專利名稱：新咪唑衍生物、其制備方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物，尤其是，一種對甾族化合物C17，20-裂解酶具有抑制活性的新稠合咪唑衍生物及其鹽和其前藥以及含有所述咪唑衍生物的藥物組合物。本發明還涉及使用旋光拆分劑由新稠合咪唑衍生物的旋光異構體混合物制備旋光化合物的方法并涉及在該方法中制得的非對映異構體鹽。本發明進一步涉及能有效合成新咪唑或稠合咪唑衍生物的旋光化合物的不對稱合成方法。
背景技術：
雄激素和雌激素，即性激素，表現出包括細胞分化和增殖在內的多種多樣生理活性。另一方面，現已清楚，在某些疾病中，雄激素和雌激素起惡化因子作用。已知，甾族化合物C17，20-裂解酶對體內雄激素生物合成的最后階段起作用。也就是說，通過甾族化合物C17，20-裂解酶使用由膽固醇產生的17-羥孕烯醇酮和17-羥孕酮作為底物來生產脫氫異雄甾酮和雄甾烯二酮。因此，抑制甾族化合物C17，20-裂解酶的藥劑可抑制雄激素的產生和抑制以雄激素作為底物而合成的雌激素的產生。這種藥劑可用于預防和治療雄激素和雌激素為惡化因子的疾病。雄激素和雌激素是惡化因子的疾病的實例包括前列腺癌、前列腺肥大、女子男性化、多毛癥、男人型脫發、男性嬰兒早熟、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、乳腺病、子宮肌瘤、子宮內膜異位、子宮的子宮內膜異位和多囊卵巢綜合癥等。
甾類化合物和非甾類化合物已被認為是甾族化合物C17，20-裂解酶抑制劑。例如，在W092/15404、WO93/20097、EP-A-288053和EP-A-413270等中公開了甾類化合物。作為非甾類化合物，例如，JP-A-64-85975公開了(1H-咪唑-1-基)甲基-取代的苯并咪唑衍生物，WO94/27989、WO96/14090和WO97/00257公開了咔唑衍生物，WO95/09157公開了吡咯衍生物，US5,491,161公開了1H-苯并咪唑衍生物和WO99/18075公開了二氫萘衍生物。
一般而言，當藥物制劑中含有的作為活性組分的化合物具有旋光異構體時，根據旋光異構體的不同，其藥理學作用和藥物動力學可以不同。在這種情況下，僅有其中一種旋光異構體被用作活性組分來達到加強活性的目的，以降低劑量或避免不期望的副作用等。為此，需要一種有效地選擇性制備旋光化合物的方法，其中最適當的方法是通過使用旋光柱填料的液相色譜進行外消旋體的旋光拆分。當目標化合物是堿性或酸性化合物時，旋光拆分包括使用旋光酸或胺，通過酸-堿反應形成非對映異構體鹽，并基于二者性質差異將形成的鹽分離，這種旋光拆分方法是眾所周知的一種工業方法，因為該方法比較容易獲得高旋光純度并能進行大規模生產。
此處使用的旋光性酸或胺全部作為旋光拆分劑報道。酒石酸一酰苯胺是其中一種酸性旋光拆分劑，是已知的能有效用于許多堿性化合物的旋光拆分的旋光拆分劑[J.Org.Chem.，33，3993(1968)、JP-A-50-41870、JP-A-51-54566、JP-A-61-7238、JP-A-4-108773、JP-A-5-32620、JP-A-6-100502、JP-A-6-107602和JP-A-6-107604等]。通過在，例如，J.Am.Chem.Soc.，70，1352(1948)；J.Org.Chem.，33，3993(1968)；JP-A-10-218847和JP-A-2001-89431等中公開的方法，可以制得酒石酸一酰苯胺衍生物。
發明概述迄今為止，尚未得到適用于臨床實踐的甾族化合物C17，20-裂解酶抑制劑，需要對能非常有效地用作藥物的甾族化合物C17，20-裂解酶抑制劑進行早期開發。因此，本發明的目的是提供一種用作藥物的有效甾族化合物C17，20-裂解酶抑制劑和用作所述抑制劑的活性組分的化合物。本發明的目的還在于提供一種從旋光異構體混合物有效分離出預計高效的高旋光純度化合物的方法，并通過該分離方法提供一種旋光化合物。本發明的目的還在于提供一種能有效合成所需旋光異構體的方法。
本發明的發明人進行了深入研究，試圖發現一種優良的甾族化合物C17，20-裂解酶抑制劑，并找到了式(I)化合物，基于其獨特的化學結構，該化合物出乎意料地具有優良的藥物用途，特別是具有優異的甾族化合物C17，20-裂解酶抑制活性，并具有較低毒性和作為藥品的良好特性。而且，他們還發現了一種通過使用旋光酸，從式(I)化合物的旋光異構體混合物中分離出旋光化合物的方法，基于上述發現完成了本發明。
因此，本發明提供了[1]下式化合物或其鹽， 其中n是1-3的整數；和Ar是任選被取代的芳環。[2]上述[1]的化合物，其中，Ar是任選被取代的單環或雙環芳稠環。[3]上述[1]的化合物，其中，Ar是任選被取代的由5-10個原子構成的芳環，所述5-10個原子中包括0-4個作為成環原子的雜原子，所述芳環通過碳原子與式(I)中的稠合咪唑環相連。[4]上述[1]的化合物，其中，Ar是下式基團， 其中，m1是1-4的整數，m2是0-3的整數，R1和R2可相同或不同，各自獨立地是氫原子、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、酰基、鹵原子或任選被取代的烴基；下式(2)基團， 其中m3是1-5的整數，m4是0-4整數，R3和R4可相同或不同，且各自獨立地是氫原子、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、酰基、鹵原子或任選被取代的烴基；或下式(3)基團， 其中m5是1-4整數，R5是氫原子、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、酰基、鹵原子或任選被取代的烴基。[5]上述[1]的化合物，其中，Ar是下式基團， 其中，R6和R7可相同或不同，且各自獨立地是氫原子或低級烷基；或下式基團， 其中，m4是0-4整數，R3和R4可相同或不同，且各自獨立地是氫原子、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、酰基、鹵原子或任選被取代的烴基。[6]上述[1]的化合物，其中，Ar下式基團， 其中R6和R7可相同或不同，且各自獨立地是氫原子或低級烷基。[7]上述[1]的化合物，其中，式(I)化合物選自下述化合物(±)-7-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺、(±)-N-乙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-異丙基-2-萘甲酰胺，和(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺。[8]上述[1]的化合物，其是空間構型為S構型的對映異構體。[9]上述[1]的化合物，其是空間構型為R構型的對映異構體。[10]上述[1]的化合物，其中，式(I)化合物選自下述化合物(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺，和(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺。[11]上述[1]的化合物，其中，式(I)化合物選自下述化合物(+)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(+)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺、(-)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺、(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺，和(-)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺。[12]上述[1]-[11]化合物的前藥。[13]含有上述[1]-[12]化合物或其前藥的藥物組合物。[14]上述[13]的藥物組合物，其是甾族化合物C17，20-裂解酶抑制劑。[15]上述[13]的藥物組合物，其是抗腫瘤劑。[16]上述[13]的藥物組合物，其是用于預防或治療乳腺癌或前列腺癌的藥劑。[17]含有上述[1]-[12]的化合物或其前藥作為活性組分的用于降低雄激素的試劑，該試劑與LHRH受體調制劑聯合使用。[18]一種制備下式化合物或其鹽的方法， 其中，Ar是任選被取代的芳環，n是1-3整數，所述方法包括在金屬或金屬化合物存在下，將下式化合物或其鹽， 其中n定義同上，與下式化合物或其鹽反應，Ar-X (III)其中，X是離去基團且Ar定義同上。[19]一種制備下式化合物或其鹽的方法， 其中，Ar是任選被取代的芳環，n是1-3整數，所述方法包括將下式化合物或其鹽與金屬化合物或金屬反應，Ar-X′ (III′)其中，X’是氫原子或離去基團和Ar定義同上，然后再與下式化合物或其鹽反應， 其中，n定義同上。[20]一種制備式(I-1)化合物或其鹽的旋光化合物的方法，該方法包括將下式化合物的旋光異構體混合物， 其中n是1-3的整數，m1是1-4的整數，m2是0-3的整數，R1和R2可相同或不同，且各自獨立地是氫原子、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、酰基、鹵原子或任選被取代的烴基，和*表示不對稱碳原子的位置，與下式化合物的旋光化合物反應， 其中每個R9可相同或不同，且各自獨立地是氫原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，羥基，硝基，諸如氟、氯、溴、碘的鹵原子等，R9在苯環的任意位置進行取代，m6是0-3整數和*表示不對稱碳原子的位置，得到非對映體鹽，分離得到的非對映體鹽，分離出式(I-1)化合物的旋光化合物。[21]上述[20]的方法，其中式(IV)化合物是下式的酒石酸一酰苯胺 其中*表示不對稱碳原子的位置。[22]上述[20]的方法，其中式(I-1)的旋光異構體混合物是用下式表示的旋光異構體混合物， 其中，n是1-3整數，R6和R7可相同或不同，且各自獨立地是氫原子或低級烷基，*表示不對稱碳原子的位置。[23]式(I-1)化合物和式(IV)化合物的非對映體鹽。[24]式(I-2)化合物和式(IV)化合物的非對映體鹽。[25]6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和旋光酒石酸一酰苯胺的非對映體鹽。[26](+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺的鹽。[27]含有式(I-1)化合物的旋光化合物作為活性組分的藥物組合物。[28]一種制備下式旋光化合物的方法， 其中，R是保護基團，Ar是任選被取代的芳環，R’是具有1-6碳原子的低級烷基或是芳烷基，所述方法包括在手性配體存在下，將下式化合物或其鹽， 其中，各個符號的定義同上，與下式化合物反應， 其中，Y是鹵原子，R’定義同上。[29]上述[28]的制備方法，其中手性配體是金雞納生物堿。[30]下式化合物或其鹽， 其中，R6和R7可相同或不同，且各自獨立地是氫原子或低級烷基，R保護基團。[31]下式化合物或其鹽， 其中，R6和R7可相同或不同，且各自獨立地是氫原子或低級烷基，R是保護基團，R是具有1-6個碳原子的低級烷基或是芳烷基。[32]一種制備下式化合物或其鹽的方法， 其中Ar是任選被取代的芳環，所述方法包括將下式化合物或其鹽進行環化反應， 其中，R是保護基團，Q是離去基團和Ar定義同上。
發明詳述在本說明書中，各結構式中的每個符號的定義如下。
n是1-3的整數，優選為1。
m1是1-4的整數，優選為1或2，特別優選為1。
m2是0-3的整數，優選為0或1，特別優選為0。
m3是1-5的整數，優選為1-3，特別優選為1。
m4是0-4的整數，優選為0或1，特別優選為0。
m5是1-4的整數，優選為1或2，特別優選為1。
m6是0-3的整數，優選為0或1，特別優選為0。
由R1、R2、R3、R4和R5表示的任選被取代的羥基的實例是未取代的羥基、低級烷氧基(例如，諸如甲氧基、乙氧基和丙氧基的C1-4烷氧基)、低級烷酰氧基(例如，諸如乙酰氧基和丙酰氧基的C1-4烷酰氧基)、任選取代的氨基甲酰氧基(例如，未取代的氨基甲酰氧基和被1或2個C1-4烷基取代的氨基甲酰氧基，如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基和乙基甲基氨基甲酰氧基等)等。
