專利名稱：光學活性蒽環靈的合成方法
技術領域：
本申請涉及光學活性蒽環靈(anthracyclines)的合成方法，其中包括關鍵的光學活性中間體(R)2-乙酰-2-異羥基-1，2，3，4-四氫化萘5，8-二烷氧，如式l所示。 其中R＝C1-3烷基，優選甲基。它是由5，8-二烷氧基-3，4-二氫萘經過酰化，不對稱二羥基化，形成酰氯，再脫氯化氫，最后水解制備而成的。
本申請還涉及中間體式V和式VI化合物 其對映體過量大于95％。
其中R1＝H，OH，OCH3；R2＝H，OH；R3＝X，Y或Z，其中 具有上述性質的已知式VIII化合物有，例如道諾霉素((如式VIII所示，其中R1＝OCH3，R2＝H，R3＝X)，阿霉素(如式VIII所示，其中R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝X)，I’Hydrarubicin((如式VIII所示，其中R1＝H，R2＝H，R3＝X)，eI’表阿霉素(如式VIII所示，其中R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝Y)，或者是EP721456中記載的化合物，特別是其中R1＝H，R2＝OH，R3＝Z的式VIII化合物，目前這個二糖蒽環靈化合物正在臨床開發。
合成式VIII蒽環靈化合物需要多個步驟，這種合成通常是以式I光學活性四氫化萘作為起始物，該物質是由鄰苯二甲酸酐或其衍生物，如二氯鄰苯二甲酰或氯甲酯鄰苯二甲酰，經過弗瑞德-克來福特反應，然后環化得到的。由此得到的四環化合物在13-氧代的位置上有乙烯甘油保護，其7位被溴化，并可通過已知方法形成7-OH衍生物(已知的方法參見阿肯蒙等人，Experientia，1978，34，1255；王等人，加拿大化學雜志，1971，49，2712；斯旺頓等人，四面體，1984，40，4625)。去保護后，式VII蒽環靈酮(anthracyclinone)(其中R2＝H)化合物被用作制備萘環化合物，或者是根據已知的方法形成一個14酰氧基衍生物(如式VII所示的化合物，其中R2＝O-酰基)。然后，如文獻(參見阿肯蒙等人，Experientia，1978，34，1255；泰若使瑪等人，日本化學會公報，1986，59，423)記載的方法，式VII化合物和被保護的單糖或雙糖反應成苷，然后如在EP……6中所述，脫去保護就可得到式VIII蒽環靈化合物。
在上述方法中，或者在其他包括中間體四氫化萘的類似方法中，關鍵的中間體是如上定義的式I四氫化萘化合物。
這個AB合成子(王等人，加拿大化學雜志，1971，49，2712)能形成相應的式VII光學活性蒽環靈酮化合物，在該化合物中R1＝H，OH，OCH3，且R2＝H，OH，O-酰基，其中酰基基團選自甲酰基，乙酰基，單，雙或三氯乙酰基，優選乙酰基。 如上所述，該化合物最終將形成目的產物蒽環靈化合物。
由于只有具有(S)構型的蒽環靈酮化合物在C-9位材會顯示出抗腫瘤活性，所以蒽環靈酮C-9位的立體化學性質對這些化合物的生物活性是非常重要的。
因此，很顯然的，式I所示的中間體化合物四氫化萘也必定具有相同的立體化學性質(例如一個絕對構型R)。
式I四氫化萘由常規的方法制備。根據文獻記載，作為一個外消旋混合物，四氫化萘是由2-乙酰基-5，8-二甲氧基四氫化萘III，在C-2位在氧氣的存在的條件下，用叔-丁醇鉀/叔-丁醇羥化后“原位”(“insitu”)還原得到的，(王等人，加拿大化學雜志，1971，49，2712；賈得那等人，有機化學雜志，1968，33，3294)。
化合物III是由5，8-二甲氧基-3，4-二氫化萘II和N-N-二苯乙酰胺-POCl3，在Vilsmeier-Haack反應條件下反應，然后進行雙鍵還原而得到的，其產率很低。
