(DXXII)的化合物還原得到相應的式(DXXIII)化合物。
在如DCE/TMOF、DCM/TMOF、DMF/TMOF等溶劑混合物中使式(DXXIII)的化合物與約5至約15當量、優選約10當量的適當取代的式(DXXIV)的醛反應；隨后用如DCE、DMF等，優選DCE的有機溶劑洗滌(以除去過量的式(DXXIV)的化合物)；接著在如DCE、氯仿等有機溶劑中，用約3至約8當量、優選約5當量的還原劑如NaBH(OAc)3處理，得到相應的式(DXXV)化合物。
用裂解劑如50％的TFA在DCM等中的溶液將式(DXXV)的化合物與所述固體載體分離，得到相應的式(Is)化合物。
任選在有機堿如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在鹵代溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷等中使式(Is)的化合物進一步與式R5-C(O)Cl的酰氯(式(DVII)的化合物，如乙酰氯、苯甲酰基氯等)反應，以進一步對末端仲氨基進行取代。
式(I)中m為1、L1為CH2、Y1為C(O)、R1為氫、Y2為C(O)、n為1和L2為C(O)的化合物可按照流程20概括的方法制備。
流程20更具體地講，在足以引發形成有機鹵化鎂的反應的溫度下，優選在添加劑如氯化鋅、四(三苯膦)合鈀(O)等、優選氯化鋅存在下，在溶劑如乙醚、THF等中，使按照流程13制得的式(DV)的化合物與細目數的金屬鎂反應，隨后與適當取代的酰氯(式(DXXVII)的化合物)反應，得到相應的使式(DXXVIII)化合物。
在約環境溫度下，用裂解劑如25％的三氟乙酸在二氯甲烷、DCE等中的溶液將式(DXXVIII)的化合物與所述固體載體分離，得到相應的式(It)化合物。
式(I)中Y1為C(O)、m為1、L1為CH2、Y2為C(O)、R3為苯基、n為1和L2為NH-CH2的化合物可按照流程21概括的方法制備。

流程21更具體地講，在如HOBT、N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺及DMAP等添加劑(其中催化劑的存在量為約3至約8、優選約5當量)和有機堿如DIPEA、TEA、吡啶等(其中有機堿的存在量為約5至約15、優選約10當量)的存在下，在如DCM/NMP、DCM/THF等溶劑混合物，優選67％/33％體積比的DCM/NMP中使商品式(DXXIX)樹脂與約5至約15、優選約10當量的適當取代的氨基苯甲酸酯(其中所述氨基在2、3或4位鍵合)反應，得到相應的式(DXXX)化合物。
在如DMF、NMP等有機溶劑中，使式(DXXX)的化合物與約2至約4當量、優選約3當量的強堿如NaH、叔丁醇鈉等，優選NaH反應，隨后與約5至約15當量、優選約10當量的式(DXXXI)的化合物(其中R4如上定義)反應，得到相應的式(DXXXII)化合物。
在約25-80℃、優選約55℃的溫度下，在有機溶劑如DME、THF等，優選DME存在下，用堿水溶液如NaOH、碳酸鈉等，優選NaOH的水溶液將式(DXXXII)的化合物水解，得到相應的式(DXXXIII)化合物。
在偶聯劑如DIC、HATU/DIPEA等，優選HATU/DIPEA存在下，在有機溶劑如DMF、NMP等，優選NMP中使式(DXXXIII)的化合物與適當取代的式(DXXXIV)化合物偶聯，得到相應的式(DXXXV)化合物。
在約25-80℃、優選約55℃的溫度下，在有機溶劑如DME、THF等，優選DME存在下，用堿水溶液如NaOH、碳酸鈉等，優選NaOH的水溶液將式(DXXXV)的化合物水解，得到相應的式(DXXXVI)化合物。
在偶聯劑如DIC、HATU/DIPEA等，優選HATU/DIPEA存在下，在有機溶劑如DMF、NMP等，優選NMP中使式(DXXXVI)的化合物與適當取代的式(XID化合物(其中R1和R2如上定義)反應，得到相應的式(DXXXVII)化合物。
用酸性裂解混合液如50％的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液將式(DXXXVII)的化合物與所述固體載體分離，得到相應的式(lu)化合物。
式(I)中Y1和Y2各自為C(S)的化合物可通過在如甲苯、二甲苯等溶劑中，使相應的式(1)中Y1和Y2各自為C(O)的化合物與Lawesson試劑(2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環丁烷-2，4-二硫化物)反應制得。
式(I)中Y1或Y2中的一個為C(S)的化合物可通過如下方法制得在如甲苯、二甲苯等溶劑存在下，使適當取代的中間體(其中Y1或Y2中的一個為C(O))與Lawesson試劑反應得到相應的中間體(其中所述Y1或Y2為C(S))，隨后使得到的中間體化合物按照前面公開的方法進一步反應得到所需的式(I)化合物。
本領域技術人員會認識到式(I)中R3選自取代的芳基、取代的芳烷基、取代的雜芳基或取代的雜環烷基，且在所述芳基、芳烷基、雜芳基或雜環烷基上的取代基為-(L2)n-R4的化合物可通過前述方法使二溴代或二碘代苯甲酰氯或二溴代或二碘代苯甲酸與適當取代的哌嗪或哌啶偶聯，隨后使所述二溴代或二碘代產物與至少2摩爾當量的式(XXXVI)的化合物(即流程7中描述的R4-硼酸)或式(IX)的化合物(即流程1中描述的式R4-L2-H)反應制得。
本領域的技術人員會認識到本發明各種不同的化合物可通過選擇性結合用于偶聯所需的-(L1)m-Y1-NR1R2部分的步驟與用于偶聯所需的-Y2-R3-(L2)n-R4部分的步驟而將化合物的-(L1)m-Y1-NR1R2和-Y2-R3-(L2)n-R4部分偶聯至下示的部分中得到 本發明因此提供了一種治療待醫患者的神經系統疾病的方法，所述方法包括給予能有效治療所述疾病的量的本文所定義的任何化合物。可采用任何常規的給藥途徑給予患者所述化合物，這些途徑包括但不限于靜脈內途徑、經口途徑、皮下途徑、肌內途徑、真皮內途徑和腸胃外途徑。能有效治療神經系統疾病的化合物的量為每千克患者體重0.1毫克至200毫克。
本發明還提供包含一種或多種本發明化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。優選這些組合物為單位劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、粉末劑、顆粒劑、無菌胃腸外溶液或懸浮液、計量的氣溶膠或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自身注射裝置或栓劑；用于經口、胃腸外、鼻內、舌下或直腸給藥，或用于經吸入或吹入給藥。或者，所述組合物可以以適合每周給藥一次或每月給藥一次的形式存在。例如，活性化合物的不溶性鹽，如癸酸鹽，可適于提供用于肌內注射的貯庫包埋制劑(depot preparation)。為制備固體組合物如片劑，可將主要的活性成分與藥用載體，如常規的制片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠及其它藥用稀釋劑，如水混合以形成含有本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的均勻混合物的固體預制劑組合物。當說這些預制劑組合物為均勻的時，意思是說所述活性成分均勻地分散于整個組合物中，這樣組合物可以容易地再分為等效的劑型如片劑、丸劑和膠囊劑。然后可將這種固體抑制劑組合物再分成上述類型的含有約5-1000mg本發明的活性成分的單位劑型。所述新型的組合物的片劑或丸劑可以進行包衣或者制成復方，以提供給予延長作用的優點的劑型。例如，片劑或丸劑可以包括內層配藥成分和外層配藥成分(outer dosagecomponent)，后者以封套的形式包裹前者。這兩種成分可通過一腸衣層隔開，該腸衣層可起抵抗在胃中崩解的作用，使得內層成分能夠完整地通過而進入十二指腸或者被延遲釋放。有許多材料可用于這樣的腸衣或包衣，這樣的材料包括許多與此類材料如蟲膠、十六烷基醇和醋酸纖維素的聚合酸。
可結合本發明的新型組合物的用于經口或注射給藥的液體劑型包括水溶液、適當矯味的糖漿劑、水性或油性懸浮液以及用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑，以及酏劑和類似的藥用溶媒。用于水性懸浮液的合適的分散劑或懸浮劑包括合成和天然的樹膠如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
當制備本發明化合物的方法得到的是立體異構體的混合物時，這些異構體可以通過常規技術如制備色譜分離。所述化合物可以以外消旋形式制備，或單一的對映體可以通過對映體特異性合成或拆分制備。所述化合物可以例如，通過標準技術拆分成它們的組分對映體，所述標準技術有例如通過與光學活性酸，如(-)-二-對甲苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-對甲苯甲酰基-L-酒石酸形成鹽，接著分級結晶和再生游離堿，形成非對映體對。所述化合物還可以通過形成非對映體酯或酰胺來拆分，接著層析分離并除去手性輔料。或者所述化合物可以采用手性HPLC柱拆分。