由R1、R2、R3、R4和R5表示的任選被取代的巰基的實例是未取代的巰基、低級烷硫基(例如，諸如甲硫基、乙硫基和丙硫基的C1-4烷硫基)、低級烷酰硫基(例如，諸如乙酰硫基和丙酰硫基的C1-4烷酰硫基)等。
由R1、R2、R3、R4和R5表示的任選被取代的氨基的實例是未取代的氨基、低級烷基氨基(例如，諸如甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基的C1-4烷基氨基)、二(低級烷基)氨基(例如，諸如二甲基氨基和二乙基氨基的二(C1-4烷基)氨基)、C1-4烷酰基氨基(例如，乙酰基氨基和丙酰基氨基等)等。
由R1、R2、R3、R4和R5表示的酰基實例是烷酰基(例如，諸如甲酰基、乙酰基和丙酰基的C1-6烷酰基)、烷基磺酰基(例如，諸如甲磺酰基和乙磺酰基的C1-4烷基磺酰基)、芳酰基(例如，苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基等)、任選被取代的氨基甲酰基(例如，諸如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基的一或二-C1-10烷基氨基甲酰基；諸如苯基氨基甲酰基和二苯基氨基甲酰基的一或二-C6-14芳基氨基甲酰基；諸如芐基氨基甲酰基和二芐基氨基甲酰基的一或二-C7-16芳烷基氨基甲酰基等)、任選被取代的氨磺酰基(例如，諸如甲氨磺酰基、乙氨磺酰基、二甲氨磺酰基和二乙氨磺酰基等的單或二-C1-10烷基氨磺酰基；諸如苯基氨磺酰基和二苯基氨磺酰基等的單或二-C6-14芳基氨磺酰基；諸如芐基氨磺酰基和二芐基氨磺酰基等的單或二-C7-16芳烷基氨磺酰基等)等。
由R1、R2、R3、R4、R5和Y表示的鹵素實例是氟、氯、溴和碘。
由R1、R2、R3、R4和R5表示的“任選被取代的烴基”的“烴基”的實例是鏈烴基或環烴基等。
鏈烴基的實例包括具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基等，它們具體是烷基、烯基等。其中，特別優選烷基。“烷基”的實例包括諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基等的C1-10烷基等，優選C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。“烯基”的實例包括諸如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基等C2-10烯基等，優選C2-6烯基(例如，乙烯基、1-丙烯基、烯丙基等)。“炔基”的實例包括諸如乙炔基、1-丙炔基和炔丙基等C2-10炔基等，優選為C2-6炔基(例如，乙炔基等)。
環烴基的實例包括具有3-18個碳原子的環烴基，例如，脂環烴基和芳烴基等。
“脂環烴基”的實例包括由3-10個碳原子構成的單環烴基和多環稠環烴基，例如，環烷基、環烯基以及它們與C6-14芳基(例如，苯等)的雙環或三環稠環烴基。“環烷基”的實例包括諸如環丙基、環丁基、環戊基和環己基等的C3-6環烷基等，“環烯基”的實例包括諸如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基和環己烯基等的C3-6環烯基等。
“芳烴基”的實例包括由6-18個碳原子構成的單環芳烴基和稠合多環芳烴基等，具體是諸如苯基、1-萘基、2-萘基、2-茚基和2-蒽基等的C6-14芳基，優選C6-10芳基(例如，苯基等)等。
對于在“任選被取代的烴基”的“鏈烴基”中可能具有的取代基沒有任何特別的限制。其實例包括鹵原子、羥基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、酰氨基、羧基、烷氧基羰基、氧代基、烷基羰基、環烷基、芳基和芳雜環基等。這些取代基在化學可接受的范圍內在“鏈烴基”上進行取代，其中取代基的取代數為1-5，優選為1-3。當取代基的數目不小于2時，取代基可相同或不同。
對于在“任選被取代的烴基”的“環烴基”中可能具有的取代基沒有任何特別的限制。其實例包括鹵原子、羥基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、烷基磺酰基、單或二烷基氨基、酰氨基、羧基、烷氧羰基、炔基羰基、烷基、環烷基、芳基和芳雜環基等。這些取代基在化學上可接受的范圍內在“環烴基”上進行取代，其中取代基的取代數為1-5，優選為1-3。當取代基的數目不小于2時，取代基可相同或不同。
“鹵原子”的實例包括氟、氯、溴和碘等。“烷氧基”的實例包括諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基等的C1-10烷氧基等。“酰氧基”的實例包括甲酰氧基和C1-10烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基和丙酰氧基等)等。“烷硫基”的實例包括諸如甲硫基、乙硫基、丙硫基和異丙硫基等的C1-10烷硫基等。“烷基磺酰基”的實例包括諸如甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基等的C1-10烷基磺酰基等。“酰氨基”的實例包括甲酰基氨基、二甲酰基氨基和一-或二-C1-10烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基和二乙酰氨基等)等。“一-或二-烷基氨基”的實例包括類似于上述低級烷基氨基和二(低級)烷基氨基的基團實例。“烷氧基羰基”的實例包括諸如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基和丁氧羰基等的C1-10烷氧基-羰基等。“烷基羰基”的實例包括諸如乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基等的C1-10烷基-羰基等。“炔基羰基”的實例包括諸如乙炔基羰基、1-炔丙基羰基和2-炔丙基羰基等的C3-10炔基-羰基等。“環烷基”的實例包括諸如環丙基、環丁基、環戊基和環己基等的C3-10環烷基等。“芳基”的實例包括諸如苯基、1-萘基和2-萘基等的C6-14芳基等。“芳雜環基”的實例包括單環、雙環或三環芳雜環基，所述芳雜環基除碳原子外，還含有1或2種雜原子，優選含有1-4個選自氮、氧和硫等的雜原子。具體地講，可列舉的芳雜環基是噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噠嗪基、四唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基等。“烷基”的實例包括諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和戊基等的C1-10烷基等。
上述“烴基”取代基可以在化學上可接收的范圍內任選具有1-5個，優選1-3個下述取代基。該取代基的實例包括鹵原子(例如，氟、氯和溴等)、羥基和C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基等)等。
由R6和R7表示的低級烷基的實例包括具有1-4個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，它們具體是甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基和環丁基等。
由R9表示C1-3烷基的實例包括具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們具體是甲基、乙基、正丙基和異丙基等。
由R9表示C1-3烷氧基的實例包括具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，它們具體是甲氧基、乙氧基、正丙氧和異丙氧基等。
位于咪唑環R上的保護基可以是，例如，氨基保護基，其具體是C7-10芳烷氧基甲基(例如，芐氧基甲基等)、C1-6烷基羰基氧基甲基(例如，叔丁基羰基氧基甲基等)、C6-12芳基磺酰基(例如，對甲苯磺酰基等)、二-C1-4烷基氨基磺酰基、三苯甲基等，每個氨基保護基實例可任選被取代，和甲酰基。保護基優選是芐氧基甲基和三苯甲基。保護基上的取代基可是鹵原子(例如，氟、氯、溴和碘等)、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基和戊酰基等)和硝基等，其中，取代基的數目為大約1-3。
位于R上的具有1-6個碳原子的低級烷基的實例包括具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，具體是甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基和環丁基等。
位于R上的芳烷基可以是芐基等。
位于X上的離去基團的實例包括鹵原子(氯原子、溴原子和碘原子等)、烷基或芳基磺酰基氧基(甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基和對甲苯磺酰氧基等)等。
位于Q上的離去基團的實例是上文關于基團X所列舉的那些離去基團。
對于由Ar表示的任選被取代的芳環，可列舉的是一個或多個任選被取代的單環或雙環芳香稠環等。優選可列舉的Ar是任選被取代的由5-10個原子構成的芳環，所述5-10個原子中包括0-4個雜原子作為成環原子，并且所述芳環不是通過雜原子而是通過碳原子與式(I)中的稠合咪唑環相連。
對于由Ar表示的任選被取代的芳環上的取代基，可列舉的是任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、酰基、鹵原子和任選被取代的烴基。對于“任選被取代的羥基”、“任選被取代的氨基”“酰基”、“鹵原子”和“任選被取代的烴基”，各自可列舉的實例是上文關于R1、R2、R3、R4和R5所列舉的基團。
在式(I)中，優選Ar是式(1)基團和式(2)基團，特別優選Ar是式(1)基團。在式(1)基團中，更優選式(1-1)基團，在式(1-1)基團中，R6和R7同時是氫原子的式(1-1)基團和R6和R7中之一是氫而另一個是甲基或乙基的式(1-1)基團是特別優選的。
在式(2)基團中，更優選下式基團， 其中，每個符號的定義同上，且在式(2-1)基團中，特別優選m4為0且R3是鹵原子的式(2-1)基團。
本發明化合物(I)的優選實例包括如下化合物(±)-7-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺、(±)-N-環丙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5 H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(±)-N-乙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(±)-N-環丁基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-異丙基-2-萘甲酰胺、(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(+)-7-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(+)-7-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(+)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(+)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺、(+)-N-環丙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(+)-N-乙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(+)-N-環丁基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5 H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-異丙基-2-萘甲酰胺、(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(-)-7-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺、(-)-N-環丙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(-)-N-乙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(-)-N-環丁基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(-)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-異丙基-2-萘甲酰胺和(-)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺。