一些嘗試酰化化合物II的方法已被報道，但是全都失敗了(RamaRao等人，印度化學雜志，1985，24B，697)。
其他的式III化合物的由以下4步合成，其產率大約為50％由5，8-二酰氧基-3，4-二氫化萘和乙酰氯/AlCl3反應，形成氯乙酰基衍生物，然后和LiCl反應脫去氯化氫，水解，再在“原位”(“in situ”)甲基化(Russell等人，化學協會化學通訊雜志，1983，994)。
文獻報道的另一種獲得母體化合物III的反應途徑包括五個步驟其中以5，8-二羥基-1，4-二氫萘作為起始物，總產率大約為50％(Giles等人，南非化學雜志，1990，43，87)。
而后外消旋四氫化萘I可通過常規方法，即由非對映異構體席夫堿，在(-)-1-苯基乙胺乙酰側鏈上進行外消旋拆分就可轉化成純的對映異構體化合物(Arcamone等人，BP 02691/75，1975)。其它的純對映異構體化合物是通過Sharpless氏不對稱環氧化作用由動力學拆分，然后氧化由還原2-乙酰基-5，8-二甲氧基-3，4二氫萘所得到的烯丙基乙醇，而得到的(Sharpless等人，J.Am.Chem.Soc.1981，103，6237)。另一種獲得光學活性純四氫化萘的方法包括，立體選擇性還原外消旋物質和發面酵母(bakers’yeast)，制成非對映異構體二醇混合物，然后再進行色譜拆分和氧化還原反應(Terashima等人，化學和藥學通報，1984，32，4328)。
四氫化萘I的不對稱合成是由母體化合物III，通過M.Nakaiima等人，四面體，1993，49，10807記載的對映異構選擇性二羥基化反應開始合成的，但是，其中有一些步驟和最后過量的四氫化萘I，化學量的四氧化鋨的特殊應用(代替了催化量)，以及貴重手性胺在-110℃下的應用(通常是化學量)，這些使得這個合成反應難以在工業上應用。
文獻報道的AB合成子的其他不對稱合成方法，使用了手性化合物或者包含手性衍生化合物的天然物質，但是，所有的這些合成都非常復雜，而且不適于工業應用(Krohn，Angew.Chem.國際英文版，1986，25，790)。
發明總述本發明敘述了如上定義的式VIII蒽環靈化合物的制備過程，其中如上定義的式I光學活性四氫化萘是由5，8-二烷氧基-3，4-二氫化萘II作為起始物經過立體選擇制備的，這與應用拆分外消旋混合物的方法來制備恰恰相反，該拆分方法不僅難于操作，而且產率低于30％。本申請所用的方法的優點在于，提供了關鍵的中間體化合物I，這不僅使其產率遠遠高于文獻的報道，而且在工業上也便于應用。
特別是，盡管由于產率低，所以文獻報道均沒理想的成果以及令人滿意的結果，但是，酰化式II化合物(Rama Rao等人，印度化學雜志，1985，24B，697，Russell等人，化學協會化學通報雜志，1983，994，Giles等人，南非化學雜志，1990，43，87)，5，8-二烷氧基-3，4-二氫化萘(式II化合物，其中R是C1-3烷基基團，優選甲基)，可以在酰氯和三氯化鋁的存在下，令人驚奇的只通過一步酰化反應，就能形成相應的酰化衍生物III。此外，這種改進性的應用，也就是提供不飽和酰化衍生物的對映異構選擇性催化二羥基化的反應過程(Sharpless等人，化學綜述。1994，94，2483)，在獲得光學活性二醇化合物IV的制備過程中，能得到一個好的產率。然后，經過Sharpless反應(Sharpless等人，四面體，1992，48，10515)和脫鹵化過程以及一些已知方法，該化合物就轉變成相應的1-氯-2-乙酰-衍生物，例如通過催化氫化反應，或者在錫以及游離基母體化合物的存在下，再或者通過催化還原反應就能直接脫羥基。最后經過酯基團的水解反應能得到式I化合物，該反應產率優良，而且旋光純度高。發明詳述在流程圖I中記敘了獲得式I四氫化萘化合物的過程，其中R＝CH3。在這個過程中，初始產物是5，8-二甲氧基-3，4-二氫化萘II，它是由丁二烯和對-醌經過已知方法制備得到的(Fieser等人，美國化學會雜志，1948，70，3151)。
