新型氨基環(huán)己烷衍生物的制作方法

專利名稱：新型氨基環(huán)己烷衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型氨基環(huán)己醇衍生物、其制備和其作為藥物的用途。具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中U為O或孤電子對(lone pair)，V為O、S、-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-，W為CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、SO2或SO2NR1，m和n相互獨立地為0-7且m+n為0-7，條件是若V為O或S，則m不為0，A1為H、低級烷基、羥基-低級烷基或低級鏈烯基，A2為低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基或低級鏈烯基，任選被R2取代，A3和A4為氫或低級烷基，或A1和A2或A1和A3相互鍵合形成環(huán)且-A1-A2-或-A1-A3-為低級亞烷基或低級亞鏈烯基，任選被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一個-CH2-基團可以任選被NR3、S或O替換，或A3和A4與它們所連接的碳原子一起相互鍵合形成環(huán)且-A3-A4-為可任選被低級烷基單-或多取代的-(CH2)2-5-，A5為H、低級烷基、低級鏈烯基或芳基-低級烷基，A6為低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基、低級烷氧基-羰基-低級烷基，R2為羥基、羥基-低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、N(R4，R5)或硫代-低級烷氧基，R1、R3、R4和R5相互獨立地為氫或低級烷基，及其可藥用鹽和/或可藥用酯。
本發(fā)明的化合物抑制2，3-氧化角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶(EC 5.4.99.)，后者為生物合成膽固醇、麥角甾醇和其他甾醇所需要。直接促進冠狀和外周動脈粥樣硬化發(fā)展的偶然(causal)危險因子包括低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)增高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)低、高血壓、吸煙和糖尿病。其他協(xié)同危險因子包括富含甘油三酯(TG)的脂蛋白、小而致密的低密度脂蛋白顆粒、脂蛋白(a)(Lp(a))和高半胱氨酸的濃度增高。誘病危險因子改變偶然或條件危險因子且因此間接影響動脈粥樣化形成。誘病危險因子為肥胖、缺乏活動、早期CVD的家族史以及男性。冠心病(CHD)與血漿中高LDL-C水平之間的強烈聯(lián)系以及降低LDL-C水平增高的治療優(yōu)點目前已被充分確定(Gotto等，Circulation(循環(huán))，81，1990，1721-1733；Stein等，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.(營養(yǎng)代謝心血管疾病)，2，1992，113-156；Illingworth，Med.Clin.North.Am.(北美藥物臨床)，84，2000，23-42)。富含膽固醇、有時不穩(wěn)定的動脈粥樣斑塊導致血管閉塞，由此導致局部缺血或梗塞。對初級預防進行的研究表明降低血漿中的血漿LDL-C水平降低了CHD的非致死性發(fā)病頻率，而總發(fā)病率仍未改變。降低患有先兆CHD的患者中的血漿LDL-C水平(次級干預)降低了CHD死亡率和發(fā)病率；不同研究的后分析表明該降低與LDL-C的降低成比例(Ross等，Arch.Intern.Med.159，1999，1793-1802)。
膽固醇降低對患有先兆CHD的患者的臨床優(yōu)點大于患有高膽固醇血癥的無癥狀患者。根據(jù)目前的指南，降低膽固醇的治療被推薦用于經(jīng)歷了心肌梗塞的患者或患有心絞痛或其他動脈粥樣硬化疾病的患者，目標LDL-C水平為100mg/dl。
制劑如膽汁酸螯合劑、貝特類(fibrates)、煙酸、丙丁酚以及抑制素，即HMG-Co-A還原酶抑制劑如辛伐他汀(simvastatin)和阿妥伐他汀(atorvastatin)用于常規(guī)的標準治療。最好的抑制素將血漿LDL-C有效降低至少40％，也降低血漿甘油三酯-一種協(xié)同危險因子，但不太有效。相反，貝特有效降低血漿甘油三酯，但不能降低LDL-C。抑制素和貝特的結合證明在降低LDL-C和甘油三酯上是非常有效的(Ellen和MePherson，J.Cardiol.(心臟病學雜志)81，1998，60B-65B)，但該類結合的安全性仍是問題(Shepherd，Eur.Heart J.(歐洲心臟雜志)16，1995，5-13)。具有將有效降低LDL-C和甘油三酯結合的混合特性的單一藥物將對無癥狀和有癥狀患者提供額外的臨床益處。
在人中，抑制素在標準劑量下能充分耐受，但在膽固醇合成路徑中降低非甾醇類中間體如類異戊二烯和輔酶Q可能在高劑量下伴有不利的臨床事件(Davignon等，Can.J.Cardiol.(加拿大心臟病學雜志)8，1992，842-864；Pederson和Tobert，Drug Safety(藥物安全)14，1996，11-24)。
這刺激了對抑制膽固醇生物合成但在這些重要的非甾醇中間體合成的遠端起作用的化合物的研究和開發(fā)。2，3-氧化角鯊烯羊毛甾醇環(huán)化酶(OSC)-一種微粒體酶-代表了降低膽固醇的藥物的獨特目標(Morand等，J.Lipid.Res.(脂質研究雜志)，38，1997，373-390；Mark等，J.LipidRes.，37，1996，148-158)。OSC位于法尼焦磷酸的下游，在類異戊二烯和輔酶Q的合成之后。在倉鼠中，藥理活性劑量的OSC抑制劑沒有顯示出不利副作用，相反，抑制素降低食物攝取和體重且增加血漿膽紅素、肝重和肝甘油三酯含量(Morand等，J.Lipid Res.，38，1997，373-390)。歐洲專利申請?zhí)?36 367所述的化合物屬于這類物質，它們抑制OSC并降低血漿中的總膽固醇。
OSC抑制因間接、負反饋調節(jié)機理并不能誘發(fā)HMGR的過度表達，該機理涉及產(chǎn)生24(S)，25-環(huán)氧膽固醇(Peffley等，Biochem.Pharacol.(生物化學藥理學)56，1998，439-449；Nelson等，J.Biol.Chem.(生物化學雜志)256，1981，1067-1068；Spencer等，J.Biol.Chem.260，1985，13391-13394；Panini等，J.Lipid Res.27，1986，1190-1204；Ness等，Arch.Biochem.Biophys.(生物化學生物物理學雜志)308，1994，420-425)。該負反饋調節(jié)機理對OSC抑制這一構思很重要，因為(i)它與HMGR的間接下調協(xié)同增強基本抑制作用和(ii)它防止肝中前體單氧化角鯊烯的大量累積。此外，發(fā)現(xiàn)24(S)，25-環(huán)氧膽固醇是核受體LXR的最有效激動劑之一(Janowski等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美國國家科學院院報)，96，1999，266-271)?？紤]到24(S)，25-環(huán)氧膽固醇是OSC抑制的副產(chǎn)物，假定本發(fā)明的OSC抑制劑也可間接活化LXR依賴性路徑如(i)膽固醇-7α-羥化酶而通過膽汁酸途徑增加膽固醇的消耗，(ii)表達ABC蛋白以潛在刺激反向膽固醇運輸并增加血漿HDL-C水平(Venkateswaran等，J.Biol.Chem.275，2000，14700-14707；Costet等，J.Biol.Chem.2000年6月，印刷中；Ordovas，Nutr Rev(營養(yǎng)綜述)58，2000，76-79，Schmitz和Kaminsky，F(xiàn)ront Biosci(生物科學前沿)6，2001，D505-514)，和/或抑制腸膽固醇吸收(Mangelsdorf，第XII屆國際動脈粥樣硬化論文集，斯德哥爾摩，2000年6月)。此外，假定了由肝LXR介導的脂肪酸和膽固醇代謝之間的可能相互作用(Tobin等，Mol.Endocrinol.(分子內分泌學)14，2000，741-752)。