在任何制備本發明化合物的方法中，可能必需和/或最好對任何相關分子上的敏感或活性基團進行保護。這可通過采用常規的保護基團，如那些見述于Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie編輯，Plenum Press，1973；和T.W.Greene及P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中的基團來實現。保護基團可在隨后適合的階段，采用本領域已知的方法方便地除去。
本發明所描述的治療各種神經系統疾病的方法還可使用包含本文定義的任何化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物來實施。所述藥物組合物可含有約5mg至1000mg、優選約10mg至500mg的化合物，并可制成任何適合于所選給藥方式的劑型。載體包括必需的和惰性的藥學上可接受的賦形劑，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和涂料。適用于經口給藥的組合物包括固體劑型，如丸劑、片劑、膠囊型片劑、膠囊劑(每種劑型包括立即釋放、定時釋放和延緩釋放制劑)、顆粒劑和粉末劑；以及液體劑型，如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳液劑和懸浮劑。可用于腸胃外給藥的劑型包括無菌溶液劑、乳液劑和懸浮液劑。
本發明的化合物可有利地以單一的日劑量給予，或者總的日劑量可以以每日2、3或4次的分劑量給予。此外，本發明的化合物可以通過合適的鼻內載體的局部應用，以鼻內的形式給予，或通過本領域普通技術人員熟知的透皮貼劑給予。為了以透皮傳遞系統的形式給予，當然在整個給藥方案中，所述劑量給藥是連續的而不是間歇性的。
舉例來說，對于以片劑或膠囊劑經口給藥，活性藥物成分可以與經口、非毒性藥學上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水等混合。然而當需要或必須時，也可以將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑加入到所述混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成的樹膠如阿拉伯膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬酯酸鈉、硬酯酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊酯、皂土、黃原膠等。
液體劑型可包括適合的矯味懸浮劑或分散劑，如合成或天然樹膠，如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等。對于腸胃外給藥來說，需要無菌懸浮液和溶液。當需要經靜脈途徑給藥時，采用通常含有適當防腐劑的等滲制劑。
本發明的化合物也可以以脂質體遞藥系統形式給藥，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質體可以由多種磷脂如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂形成。
本發明的化合物也可以通過使用單克隆抗體作為所述化合物分子偶聯的專用載體傳遞。本發明的化合物也可以與作為靶向藥載體的可溶性聚合物偶合。這樣的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚體、多羥基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、多羥基乙基天冬酰胺苯酚(aspartamidephenol)或由棕櫚酰殘基取代的多乙基-烯氧化多熔素。另外，本發明的化合物可以偶合至一類生物可降解的聚合物中，用于實現控制藥物釋放，例如聚乳酸、聚ε己內酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛類、聚二氫吡喃類、聚氰基丙烯酸酯類和水凝膠類的交聯或兩親嵌段共聚物。
本發明的化合物可以以任何上述組合物形式，并根據在本領域中每次治療神經系統疾病所需要制定的給藥方案給藥。
所述產物的日劑量可以從每個成人每天5-1,000mg的廣泛的范圍內變化。對于經口給藥，優選所述組合物以含有5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg活性成分的片劑形式提供，作為對于所治療患者控制癥狀的劑量。所述藥物的有效劑量水平是通常每日給予約0.1mg/kg-約200mg/kg體重。優選劑量范圍為每日約0.2mg/kg-約100mg/kg體重，特別優選為每日約0.5mg/kg-約75mg/kg體重。所述化合物可以按照每日1-4次的給藥方案給予。
給藥的最佳劑量可以容易地由那些本領域的技術人員根據所使用的具體化合物、給藥方式、制劑的濃度、給藥的方法和疾病狀況的進展變化決定。另外，與所治療的具體病人有關的因素，包括病人的年齡、體重、飲食和給藥次數也導致調整劑量的需要。
以下闡述的實施例有助于對本發明的理解，因此無意于也不能理解為是對后面的權利要求書中所闡述的發明的限定。
除非另有聲明，否則采用Bruker Avance 300MHz NMR波譜儀或Bruker AC-300MHz NMR波譜儀來實施1H NMR測試。計算的分子量是基于同位素豐度計算得到的平均值，測量的分子量采用裝配有電霧化離子源的Micromass Platform LC LC/MS質譜儀測量得到。
實施例1N-苯基-1-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺化合物10 步驟A在室溫及氮氣氣氛下，往1-芐基哌啶酮(25g，0.132mol)的甲苯溶液(300mL)中加入(乙酯基亞甲基)三苯基正膦(48g，0.138mol)。將所得反應混合物加熱至回流，并在保持回流下攪拌過夜。將所述反應混合物靜置冷卻至室溫，通過旋轉蒸發除去甲苯。所得粗制油經柱層析純化，使用0至20％的EtOAc/己烷梯度液作為洗脫溶劑，得到產物，為黃色油狀物。步驟B往氫化瓶中的步驟A所制得的產物(21g，0.081mol)的EtOH(100mL)溶液(已經氮氣吹掃)中加入Pearlman催化劑(氫氧化鈀，20％重量Pd(干燥)，基于碳計算)(2.1g，10％重量)。在Parr搖動器中，使所述溶液在50psig下的氫氣中氫化15小時。將所得懸浮液經Celite過濾，通過旋轉蒸發除去EtOH得到產物，為無色液體。步驟C在0℃及氮氣氣氛下，往在步驟B中制得的產物(16.3g，0.095mol)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入三乙胺(27mL，0.2mol)和3-溴代苯甲酰氯(13.9mL，0.1mol)。將所得溶液溫熱至室溫，并攪拌2小時。真空除去二氯甲烷，將剩余物在水(300mL)和EtOAc(500mL)間分配。分離各層，將有機層用鹽水(500mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并經旋轉蒸發濃縮。隨后將所得的粗制油狀物經柱層析純化，采用0至20％的EtOAc/己烷梯度液洗脫得到產物，為橙色油狀物。步驟D在密封壓力管中，將在步驟C中制得的化合物(20g，0.056mol)、2-乙炔基吡啶(7.6g，0.073mol)、CuI(2g)、二氯化雙(三苯膦)合鈀(II)(2g，5mol％)、三乙胺(12mL)和DMF(50mL)的混合液在130℃的溫度下加熱48小時。將所得反應混合液靜置冷卻至室溫，隨后使其在水(200mL)和EtOAc(200mL)間分配。將含顆粒的溶液經Celite過濾，分離各層。將所得水溶液用EtOAc萃取(2×200mL)。將合并的有機層用鹽水洗滌(4×100mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并經旋轉蒸發濃縮。所得剩余物經柱層析純化，采用1∶1的EtOAc/己烷洗脫得到產物，為深色油狀物。步驟E室溫下，往步驟D制得的化合物(8g，0.02mol)的THF(200mL)溶液中加入LiOH(1.01g，0.04mol)的水(100mL)溶液。室溫下，攪拌所得的反應混合液過夜。加入檸檬酸(8g，0.04mol)將所述溶液酸化，并用EtOAc(2×200mL)萃取。所得有機層用Na2SO4干燥，過濾并經旋轉蒸發濃縮得到產物，為深色油狀物。步驟F在室溫及氮氣氣氛下，往步驟E制得的化合物(6g，0.017mol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入苯胺(1.7mL，0.018mL)和三乙胺(4.8mL，0.035mol)。將所得溶液冷卻至0℃，隨后加入氯甲酸異丁酯(2.6mL，0.02mol)。將所得反應混和液溫熱至室溫，并攪拌30min。真空除去二氯甲烷，往剩余物中加入EtOAc(300mL)。將所得有機溶液用鹽水(300mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并經旋轉蒸發濃縮。所得剩余物經柱層析純化，用1∶1 EtOAc/己烷為洗脫液得到題述產物，為棕色油狀物。步驟G往步驟F制得的粗產物中加入EtOAc(100mL)和1N HCl的乙醚(15mL，0.15mol)溶液。