盡管文獻報道的酰化式II化合物的嘗試由于產率低，因此都沒有成效或者沒有另人滿意的結果，但是5，8-二甲氧基-3，4-二氫化萘II在過量三氯化鋁的存在下，在-35℃-25℃，優選0℃，經過乙酰氯處理，優選5-9摩爾三氯化鋁對1摩爾乙酰氯。然后，經常用的后處理和乙酸乙酯結晶反應之后，產物2-乙酰-5，8-二甲氧基-3，4-二氫化萘的產率高于70％。
式III化合物是通過Sharpless不對稱二羥基化反應，立體選擇性地得到式IV二醇化合物，該方法記載在制備其它烯烴化合物的文獻中(Sharpless等人，化學綜述，1994，94，2483)。在這個步驟中該反應所用的反應劑是AD-mixα(奧爾德利希目錄，反應劑39275-8，參見有機化學雜志1992，57，2768)，然后進一步加入鋨鹽(K2OsO2(OH)4)和甲磺酰胺。
鋨鹽對于底物來說通常是催化量的。這個反應在低溫-4e+20℃下進行，優選0℃，產率為70％，其中對映異構體過量高于95％。
光學活性式IV二醇化合物，在酸催化劑的作用下，用三甲基氯乙酸酯(trimethylortoacetate)進行反應，在“原位”(“in situ”)形成環化中間體，轉化成氯乙酸酯，然后根據文獻記載的對個別二醇的處理方法，再用三甲硅烷氯化物處理(Sharpless等人，四面體，1992，48，10515)。
這個步驟的產率高于80％。
可以通過光化學處理，或者在三丁基錫氫化物和游離基母體化合物的存在下，例如AIBN或BPO，經過熱處理，或催化氫化就可將氯乙酸酯還原成式VI乙酸酯化合物。
其產率高于80％。
可以通過催化還原式IV二醇化合物直接得到乙酸酯化合物。
乙酸酯的水解可以通過離子交換樹脂進行，其產率是定量的。其他已知的乙酸酯的水解方法是，用甲醇鈉或氫氧化鈉進行處理。
據流程圖I所述的過程，用相應的起始物，可以很容易地合成所有式I所代表的化合物。
因此，本發明的一個目的產物四氫化萘I，是經過4-5個步驟制備得到，其總產率遠遠高于已知方法的報道。
此外，如上所述的反應條件，使得這個合成過程可以在工業范圍內得以應用。接下來的合成步驟是，根據文獻的記載將蒽環靈酮轉變成最終的蒽環靈化合物。
根據如下所述的實施例可以更好的理解本發明所述的合成過程，這個過程如流程圖I所示，例如制備式I四氫化萘化合物，其中R＝CH3。實施例1式III的合成在氮氣流的存在下，向三氯化鋁(449g)在二氯甲烷(2l)的混懸液中，在0℃下滴加乙酰氯(380ml)。30分鐘后，在0℃的條件下進行攪拌，將5，8-二甲氧基-3，4-二氫化萘II(80g)的二氯甲烷(2.5l)溶液緩慢滴加到溶液中。0℃下攪拌30分鐘后，將混合物用冰水解。分離有機相后，用1N(3×6l)的HCl，水(3×4l)，鹽水(2×4l)洗滌，并在40℃的條件下蒸發溶劑，得到黃色的固體殘渣(98g)。經乙酸乙酯回流結晶后，即可得到71g式III化合物。
產率為73％。
1H NMR(CDCl3)2.44(s，3H，H10)；2.53(m，2H，H6)；2.80(m，2H，H5)；3.30，3.84(2s，6H，OCH3)；6.75(dd，2H，H2+H3)；7.81(m，1H，H8)；13C NMR(CDCl3)19.9，20.5(C5，C6)；25.3(C10)；55.9，56.1(OCH3)；108.5，113.2(C2，C3)；122.6，127.2(C4a，C8a)；131.5(C8)；137.2(C7)；150.4，151.0(C1，C4)；198.8(C9).