本發(fā)明的式I化合物抑制OSC并因此也抑制膽固醇、麥角醇和其他甾醇的生物合成，并降低血漿膽固醇水平。它們因此通常用于治療和預防高膽固醇血癥、高脂血、動脈硬化和血管疾病。此外，它們可以用于治療和/或預防真菌病、寄生蟲感染、膽石、膽汁阻塞性肝疾病、腫瘤和過度增殖性疾病，例如過度增殖性皮膚和血管疾病。此外，出人意料地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物也可治療性用于改進葡萄糖耐量，以治療和/或預防相關的疾病如糖尿病。與已知化合物相比，本發(fā)明的化合物還顯示出改進的藥理性能。
除非另有指明，下列定義用于說明和定義用于在這里描述本發(fā)明的各術語的含義和范圍。
在本說明書中，術語“低級”用于指由1-7個，優(yōu)選1-4個碳原子組成的基團。
術語“孤電子對”指未鍵合的電子對，尤其是例如胺中的氮原子的未鍵合電子對。
術語“鹵素”指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氯和溴。
單獨或與其他基團結合的術語“烷基”指支化或直鏈的一價飽和脂族烴基，其具有1-20個，優(yōu)選1-16個碳原子。烷基可任選被例如鹵素、CN、NO2、羧基和/或苯基取代。其他更優(yōu)選的取代基是羥基、低級烷氧基、NH2、N(低級烷基)2和/或低級烷氧基羰基。
單獨或與其他基團結合的術語“低級烷基”指具有1-7個，優(yōu)選1-4個碳原子的支化或直鏈一價烷基。該術語進一步例舉為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基團。低級烷基可以具有前面對術語“烷基”所述的取代形式。
術語“環(huán)烷基”指具有3-10個碳原子，優(yōu)選3-6個碳原子的一價碳環(huán)基團。其中一個或多個-CH2-基團被O、S、NH或N(低級烷基)取代的環(huán)烷基稱為“雜環(huán)烷基”。
術語“烷氧基”指基團R’-O-，其中R’為烷基。術語“低級烷氧基”指基團R’-O-，其中R’為低級烷基。術語“硫代烷氧基”指基團R’-S-，其中R’為烷基。術語“硫代低級烷氧基”指基團R’-S-，其中R’為低級烷基。
單獨或與其他基團結合的術語“鏈烯基”代表直鏈或支化烴殘基，其包含烯鍵和至多20個，優(yōu)選至多16個碳原子。術語“低級鏈烯基”指直鏈或支化烴殘基，其包含烯鍵和至多7個，優(yōu)選至多4個碳原子，如2-丙烯基。鏈烯基或低級鏈烯基可以具有前面對術語“烷基”所述的取代形式。
術語“亞烷基”指直鏈或支化二價飽和脂族烴基，其具有1-20個，優(yōu)選1-16個碳原子。術語“低級亞烷基”指直鏈或支化二價飽和脂族烴基，其具有1-7個，優(yōu)選2-4個碳原子。亞烷基或低級亞烷基可以具有前面對術語“烷基”所述的取代形式。
術語“亞鏈烯基”指直鏈或支化二價烴基，其包含烯鍵和至多20個，優(yōu)選至多16個碳原子。術語“低級亞鏈烯基”指直鏈或支化二價烴基，其包含烯鍵和至多7個，優(yōu)選至多4個碳原子。亞鏈烯基或低級亞鏈烯基可以具有前面對術語“烷基”所述的取代形式。
術語“芳基”指苯基或萘基，其可以任選被低級烷基、低級烷基-二氧代、鹵素、羥基、氰基、CF3、NH2、N(低級烷基)2、氨基羰基、羧基、硝基、低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷基羰氧基、芳基、芳氧基或低級烷基羰基氨基單-或多取代，優(yōu)選被低級烷基、低級烷基-二氧代、鹵素、羥基、氰基、CF3、NH2、N(低級烷基)2、氨基羰基、羧基、硝基、低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷基羰氧基、芳基或芳氧基單-或多取代。優(yōu)選的取代基是低級烷基、低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、氟、氯、溴、CN、CF3、NO2、NH2和/或N(低級烷基)2。更優(yōu)選的取代基是氟、氯、溴和CF3。
術語“雜芳基”指可以包含1、2或3個選自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元環(huán)，如呋喃基，吡啶基，1，2-、1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。術語“雜芳基”進一步指包含兩個5-或6-元環(huán)的雙環(huán)芳族基團，其中一個或兩個環(huán)可以含有1、2或3個選自氮、氧或硫的原子，如吲哚或喹啉，或部分氫化的雙環(huán)芳族基團，如二氫吲哚基。雜芳基可以具有前面對術語“烷基”所述的取代形式。
術語“可藥用鹽”包括式(I)化合物與無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽，它們對活體生物無毒。優(yōu)選的鹽是甲酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸鹽。
術語“可藥用酯”包括式(I)化合物的酯，其中羥基已經(jīng)用無機或有機酸如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等轉化為對應的酯，它們對活體生物無毒。
更詳細地，本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中U為O或孤電子對，V為O、S、-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-，W為CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、SO2或SO2NR1，m和n相互獨立地為0-7且m+n為0-7，條件是若V為O或S，則m不為0，A1為H、低級烷基、羥基-低級烷基或低級鏈烯基，A2為低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基或低級鏈烯基，任選被R2取代，A3和A4為氫或低級烷基，或A1和A2或A1和A3相互鍵合形成環(huán)且-A1-A2-或-A1-A3-為低級亞烷基或低級亞鏈烯基，任選被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一個-CH2-基團可以任選被NR3、S或O替換，或A3和A4與它們所連接的碳原子一起相互鍵合形成環(huán)且-A3-A4-為可任選被低級烷基單-或多取代的-(CH2)2-5-，A5為H、低級烷基、低級鏈烯基或芳基-低級烷基，A6為低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基、低級烷氧基-羰基-低級烷基，R2為羥基、羥基-低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、N(R4，R5)或硫代-低級烷氧基，R1、R3、R4和R5相互獨立地為氫或低級烷基，及其可藥用鹽和/或可藥用酯。
優(yōu)選如上所定義的式(I)化合物，其中A3和A4不與它們所鍵合的碳原子一起相互鍵合形成環(huán)。在這類化合物中A1為H、低級烷基、羥基-低級烷基或低級鏈烯基，A2為低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基或低級鏈烯基，任選被R2取代，A3和A4為氫或低級烷基，或A1和A2或A1和A3相互鍵合形成環(huán)且-A1-A2-或-A1-A3-為低級亞烷基或低級亞鏈烯基，任選被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一個-CH2-基團可以任選被NR3、S或O替換。