本發明式(I)化合物可以形成鹽，所述鹽的實例是酸加成鹽，例如，無機酸鹽(例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽和磷酸鹽等)和有機酸鹽(例如，乙酸鹽、三氟醋酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽等)等。
式(I)化合物和其鹽可以是水合物，其包括在本發明范圍內。下文中，化合物(I)也包括其鹽和水合物。
化合物(I)的前藥是指一種化合物，該化合物在體內通過與酶、胃酸等反應，轉化成具有甾族化合物C17，20-裂解酶抑制作用的化合物(I)。
作為化合物(I)的前藥，優選化合物(I)的咪唑氮被酰化或烷基化的化合物[例如，二甲基氨基磺酰化、乙酰氧基甲基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基甲基化、三甲基乙酰氧基甲基化或芐氧基甲基化的化合物等]，和化合物(I)的羥基被酰化、烷基化、磷酰基化、硫酸化、硼酸化的化合物[例如，化合物(I)的羥基被乙酰化、棕櫚酰化、丙酰化、三甲基乙酰化、丁二酰化、富馬酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等的化合物]等。這些化合物可用本身已知的方法制得。
化合物(I)的前藥可以是其本身或是可藥用鹽。當化合物(I)的前藥具有諸如羧基等酸性基團時，所述鹽的實例包括其與無機堿(例如，諸如鈉、鉀等堿金屬，諸如鈣、鎂等堿土金屬，諸如鋅、鐵、銅等過渡金屬等)形成的鹽、其與有機堿(例如，諸如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、N，N’-二芐基乙二胺等有機胺，諸如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸等)形成的鹽等。
當化合物(I)的前藥具有諸如氨基等堿性基團時，所述鹽的實例是其與無機酸和有機酸(例如，鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、重碳酸(bicarbonicacid)、甲酸、醋酸、丙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、丁二酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸等)形成的鹽，與諸如天冬氨酸和谷氨酸等酸性氨基酸形成的鹽等。
化合物(I)的前藥可以是水合物或非水合物。
當分子中具有一個或多個不對稱碳原子時，本發明包括由不對稱碳原子導致的R構型化合物和S構型化合物。
至于化合物(I)，其中與羥基相連的碳原子的絕對構型為S構型的化合物是優選化合物。
在本說明書各式所示的化合物中，具有堿性基團或酸性基團的化合物可與酸或堿形成加成鹽。所述與酸或堿形成的加成鹽的實例是上文列舉的化合物(I)的加成鹽。下文中，各式所示化合物，包括其鹽在內，都簡稱為化合物(式符號)。例如，式(II)化合物和其鹽簡稱為化合物(II)。
化合物(I)可通過，例如，下述方法制得。
可使用如化合物(I)所列舉的游離形式或鹽形式的原料化合物和合成中間體，或作為反應混合物或用已知方法分離后進行反應。 其中，M是金屬或其鹽，其它符號定義同上。
M表示的金屬的實例包括鋰和鎂等，金屬鹽的實例包括諸如氯化鎂和溴化鎂等的金屬鹵化物等。
X表示的離去基團的實例是鹵原子(氯原子、溴原子、碘原子等)、烷基或芳基磺酰基氧基(甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基和對甲苯磺酰氧基等)等。
通過與諸如烷基鋰等的金屬化合物或與諸如鎂等的金屬反應，將化合物(III)轉化成化合物(III’)，然后與化合物(II)反應，可制得化合物(I)。
上述反應中使用的烷基鋰的實例包括諸如正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰等的C1-4烷基鋰，其中，特別優選正丁基鋰。上述反應中烷基鋰的用量為原料化合物(III)的1-2當量，優選為1-1.2當量。反應溫度為-120℃-0℃，優選為-100℃--20℃。優選反應溶劑為THF和甲苯等。當X是鹵原子時，與鎂反應得到格利雅試劑(III’)，該試劑與化合物(II)反應。當鎂與化合物(III)反應時，反應溫度為-40℃-60℃，優選為-20℃-40℃。反應時間為5分鐘-約20小時。
在上述反應中，當使用烷基鋰來制備化合物(III’)時，烷基鋰與三氟化2-溴苯反應產生陰離子(三氟化苯陰離子)，該陰離子的存在提高了反應收率。
例如，可用下述方法合成化合物(II) 其中，R是保護基(例如，三苯甲基)和Q是離去基團(例如，甲磺酰氧基和對甲苯磺酰氧基等)。
在步驟A中，將通過用二異丙基氨基化鋰處理乙酸乙酯得到的鋰鹽(VI)與化合物(Va)反應，得到化合物(Vb)。反應溫度為-80℃--40℃，優選為-80℃--60℃。還原酯基后，使用諸如二氧化錳等氧化劑，可得到化合物(Vd)。而且，通過將醇轉化成諸如甲磺酸酯等離去基團，并在堿存在下進行加熱處理，可制得化合物(II)。
也可用下述方法制備化合物(II) 將期刊(Cristiane Poupat等，Tetrahedron vol.56，2000，pp.1837-1850)中描述的化合物(Vf)用氫溴酸處理，使其轉化成化合物(Vg)，并用堿處理，得到化合物(II)。至于堿，優選吡啶、三乙胺等。反應溫度為0℃-100℃，優選為30℃-70℃。 其中，Y是鹵素(碘、溴、氯)，R’是具有1-6個碳原子的低級烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等)、芳烷基(例如，芐基等)，其它符號定義同上。
在步驟H中，將化合物(VII)與鋰鹽(VI)或有機鋅化合物(XI)反應得到化合物(VIII)。當與鋰鹽(VI)進行反應時，反應溫度為-80℃-0℃，優選為-60℃--40℃。當化合物(VII)與有機鋅化合物(XI雷福爾馬茨基試劑)反應得到化合物(VIII)時，反應溫度為-80℃-40℃，優選為-40℃-10℃。采用期刊(Alois Fürstner，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1993，vol.32，pp.164-189)中描述的方法，可制得雷福爾馬茨基試劑。通過還原化合物(VIII)的酯基，可得到化合物(IX)。該反應使用的還原劑的實例是氫化鋁鋰、氫硼化鈉和氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉[Red-AlTM]等。反應溫度為-40℃-30℃，優選為-20℃-0℃。而且，通過將化合物(IX)的醇基轉化成諸如甲磺酸酯、鹵素(溴、氯等)等離去基團，得到化合物(X)，在有堿或無堿存在下，將所得化合物加熱，可得到化合物(I-3)。上述環化反應中使用的堿優選為三乙胺、乙基二異丙基胺等。反應溫度為30℃-120℃，優選為50℃-80℃。至于反應溶劑，優選甲苯、乙腈、甲醇、乙醇和其混合溶劑等。 在步驟H中，在合適的手性配體存在下，通過將化合物(VII)與有機鋅化合物(XI)反應，制得旋光化合物(VIII’)。至于手性配體，可列舉的是旋光氨基醇衍生物和旋光胺衍生物。旋光氨基醇衍生物的實例包括諸如辛可寧、辛可尼定、奎尼定和奎寧等的金雞納生物堿，N-甲基麻黃堿，降麻黃堿，3-外-(二甲基氨基)異冰片，1-甲基-2-吡咯烷甲醇，1-芐基-2-吡咯烷甲醇和2-[羥基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷等。旋光胺的實例包括金雀花堿等。通過使用合適的手性配體，可制得所需空間構型的化合物(VIII’)。在類似于將化合物(VIII)轉化成化合物(I-3)的反應條件下，可將旋光化合物(VIII’)轉化成旋光化合物(I-3’)。
根據WO99/54309中描述的方法，可得到上述反應的原料化合物(VII)。也可通過化合物(III’)和化合物(XII)的一步反應得到化合物(VII)。 其中，Z是被取代的氨基(例如，二甲基氨基、N-甲基-N-甲氧基氨基、嗎啉代、哌啶子基等)，其它符號定義同上。
該反應可在化合物(II)與化合物(III’)反應的相同反應條件下下進行。
通過使用手性柱(例如，CHIRALPAK AD，Daicel Chemical Industries，Ltd.)，可對化合物(I)進行有效旋光拆分。而且，與旋光酸形成了非對映體鹽，利用其溶解度差異，可分離出目標旋光化合物。
下文將詳細描述一種優選分離本發明旋光化合物的方法，即，制備化合物(I)的旋光化合物，尤其是制備式(I-1)化合物的旋光化合物的方法。本發明的特征在于，使用下式(IV)的旋光化合物作為旋光拆分劑， 特別優選使用式(IV-1)酒石酸一酰苯胺(tartranilic acid)， 下文說明將酒石酸一酰苯胺用作旋光拆分劑的情形。
采用已知方法，例如，采用J.Am.Chem.Soc.，70，1352(1948)，J.Org.Chem.，33，3993(1968)，JP-A-10-218847和JP-A-2001-89431中描述的方法，或采用JP-A-10-218847中描述的方法，可制得本發明使用的酒石酸一酰苯胺拆分劑的(-)-化合物和(+)-化合物。(-)-酒石酸一酰苯胺和(+)-酒石酸一酰苯胺都可用作拆分劑。
使用旋光酒石酸一酰苯胺，通過下述步驟，可對式(I)化合物，特別是式(I-1)化合物的旋光異構體混合物進行旋光拆分。下文將詳細描述的實例化合物，6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺，是作為式(I)化合物，特別是式(I-1)化合物的一個例子來進行說明。本發明中，旋光異構體混合物不僅包括合有等量(+)-化合物和(-)-化合物的外消旋混合物，而且還包括含有一種旋光異構體的量大大超過另一種旋光異構體的量的混合物。
在合適溶劑中，首先由6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺的旋光異構體混合物與旋光酒石酸一酰苯胺形成非對映體鹽。此處沉淀出的幾乎不溶解的鹽含有摩爾比為1∶2的6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和酒石酸一酰苯胺。
當用(-)-酒石酸一酰苯胺作為拆分劑時，與(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺形成了幾乎不溶解的鹽，該鹽可以結晶的形式分離出來。當用(+)-酒石酸一酰苯胺作為拆分劑時，與(-)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺形成的幾乎不溶解的鹽沉淀出來，除去沉淀后，(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺以游離形式或鹽的形式從母液中分離出來。
酒石酸一酰苯胺的用量為6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺用量的0.1-4倍摩爾，優選為1-2倍摩爾。也可以將諸如鹽酸、硫酸和磷酸等無機酸或諸如乙酸、丙酸、富馬酸和馬來酸等有機酸與拆分劑同時使用，以得到上述摩爾比。