薄層色譜r.f.0.80(石油醚/乙酸乙酯＝80/20).
HPLCr.t.＝8.9min(條件Lichrospher 100 RP 18(5μm，250×4mm)CH3CN/H2O+0.1％TFA＝60/40；1ml/min；λ＝214nm；20μl的1mg/10ml溶液)實施例2式IV的合成向ADmix-α(600g)和K2OsO2(OH)4(1g)的水(2l)溶液中，加入叔-丁醇(2.15l)，甲磺酰胺(40.7g)和碳酸氫鈉(109g)。攪拌混合物即可得到最終的固體物質溶液，在0℃下冷卻，加入4-乙酰基-3，4-二氫化萘(100g)，并強力攪拌96小時。
前體化合物的反應完成后，經過薄層色譜檢驗(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)，一部分一部分地加入630g二亞硫酸鈉，攪拌1小時后，加入41乙酸乙酯并進行相分離。
有機相用1N(1×2l)的NaOH，H2O(1×2l)洗滌，并在真空下揮發溶劑。
將得到的固體物質溶解在750mlCH2Cl2中，并用K2SO4(4×200ml)飽和的3％H2SO4溶液，NaHCO3s.s.(1×300ml)和水(1×300ml)對上述溶液進行提取。
有機相在無水MgSO4中干燥，并在真空中蒸發溶劑，得到固體殘余物。
將此產物在乙酸乙酯/環己烷＝1/1中結晶，過濾并在真空下干燥。
可獲得78.7g結晶固體物質，產率為70.5％。
1H NMR(CDCl3)1.87(m，2H，H6)；2.38(s，3H，H10)；2.79(m，2H，H5)；3.78，3.84(2s，6H，OCH3)；3.81(m，1H，H8)；4.87(d，1H，OH8)；5.29(s，1H，OH7)；6.71(s，2H，H2+H3).
13C NMR(CDCl3)19.1(C10)；25.8(C5)；28.7(C6)；55.7，55.7(OCH3)；68.5(C8)；78.7(C7)；108.0，108.8(C2，C3)；125.8，127.1(C4a，C8a)；151.1，152.3(C1，C4)；214.2(C9).
薄層色譜r.f.0.25(石油醚/乙酸乙酯＝80/20).