真空除去揮發性物質，將所得的固體真空干燥得到題述化合物的鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.23-1.34(m，2H)，1.79(d，J＝0.03Hz，1H)，1.95(d，J＝0.81MHz，1H)，2.17-2.22(m，1H)，2.38(t，J＝0.64，1.83Hz，2H)，2.95(m，1H)，3.21(m，1H)，3.69(m，1H)，4.65(m，1H)，7.10(t，1H，J＝2.24，3.39Hz，1H)，7.31(t，J＝3.19，3.75Hz，J＝3.19，2H)，7.55(d，J＝1.29Hz，2H)，7.62(d，J＝0.16Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.82-7.86(m，1H)，8.05(m，1H)，8.26(d，J＝0.90Hz，1H)，8.64(t，J＝2.58，2.70Hz，2H)，8.87(d，J＝0.1Hz，1H)MH+424.25實施例2N-苯基-3R-芐基-4-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺化合物203 步驟A將N-(叔丁氧基羰基)-D-苯基丙氨酸(2.00g，7.54mmol)溶解在無水二氯甲烷(50mL)中。隨后依次加入三乙胺(1.91g，18.85mmol)和氯甲酸異丁酯(1.03g，7.54mmol)，并將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(1.14g，9.05mmol)，將所得混合液攪拌過夜。將所得反應液倒入分液漏斗中，依次用含水鹽酸(1.0N，50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機相真空濃縮得到無色油狀物，將其溶于甲酸(100mL)中。室溫下攪拌2小時后，將所述溶液真空蒸發得到黃色油狀物，將其溶于2-丁醇(50mL)和甲苯(50mL)的溶液中。使所得混合液在拔去瓶塞的燒瓶中沸騰，通過間歇地加入2-丁醇來維持溶劑的水平。隨后將反應液冷卻并在-20℃下保存過夜。真空過濾收集所得的白色沉淀物，得到二酮基哌嗪產物。步驟B(如Jung等人在J.Org.Chem.，1985，50，4909-4913中的描述)將步驟A制得的二酮基哌嗪化合物(0.640g，3.13mmol)加入攪拌著的硼烷-THF(1.0M的THF溶液，31.3mL，31.3mmol)中。室溫下攪拌所述反應液4天，隨后通過緩慢加入氫氧化鈉水溶液(1.0N)猝滅反應液。所得溶液用二氯甲烷萃取，干燥，真空濃縮并層析(硅膠，10∶90甲醇∶二氯甲烷)得到(R)-2-芐基哌嗪產物。步驟C將步驟B制得的化合物(0.354g，2.01mmol)溶解在無水THF(10mL)中。加入叔丁醇鉀(1.0M的THF溶液，2.21mL，2.21mmol)，室溫下將所得溶液攪拌1小時。往所述溶液中加入2-溴-N-苯基乙酰胺(0.516g，2.41mmol)。約5小時后，將反應液用乙醚和水稀釋。將所得溶液用乙醚萃取。將合并的有機溶液干燥，濃縮并層析(硅膠，95∶5二氯甲烷∶甲醇)得到產物，為淺白色固體。步驟D將3-碘代苯甲酸(1.48g，5.97mmol)和2-乙炔基吡啶(0.923g，8.95mmol)加入三乙胺(4mL)和DMF(4mL)的溶液中。使氮氣通過所述溶液鼓泡10分鐘。加入二氯化雙(三苯膦)合鈀(II)和碘化銅(I)。將所述溶液加熱至大約150℃下回流過夜。冷卻反應液，真空濃縮至約1mL，用乙酸乙酯(100mL)稀釋并用鹽水洗滌。所得有機溶液用氫氧化鈉水溶液(1N，100mL)萃取。將合并的堿性萃取液用濃硫酸中和，隨后用二氯甲烷萃取。干燥所得有機萃取液，濃縮得到產物，為棕色粉末。步驟E往步驟D制得的化合物(0.015g，0.066mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中依次加入三乙胺(0.008g.0.083mmol)和草酰氯(2.0M的二氯甲烷溶液，0.033mL，0.066mmol)。室溫下將所得的深色溶液攪拌2小時，隨后加入步驟C制得的化合物(0.017g，0.055mmol)。室溫下攪拌所得反應液過夜。將所述反應液直接轉移至制備TLC板進行純化(5∶95甲醇∶二氯甲烷)。將經純化的產物溶于乙醚中，加入鹽酸(1M的乙醚溶液，0.1mL)。隨后將所得混合液濃縮至干燥，得到為鹽酸鹽的白色粉末產物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.9-3.1(m，1H)，3.3-4.0(m，8H)，4.2-4.4(m，2H)，7.0-7.9(m，14H)，8.00(d，J＝5.9Hz，1H)，8.22(m，1H)，8.56(m，1H)，8.86(brs，1H)MH+515.37.
實施例3N-苯基-1-[3-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺化合物72 在氮氣氣氛中，往實施例1中制得的化合物(0.5gm，1.2mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入Pd/碳(10％)(0.1gm)。使所得的混合液在Parr搖動器中在20psig的氫氣下氫化2小時，將所述混合液經Celite真空過濾，將濾液經旋轉蒸發濃縮得到經還原的產物的油狀物。將所述油狀物用1N的HCI/乙醚(1.2ml)處理得到產物晶體的鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.29-1.69(m，2H)，1.73-1.86(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.36(m，2H)，2.88-2.91(m，1H)，3.10-3.21(m，2H)，3.30-3.43(m，3H)，3.60-3.64(m，1H)，4.59-4.63(m，1H)，7.07(t，J＝7.43Hz，1H)，7.26-7.41(m，6H)，7.55(d，2H，J＝8.33Hz，2H)，7.88-7.96(m，2H)，8.51(t，J＝6.75MHz，1H)，8.74(d，J＝5.45MHz，1H)MH+428.33實施例4N-苯基-1-[4-[(Z)-2-(4-吡啶基)乙烯基]苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺化合物73 步驟A往冰冷卻的哌啶酯(12gm，0.07mol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入TEA(19ml)和4-碘代乙酰氯(20gm，0.077mol)中。室溫下攪拌所得的混合液30分鐘。將混合液過濾，并將濾液經旋轉蒸發濃縮。所得剩余物經硅膠柱層析純化，以20/80的乙酸乙酯/己烷為洗脫液得到產物，為油狀物。步驟B將來自步驟A的碘代苯甲酰基哌啶(6gm，0.015mol)、4-乙炔基吡啶(2.0gm，0.02mol)、CuI(0.3gm，5％重量)和二氯化雙(三苯膦)合鈀(0.54gm，5％mol)與TEA/DMF(5/5ml)一起置于密封管中。將所得混合液在110℃下攪拌3.5小時。使所述混合液在乙酸乙酯(300ml)和水(100ml)之間分配。分離出乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并經旋轉蒸發濃縮。所得剩余物經硅膠柱層析純化，以乙酸乙酯為洗脫液得到產物，為橙色油狀物。步驟C往步驟B的哌啶酯(0.8gm，2.1mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入Lindlar催化劑(0.16g)。使所得混合液在Parr搖動器中在3psig的氫氣下氫化24小時。將所述混合液經Celite真空過濾，將濾液經旋轉蒸發濃縮得到所需的順式烯烴產物、炔烴原料和完全還原的烷基產物的混合物。所得混合物未經純化直接使用。步驟D往步驟C的混合物(0.68gm，0.0018mol)的THF/H2O溶液中加入LiOH(0.086gm，0.0036mol)，將所得溶液在室溫下攪拌過夜。加入檸檬酸(0.7gm)，再攪拌所得的混合液30分鐘。隨后用乙酸乙酯(100ml)萃取所述溶液。分離出乙酸乙酯層，用MgSO4干燥，過濾并經旋轉蒸發濃縮得到產物，為黃色固體。步驟E往步驟D的產物(0.1gm，0.28mmol)的CH2Cl2/TEA(4ml/0.08ml)溶液中依次加入氯甲酸異丁酯(0.04ml，0.31mmol)和苯胺(0.03gm，0.31mmol)。將所得混合液在室溫下攪拌15分鐘。立即將所得粗制混合液置于制備TLC板上純化，得到順式-烯烴產物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.36(m，2H)，1.69-1.94(m，2H)，2.10-2.15(m，1H)，2.28-2.37(m，2H)，2.80-2.94(m，1H)，3.06-3.17(m，1H)，3.62-3.71(m，1H)，4.53-4.61(m，1H)，6.90(d，J＝11.76Hz，1H)，7.08(d，J＝11.76Hz，1H)，7.28-7.61(m，9H)，δ7.81(d，J＝5.4Hz，2H)，8.62(d，J＝5.80Hz，2H)MH+426.27.