優(yōu)選的是式(I)化合物和/或其可藥用鹽。另一優(yōu)選的實施方案涉及其中U為孤電子對的式(I)化合物且進一步優(yōu)選的實施方案涉及其中U為O的式(I)化合物。
本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方案涉及如上所定義的化合物的反式形式，其用式(Ia)表征 其中U、V、W、m、n、A1、A2、A3、A4、A5和A6具有前面給出的含義。
特別優(yōu)選其中V代表O的化合物以及其中V為-CH2-的化合物。也優(yōu)選其中V為-C＝C-的化合物。此外，本發(fā)明的優(yōu)選實施方案也涉及其中V為-C≡C-的化合物。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選其中W代表CO、COO、CONR1、CSNR1、SO2或SO2NR1且R1為氫的那些，特別且單獨優(yōu)選其中W代表COO或SO2的那些。
優(yōu)選其中n為0的本發(fā)明化合物以及其中n為1的那些。另一優(yōu)選的實施方案涉及其中m為1-6的如上所定義的化合物。此外還優(yōu)選其中m為0且V為-C＝C-或-C≡C-的如上所定義的化合物。
在其中A1代表低級烷基的化合物中，該低級烷基可以任選被氟取代。本發(fā)明的其他優(yōu)選化合物是其中A1代表H、甲基、乙基、異丙基、2-羥基乙基或2-丙烯基的那些。另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣一些，其中A2為低級烷基、環(huán)烷基-低級烷基或低級鏈烯基，任選被R2取代，其中R2為羥基、甲氧基或乙氧基羰基，尤其優(yōu)選其中A2為甲基、乙基、2-羥基乙基、2-丙烯基、丙基或異丙基的那些化合物。
也優(yōu)選這樣的式(I)化合物，其中A1和A2相互鍵合形成環(huán)且-A1-A2-為低級亞烷基或低級亞鏈烯基，任選被R2取代，其中-A1-A2-中的一個-CH2-基團可以任選被NR3、S或O替代，其中R2和R3如上所定義，尤其優(yōu)選這樣的化合物，其中A1和A2相互鍵合形成環(huán)且-A1-A2-為低級亞烷基或低級亞鏈烯基，任選被R2取代，其中-A1-A2-中的一個-CH2-基團可以任選被O替代，其中R2為羥基或2-羥基乙基。在其中A1和A2相互鍵合形成環(huán)的化合物中，所述環(huán)優(yōu)選為4-、5-或6-元環(huán)如哌啶基或吡咯烷基。如上所定義的優(yōu)選化合物是其中A1和A2相互鍵合形成環(huán)且-A1-A2-為-(CH2)5-的那些。這類化合物因此包含哌啶基。
本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方案涉及A3和/或A4代表氫的式(I)化合物。本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案涉及如上所定義的式(I)化合物，其中A3和A4與它們所連接的碳原子一起相互鍵合形成環(huán)丙基環(huán)且-A3-A4-為-(CH2)2-。術語-(CH2)2-5-代表基團-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-(CH2)5-。
還優(yōu)選其中A5為H、低級烷基、低級鏈烯基或任選被鹵素取代的芐基的式(I)化合物，尤其優(yōu)選其中A5代表甲基或乙基的那些。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及這樣的式(I)化合物，其中A6為低級烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基、苯基-低級烷基、吡啶基、吲哚基、二氫吲哚基、噻吩基、噻吩基亞甲基、呋喃基亞甲基、苯并二噁烯基(benzodioxyl)、喹啉基、異噁唑基或咪唑基，任選被一個或多個選自如下的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、氟、氯、溴、CN、CF3、NO2或N(R6，R7)，其中R6和R7相互獨立地為氫或低級烷基，更優(yōu)選其中A6為任選被一個或多個選自氟、氯、溴和CF3的取代基取代的苯基的那些化合物，尤其優(yōu)選其中A6為4-氯苯基、4-溴苯基或4-三氟甲基苯基的那些化合物。
優(yōu)選的通式(I)化合物為選自如下的那些反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-硝基苯基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸萘2-基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸五氟苯基甲基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸芐基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸苯基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸對甲苯基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氟苯基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸己基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-甲氧基苯基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸異丁基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-{4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-{4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氟苯基酯，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氟苯基酯，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，{4-反式-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，{4-反式-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸異丁基酯，{4-反式-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸苯基酯，4-({反式-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酰氧基)苯甲酸甲酯，{4-反式-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-甲氧基苯基酯，{4-反式-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸對甲苯基酯，反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-[4-(4-二乙氨基丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-[4-(4-二甲氨基丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-(4-{4-[雙-(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，{4-反式-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氟苯基酯，{4-反式-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸2，4-二氟苯基酯，{4-[反式-4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸3，4-二氟苯基酯，[反式-4-(4-二甲氨基丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸3，4-二氟苯基酯，(反式-4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸3，4-二氟苯基酯，[反式-4-(4-二乙氨基丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸3，4-二氟苯基酯，乙基-[反式-4-(4-哌啶-1-基丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸3，4-二氟苯基酯，[反式-4-(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸3，4-二氟苯基酯，甲基-[反式-4-(4-嗎啉-4-基丁氧基)環(huán)己基]氨基甲酸3，4-二氟苯基酯，甲基-[反式-4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)環(huán)己基]氨基甲酸3，4-二氟苯基酯，(4-{反式-4-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸3，4-二氟苯基酯，反式-5-氯-噻吩-2-磺酸{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基酰胺，反式-N-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-4，N-二甲基苯磺酰胺，反式-萘-2-磺酸{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基酰胺，反式-N-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基甲磺酰胺，反式-喹啉-8-磺酸{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基酰胺，反式-N-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基-C-苯基甲磺酰胺，反式-3，5-二甲基異噁唑-4-磺酸{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基酰胺，反式-萘-1-磺酸{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基酰胺，反式-N-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-4-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-4-氟-N-甲基苯磺酰胺，反式-噻吩-2-磺酸{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基酰胺，反式-N-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-2-氟-N-甲基苯磺酰胺，反式-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基酰胺，反式-N-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-4-叔丁基-N-甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-4-丁氧基-N-甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-4-氯-N-甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-4-溴-N-甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-N-甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-甲基-N-[4-(6-嗎啉-4-基己氧基)環(huán)己基]苯磺酰胺，反式-N-[4-(6-氮雜環(huán)丁烷-1-基己氧基)環(huán)己基]-4-溴-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-{4-[6-(丁基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-甲基-N-[4-(6-哌啶-1-基己氧基)環(huán)己基]苯磺酰胺，反式-4-溴-N-{4-[6-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-(4-{6-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]己氧基}環(huán)己基)-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-{4-[6-(3-羥基吡咯烷-1-基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-甲基-N-{4-[6-(甲基丙基氨基)己氧基]環(huán)己基}苯磺酰胺，反式-4-溴-N-[4-(6-二烯丙基氨基己氧基)環(huán)己基]-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-{4-[6-(4-羥基甲基哌啶-1-基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-(4-{6-[(2-羥基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-甲基-N-{4-[6-(4-甲基哌啶-1-基)己氧基]環(huán)己基}苯磺酰胺，反式-4-溴-N-{4-[6-(4-羥基哌啶-1-基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-{4-[6-(環(huán)丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基苯磺酰胺，反式-[(6-{4-[(4-溴苯磺?；?甲基氨基]環(huán)己氧基}己基)甲基氨基]乙酸乙酯，反式-N-[4-(6-烯丙基氨基己氧基)環(huán)己基]-4-溴-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-{4-[6-(2-羥基乙基氨基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-[4-(6-乙基氨基己氧基)環(huán)己基]-N-甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(6-嗎啉-4-基己氧基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(6-氮雜環(huán)丁烷-1-基己氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[6-(丁基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(6-哌啶-1-基己氧基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[6-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{6-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]己氧基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