HPLCr.t.＝4.1min(條件Lichrospher 100 RP 18(5μm)，250×4mmCH3CN/H2O+0.1％TFA＝50/50；1ml/min；λ＝214nm；20μl的2.8mg/10ml溶液)e.e.＝98％，由手性HPLC確定(條件Chiralcel OD 250×4.6mm；正己烷/乙醇＝90/10；1ml/min；λ＝214nm；20μl的1.3mg/10ml溶液)m.p.＝141-143℃[α]D25＝-21.9°(c＝1.0，CHCl3)實施例3式V的合成在氮氣流的存在下，向二醇(77g)在二氯甲烷(600ml)的溶液中，加入trimethylortoacetate(59.3ml)和piridinium甲苯-4-磺酸鹽(2g)，將此溶液在室溫下攪拌24小時。真空蒸發溶劑，得到固體剩余物。
將此固體物質溶解在二氯甲烷(600ml)中，在氮氣中存在下，加入三甲硅烷氯化物(65ml)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，真空蒸發溶劑后，用環己烷(400ml)處理，強力攪拌3小時。
過濾得到固體物質，并在真空中干燥。
可得到98.1g的目的產物(定量產率)。
1H NMR(CDCl3)1.96(s，3H，H10)；1.97-3.15(m，4H，H5+H6)；2.43(s，3H，H12)；3.81，3.87(2s，6H，OCH3)；5.35(d，1H，H8)；6.76(dd，2H，H2+H3)；13C NMR(CDCl3)19.6(C11)；20.2，20.5(C5，C6)；26.3(C12)；52.9(C8)；55.6，56.0(OCH3)；82.9(C7)；108.3，110.1(C2，C3)；123.2，125.4(C4a，C8a)；150.7，151.6(C1，C4)；169.6(C11)；204.2(C9).
薄層色譜r.f.0.55(石油醚/乙酸乙酯＝75/25).
m.p.＝128-138℃[α]D25＝-16.2°(c＝1.0，CH2Cl2)實施例4式VI的合成向氯乙酸酯(97.3g)在甲苯(2l)的溶液中，在氮氣流的存在下加入AIBN(1.5g)，三丁基錫氯化物(225ml)。得到的混合物在200瓦特鎢燈照射下攪拌24小時，然后用500ml水提取。分離有機相，干燥，并在真空中蒸發溶劑。剩余物在攪拌中用環己烷(500ml)處理，過濾，并于40℃下真空干燥。
得到67.8g白色固體目的產物。
產率80.3％。
1H NMR(CDCl3)1.95，2.50(2m，2H，H6)；2.05(1.3H，H10)；2.22(1，3H，H12)；2.40，2.90(2m，2H，H5)；3.00(dd，2H，H8)3.77，3.80(2s，6H，OCH3)；6.66(m，2H，H2+H3).
13C NMR(CDCl3)19.5，21.0(C5，C6)；24.0(C10)；26.7(C12)；30.2(C8)；55.6，55.5(OCH3)；83.6(C7)；107.0，107.2(C2，C3)；122.7，125.1(C4a，C8a)；150.9，151.4(C1，C4)；170.5(C11)；206.5(C9).
薄層色譜r.f.0.28(石油醚/乙酸乙酯＝95/5).
HPLCr.t.＝7.4min(條件Lichrospher 100 RP 18(5μm)250×4mm，CH3CN/H2O+0.1％TFA＝60/40；1ml/min；λ＝214nm；20μl1.2mg/10ml的溶液)m.p.＝110-118℃[α]D25-46.3°(c＝1.0，CHCl3)實施例5式I的合成向乙酸酯(66g)的甲醇(5l)溶液中加入預先用30％NaOH(8×400ml)激活的Amberlite IRA-400樹脂(OH)(183ml)，用水(5×400ml)洗脫，并加入甲醇(4×400ml)。將反應得到的混合物在室溫下攪拌一夜。過濾除去樹脂后，在真空下蒸發溶劑，從環己烷/乙酸乙酯中結晶后得到固體剩余物，然后過濾，干燥，即可得到目的產物51.85g。
產率92％。
1H NMR(CDCl3)1.89(m，2H，H6)；2.33(s，3H，H10)；2.91(m，4H，H5+H8)；3.65(s，1H，OH)；3.77，3.80(2s，6H，OCH3)；6.66(s，2H，H2+H3).
13C NMR(CDCl3)19.2(C5)；23.9(C10)；29.7，32.4(C6，C8)；55.5，55.6(OCH3)；76.4(C7)；107.0，107.4(C2，C3)；122.7，125.5(C4a，C8a)；151.1，151.6(C1，C4)；212.3(C9).