用來溶解6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和酒石酸一酰苯胺的優選溶劑不會導致這些化合物產生化學變化，并使其中形成的一種非對映體鹽較少溶解。例如，可單獨或混合使用水，諸如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇等的醇，諸如乙醚、異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、四氫吡喃和1，2-二甲氧基乙烷等的醚，諸如丙酮和2-丁酮等的酮，諸如乙腈等的腈，諸如乙酸甲酯和乙酸乙酯等的酯，諸如戊烷和己烷等的烴和諸如甲苯和二甲苯等的芳烴等。其用量一般為6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺用量的1-500倍，優選為1-200倍。溫度一般為15℃或更高，并可以是低于所用溶劑沸點的任何溫度。
形成非對映體鹽后，通過冷卻或濃縮可以將其中一種鹽結晶。根據情況，僅通過室溫靜置即可將較少溶解的鹽沉淀出來，而無需進行冷卻或濃縮。
采用諸如過濾、離心分離等常規固-液分離方法，易于將沉淀的非對映體鹽分離出來。通過諸如重結晶等的已知方法，可使分離出的非對映體鹽結晶達到所需的較高純度。在除去較少溶解的鹽后，也可以游離形式或其鹽的形成從母液中分離出旋光化合物。
用任何已知方法可將得到的鹽分解。例如，用堿或酸的水溶液處理該鹽可達到目的。一般，使用諸如氫氧化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液等堿水溶液進行處理，并通過固-液分離法，如過濾和離心分離，或用有機溶劑萃取等，來處理釋放出的旋光的6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺。一般在-10℃-約25℃用堿處理，堿用量為鹽的1-5倍摩爾。堿濃度為1-50重量％，優選為1-20重量％。
在分離出6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺后，用酸，如鹽酸、硫酸等，酸化堿性水層，可以回收利用的旋光酒石酸一酰苯胺拆分劑。
除了6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺外，用與上述相同的方法，將式(I)化合物，特別是式(I-1)化合物用諸如酒石酸一酰苯胺等式(VI)旋光拆分劑處理，得到旋光化合物。
當以游離形式得到本發明化合物時，可用常規方法將其轉化成鹽，當得到的是本發明化合物的鹽時，可用常規方法將其轉化成游離形式或轉化成另一種鹽。
根據已知方法，如相轉移、濃縮、溶劑萃取、分餾、結晶、重結晶和色譜法等方法，可從反應混合物中分離和提純得到的化合物及其旋光化合物。
在上述各反應中，保護基可用于保護所述化合物或其鹽的氨基、羧基和羥基經歷反應，但卻不參與反應，其中，通過已知方法可接上或除去保護基。
作為氨基保護基，可列舉的實例是甲酰基和C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、苯氧基羰基、C7-10芳烷氧基-羰基(例如，苯基-C1-4烷氧基-羰基，如芐氧基羰基等)、三苯甲基、鄰苯二甲酰基和N，N-二甲基氨基亞甲基，所有保護基任選被取代。取代基的實例包括鹵素(例如，氟、氯、溴、碘等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、戊酰基等)、硝基等，其中取代基的數目約為1-3。
作為羧基保護基，可列舉的實例是C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等，所有保護基任選被取代。取代基的實例包括鹵原子(例如，氟、氯等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、戊酰基等)、硝基等，其中取代基的數目約為1-3。
作為羥基保護基，可列舉的實例是C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如，諸如芐基等的苯基-C1-4烷基)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基等)、苯氧基羰基、苯甲酰基、(C7-10芳烷基氧基)羰基(例如，諸如芐氧基羰基等的苯基-C1-4烷氧基-羰基)、吡喃基、呋喃基或甲硅烷基等，所有保護基任選被取代。取代基的實例包括鹵素(例如，氟、氯等)、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、苯基、C7-10芳烷基(例如，諸如芐基等的苯基-C1-4烷基)、硝基等，其中取代基的數目約為1-4。
為除去保護基，使用本身已知的方法或其類似方法。例如，一種方法，包括用酸、堿、還原、紫外線照射、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、氟化四丁基銨和醋酸鈀等進行處理。
通過與酸形成鹽，能以穩定結晶的形式得到化合物(I)。所述鹽在水中溶解度高并具有優異的口服吸收性。至于所述酸，優選諸如富馬酸、草酸、蘋果酸等有機酸，特別優選富馬酸。
化合物(I)和其前藥(下文統稱為本發明化合物)具有優異的藥效并顯示特別優異的甾族化合物C17，20-裂解酶-抑制活性。本發明化合物具有低毒性和較低副作用。因此，可用于哺乳動物(例如，人類、小牛、馬、豬、狗、貓、猴子、小鼠、大鼠等，特別是人類)，例如，可用作(i)雄激素或雌激素降低劑或(ii)用于治療或預防諸如與雄激素或雌激素有關的下述各種疾病的藥劑，例如，(1)原發癌、惡性腫瘤(例如，前列腺癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌等)的轉移或復發、(2)伴隨癌的各種癥狀(例如，疼痛、惡病質等)和(3)前列腺肥大、女子男性化、多毛癥、男人型脫發、男性嬰兒早熟、子宮內膜異位、子宮肌瘤、子宮的子宮內膜異位、乳腺病和多囊卵巢綜合癥等。
在本說明書中，雄激素或雌激素降低劑是指能抑制雄激素的形成和能抑制隨后的雌激素(雌激素以雄激素作底物而合成)的形成的藥物。
本發明化合物即使單獨使用也具有優異的效果。當與不同的藥劑或療法聯合應用時，其效果還可以進一步加強。至于聯合應用的藥物和療法，可列舉(但不限于)，例如，“性激素劑(激素制劑)”、“烷基化劑”、“抗代謝物”、“制癌抗生素”、“植物生物堿”、“免疫治療劑”和“對細胞生長因子和其受體具有抑制作用的藥劑”等(下文簡稱為聯合藥物)。除了聯合使用之外，也可將本發明化合物和那些與本發明化合物聯合使用時能提供更好效力(具體講，是下文列舉的各種效力)的不同化合物包含在一個單一制劑中形成混合物。
“激素制劑”的實例包括磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌醚、甲羥孕酮醋酸酯、甲地孕酮醋酸酯、氯地孕酮、環丙孕酮醋酸酯、達那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮、美帕曲星、雷洛昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素(例如，檬酸他莫昔芬檸和檬酸托瑞米芬檸等)、避孕丸、美雄烷、睪內酯、氨魯米特、LHRH受體調節劑[LH-RH受體激動劑(例如，醋酸戈舍瑞林、醋酸布舍瑞林和醋酸亮丙瑞林等)、LH-RH受體拮抗劑(例如，加尼瑞克、西曲瑞克和abarelix等)]、屈洛昔芬、環硫雄醇、磺酸炔雌醇、芳香酶抑制劑(例如，鹽酸法羅唑啉、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、優羅唑、福麥斯坦等)、抗雄激素(例如，氟他胺、比卡魯胺和尼魯米特等)、5α-還原酶抑制劑(例如，非那司提和依立雄胺等)、腎上腺皮質激素制劑(例如，氫化可的松、地塞米松、氫化潑尼松、倍他米松和氟羥潑尼松龍等)、雄激素合成抑制劑(例如，abiraterone等)和類維生素A和延遲類維生素A代謝的藥劑(例如，利阿唑等)等。
“烷基化劑”的實例包括氮芥、鹽酸氮芥N-氧化物、chrorambucil、環磷酰胺、異環磷酰胺、噻替派、卡波醌、英丙舒凡甲苯磺酸鹽、白消安、鹽酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法侖、達卡巴嗪、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸鈉、曲他胺、卡莫司汀、羅氮芥、鏈佐星、哌泊溴烷、依托格魯、卡鉑、順鉑、miboplatin、nedaplatin、奧沙利鉑、六甲蜜胺、安巴司丁、二溴螺氯銨、福莫司汀、潑尼莫司汀、嘌嘧替派、ribomustin、替莫唑胺、曲奧舒凡、氯乙環磷酸胺、凈司他丁stimalamer、阿多來新、cystemstin和bizelesin等。
“抗代謝物”的實例包括巰嘌呤、6-巰嘌呤苷、巰嘌呤苷、甲氨蝶呤、依諾他濱、阿糖孢苷、阿糖孢苷磷酸鹽、鹽酸安西他濱、5-FU藥劑(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、脫氧氟尿苷、卡莫氟、galocitabine、emitefur等)、氨蝶呤、亞葉酸鈣、硫鳥嘌呤、苷氨硫嘌呤、甲酰四氫葉酸鈣、左旋甲酰四氫葉酸鈣、克拉曲濱、氟達拉濱、吉西他濱、羥基脲、噴司它丁、吡曲克李、碘苷、米托胍腙、噻唑呋啉等。
“制癌抗生素”的實例包括放線菌素D、放線菌素C、絲裂霉素C、色霉素A3、鹽酸博萊霉素、硫酸博萊霉素、硫酸培洛霉素、鹽酸道諾紅菌素、鹽酸阿霉素、鹽酸阿柔比星、鹽酸吡柔比星、鹽酸表柔比星、新制癌菌素、光神霉素、肉瘤霉素、嗜癌素、米托坦、鹽酸佐柔比星、鹽酸米托蒽醌和鹽酸伊達比星等。
“植物生物堿”的實例包括依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、硫酸長春地辛、替尼泊苷、紫杉醇和長春瑞賓等。
“免疫治療劑”(BRM)的實例包括溶鏈菌、云芝多糖、西佐喃、香菇多糖、烏苯美司、干擾素、白介素、巨噬細胞集落刺激因子、粒細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、淋巴毒素、卡介苗、短小棒狀桿菌、左旋咪唑、多糖K、丙考達唑等。
作為在“抑制細胞生長因子和其受體的作用的藥劑”中的“細胞生長因子”可以使用任何物質，只要該物質能夠增強細胞增殖。一般，列舉的上述因子實例為分子量不超過20,000且在低濃度結合受體時能夠生效的肽。其具體實例包括(1)EGF(表皮生長因子)或與EGF具有基本相同活性的物質[例如，EGF、heregulin(HER2配體)等]、(2)胰島素或與胰島素具有基本相同活性的物質[例如，胰島素、IGF(胰島素樣生長因子)-1和IGF-2等]、(3)FGF(成纖維細胞生長因子)或與成纖維細胞生長因子具有基本相同活性的物質[例如，酸性FGF、堿性FGF、KGF(角質細胞生長因子)、FGF-10等]、(4)其它細胞生長因子[例如，CSF(集落刺激因子)、EPO(紅細胞生成素)、IL-2(白介素-2)、NGF(神經生長因子)、PDGF(血小板源生長因子)、TGFβ(轉化生長因子β)、HGF(肝細胞生長因子)、VEGF(血管內皮生長因子)等]等。
“細胞生長因子受體”可以是任何受體，只要該受體具有與上述細胞生長因子結合的能力。其具體實例包括EGF受體、HER2(heregulin受體)、胰島素受體、IGF受體、FGF受體-1、FGF受體-2等。
“抑制細胞生長因子作用的藥劑”的實例包括抗細胞生長因子和其受體的抗體，例如，EGF受體抗體(例如，cetuximab)和HER2抗體(例如，herceptin)；諸如Iressa(EGF受體酪氨酸激酶抑制劑)、TAK-165(HER2酪氨酸激酶抑制劑)、GW2016(EGF受體/HER2酪氨酸激酶抑制劑)等的酪氨酸激酶抑制劑；抑制細胞生長因子和其受體表達的核酶；反義藥劑等。
除了上述藥劑外，還可使用L-天冬酰胺酶、醋葡醛內酯、鹽酸甲基芐肼、原卟啉鈷絡合物、血卟啉鈉汞劑、拓撲異構酶I抑制劑(例如，伊立替康、托泊替堪等)、拓撲異構酶II抑制劑(例如，索布佐山等)、分化誘導劑(例如，類維生素A、維他命D等)、血管生成抑制劑、α-阻斷劑(例如，鹽酸他索羅辛等)等。
在給藥本發明化合物進行化療的同時，例如，可以聯合應用除化療法以外的治療方法，諸如包括睪丸切除術的手術、溫熱療法、放射療法等。