實施例5N-苯基-1-[3-[(E)-2-(2-吡啶基)乙烯基]苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺化合物74 步驟A室溫下往碘代苯甲酰基哌啶(3.0g，7.5mmol)的DMF(50ml)的溶液中加入TEA(50ml)、二(乙酸根合)雙(三苯膦)合鈀(II)(0.25g，4％mol)和4-乙烯基吡啶(1.57ml，15mmol)。將所得的溶液在密封管中于100℃下加熱48小時。將所述溶液冷卻至室溫，倒入100ml水中。所得溶液用乙酸乙酯(200ml)萃取。分離出乙酸乙酯層，用鹽水(100ml×2)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并經旋轉蒸發濃縮。所得的粗制油狀物經柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫得到產物，為橙色的油狀物。步驟B往步驟A的鏈烯基哌啶(1.1gm，2.9mmol)在THF(30ml)和水(20ml)的溶液中加入LiOH(0.14gm，5.8mmol)，并將所得的溶液在室溫下攪拌過夜。加入檸檬酸(1.4gm)，繼續攪拌10分鐘。所述溶液用乙酸乙酯(100ml)萃取。乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥、濃縮得到產物，為黃色油狀物。步驟C往步驟B制得的產物(0.1gm，0.28mmol)的CH2Cl2/TEA(4ml/0.08ml)溶液中依次加入氯甲酸異丁酯(0.04ml，0.31mmol)及苯胺(0.03gm，0.31mmol)。室溫下攪拌所述混合液15分鐘。立即將所述粗制混合液經制備TLC純化得到產物，將所述產物用1 M HCI/Et2O處理轉化為其鹽酸鹽。
產率0.07g(58％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.20-1.35(m，2H)，1.71-1.93(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，2.28-2.37(m，2H)，2.86-2.98(m，1H)，3.10-3.21(m，1H)，3.65-3.77(m，1H)，4.60-4.69(m，1H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.44(d，J＝16.3Hz，1H)，7.50-7.58(m，5H)，7.76(s，1H)，7.80-7.90(m，2H)，7.99(d，J＝16.3Hz，1H)MH+426.30.
實施例6N-(4-羥基苯基)-1-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺化合物75 往實施例1制得的N-苯基-1-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺(0.3gm，0.86mmol)的CH2Cl2/TEA(4ml/0.24ml)溶液中依次加入氯甲酸異丁酯(0.12ml，0.9mmol)及4-氨基苯酚(0.1gm，0.9mmol)。室溫下攪拌所述混合液15分鐘。所得粗制混合液經制備TLC純化得到產物，將所述產物用1M HCl/Et2O處理轉化為其鹽酸鹽。
1H NMR(300 MHz，DMSO)δ1.14-1.25(m，2H)，1.60-1.79(m，2H)，2.00-2.08(m，1H)，2.19-2.23(m，2H)，2.77-2.86(m，1H)，3.01-3.11(m，1H)，3.49-3.80(m，1H)，4.38-4.50(m，1H)，6.66(d，J＝8.82Hz，1H)，7.35(d，J＝8.82Hz，2H)，7.44-7.60(m，5H)，7.68(d，J＝7.61Hz，2H)，7.88(m，2H)，8.62(d，J＝4.68Hz，1H)，9.14(s，1H，OH)，9.63(s，1H，NH)MH+440.34.
實施例7N-苯基-4-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺化合物106 步驟A室溫下往3-碘代苯甲酸(7.86g，29.5mmol)的DMF(100ml)溶液中加入1-(乙氧基羰基)甲基哌嗪(5.08g，29.5mmol)、N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)(10.3ml，59.0mmol)和六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)(13.46g，35.4mmol)。室溫下攪拌所得溶液2天，隨后往其中加入水(100ml)。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所述溶液。合并有機層，用水洗滌并用MgSO4干燥。將所得溶液過濾，真空除去揮發分。剩余物經230-400目的硅膠快速層析純化，用4∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫得到產物，為無色油狀物。步驟B室溫下往攪拌著的步驟A制得的化合物(8.24g，20.5mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入KOH(1.72g，30.6mmol)的水(20ml)溶液。在室溫下攪拌1.5hr后，滴加入濃鹽酸(5ml)水溶液。經旋轉蒸發除去溶劑，將剩余物溶于甲醇中。過濾除去白色沉淀物。將濾液經旋轉蒸發濃縮至干燥得到粗產物的鹽酸鹽，為白色固體，所得產物未經純化直接使用。步驟C(化合物#102)室溫下往步驟B制得的產物的溶液中加入苯胺(2.29g，24.6mmol)、N，N-二異丙基乙胺(21ml，123mmol)的DMF(50ml)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HBTU)(9.32g，24.6mmol)。室溫下攪拌所得的溶液過夜，隨后往所述溶液中加入水(50ml)。滴加入NaOH水溶液(3N)，直到溶液呈微堿性。將所述溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合并的有機層用水(50ml)洗滌，并用MgSO4干燥。濃縮溶液，剩余物經230-400目的硅膠快速層析純化，用4∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫得到產物，為無色油狀物。步驟D室溫下，往攪拌著的步驟C制得的化合物(1.24g，2.76mmol)在DMF(4.0ml)和三乙胺(4.0ml)的混合溶劑中的溶液中加入2-乙炔基吡啶(0.57g，5.53mmol)和碘化銅(I)(0.052g，0.27mmol)。通過氬氣激烈鼓泡將所得混合液脫氣10分鐘。隨后加入二氯化雙(三苯膦)合鈀(II)(0.29g，0.41mmol)。在118℃下在壓力管中加熱所述溶液18小時。將所述混合液溫熱至室溫，經旋轉蒸發除去揮發分。所得剩余物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(90/10)洗脫得到產物，為稍微著色的油狀物，將所得產物用HCl的乙酸乙酯溶液處理轉化為其鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ2.41(寬峰，8H)，3.10(s，2H)，5.96(dd，J＝7，8Hz，1H)，6.15(dd，J＝8，8Hz，2H)，6.33-6.55(m，4H)，6.70(d，J＝7Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.85(dd，J＝6，7Hz，1H)，7.06(d，J＝8，Hz，2H)，7.42(dd，J＝7，8Hz，1H)，7.68(d，J＝5Hz，1H)MH+425.32.