[6-(3-羥基吡咯烷-1-基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-{4-[6-(甲基丙基氨基)己氧基]環(huán)己基}-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(6-二烯丙基氨基己氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[6-(4-羥甲基哌啶-1-基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{6-[(2-羥基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[6-(4-羥基哌啶-1-基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[6-(環(huán)丙基甲基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-[甲基-(6-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己氧基}己基)氨基]乙酸乙酯，反式-[甲基-(6-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己氧基}己基)氨基]乙酸，反式-N-[4-(6-烯丙基氨基己氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，N-{4-反式-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-3-氯-N-甲基苯磺酰胺，N-{4-反式-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-2，4-二氟-N-甲基苯磺酰胺，N-{4-反式-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-2-溴-N-甲基苯磺酰胺，N-{4-反式-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-3-溴-N-甲基苯磺酰胺，N-{4-反式-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-2，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[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}-3-(4-溴苯基)-1-甲基脲，反式-1-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}-1-甲基-3-對甲苯基脲，反式-1-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲，反式-1-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}-3-(4-溴苯基)-1-甲基脲，反式-1-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}-3-(4-丁基苯基)-1-甲基脲，反式-甲基-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁氧基]環(huán)己基}氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-N-(4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基)-4-溴-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-[4-(6-二甲氨基己氧基)環(huán)己基]-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-N-甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(6-二甲氨基己氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-[4-(6-二乙氨基己氧基)環(huán)己基]-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-{4-[6-(異丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-甲基-N-[4-(6-吡咯烷-1-基己氧基)環(huán)己基]苯磺酰胺，反式-N-[4-(6-二乙氨基己氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[6-(異丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(6-吡咯烷-1-基己氧基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-4-氯-N-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-N-甲基苯磺酰胺，反式-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-4-氯-N-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)苯磺酰胺，反式-4-溴-N-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)苯磺酰胺，反式-4-氯-N-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-N-丙基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-N-丙基苯磺酰胺，反式-4-氯-N-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-N-(2，4，5-三氟芐基)苯磺酰胺，反式-4-溴-N-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-N-(2，4，5-三氟芐基)苯磺酰胺，反式-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-乙基-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)丙基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-(2，4，5-三氟芐基)-氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-乙基-(4-{6-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]己氧基}環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯，反式-芐基-(4-{6-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]己氧基}環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯，反式-(4-{6-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]己氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯，反式-烯丙基-(4-{6-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]己氧基}環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯，反式-(4-{6-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]己氧基}環(huán)己基)-(2，4，5-三氟芐基)-氨基甲酸芐基酯，反式-[4-(6-氮雜環(huán)丁烷-1-基己氧基)環(huán)己基]乙基氨基甲酸芐基酯，反式-[4-(6-氮雜環(huán)丁烷-1-基己氧基)環(huán)己基]芐基氨基甲酸芐基酯，反式-[4-(6-氮雜環(huán)丁烷-1-基己氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸芐基酯，反式-乙基-(4-{6-[(2-羥基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯，反式-芐基-(4-{6-[(2-羥基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯，反式-(4-{6-[(2-羥基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯，反式-烯丙基-(4-{6-[(2-羥基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯，反式-(4-{6-[(2-羥基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-(2，4，5-三氟芐基)-氨基甲酸芐基酯，反式-乙基-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯，反式-芐基-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯，反式-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯，反式-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-(2，4，5-三氟芐基)-氨基甲酸芐基酯，反式-乙基-[4-(6-嗎啉-4-基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，反式-芐基-[4-(6-嗎啉-4-基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，反式-甲基-[4-(6-嗎啉-4-基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，反式-烯丙基-[4-(6-嗎啉-4-基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，反式-[4-(6-嗎啉-4-基己氧基)環(huán)己基]-(2，4，5-三氟芐基)-氨基甲酸芐基酯，反式-乙基-[4-(6-吡咯烷-1-基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，反式-芐基-[4-(6-吡咯烷-1-基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，反式-甲基-[4-(6-吡咯烷-1-基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，反式-烯丙基-[4-(6-吡咯烷-1-基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，反式-[4-(6-吡咯烷-1-基己氧基)環(huán)己基]-(2，4，5-三氟芐基)-氨基甲酸芐基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸芐基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}乙基氨基甲酸芐基酯，反式-烯丙基-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}氨基甲酸芐基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}芐基氨基甲酸芐基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-(2，4，5-三氟芐基)-氨基甲酸芐基酯，反式-[4-(6-二甲氨基己氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸芐基酯，反式-[4-(6-二甲氨基己氧基)環(huán)己基]乙基氨基甲酸芐基酯，反式-烯丙基-[4-(6-二甲氨基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，反式-芐基-[4-(6-二甲氨基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，反式-[4-(6-二甲氨基己氧基)環(huán)己基]-(2，4，5-三氟芐基)-氨基甲酸芐基酯，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸叔丁基酯，反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸叔丁基酯，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸叔丁基酯，反式-{4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸叔丁基酯，反式-4-氯-N-乙基-N-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-苯磺酰胺，反式-4-溴-N-乙基-N-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-苯磺酰胺，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{6-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]己氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-[4-(6-二甲氨基己氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-[4-(4-二甲氨基丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-[4-(5-二甲氨基戊氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{6-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]己氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{4-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{3-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{5-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]戊氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-[4-(3-二甲氨基丙氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-基丁氧基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-[4-(6-哌啶-1-基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-[4-(5-哌啶-1-基戊氧基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