特別地，當與諸如LHRH受體激動劑(例如，乙酸戈舍瑞林、乙酸布舍瑞林、乙酸亮丙瑞林等)和LHRH受體拮抗劑(例如，加尼瑞克、西曲瑞克、abarelix等)的LHRH受體調節劑(LHRH調節劑)聯合使用時，本發明化合物能更有效地除去血液中的雄激素或雌激素。
本發明化合物對甾族化合物C17，20-裂解酶具有高選擇性并對諸如CYP3A4的藥物代謝酶影響較小。因此，本發明化合物可以很好地用作安全藥劑，其對聯合藥物的限制很少。
對于化合物(I)和聯合藥物的混合使用，化合物(I)和聯合藥物的給藥時間沒有限制，可以將化合物(I)和聯合藥物同時對給藥對象給藥或延遲給藥。聯合藥物的劑量可類似于臨床劑量，并可根據給藥對象、給藥途徑、疾病和各綜合因素等，適當決定劑量。
化合物(I)和聯合藥物的給藥方式沒有特別限制，僅需在給藥時將化合物(I)和聯合藥物聯合即可。可列舉的上述給藥方式是(1)用化合物(I)和聯合藥物同時配制得到的單一藥物制劑給藥，(2)采用相同的給藥途徑，將分別配制化合物(I)和聯合藥物得到的兩種藥物制劑同時給藥，(3)采用相同的給藥途徑，將分別配制化合物(I)和聯合藥物得到的兩種藥物制劑延遲給藥，(4)采用不同的給藥途徑，將分別配制化合物(I)和聯合藥物得到的兩種藥物制劑同時給藥，和(5)采用不同的給藥途徑，將分別配制化合物(I)和聯合藥物得到的兩種藥物制劑延遲給藥(例如，按化合物(I)→聯合藥物的順序給藥和以相反的順序給藥)等。
作為本發明使用的可藥用載體，使用可用作常規生產材料的各種有機或無機載體材料，并作為賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑和增稠劑適當加入固體制劑中，作為溶劑、分散劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑和鎮靜劑適當加入液體制劑中等。如果需要，可根據常規方法，使用諸如防腐劑、抗氧劑、著色劑和甜味劑等添加劑。優賦形劑的選實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、結晶纖維素和輕質無水硅酸等。潤滑劑的優選實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體硅石等。粘合劑的優選實例包括結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解劑的優選實例包括淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉等。增稠劑的優選實例包括天然樹膠、纖維素衍生物、丙烯酸酯聚合物等。溶劑的優選實例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。分散劑的優選實例包括Tween80、HCO60、聚乙二醇、羧甲基纖維素、藻酸鈉等。增溶劑的優選實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三-氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。懸浮劑的優選實例包括諸如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉鹽、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、芐扎氯銨、芐索氯銨、甘油一硬脂酸酯等表面活性劑和諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水聚合物等。等滲劑的優選實例包括氯化鈉、丙三醇、D-甘露糖醇等。緩沖劑的優選實例包括磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等的緩沖溶液。緩解劑的優選實例包括芐醇等。抗菌劑的優選實例包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。抗氧劑的優選實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸等。
用常規方法可制備本發明藥物制劑，制劑中本發明化合物的含量一般為0.1-100％(w/w)。具體實例如下(1)片劑、粉劑、粒劑、膠囊將例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等加入到本發明化合物中，模壓混合物，并且如果需要，進行掩味包衣、腸溶衣包衣或緩釋包衣，從而制得上述制劑。(2)注射劑注射劑的制備是通過將本發明化合物與例如分散劑、防腐劑、等滲劑等一起配制成含水注射劑，或將本發明化合物溶解、懸浮或乳化在諸如橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油等植物油或丙二醇等中，得到油性注射劑。(3)栓劑通過將本發明化合物做成油性或含水固體、半固體或液體組合物，可制得栓劑。用于上述組合物的油性基質的實例包括高級脂肪酸甘油酯(例如，可可脂和Witepsol等)、中級脂肪酸(例如，米格列醇等)、植物油(例如，芝麻油、豆油、棉籽油等)等。含水凝膠基質的實例包括天然樹膠、纖維素衍生物、乙烯基聚合物、丙烯酸酯聚合物等。
雖然上述制劑中本發明化合物的含量隨制劑種類的不同而變化，但一般為0.01-50％。
上述藥劑中本發明化合物的含量隨所選擇的化合物、所選擇的給藥動物種類、給藥頻率等變化，并且化合物在寬劑量范圍內發揮效力。例如，當對患有實體瘤的成年患者(例如，患有前列腺癌的患者)口服給藥時，以本發明化合物的有效量表示的本發明藥物制劑的日劑量一般為約0.001-約500mg/kg體重，優選為約0.1-40mg/kg體重，更優選為約0.5-20mg/kg體重。當與其它抗癌劑聯用進行腸胃外給藥時，所述劑量一般小于上述劑量。當然，化合物的實際給藥量根據所選擇的化合物、不同的劑型、年齡、體重、患者性別、患病程度、給藥途徑、給藥時間長短和給藥時間間隔等來決定，且可根據醫生的判斷隨時調整。
當然，上述藥物制劑的給藥途徑不受各種情況的特別限制，例如，可口服或非腸道給藥。在本發明中，“非腸道給藥”是指靜脈內、肌內、皮下、鼻內、皮內、滴注、顱內、直腸內、陰道內和腹膜內給藥。
上述藥物制劑的給藥時間長短和給藥時間間隔可根據不同情況進行調整，并根據醫生的判斷隨時決定。給藥方法包括，例如，分開給藥、接連每日給藥、間歇給藥、短期大劑量給藥和重復給藥等。在口服給藥的情況下，例如，最好將上述制劑劃分劑量，每天給藥一次至數次(尤其是每天2-3次)。也可以作為一種緩釋制劑給藥或在一段時間內進行靜脈輸注給藥。
通過下述實施例，即制備實施例和試驗實施例，進一步詳細說明本發明。這些實施例僅是實施方案，無論如何不限制本發明，并且，只要不偏離本發明范圍，可對上述實施例進行改變。
使用旋光異構體分離柱，通過高效液相色譜測定對映體過量(％ee)和非對映體過量(％de)。
《高效液相色譜條件》色譜柱CHIRALPAK AD，Daicel Chemical Industries，Ltd.；流動相己烷/乙醇 50/50；流速0.5ml/min；檢測UV 254nm；溫度r.t。參照實施例16-溴-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備在氬氣氣氛下，將6-溴-2-萘甲酸(60.26g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(55.21g)和1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(44.1g)溶解在二甲基甲酰胺(960ml)中。在冰冷卻條件下，攪拌下加入N-乙基二異丙胺(37.23g)。加入甲胺的THF溶液(2M；192ml)并在室溫攪拌混合物18小時。攪拌下，將反應混合物傾入水(8L)中，過濾收集沉淀。依次用水和異丙醚洗滌所得沉淀，在70℃用五氧化二磷干燥，得到結晶粉末狀標題化合物(60.6g)。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ3.04(3H，s)、7.60(1H，dd，J＝1.8Hz，8.6Hz)、7.78(2H，d，J＝8.6Hz)、7.85(1H，dd，J＝1.8Hz，8.6Hz)、8.03(1H，d，J＝1.8Hz)、8.25(1H，s)。IR(KBr)3274、1638、1622、1559、1495、1408、1316、1159cm-1。參照實施例26-溴-N-環丙基-2-萘甲酰胺的制備在氬氣氣氛下，將6-溴-2-萘甲酸(1.01g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.92g)和1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(0.735g；HOBt)溶解在二甲基甲酰胺(16ml)中。用冰冷卻條件下，攪拌下加入N-乙基二異丙胺(0.62g)。加入環丙基胺(0.37g)，并在室溫攪拌混合物18小時。將反應混合物傾入乙酸乙酯(0.15L)中。依次用水和飽和鹽水洗滌混合物。用無水硫酸鈉干燥該混合物并蒸出溶劑。過濾收集沉淀的結晶并干燥得到無色針狀結晶標題化合物(0.817g)。1H-NMR(CDCl3)δ0.64-0.73(2H，m)、0.87-0.97(2H，m)、2.90-3.02(1H，m)、6.42(1H，br s)、7.60(1H，dd，J＝2.0Hz，8.8Hz)、7.77(2H，d，J＝8.8Hz)、7.82(1H，dd，J＝2.0Hz，8.8Hz)、8.03(1H，d，J＝2.0Hz)、8.21(1H，d，J＝2.0Hz)。IR(KBr)3254、3061、1632、1618、1541、1491、1318、1138cm-1。參照實施例36-溴-N-環丁基-2-萘甲酰胺的制備通過類似于參照實施例2的反應，使用6-溴-2-萘甲酸(1.01g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.92g)、1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(0.735g；HOBt)、二甲基甲酰胺(16ml)、N-乙基二異丙胺(0.62g)和環丁胺(0.45g)，得到無色針狀結晶標題化合物(0.89g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.72-1.88(2H，m)、1.90-2.15(2H，m)、2.40-2.57(2H，m)、4.56-4.76(1H，m)、6.43(1H，d，J＝7.6Hz)、7.60(1H，dd，J＝1.8Hz，8.8Hz)、7.77(2H，d，J＝8.8Hz)、7.84(1H，dd，J＝1.8Hz，8.8Hz)、8.02(1H，s)，8.23(1H，s)。IR(KBr)3264、2976、1634、1620、1557、1491、1319、1186cm-1。參照實施例46-溴-N-異丙基-2-萘甲酰胺的制備通過類似于參照實施例2的反應，使用6-溴-2-萘甲酸(1.01g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.92g)、1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(0.735g)、二甲基甲酰胺(16ml)、N-乙基二異丙胺(0.62g)和異丙胺(0.38g)，得到無色針狀結晶標題化合物(0.80g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝6.6Hz)、4.27-4.44(1H，m)、6.09(1H，d，J＝7.8Hz)、7.60(1 H，dd，J＝1.8Hz，8.8Hz)、7.78(2H，d，J＝8.8Hz)、7.84(1H，dd，J＝1.8Hz，8.8Hz)、8.03(1H，d，J＝1.8Hz)、8.22(1H，s)。IR(KBr)3262、2973、1634、1620、1557、1468、1352、1186cm-1。