實施例8N-苯基-4-[3-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺化合物111 室溫下，往實施例7的步驟C制得的化合物(0.51g，1.13mmol)在DMF(2.0ml)和三乙胺(2.0ml)的混合溶劑中的溶液中加入4-乙烯吡啶(0.23ml，2.26mmol)。通過氬氣激烈鼓泡將所得混合液脫氣10分鐘。隨后加入二(乙酸根合)雙(三苯膦)合鈀(II)(0.017g，0.023mmol)。在100℃下在壓力管中加熱所述溶液24小時。經旋轉蒸發除去溶劑后，將所得剩余物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫得到產物的無色油狀物，將所得產物用HCl的乙酸乙酯溶液處理轉化為其鹽酸鹽。
1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ3.59(寬峰，8H)，4.27(s，2H)，(dd，J＝8，9Hz，1H)，7.13(dd，J＝8，9Hz 1H)，7.33(dd，J＝7，9Hz，2H)，7.56-7.64(m，5H)，7.90-8.03(m，3H)，8.26(d，J＝7Hz，2H)，8.75(d，J＝7Hz，2H)MH+427.26
實施例9N-苯基-4-[3-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺化合物125 室溫下往實施例8制得的化合物(0.093g，0.22mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入披鈀碳(10％，0.093g)。使所得混合液在50psig的氫氣中氫化過夜。所得溶液經Celite過濾，所得濾液經旋轉蒸發濃縮。剩余物經制備HPLC純化得到產物的三氟乙酸鹽的白色固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ3.38(寬峰m，8H)，3.88(寬峰，4H)，4.13(s，2H)，7.13(dd，J＝7，7Hz，1H)，7.30-7.44(m，6H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.83-7.90(m，2H)，8.44(dd，J＝8，8Hz，2H)，8.70(d，J＝6Hz，1H)MH+429.26.
實施例104-[3-[[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]苯甲酰基]-N-苯基-1-哌嗪乙酰胺化合物501 步驟A將王式對硝基苯基碳酸酯樹脂(10g，6.67mmol)在DCM(40mL)和NMP(20mL)的溶劑混合液中溶脹。往所述懸浮液中加入3-氨基苯甲酸乙酯(11.05g，66.9mmol)、DIPEA(11.65mL，66.9mmol)和HOBT(5.15g，33.6mmol)。室溫下搖動所得混合液16小時。過濾除去溶劑，所得樹脂用DCM和甲醇交替洗滌3次。將所述樹脂真空干燥6小時。步驟B將得自A的氨基甲酸酯樹脂在NMP(60mL)中溶脹。往所得懸浮液中加入NaH(884mg，22.11mmol)。室溫下搖動3小時，往所述反應液中加入3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(6.75mL，36.85mmol)。室溫下搖動所述混合液16小時。過濾除去溶劑，將樹脂用NMP洗滌3次，隨后用DCM和甲醇交替洗滌3次。真空干燥所述樹脂6小時。步驟C將得自B的烷基化樹脂懸浮在1.0N NaOH(40mL)水溶液和DME(40mL)的混合溶劑中。在55℃下將所得懸浮液搖動16小時。過濾除去溶劑，將樹脂用水洗滌3次，隨后用DCM和甲醇交替洗滌3次。真空干燥所述樹脂6小時。步驟D將來自C的苯甲酸樹脂(1.0g，0.54mmol)在NMP(10mL)中溶脹。往所得懸浮液中加入DIC(0.254mL，1.62mmol)、HOBT(248mg，1.62mmol)和1-(乙氧基羰基甲基)哌嗪(279mg，1.62mmol)。室溫下將所得混合液搖動16小時。過濾除去溶劑，將樹脂用NMP洗滌3次，隨后用DCM和甲醇交替洗滌3次。真空干燥所述樹脂6小時。步驟E將得自D的取代的乙酸乙酯樹脂懸浮在1.0N NaOH(5mL)水溶液和DME(5mL)的混合溶劑中。在55℃下將所得懸浮液搖動16小時。過濾除去溶劑，將樹脂用水洗滌3次，隨后用DCM和甲醇交替洗滌3次。真空干燥所述樹脂6小時。步驟F將得自步驟E的乙酸樹脂分成四份各含0.135mmol樹脂的等分試樣。將一等分試樣在NMP(2mL)中溶脹。往所得懸浮液中加入苯胺(0.0615mL，0.675mmol)、HATU(1.03g，0.675mmol)和DIPEA(0.47mL，0.675mmol)。室溫下將所得懸浮液搖動16小時。過濾除去溶劑，將樹脂用NMP洗滌3次，隨后用DCM和甲醇交替洗滌3次。真空干燥所述樹脂6小時。步驟G將得自步驟F的樹脂用50∶50的TFA∶DCM的裂解混合溶液處理，并將裂解溶液蒸發以將產物從樹脂中分離。將產物經半制備反相HPLC純化，使用20×100mm的J′sphere H-80YMC柱，以90∶10∶0.1的水∶乙腈∶TFA至10∶90∶0.1的水∶乙腈∶TFA梯度溶液為洗脫液。將產物經快速真空干燥并經ES+/MS/反相HPLC分析。
MH+565.3。
按照上述的類似方法，使用步驟D中的1-(乙氧基羰基甲基)哌啶及使用步驟F中適當取代的胺進行適當的選擇和取代來制備化合物505(RWJ-406275-279)。
實施例111-[[2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1′-聯苯基]-3-基]羰基]-N-苯基-4-哌啶乙酰胺化合物312 步驟1將FMPB樹脂(120mg，0.12mmol)[購自Irori]置于3ml聚丙烯管中，并用DMF(2×1ml)洗滌。將所述樹脂懸浮于DMF(0.5ml)中，并加入原甲酸三甲酯(0.5ml)、苯胺(0.056ml，0.61mmol)、乙酸(20μl)和三乙酰氧基硼氫化鈉(129mg，0.61mmol)。室溫下攪拌所得淤漿18小時。過濾樹脂，并依次用DCM(2×1ml)、甲醇(2×1ml)、水(2×1ml)、甲醇(2×1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(4×1ml)洗滌。步驟2將得自步驟1的樹脂懸浮在DCM(1.2ml)中，加入Fmoc-(4-羧甲基)-哌啶(90mg，0.25mmol)[購自Neosystem]和DIPEA(0.13ml，0.73mmol)。攪拌所得淤漿1分鐘。隨后一次性加入氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(62mg，0.37mmol)。室溫下搖動所述溶液18小時。過濾樹脂并依次用DCM(2×1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)及DCM(4×1ml)洗滌。用25％哌啶的DMF溶液(2×1ml，每次30分鐘)將所述Fmoc保護基除去。過濾樹脂，并依次用DCM(2×1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(4×1ml)洗滌。步驟3將得自步驟2的樹脂懸浮在DCM(1.2ml)中。加入3-溴-5-三氟甲基苯甲酸(66mg，0.25mmol)和DIPEA(0.13ml，0.73mmol)。攪拌所得的淤漿1分鐘。隨后一次性加入氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(62mg，0.37mmol)。室溫下搖動所述溶液18小時。過濾樹脂并依次用DCM(2×1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(2×1ml)和DMF(2×1ml)洗滌。步驟4將得自步驟3的樹脂置于玻璃反應器中，并懸浮于DMF(1ml)中。將氮氣通過溶液鼓泡5分鐘。往正鼓泡的溶液中加入鄰甲苯基硼酸(166mg，1.2mmol)、碳酸鉀(203mg，1.5mmol)的水(200μl)溶液和四(三苯膦)合鈀(O)(15mg，0.012mmol)。攪拌所得淤漿，并在密封管中加熱至80℃18小時。
用50∶50的TFA∶DCM溶液將產物與樹脂分離。將裂解溶液蒸發，產物經半制備反相HPLC純化，使用20×100mm的J′sphere H-80YMC柱，以100∶0.1的水∶TFA至5∶95∶0.1的水∶乙腈∶TFA梯度溶液為洗脫液。將所含的洗脫液蒸發得到產物，為白色固體。
MS測試[M+1]481.2。
按照前述類似的方法，選擇適當的試劑用于上述步驟4來制備化合物316。
實施例121-[3-甲基-5-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-N-苯基-4-哌啶乙酰胺化合物304 將上述實施例11步驟2制得的樹脂置于玻璃反應器中，并懸浮于DCM(1.2ml)中。加入3-溴-5-甲基苯甲酸(54mg，0.25mmol)和DIPEA(0.13ml，0.73mmol)。攪拌所得淤漿1分鐘。隨后一次性加入氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(62mg，0.37mmol)。室溫下搖動所述溶液18小時。過濾樹脂并依次用DCM(2×1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(1ml)、甲醇(1ml)、DCM(2×1ml)和DMF(2×1ml)洗滌。
將所述樹脂懸浮在DMF(1ml)中。將氮氣通過溶液鼓泡5分鐘。往正鼓泡的溶液中加入2-乙炔基吡啶(124mg，1.2mmol)、三乙胺(50μl)、三鄰甲苯基膦(20mg)、碘化酮(I)(2.3mg)和乙酸鈀(II)(20mg)。攪拌所得淤漿，并在密封管中加熱至80℃18小時。
用50∶50的TFA∶DCM溶液將產物與樹脂分離。將裂解溶液蒸發，產物經半制備反相HPLC純化，使用20×100mm的J′sphere H-80YMC柱，以100∶0.1的水∶TFA至5∶95∶0.1的水∶乙腈∶TFA梯度溶液為洗脫液。將洗脫液蒸發得到產物，為白色固體。MS測試[M+1]438.3..按照前述類似的方法，選擇適當的試劑制備化合物306。按照前述方法制備如下表1-10所列的本發明的具體化合物。
表1
表2




表3
表4
表5

表6
表7
表8
表9
表10