薄層色譜r.f.0.27(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)。
HPLCr.t.＝5.9min(條件Lichrospher 100 RP 18(5μm)250×4 mm，CH3CN/H2O+0.1％TFA＝50/50；1ml/min；λ＝214nm；20μl的2.5mg/ml溶液)e.e.＝＞99％，由手性HPLC確定(條件Chiralcel OD 250×4.6mm；正己烷/乙醇＝90/10；1ml/min；λ＝214nm；20μl的1.35mg/10ml溶液)m.p.126-129℃[α]D25＝-46.2°(c＝1.0，CHCl3)流程圖I
權利要求
1.式VIII蒽環靈化合物的制備方法 其中R1＝H，OH，OCH3；R2＝H，OH；R3＝X，Y或Z，其中 包括形成式(I)中間體 其中R＝C1-3烷基，其特征在于，所述的式(I)中間體化合物由式(II)5，8-二烷氧基-3，4-二氫化萘作為起始物制備 其中R＝C1-3烷基
2.如權利要求1所述的制備方法，其中a)如權利要求1所述的式II 5，8-二烷氧基-3，4-二氫化萘，經一步酰化反應即可形成相應的酰基衍生物(III)， 其中R＝C1-3烷基b)式(III)酰基衍生物經過對映異構選擇性羥基化反應形成式(IV)二醇化合物 其中R＝C1-3烷基它是由如權利要求1定義的式(I)四氫化萘，通過已知方法制備的，c)如上所述的四氫化萘轉變成式VII蒽環靈酮化合物 其中R1＝H，OH，OCH3，R2＝H，OH，O-酰基，其中酰基基團選自甲酰基，乙酰基，單，雙或三氯乙酰基，利用已知技術，這個化合物最終將形成如權利要求1定義的式VIII蒽環靈化合物。
3.如權利要求2所述的方法，其中R＝甲基，R2＝乙酰基。
4.如權利要求2和3所述的方法，其中式(II)酰化為式(III)的過程是在-35℃至+25℃的溫度下，在過量三氯化鋁的存在下，于乙酰氯中進行的。
5.如權利要求4所述的方法，其中酰化反應在0℃下進行。
6.如權利要求1-5所述的方法，其中步驟b)所述的對映異構選擇性二羥基化反應，是通過用反應物AD-mixα的催化量的鋨，并進一步加入鋨鹽和甲磺酰胺來實現的。
7.如權利要求6所述的方法，其中所用的鋨鹽是K2OsO2(OH)4。
8.如權利要求7所述的方法，其中反應在-4-+20℃的溫度下進行。
9.如權利要求8所述的方法，其中反應在0℃下進行。
10權利要求1-9所述的方法，其中式(VIII)蒽環靈化合物是道諾霉素(如式VIII所示，其中R1＝OCH3，R2＝H，R3＝X)，阿霉素(如式VIII所示，其中R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝X)，I’Hydrarubicin(如式VIII所示，其中R1＝H，R2＝H，R3＝X)，I’表阿霉素(如式VIII所示，其中R1＝OCH3，R2＝OH，R3＝Y)，或者是式VIII四環化合物，其中R1＝H.R2＝OH，R3＝Z，其中X，Y和Z如權利要求1所定義。
11.光學活性式V化合物
12.光學活性式VI化合物
全文摘要
本申請記載了光學活性蒽環靈的合成方法，該方法的特征在于存在關鍵的中間體－(R)2－羥基－1，2，3，4－四氫萘，它由5，8－二烷氧基－3，4－二氫萘經過酰化、不對稱二羥基化，形成酰氯，然后脫氯化氫，最后經水解制備而成。
文檔編號C07H15/252GK1474827SQ01819038
公開日2004年2月11日 申請日期2001年11月15日 優先權日2000年11月16日
發明者C·迪巴格諾, F·迪拉塔, A·拉馬西奧蒂, P·克羅蒂, C 迪巴格諾, 砦靼碌, 薜 申請人:梅納利尼研究所股份公司