參照實施例56-溴-N-乙基-2-萘甲酰胺的制備通過類似于參照實施例2的反應，使用6-溴-2-萘甲酸(1.01g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.92g)、1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(0.735g)、二甲基甲酰胺(16ml)、N-乙基二異丙胺(0.62g)和鹽酸乙胺(0.52g)，得到無色針狀結晶標題化合物(0.67g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.3Hz)、3.56(2H，dq，J＝5.6Hz，7.3Hz)、6.29(1H，br s)、7.60(1H，dd，J＝2.0Hz，8.8Hz)、7.77(2H，d，J＝8.8Hz)、7.85(1H，dd，J＝2.0Hz，8.8Hz)、8.03(1H，d，J＝2.0Hz)、8.24(1H，s)。IR(KBr)3275、2976、1638、1620、1555、1460、1314、1186cm-1。參照實施例63-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的制備在氬氣氣氛下，將二異丙胺(33.8ml)溶解在無水THF(445ml)中。在冰(冰鹽)冷卻條件下，在不超過0℃，攪拌下加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M；150ml)，并攪拌混合物30分鐘。然后在無水冰-丙酮浴中將混合物冷卻至-70℃，在不超過-65℃加入乙酸乙酯(23.5ml)/無水THF(60ml)溶液。攪拌混合物1小時20分鐘。在不超過-60℃，將反應混合物加入到已冷卻至-70℃的1-三苯甲基-4-甲酰基-1H-咪唑(67.7g)的無水THF溶液(1185ml)中，并攪拌混合物1小時。加入20％氯化銨水溶液(445ml)終止反應，用1小時升溫混合物至室溫。加入等當量水，將混合物分層。水層用乙酸乙酯萃取。合并有機層，混合物用無水硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，將沉淀的結晶用己烷磨碎，過濾收集并干燥，得到無色結晶標題化合物(77.26g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)、2.85(1H，d，J＝7.2Hz)、2.86(1H，d，J＝5.4Hz)、3.51(1H，d，J＝5.2Hz)、4.14(2H，q，J＝7.2Hz)、5.11(1H，q，J＝5.6Hz)、6.79(1H，s)、7.06-7.17(6H，m)、7.29-7.38(9H，m)、7.39(1H，s)。IR(KBr)3152、1725、1597、1493、1445、1368、1277、1127cm-1。參照實施例71-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3-丙二醇的制備在氬氣氣氛下，將氫化鋁鋰(8.78g)懸浮在無水THF(500ml)中，冰(冰鹽)冷卻，在相同溫度攪拌下加入3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(76g)/無水THF(350ml)溶液。將混合物升至室溫并攪拌2小時。再用冰冷卻混合物，加入水/THF(1/6；58.4ml)終止反應。加入羅謝爾鹽水溶液(240g/1.5L)并攪拌混合物18小時。分離出有機層，用飽和鹽水洗滌和用無水硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，殘余物從乙酸乙酯-乙醚中重結晶，得到無色結晶粉末標題化合物(58.8g)。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.95-2.04(2H，m)、3.79(2H，t，J＝5.6Hz)、4.85(1H，t，J＝6.2Hz)、6.78(1H，s)、7.07-7.17(6H，m)、7.2 8-7.38(9H，m)、7.40(1H，s)。IR(KBr)3500-3000、1597、1491、1445、1343、1130、1053cm-1。參照實施例83-羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮的制備將1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3-丙二醇(135.9g)溶解在二氯甲烷(1.76L)中，加入二氧化錳(262g)，在室溫下劇烈攪拌66小時。用硅藻土過濾除去不溶物，濃縮濾液至干。將殘余物懸浮在乙酸乙酯(1.5L)中，加入羅謝爾鹽水溶液(1M；3.5L)，然后機械攪拌3天。將反應混合物分層，有機層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。水層再用乙酸乙酯萃取并用相同方式處理。合并有機層，蒸發溶劑，得到淺褐醬色標題化合物(129.3g)。1H-NMR(CDCl3)δ3.20(2H，t，J＝5.3Hz)、3.67(1H，t，J＝6.0Hz)、3.93-4.05(2H，m)、7.06-7.17(6H，m)、7.33-7.42(9H，m)、7.46(1H，d，J＝1.4Hz)、7.62(1H，d，J＝1.4Hz)。IR(KBr)3059、1674、1597、1532、1493、1447、1300、1136cm-1。參照實施例95，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮的制備將3-羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮(129g)溶解在乙酸乙酯(2L)中。用冰(冰鹽)冷卻并攪拌，加入三乙胺(65.8ml)，然后，加入甲磺酰氯(34.2ml)的乙酸乙酯(50ml)溶液。在相同溫度攪拌混合物1小時，向反應混合物中加入冰水(0.8L)，然后分層。用水和飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發溶劑。將殘余物溶解在乙腈(2.36L)中，并在70℃攪拌混合物3小時。使反應混合物達到室溫。加入甲醇(0.8L)和三乙胺61ml)，在70℃再攪拌混合物1.5小時。減壓蒸發溶劑并向所得殘余物中加入乙酸乙酯(200ml)。濾除不溶物。蒸發溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑甲醇/乙酸乙酯；1/24-1/9)提純殘余物。將洗脫物從甲醇/乙酸乙酯中重結晶，得到淺棕色結晶標題化合物(18.84g)。1H-NMR(CDCl3)δ3.24(2H，t，J＝6.5Hz)、4.41(2H，t，J＝6.5Hz)、7.60(1H，s)、7.74(1H，s)。IR(KBr)3121、1713、1537、1489、1412、1319、1204、1109cm-1。參照實施例107-(4’-氟[1，1’-聯苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇的制備(i)3-溴-4’-氟-1，1’-聯苯的制備將1，3-二溴苯(25.3g)、4-氟苯基硼酸(5.00g)和2M碳酸鈉水溶液(35.7ml)的DMF(250ml)懸浮液脫氣。在氬氣氣氛下，加入四(三苯基膦)合鈀(O)(2.06g)，加熱回流混合物21小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌兩次并用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發溶劑并減壓蒸餾，得到無色油狀標題化合物(5.84g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.09-7.18(2H，m)、7.31(1H，d，J＝7.8Hz)、7.44-7.55(4H，m)、7.67-7.69(1H，m)。IR(KBr)1607、1563、1514、1472、1235、1159、835、829、781cm-1。參照實施例116-(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備 將6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺(77mg)溶解在甲醇(5ml)中。加入1N鹽酸(0.5ml)和10％鈀碳(50％濕度，39mg)，在4kg/cm2氫氣壓力下，劇烈攪拌混合物12小時。濾除催化劑，殘余物用甲醇洗滌。合并濾液和洗液，加入碳酸鉀水溶液(0.25M；1ml)。中和后，減壓蒸發溶劑，殘余物用快速硅膠柱色譜提純(洗脫液，氯仿/含氨(7％)甲醇；19/1)。將洗脫物在氯仿-乙醚中重結晶，得到無色結晶標題化合物(53mg)。1H-NMR(CDCl3)δ2.55-2.74(1H，m)、3.07(3H，d，J＝5.0Hz)、3.04-3.26(1H，m)、4.01-4.27(2H，m)、4.57(1H，t，J＝7.6Hz)、6.62(1H，q，J＝5.0Hz)、6.79(1H，s)、7.39(1H，dd，J＝1.6Hz，8.4Hz)、7.55(1H，s)、7.70(1H，s)、7.77-7.95(3H，m)、8.29(1H，s)。IR(KBr)3210、1644、1605、1553、1489、1410、1321cm-1。參照實施例125，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮的制備(i)3-溴-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮的制備將1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮(29.0g)溶解在醋酸(130ml)中，冷卻該混合物至10℃。加入25％溴化氫的乙酸(100ml)溶液，室溫攪拌混合物2小時。向反應混合物中加入異丙醚，過濾收集沉淀的結晶，用異丙醚洗滌，得到淺黃色粉末標題化合物(22.3g)。1H-NMR(CD3OD)δ3.54-3.81(4H，m)、8.50(1H，d，J＝1.2Hz)、9.15(1H，d，J＝1.2Hz)。(ii)5，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮的制備將3-溴-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮(28.5g)懸浮在乙腈(1100ml)中，加熱該懸浮液至70℃。緩慢滴加三乙胺(15.3ml)的乙腈(25ml)溶液，在70℃攪拌混合物2小時。再加入三乙胺(25ml)，攪拌混合物30分鐘。冷卻反應混合物至室溫，濾除不溶物。蒸發溶劑，將殘余物再溶解在乙酸乙酯中。濾除不溶物，蒸發溶劑，用硅膠柱色譜(洗脫液，二氯甲烷∶含氨(5％)甲醇＝10∶1)提純得到的殘余物，得到無色粉末標題化合物(6.67g)。參照實施例13N，N-二異丙基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑1-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺的制備(i)6-溴-N，N-二異丙基-2-萘甲酰胺的制備將6-溴-2-萘甲酸(100g)、亞硫酰氯(37.7ml)和DMF(0.5ml)在THF(1000ml)中的懸浮液在60℃攪拌加熱90分鐘。冷卻至室溫后，減壓蒸發溶劑。將得到的固體溶解在甲苯中并蒸發溶劑，得到淺黃色粉末6-溴-2-萘甲酰氯。