實施例13體內測試-DOI搖頭模型將雄性CD-1或NIH-Swiss小鼠禁食一夜。通過經口或腹膜內(i.p.)給藥途徑，以最高為40mg/kg(經口)及最高為100mg/kg(i.p.)的劑量給予小鼠對比溶媒或受測化合物。將給藥時間記為to。在to后各個選定時間間隔(給藥后約45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時)，對各獨立小鼠組通過腹膜內給藥途徑給予1-{2，5-二甲氧基-4-碘代苯基]-2-氨基丙烷(DOI，一種已知的血清素受體型-2A激動劑)。在給予DOI后，觀察小鼠15分鐘，并在上述選定的時間間隔測量給予對比溶媒的小鼠和給予受測化合物的小鼠由所述血清素激動劑所引起的搖頭的次數。(在各個時間間隔都對各小鼠組進行測試)。最高活性時間(標記為tp)由在相同的時間間隔測量時，給予受測化合物的小鼠由DOI引起的搖頭次數與給予對比溶媒的小鼠的搖頭次數相比減少最多時的時間確定。
當給予受測化合物的小鼠由給予DOI所引起的搖頭次數相對于給予對照品的小鼠的搖頭次數在統計學上顯著減少時表明血清素神經通道具有調節作用，由此也表明化合物具有活性。
使用上述總結的方法，測定體內生物活性以選擇表11所列的本發明化合物。加星號(*)的化合物表示在雄性CD-1小鼠和NIH Swiss小鼠上同時進行實驗，所有其它的化合物使用Swiss NIH小鼠進行實驗。
表11
實施例14Senkide誘導小鼠搖頭的逆轉測量Senktide誘導小鼠搖頭的逆轉的體內試驗已經在文獻Sarau，H.M.等人，J.Pharmacol.Exp.Therapeutics(2000)，295，373-381頁中描述。
概括地說，經口服途徑(管飼法)，給予整夜禁食的NIH-Swiss小鼠(體重18-21g)不同濃度的受測化合物或溶媒。給藥45分鐘后，對所述動物皮下注射(sc)濃度為5mg/kg的Senktide。給予Senktide后，立即將所述動物隨機系于獨立的觀察室中，記錄10分鐘內搖頭的次數。給予受測化合物的動物由Senktide引起的搖頭次數少于給予溶媒的動物的搖頭次數(使用Mann-Whitney t-測試(單側檢驗法))，這表明化合物具有抗焦慮活性。
測試了本發明的代表性化合物對于Senktide誘導小鼠搖頭的逆轉，結果列于表12。
表12
活性＝經口服給予10mg/kg劑量受測化合物的動物由Senktide(5mg/kg)產生的搖頭次數顯著減少(Mann-Whitney t-測試(單側檢驗法))。
實施例15體內實驗結合SMA和EPM的實驗動物雄性Long-Evans Hooded大鼠，體重180至200g，購自CharlesRiver Inc(Portage MI)。將所述大鼠分成四組關在21至23℃的室內，采用自動的12/12小時光/暗循環。讓大鼠隨意獲得水和買來的嚙齒動物食物。在進行實驗時，大鼠的體重為220至350g。
在開始實驗的起始時刻，給予所述動物受測化合物或溶媒。給予50分鐘后，測試動物的SMA(自發運動活性)，在10分鐘內完成。在SMA實驗后，立即轉移所述大鼠進行EPM(高架十字迷宮)測試，也在10分鐘內完成。將受測化合物懸浮在含0.5％甲基纖維素的水溶媒(MC)中，并經口服給藥。自發運動活性(SMA)實驗實驗裝置包括置于主支架中心的塑料小隔間(長40.6cm、寬40.6cm及高30.5cm)。將光電檢測器(8束由前至后，8束從一側至另一側)裝入所述支架的各側以監控水平移動。所述光電元件彼此間呈直角固定，發射出彼此間隔5cm和高出底面2cm的水平紅外光束以測定水平活動，以及彼此間隔5cm和高出底面14cm的水平紅外光束以測定垂直運動。將大鼠分組(N＝8至12)。采用管飼法經口給予相當于5mL/kg劑量量的受測化合物或溶媒。給藥50分鐘后，將各大鼠裝入獨立的塑料小隔間中，花10分鐘記錄自發的探究活動。通過測定光束被中斷的次數(水平和垂直記數)來記錄大鼠的水平和垂直運動。收集數據，并自動進行原始數據分析。藥物引起的自發性水平或垂直運動活性的降低表明具有鎮靜作用。數據分析(SMA)大鼠的水平運動(HA)或垂直移動(VM，跳起)的次數明顯少于給予溶媒的大鼠的次數，由此認為受測化合物具有鎮靜作用。通過單側方差(variance)分析對給予藥物和溶媒的組(已給予溶媒或各種劑量的受測化合物)間的HA數據進行分析，以確定其統計學有效性。使用Dunnett多重比較法測試給予藥物的組與平行給予溶媒的組相比，其HA計數或VM記數的平均值的減少(p＜0.05，單側檢驗法)。如果給予受測藥物的組與平行給予溶媒的組相比由于偶然因素引起的HA和/或VM的減少的概率小于5％(p＜0.05)，則認為所述受測化合物的劑量具有鎮靜活性。Mann-Whitney T-測試用于其中數據分布為非高斯分布的情況。高架十字迷宮實驗(EPM)高架十字迷宮(EPM)是最廣泛用于測試動物焦慮的實驗。由理論基礎和藥理學響應得到的完全定量的電腦化EPM是有效的焦慮模型。EPM還具有高的生態學有效性，這是因為其測定出對與環境的相互作用產生響應的自發行為方式。
EPM測試方法以嚙齒動物對置身于開放和高的地方時的天生的厭惡感以及它們對趨觸性的先天傾向為基礎。當將大鼠置于高架十字迷宮中時，它們正常的反應是停留在迷宮的封閉臂中，并避開進入開放臂的危險。用典型或非典型抗焦慮藥治療的動物表現出進入開放臂的停留時間百分比(％時間)和/或進入次數百分比(％進入)的升高。
所用的實驗裝置包括具有等長(50cm)的兩個開放臂和兩個具有40cm高壁的臂(封閉臂)的黑色塑料迷宮，開放臂和封閉臂從中心成直角伸出，這樣同類臂彼此相對。每個高架迷宮離開地面約60cm。穿過各臂入口和迷宮中心的紅外光束檢測動物在迷宮中的探究活動。將大鼠分組(N＝8至12)，采用管飼法經口給予相當于5mL/kg劑量量的受測化合物或溶媒。對所述大鼠給藥1小時后，將其置于高架迷宮的一個開放臂中，面朝中心。當大鼠進入裝置的中心時開始測試，持續10分鐘。自動采集數據。數據分析(EPM)采用兩個參數定量受測化合物的抗焦慮活性a)如下計算的大鼠在裝置的兩個開放臂之一中的總時間的百分比(％開放臂時間)
以及b)如下計算的大鼠進入開放臂的次數與進入所有臂及中心區域的總次數的比率(％進入開放臂) 當給予受測化合物的大鼠的％開放臂時間或％進入開放臂明顯大于給予溶媒的大鼠的％開放臂時間或％進入開放臂，則認為受測化合物具有活性。通過單側檢驗的Mann-Whitney T-測試對給予藥物和溶媒的組間的數據進行分析，確定其統計學有效性。如果給予藥物的組與給予溶媒的組相比由于偶然因素引起的％開放臂時間和/或％進入開放臂增加的概率小于5％(p＜0.05)，則認為所述受測化合物的劑量具有活性。
記錄進入EPM的所有臂及中心的總次數，作為本測試的自動數據收集的一部分。所得的信息(總的進入次數)作為EPM中自發運動活性的獨立度量。在高架十字迷宮實驗中，具有鎮靜活性的化合物降低了進入的總次數。
當給予受測化合物的大鼠的總進入次數明顯少于給予溶媒的大鼠的總進入次數時，則認為受測化合物具有鎮靜活性。通過單側檢驗的Mann-Whitney T-測試對給予藥物和溶媒的組間的數據進行分析，確定其統計學有效性。如果給予藥物的組與給予溶媒的組相比由于偶然因素引起的總進入次數減少的概率小于5％(p＜0.05)，則認為所述受測化合物的劑量為化合物能產生鎮靜作用的劑量。
根據上述自發運動活性(SMA)和高架十字迷宮(EPM)程序對本發明的代表性化合物進行了測試，結果列于表13中。
表13
有活性＝經口服給予10mg/kg劑量，開放臂時間或進入開放臂在統計學上顯著提高(Mann-Whitney U-測試，p＜0.05)。
實施例16體內實驗抗嘔吐實驗按照Darmani，N.A.的Serotonin 5-HT3 receptor antagonists preventcisplatin-induced emesis in Cryptosis parvaa new experimental model ofemesis.(血清素5-HT3受體拮抗劑阻止順鉑引起的Cryptosis parva的嘔吐新的嘔吐實驗模型)，J Neural.Transm.1998，105，1143-1154中描述的方法測定受測化合物抑制鼩鼱嘔吐的功效。
在上述體內實驗中，確定化合物#10在順鉑引起的嘔吐中具有活性，即數據顯示當經皮下對鼩鼱以20mg/kg的劑量給藥時，其由順鉑引起的干嘔行為得到統計學上顯著的減少。
盡管以上說明書指出了本發明的原理，并且提供了實施例用于說明，但應當理解，本發明的實施包括在以下權利要求書及其等同物范圍內的所有通常的變化、修正和/或改進。
權利要求
1.一種式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中a為選自0至2的整數；R10選自C1-6烷基、芳基、C3-C8環烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、雜環烷基和雜環烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、環烷基、芳烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被1至4個獨立選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基或鹵代C1-6烷基磺酰基；X選自CH、C(C1-C6烷基)和N；m為選自0和1的整數；L1選自C1-C6烷基；Y1選自C(O)和C(S)；R1和R2各自獨立選自氫、C1-C6烷基、芳基、芳烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、雜環烷基和雜環烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被獨立選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、雜芳基或雜環烷基；或者，R1和R2可與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的5至6元單環結構吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基；Y2選自CH2、C(O)、C(S)和SO2；R3選自芳基、芳烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、雜環烷基、C3-C8環烷基-C1-6烷基和雜環烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被一個或多個獨立選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或-(L2)n-R4；n為選自0和1的整數；L2選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C(O)、C(S)、SO2和(A)0-1-Q-(B)0-1；其中A和B各自獨立選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基；其中Q選自NR5、O和S；其中R5選自氫、C1-C6烷基、芳基、芳烷基、C3-8環烷基、雜芳基、雜環烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、C(O)-雜芳基、C(O)-雜