將6-溴-2-萘甲酰氯溶解在無水THF(400ml)中，冰冷卻條件下，將混合物滴加至二異丙胺(112ml)和三乙胺(112ml)的THF(800ml)溶液中。室溫攪拌混合物1小時，減壓蒸發除去一半溶劑。殘余物用乙酸乙酯稀釋，依次用水、1N氫氧化鈉溶液、水和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，蒸發溶劑，用異丙醚洗滌得到的固體，得到無色鱗片狀標題化合物(117g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(12H，br s)、3.71(2H，br s)、7.44(1H，dd，J＝1.2Hz，8.6Hz)、7.58(1H，dd，J＝2.2Hz，8.8Hz)、7.70-7.79(3H，m)和8.01(1H，d，J＝1.2Hz)。IR(KBr)2968、1620、1435、1369、1333、895、814cm-1。(ii)N，N-二異丙基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺的制備向冷卻至-70℃的無水甲苯(1000ml)中加入丁基鋰(1.6M；98.3ml)，然后滴加6-溴-N，N-二異丙基-2-萘甲酰胺(50.0g)的無水THF(250ml)溶液。在-70℃攪拌20分鐘后，向反應混合物中滴加1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲醛(38.9g)的無水THF(250ml)溶液。在-70℃攪拌混合物20分鐘，并在相同溫度加入水終止反應。分離有機層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用飽和鹽水洗滌混合物，硫酸鎂干燥。蒸發溶劑，得到含有6-[羥基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-N，N-二異丙基-2-萘甲酰胺的黃色油狀混合物。
將該混合物和二氧化錳(150g)懸浮在二氯甲烷(300ml)中，在室溫攪拌懸浮液90分鐘。經硅藻土過濾懸浮液，硅藻土層用THF洗滌。減壓濃縮濾液，將殘余物從乙醇中重結晶，得到無色粉末標題化合物(41.0g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.26-1.82(12H，br d)、3.72(2H，br s)、7.13-7.22(6H，m)、7.34-7.42(9H，m)、7.45(1H，dd，J＝1.4Hz，8.4Hz)、7.58(1H，d，J＝1.4Hz)、7.79-7.80(2H，m)、7.90(1H，d，J＝8.8Hz)、7.98(1H，d，J＝8.4Hz)、8.29(1H，dd，J＝1.6Hz，8.8Hz)，8.98(1H，s)。IR(KBr)2972、1643、1624、1520、1443、1371、1333、1175、756、704cm-1。參照實施例14N，N-二異丙基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺的制備冷卻無水甲苯(20ml)至-70℃并滴加正丁基鋰(1.6M，2.35ml)。向反應混合物中滴加6-溴-N，N-二異丙基-2-萘甲酰胺(1.20g)的無水THF(8ml)溶液。在-70℃攪拌混合物20分鐘后，向反應混合物中滴加N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(1.09g)的無水THF(6ml)溶液。在-70℃攪拌混合物20分鐘，在相同溫度加入水終止反應。用乙酸乙酯萃取混合物，有機層用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。減壓蒸發溶劑，用柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純殘余物得到無色粉末標題化合物(1.40g)。其物理和化學參數與參照實施例1 3獲得的化合物的參數相同。參照實施例156，7-二氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8(5H)-酮的制備(i)4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-酮的制備將4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丁炔-1-酮(29.63g)溶解在乙酸乙酯(200ml)和四氫呋喃(800ml)的混合物中。加入10％的鈀碳(2.6g)，在氫氣氣氛下室溫攪拌混合物3小時。濾除10％鈀碳，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯)提純殘余物，得到棕色固體標題化合物(28.53g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.4-1.7(6H，m)、1.9-2.1(2H，m)、3.08(2H，t，J＝7.4Hz)、3.4-3.55(2H，m)、3.75-3.9(2H，m)、4.55-4.6(1H，m)、7.05-7.15(6H，m)、7.3-7.4(9H，m)、7.43(1H，d，J＝1.6Hz)、7.57(1H，d，J＝1.6Hz)。(ii)4-羥基-1-(1H-咪唑-4-基)丁-1-酮的制備將4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-酮(28.51g)和6N鹽酸(17.5ml)溶解在四氫呋喃(200ml)中，并在室溫攪拌混合物3小時。向反應混合物中加入碳酸氫鈉(8.82g)，過濾除去沉淀后，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)提純殘余物，并從甲醇/乙酸乙酯/乙醚中重結晶，得到淺黃色粉末標題化合物(9.38g)。1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.93(2H，m)、2.97(2H，t，J＝7.2Hz)、3.62(2H，t，J＝6.4Hz)、7.67(1H，s)、7.72(1H，s)。(iii)4-羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-酮的制備將4-羥基-1-(1H-咪唑-4-基)丁-1-酮(9.23g)溶解在N，N’-二甲基甲酰胺(120ml)中，并加入三乙胺(12.5ml)和氯代三苯基甲烷(16.69g)。室溫攪拌混合物2小時。加入鹽水，用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。用硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝9∶1)提純殘余物，得到橘色油狀標題化合物(25.22g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.95-2.05(2H，m)、3.10(2H，t，J＝6.4Hz)、3.2-3.3(1H，m)、3.6-3.75(2H，m)、7.05-7.15(6H，m)、7.3-7.4(9H，m)、7.45(1H，d，J＝1.0Hz)、7.58(1H，d，J＝1.0Hz)。(iv)6，7-二氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8(5H)-酮的制備將4-羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-酮(25.22g)溶解在四氫呋喃(120ml)中。加入三乙胺(0.021ml)和甲磺酰氯(0.012ml)，室溫攪拌混合物1小時。冰冷卻條件下，加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。加入乙腈(100ml)，加熱回流混合物2小時。濃縮反應混合物至干，用硅膠柱色譜(洗脫液，乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1→5∶1)提純殘余物，并用乙醚洗滌，得到淺棕色粉末標題化合物(2.10g)。1H-NMR(CDCl3)δ2.25-2.35(2H，m)、2.66(2H，t，J＝6.2Hz)、4.21(2H，t，J＝5.8Hz)、7.63(1H，s)、7.83(1H，s)。IR(KBr)1485、1387、1265、1202、1028、856cm-1。
在50℃，將得到的鹽減壓干燥3小時，得到2.4g無色結晶(收率97％)。這時，6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺形成摩爾比為1∶2的鹽。HPLC分析結果表明非對映體過量為90％de。
將乙醇(25ml)加入到上述得到的結晶(1.0g)中，加熱(50℃)溶解。室溫攪拌混合物15小時，過濾收集沉淀的鹽，并噴灑乙醇(2.0ml)洗滌。得到807mg產物(收率81％)。HPLC分析結果表明，非對映體過量為99％de。熔點129-130℃比旋[α]D26＝-39.4°(c＝0.5，甲醇中)將1N氫氧化鈉(1.0ml)加入到上述結晶(100mg)中。室溫攪拌混合物1小時，過濾并噴灑水(0.3ml)洗滌。在60℃減壓干燥反應混合物3小時，得到36.8mg結晶(收率91％，總收率71％)。HPLC分析結果表明，對映體過量為99％ee。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.84-2.95(5H，m)、4.18-4.27(2H，m)、6.15(1H，s)、6.66(1H，s)、7.62-7.64(2H，m)、7.91-8.06(4H，m)、8.41(1H，s)、8.59(1H，br)。
將上述混合物溶解在乙腈(300ml)中，在70℃攪拌混合物20分鐘。向反應混合物中加入甲醇(100ml)和乙基二異丙胺(34.5ml)，在70℃攪拌混合物6小時。蒸發溶劑使量至半，用水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，蒸發溶劑。加熱，將所得殘余物溶解在乙酸乙酯(60ml)中，然后靜置。濾出結晶，用乙酸乙酯洗滌，得到無色粉末標題化合物(32.5g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.18-1.50(12H，br d)、2.78-2.97(2H，m)、3.69-3.77(2H，br d)、4.01-4.09(1H，m)、4.18-4.28(1H，m)、6.58(1H，s)、7.26(1H，s)、7.36(1H，dd，J＝1.2Hz，5.6Hz)、7.59(1H，dd，J＝1.2Hz，5.8Hz)、7.72-7.78(3H，m)、7.99(1H，s)。IR(KBr)3275、2964、1611、1487、1450、1371、1342、800cm-1。(iv)6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備將甲胺(2M的THF溶液，200ml)溶解在無水THF(300ml)中，冷卻混合物至-70℃。滴加正丁基鋰(1.6M；250ml)，并在相同溫度攪拌混合物20分鐘。冰冷卻條件下，用針狀特氟隆攪拌混合物的同時，將上述溶液加入到6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N，N-二異丙基-2-萘甲酰胺(37.7g)的無水THF懸浮液(600ml)中，并在室溫攪拌混合物16小時。向反應混合物中加入飽和鹽水和水，并用乙酸乙酯稀釋混合物。攪拌混合物10分鐘，濾出沉淀的結晶。分離濾液有機層，水層用THF/乙酸乙酯(1∶1)混合物萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑，將殘余物溶解在THF-乙酸乙酯(1∶1)中。過濾收集沉淀的結晶，得到無色粉末結晶。將得到的結晶合并，從乙醇-乙酸乙酯中重結晶，得到無色粉末結晶標題化合物(22.1g)。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.89-3.02(2H，m)、3.04(3H，s)，4.12-4.25(1H，m)、4.27-4.43(1H，m)、6.79(1H，s)、7.20(1H，q，J＝4.6Hz)、7.54(1H，s)、7.63(1H，dd，J＝1.8Hz，8.6Hz)、7.83(2H，s)、7.89(1H，d，J＝8.6Hz)、8.03(1H，s)、8.28(1H，s)。IR(KBr)3500-3000、1644、1605、1559、1497、1464、1318、1082cm-1。