環烷基、SO2-C1-C6烷基、SO2-芳基、SO2-芳烷基、SO2-雜芳基、SO2-雜環烷基和-CHR6R7；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被獨立選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；其中R6和R7各自獨立選自氫、C1-6烷基、芳基、芳烷基、C3-8環烷基、雜芳基、雜環烷基、C(O)-C1-6烷基、C(O)芳基、C(O)-C3-8環烷基、C(O)-雜芳基和C(O)-雜環烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被獨立選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；R4選自芳基、芳烷基、C3-C8環烷基、雜芳基和雜環烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被獨立選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；條件是當a為0；X為CH；m為1；L1為CH2；R3為苯基；n為0和R4為苯基，其中所述苯基可任選被一個選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基，并且其中所述R4基團與R3基團對位相連時；則R1和R2各自獨立選自氫、C2-C6烷基、芳基、芳烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、雜環烷基和雜環烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被獨立選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、雜芳基或雜環烷基；或者，R1和R2可與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的5至6元單環結構吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基；另外的條件是當a為0；X為N；m為1；L1為CH2；Y2為C(O)或C(S)；n為1；L2為O；R4為苯基，其中所述苯基可任選被獨立選自以下基團的一個或多個取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；并且R1和R2各自獨立選自氫和C1-6烷基時；則R3選自芳基、芳烷基、C3-C8環烷基、除噻吩并吡啶基外的雜芳基、雜環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基和雜環烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被一個或多個獨立選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或-(L2)n-R4；另外的條件是當a為0；X為N；m為1；L1為CH2；Y2為C(O)或C(S)；n為0；R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基；并且R4為吡啶基時；則R3選自芳基、芳烷基、C3-C8環烷基、雜芳基、除噻唑烷基外的雜環烷基；C3-8環烷基-C1-6烷基和雜環烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被一個或多個獨立選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或-(L2)n-R4；另外的條件是當R1和R2各自獨立選自氫和C1-6烷基、或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基或吡咯烷基；a為0；X為N；m為1；L1為CH2；Y2為C(O)或C(S)；n為0；并且R4為苯基，其中所述苯基任選被一個或多個獨立選自以下基團的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基或硝基；則R3選自芳基、芳烷基、雜芳基、雜環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基和雜環烷基-C1-6烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被一個選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基。
2.權利要求1的具有下式的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中a為0至1；R10選自C1-4烷基和芳烷基；X選自CH、C(甲基)和N；m為選自0或1的整數；L1選自C1-C4烷基；Y1為C(O)；R1和R2各自獨立選自氫、C1-C4烷基、芳基、芳烷基、C3-C8環烷基-C1-4烷基、雜芳基和雜環烷基；其中所述芳基、芳烷基或雜芳基可任選被獨立選自以下基團的一個至兩個取代基取代鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或雜環烷基；或者，R1和R2可與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的5至6元單環結構吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基；Y2為C(O)；R3選自芳基和雜芳基；其中所述芳基和雜芳基可任選被一個至兩個獨立選自以下基團的取代基取代C1-C4烷基、三氟甲基或-(L2)n-R4；n為選自0或1的整數；L2選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和(A)0-1-Q-(B)0-1；其中A和B各自獨立選自C1-C4烷基；其中Q選自NR5、O和S；其中R5選自氫、C1-C4烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-芳基、C(O)-芳烷基、C(O)-雜芳基、C(O)-雜環烷基和-CHR6R7；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被獨立選自以下基團的一個至兩個取代基取代鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；其中R6和R7各自獨立選自氫、C1-4烷基、芳基、芳烷基、C3-8環烷基、雜芳基、雜環烷基、C(O)-C1-6烷基、C(O)芳基、C(O)-C3-8環烷基、C(O)-雜芳基和C(O)-雜環烷基；其中所述芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可任選被獨立選自以下基團的一個至兩個取代基取代鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；R4選自芳基、雜芳基和雜環烷基；其中所述芳基可任選被獨立選自以下基團的一個至兩個取代基取代鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或氨基；條件是當a為0；X為CH；m為1；L1為CH2；R3為苯基；n為0和R4為苯基，其中所述苯基可任選被一個選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或氨基，并且其中所述R4基團與R3基團對位相連時；則R1和R2各自獨立選自氫、C2-C4烷基、芳基、芳烷基、C3-C8環烷基-C1-4烷基、雜芳基和雜環烷基；其中所述芳基、芳烷基或雜芳基可任選被獨立選自以下基團的一個至兩個取代基取代鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或雜環烷基；或者，R1和R2可與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的5至6元單環結構吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基；另外的條件是當a為0；X為N；m為1；L1為CH2；Y2為C(O)；n為1；L2為O；R4為苯基，其中所述苯基可任選被獨立選自以下基團的一個至兩個取代基取代鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或氨基；并且R1和R2各自獨立選自氫和C1-4烷基時；則R3選自芳基和除噻吩并吡啶基外的雜芳基；其中所述芳基或雜芳基可任選被一個至兩個獨立選自以下基團的取代基取代C1-C4烷基、三氟甲基或-(L2)n-R4；另外的條件是當R1和R2各自獨立選自氫和C1-4烷基、或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基或吡咯烷基；a為0；X為N；m為1；L1為CH2；Y2為C(O)；n為0；并且R4為苯基，其中所述苯基任選被一個或兩個獨立選自以下基團的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或三氟甲基時；則R3選自芳基和雜芳基；其中所述芳基或雜芳基可任選被一個選自以下基團的取代基取代C1-C4烷基或三氟甲基。
3.權利要求2的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中X選自CH和N；m為1；R1選自氫和C1-C4烷基；R2選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、C3-C8環烷基-C1-4烷基和雜芳基；其中所述芳基或芳烷基可任選被獨立選自以下基團的一個至兩個取代基取代鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-C4烷基)氨基或雜環烷基；或者，R1和R2可與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的5至6元單環結構吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基；R3選自芳基和雜芳基；其中所述芳基或雜芳基可任選被選自C1-C4烷基或三氟甲基的取代基取代；L2選自C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、NH-C1-4烷基、C1-4烷基-N(C1-4烷基)-C1-4烷基和C1-4烷基-N(C(O)C1-4烷基)-C1-4烷基；條件是當a為0；X為CH；L1為CH2；R3為苯基；n為0和R4為苯基，其中所述苯基可任選被一個選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或氨基，并且其中所述R4基團與R3基團對位相連時；則R1選自氫和C2-C4烷基；R2選自C2-C4烷基、芳基、芳烷基、C3-C8環烷基-C1-4烷基和雜芳基；其中所述芳基或芳烷基可任選被獨立選自以下基團的一個至兩個取代基取代鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二(C1-C4烷基)氨基或雜環烷基；或者，R1和R2可與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的5至6元單環結構吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基。
4.權利要求3的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R10選自甲基和芐基；L1選自CH2和CH2CH2；R2選自-CH2-(3-三氟甲基苯基)、-CH2-環己基、-CH2-(3，5-二甲氧基苯基)、-CH2-(4-三氟甲基苯基)、-CH2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)、3-三氟甲氧基苯基、-CH2-(4-二甲氨基苯基)、苯基、芐基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-羥苯基、4-二甲氨基-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-吡啶基-甲基、4-嗎啉基-苯基、4-哌啶基-苯基、甲基、異丙基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-喹啉基、6-喹啉基和8-喹啉基；或者，R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的5至6元單環結構吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基；R3選自苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、4-噁唑基和3-(2-三氟甲基-呋喃基)；L2選自 2-CH2CH2、3-CH2-CH2、4-CH2-CH2、NH-CH2、CH2-N(CH3)-CH2、CH2-N(CH3)-CH2CH2、CH2-N(C(O)CH3)-CH2和CH2-N(C(O)CH3)-CH2CH2；R4選自苯基、1-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-羥苯基、2-甲基苯基、3-氨基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3，5-二(三氟甲基)苯基、1-咪唑基、2-苯并咪唑基、1-吡咯烷基、2-呋喃基和2-四氫呋喃基；條件是當a為0；X為CH；L1為CH2；R3為苯基；n為0；和R4為苯基，4-氯苯基，3-羥基苯基，2-甲基苯基，4-甲氧基苯基或3-氨基苯基；并且其中所述R4基團與R3基團對位相連時；則R1選自氫和C2-C4烷基；R2選自-CH2-(3-三氟甲基苯基)、-CH2-環己基、-CH2-(3，5-二甲氧基苯基)、-CH2-(4-三氟甲基苯基)、-CH2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)、3-三氟甲氧基苯基、-CH2-(4-二甲氨基苯基)、苯基、芐基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-羥苯基、4-二甲氨基-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-吡啶基-甲基、4-嗎啉基-苯基、4-哌啶基-苯基、異丙基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-喹啉基、6-喹啉基和8-喹啉基；或者，R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的5至6元單環結構吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基。
5.權利要求4的具有下式的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R2選自-CH2-(3-三氟甲基苯基)、-CH2-環己基、-CH2-(3，5-二甲氧基苯基)、-CH2-(4-三氟甲基苯基)、-CH2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)、-CH2-(4-二甲氨基苯基)、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羥苯基、4-甲氧基苯基、芐基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、4-(二甲氨基)-苯基、4-嗎啉基-苯基、4-吡啶基-甲基和4-哌啶基-苯基；L2選自 2-CH2CH2、3-CH2-CH2、4-CH2-CH2、NH-CH2、4-(CH2-N(CH3)-CH2)、4-(CH2-N(CH3)-CH2CH2)、4-(CH2-N(C(O)CH3)-CH2)和4-(CH2-N(C(O)CH3)CH2)；R4選自苯基、3-苯基、5-苯基、4-氯苯基、3-羥苯基、3-(2-甲基苯基)、3-(3-氨基苯基)、2-吡啶基、3-吡啶基、3-(3-吡啶基)、4-吡啶基、3-(3-噻吩基)、3，5-二(三氟甲基)苯基、1-吡咯烷基、2-呋喃基、1-萘基、2-噻吩基、1-咪唑基、2-苯并咪唑基和2-四氫呋喃基。
6.權利要求4的具有下式的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R1選自氫和甲基；R2選自異丙基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3-吡啶基、1-吡咯烷基、4-二甲氨基-苯基和4-嗎啉基-苯基；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的5至6元環結構1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-嗎啉基；R3選自苯基和3-(2-三氟甲基-呋喃基)；n為0-1的整數；L2選自 3-CH2-CH2和NH-CH2；R4選自苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和3，5-二(三氟甲基)苯基。
7.權利要求4的選自下列的化合物及其藥學上可接受的鹽N-苯基-1-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺；N-(2，4-二氟苯基)-1-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺；N-苯基-4-[2-[(E)-2-(2-吡啶基)乙烯基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；N-苯基-4-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；N-(4-羥基苯基)-1-[3-(2-吡啶基乙炔基)苯甲酰基]-4-哌啶乙酰胺。
8.權利要求4的具有下式的化合物及其藥學上可接受的鹽 X選自CH和N；R2選自苯基、4-羥基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基和2，4-二氟苯基；L2選自 4-(CH2-N(CH3)-CH2CH2)、4-(CH2-N(CH3)-CH2)和3-NH-CH2；R4選自2-吡啶基、4-吡啶基、4-吡咯烷基、2-呋喃基、1-萘基和3，5-二(三氟甲基)苯基。
9.權利要求8的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；R2為苯基；L2為 R4為2-吡啶基。
10.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括藥學上可接受的載體和權利要求1的化合物。
11.一種藥物組合物，所述藥物組合物通過混合權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體得到。
12.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括混合權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
13.一種治療待醫患者的神經系統疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求1的化合物。
14.權利要求10的方法，其中所述神經系統疾病選自抑郁癥、癡呆、精神分裂癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、嘔吐、急性疼痛、神經病性疼痛、瘙癢、偏頭痛和運動障礙。
15.一種治療待醫患者的神經系統疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求10的組合物。
16.一種治療待醫患者的選自抑郁癥和焦慮癥的神經系統疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求1的化合物。
17.一種治療待醫患者的選自抑郁癥和焦慮癥的神經系統疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求10的藥物組合物。
18.一種治療待醫患者的選自抑郁癥和焦慮癥的神經系統疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求9的化合物。
全文摘要
通式的新型的酰胺烷基哌啶和酰胺烷基哌嗪衍生物，其中所有變量如說明書中定義。所述化合物可用于治療各種疾病，如抑郁癥、癡呆、精神分裂癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、嘔吐、急性疼痛或神經病性疼痛、瘙癢、偏頭痛和運動障礙。
文檔編號C07D413/14GK1483030SQ01821393
公開日2004年3月17日 申請日期2001年10月23日 優先權日2000年10月27日
發明者C·P·科爾迪克, A·B·雷茨, S·J·科爾茨, C·羅, K·潘, M·H·帕克, C P 科爾迪克, 帕克, 科爾茨, 雷茨 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司