將辛可寧(1.55g)懸浮在無水THF(10ml)中，冰冷卻條件下，滴加雷福爾馬茨基試劑(0.35M；48.2ml)和吡啶(1.37ml)。冰冷卻，攪拌混合物20分鐘，并在干冰-乙腈浴中冷卻至-42℃。然后，用10分鐘滴加N，N-二異丙基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺(2.50g)的THF(20ml)溶液。在相同溫度攪拌混合物4小時，加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。混合物用1N鹽酸(兩次)、水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。蒸發溶劑，用快速色譜(洗脫液，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)提純殘余物，得到無色無定形標題化合物(2.93g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(9H，s)、1.0-1.6(12H，br d)、3.12(1H，d，J＝16.0Hz)、3.40(1H，d，J＝16.0Hz)、3.69(2H，br s)、5.26(1H，s)、6.86(1H，d，J＝1.8Hz)、7.07-7.12(6H，m)、7.25-7.32(9H，m)、7.36-7.39(2H，m)、7.70(1H，dd，J＝1.8Hz，8.7Hz)、7.73-7.78(2H，m)、7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，s)。IR3462、2972、1732、1705、1634、1445、1369、1337、1159cm-1。對映體過量92％eeHPLC分析條件色譜柱Chiralpak AD流動相己烷∶乙醇＝85∶15流速0.8ml/min檢測UV(254nm)制備實施例1膠囊(1)實施例2制得的化合物 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂 10mg1個膠囊 180mg將上述全部(1)、(2)和(3)和5mg(4)混合、制粒，并加入剩余的5mg(4)。將全部物質包封在明膠膠囊中。制備實施例2片劑(1)實施例11制得的化合物 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)微晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂 5mg1顆片劑 230mg將全部上述(1)、(2)和(3)、20mg(4)和2.5mg(5)混合、制粒，加入剩余的10mg(4)和2.5mg(5)。壓制混合物形成片劑。試驗實施例1測定對大鼠甾族化合物C17，20-1裂解酶的抑制活性按照The Prostate，Vol.26，140-150(1995)的方法進行試驗。
取13周齡雄性SD大鼠睪丸。將睪九勻化并離心制得微粒體。將最終濃度為10nM的[1.2-3H]-17α-羥孕酮、NADPH溶液和試驗化合物溶解在100mM磷酸鹽緩沖液(10μl，pH7.4)中。加入微粒體蛋白質(7μg/10μl)，在37℃培養該混合物7分鐘。加入乙酸乙酯(40μl)，離心混合物，用硅膠薄層色譜法(TLC)分離上清液中的底物和產物(雄甾烯二酮和睪酮)。用BAS 2000生物顯象分析儀檢測和定量分析斑點。以未加入試驗化合物時的產量(對照組)作為100％，計算相對于對照組使產物量抑制50％所需化合物的濃度(IC50)。結果參見表1。
表1 試驗實施例2測定對大鼠睪酮生物合成的抑制效果給9周齡雄性SD(Sprague Dawley)大鼠口服試驗化合物(25mg/kg)。在服用化合物2小時后采血，用放射免疫測定法分析所得血清中的睪酮濃度。相對于對照組的睪酮濃度，計算試驗藥物給藥組的睪酮濃度比例(T/C，％)，測得睪酮合成抑制活性。結果參見表2。
表2 實驗實施例3測定對人類CYP3A4的抑制活性按照Journal of Biological Chemistry，vol.256，11937(1983)中的方法進行試驗。
將含有睪酮(最終濃度為100μM，下同)、人類CYP3A4(10pmol/ml，GENTEST制備)、NADPH產生體系(0.5mM NADP、5mM葡萄糖-6-磷酸、5mM氯化鎂、1.5單位/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)和試驗化合物的磷酸鹽緩沖液(50mM，pH7.4)在37℃培養30分鐘。向反應混合物中加入乙腈，攪拌反應混合物并離心。用高效液相色譜分析所得上清液中的6β-羥睪酮。將未加入試驗化合物的產量作為100％，計算產生50％抑制所需的化合物濃度(IC50)。結果參見表3。
表3 工業實用性本發明化合物和其鹽具有甾族化合物C17，20-裂解酶抑制活性，并可用于治療和預防哺乳動物的各種疾病，例如，原發癌、由性甾族和其代謝產物導致的惡性腫瘤的轉移或復發、與這些癌有關的各種癥狀、前列腺肥大、女子男性化、多毛癥、男人型脫發、男性嬰兒早熟、子宮內膜異位、子宮肌瘤、乳腺病和多囊卵巢綜合癥等。
本申請是基于在日本提交的專利申請351780/2000、247618/2001和336880/2001，所述專利的內容在本發明中引作參考。
權利要求
1.下式化合物或其鹽 其中n是1-3的整數；和Ar是任選被取代的芳環。
2.權利要求1的化合物，其中，Ar是任選被取代的單環或二環芳香稠環。
3.權利要求1的化合物，其中，Ar是任選被取代的由5-10個原子構成的芳環，所述5-10個原子中包括0-4個作為成環原子的雜原子，所述芳環通過碳原子與式(I)中的稠合咪唑環相連。
4.權利要求1的化合物，其中，Ar是下式(1)基團， 其中，m1是1-4的整數，m2是0-3的整數，R1和R2可相同或不同，各自獨立地是氫原子、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、酰基、鹵原子或任選被取代的烴基，下式(2)基團， 其中m3是1-5的整數，m4是0-4整數，R3和R4可相同或不同，且各自獨立地是氫原子、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、酰基、鹵原子或任選被取代的烴基，或下式(3)基團， 其中m5是1-4整數，R5是氫原子、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、酰基、鹵原子或任選被取代的烴基。
5.權利要求1的化合物，其中，Ar是下式基團， 其中，R6和R7可相同或不同，且各自獨立地是氫原子或低級烷基，或是下式基團， 其中，m4是0-4整數，R3和R4可相同或不同，且各自獨立地是氫原子、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、酰基、鹵原子或任選被取代的烴基。
6.權利要求1的化合物，其中，Ar是下式基團， 其中R6和R7可相同或不同，且各自獨立地是氫原子或低級烷基。
7.權利要求1的化合物，其中，式(I)化合物選自下述化合物(±)-7-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺、(±)-N-乙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-異丙基-2-萘甲酰胺和(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺。
8.權利要求1的化合物，其是空間構型為S構型的對映異構體。
9.權利要求1的化合物，其是空間構型為R構型的對映異構體。
10.權利要求1的化合物，其中，式(I)化合物選自下述化合物(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺。
11.權利要求1的化合物，其中，式(I)化合物選自下述化合物(+)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(+)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(4’-氟[1，1’-聯苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺、(-)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺、(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺和(-)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺。
12.權利要求1-11中任一權利要求的化合物的前藥。
13.含有權利要求1-12中任一權利要求的化合物或其前藥的藥物組合物。
14.根據權利要求1 3的藥物組合物，其是甾族化合物C17，20-裂解酶抑制劑。
15.權利要求13的藥物組合物，其是抗腫瘤劑。
16.權利要求13的藥物組合物，其是用于預防或治療乳腺癌或前列腺癌的藥劑。
17.含有權利要求1-12中任一權利要求的化合物或其前藥作為活性組分的用于降低雄性激素的試劑，該試劑與LHRH受體調節劑聯合使用。
18.一種制備下式化合物或其鹽的方法， 其中，Ar是任選被取代的芳環，n是1-3整數，所述方法包括在金屬或金屬化合物存在下，將下式化合物或其鹽， 其中n定義同上，與下式化合物或其鹽反應，Ar-X (III)其中，X是離去基團和Ar定義同上。
19.一種制備下式化合物或其鹽的方法， 其中，Ar是任選被取代的芳環，n是1-3整數，所述方法包括將下式化合物或其鹽與金屬化合物或金屬反應，Ar-X’ (III′)其中，X’是氫原子或離去基團和Ar定義同上，然后再與下式化合物或其鹽反應， 其中，n定義同上。
20.一種制備式(I-1)化合物或其鹽的旋光化合物或其鹽的方法，該方法包括將下式化合物的旋光異構體混合物， 其中n是1-3的整數，m1是1-4的整數，m2是0-3的整數，R1和R2可相同或不同，且各自獨立地是氫原子、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、酰基、鹵原子或任選被取代的烴基，和*表示不對稱碳原子的位置，與下式化合物的旋光化合物反應， 其中每個R9可相同或不同，且各自獨立地是氫原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、硝基、諸如氟、氯、溴和碘的鹵原子等，R9可在苯環的任意位置進行取代，m6是0-3整數和*表示不對稱碳原子的位置，得到非對映體鹽，分離得到的非對映體鹽，分離出式(I-1)化合物的旋光化合物。
21.權利要求20的制備方法，其中式(IV)化合物是下式的酒石酸一酰苯胺， 其中*表示不對稱碳原子的位置。
22.權利要求20的制備方法，其中式(I-1)的旋光異構體混合物是用下式表示的旋光異構體混合物， 其中，n是1-3整數，R6和R7可相同或不同，且各自獨立地是氫原子或低級烷基，*表示不對稱碳原子的位置。
23.式(I-1)化合物和式(IV)化合物的非對映體鹽。
24.式(I-2)化合物和式(IV)化合物的非對映體鹽。
25.6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和旋光酒石酸一酰苯胺的非對映體鹽。
26.(+)6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺的鹽。
27.含有式(I-1)化合物的旋光化合物作為活性組分的藥物組合物。
28.一種制備下式旋光化合物的方法， 其中，R是保護基團，Ar是任選被取代的芳環，R’是具有1-6個碳原子的低級烷基或芳烷基，所述方法包括在手性配體存在下，將下式化合物或其鹽， 其中各符號的定義同上，與下式化合物反應， 其中，Y鹵原子，R’是具有1-6個碳原子的低級烷基或芳烷基。
29.權利要求28的制備方法，其中，手性配體是金雞納生物堿。
30.下式化合物或其鹽， 其中，R6和R7可相同或不同，且各自獨立地是氫原子或低級烷基，R是保護基團。
31.下式化合物或其鹽， 其中，R6和R7可相同或不同，且各自獨立地是氫原子或低級烷基，R是保護基團，R’是具有1-6個碳原子的低級烷基或芳烷基。
32.一種制備下式化合物或其鹽的方法， 其中Ar是任選被取代的芳環，所述方法包括將下式化合物或其鹽進行環化反應， 其中，R是保護基團，Q是離去基團和Ar定義同上。
全文摘要
本發明提供了一種具有甾族化合物C
文檔編號C07D233/54GK1474819SQ01819025
公開日2004年2月11日 申請日期2001年11月16日 優先權日2000年11月17日
發明者田坂昭弘, 飛高武憲, 松永伸之, 日下雅美, 安達萬里, 青木勛, 王子田彰夫, 之, 憲, 彰夫, 美, 里 申請人:武田藥品工業株式會社