-[4-(3-二甲氨基丙氧基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-[4-(6-二甲氨基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-[4-(4-二甲氨基丁氧基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-[4-(5-二甲氨基戊氧基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-[4-(6-吡咯烷-1-基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{6-[(2-羥基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{4-[(2-羥基乙基)甲基氨基]丁氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{5-[(2-羥基乙基)甲基氨基]戊氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-[4-(5-吡咯烷-1-基戊氧基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{3-[(2-羥基乙基)甲基氨基]丙氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-[4-(5-二甲氨基戊氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯N-氧化物，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸3，4-二氟苯基酯，反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸3，4-二氟苯基酯，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基甲基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙氧基甲基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基丙氧基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基甲基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{3-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基甲基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[2-(烯丙基甲基氨基)乙氧基甲基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-N-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基甲基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，(反式)-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙氧基甲基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基丙氧基甲基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基甲基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，(反式)-N-[4-(2-二甲氨基乙硫基甲基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(2-二乙氨基乙硫基甲基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[2-(烯丙基甲基氨基)乙硫基甲基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-[4-(2-二乙氨基乙硫基甲基)環(huán)己基]-甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[2-(烯丙基甲基氨基)乙硫基甲基]環(huán)己基}-甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙硫基甲基]環(huán)己基}-甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-[4-(2-二甲氨基乙硫基甲基)環(huán)己基]-甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{2-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]乙硫基甲基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-{4-[2-(甲基丙基氨基)乙硫基甲基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙-1-炔基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁氧基]環(huán)己基}氨基甲酸3，4-二氟苯基酯，反式-[4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基]甲基氨磺酸芐基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸苯基酯，反式-4-[({4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酰氧基)甲基]苯甲酸甲酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸丁基酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸苯乙基酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸呋喃-2-基甲基酰胺，反式-({4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基磺酰氨基)乙酸乙酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸環(huán)丙基酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸2，2，2-三氟乙基酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸4-氟芐基酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸(4-氯苯基)酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸(4-氟苯基)酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸(4-溴苯基)酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸(對甲苯基)酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸(3，4-二氟苯基)酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸(4-三氟甲基苯基)酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸(3-氟苯基)酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸(4-氰基苯基)酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸(2，4-二氟苯基)酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸(4-甲氧基苯基)酰胺，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸(2，5-二氟苯基)酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸芐基酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸苯基酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸對氯苯基酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸對溴苯基酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸對甲基苯基酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸對三氟甲基苯基酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸對氰基苯基酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸對甲氧基苯基酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸3，4-二氟苯基酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸3-氟苯基酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸2，4-二氟苯基酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸2，5-二氟苯基酰胺，反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸苯基酰胺，反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸3，4-二氟苯基酰胺，反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸4-氯苯基酰胺，反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸芐基酰胺，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸苯基酰胺，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸3-氟苯基酰胺，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸3，4-二氟苯基酰胺，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸4-氯苯基酰胺，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸芐基酰胺，反式-({4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酰基氨基)乙酸乙酯，反式-{4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸苯基酰胺，反式-{4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸3-氟苯基酰胺，反式-{4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸3，4-二氟苯基酰胺，反式-{4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸4-氯苯基酰胺，反式-{4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸呋喃-2-基甲基酰胺，反式-{4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酸芐基酰胺，反式-({4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基}甲基氨磺酰氧基)乙酸乙基酰胺，反式-1-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-3-(2-溴-4-氟苯基)-1-甲基硫脲，反式-1-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-3-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基硫脲，反式-1-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-1-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)硫脲，反式-1-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-3-(4-氯苯基)-1-甲基硫脲，反式-1-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基硫脲，反式-1-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-3-(4-氰基苯基)-1-甲基硫脲，反式-1-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-1-甲基-3-(3-甲基丁基)硫脲，反式-1-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}-3-仲丁基-1-甲基硫脲，反式-1-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}-1-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)硫脲，反式-1-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}-3-(4-氰基苯基)-1-甲基硫脲，反式-1-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}-1-甲基-3-(3-甲基丁基)硫脲，反式-1-{4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基}-1-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)硫脲，反式-1-{4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基}-3-(4-氰基苯基)-1-甲基硫脲，反式-1-{4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基}-1-甲基-3-(3-甲基丁基)硫脲，反式-1-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]環(huán)己基}-1-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)硫脲，反式-[4-(6-二甲氨基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，反式-[4-(5-二甲氨基戊氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}氨基甲酸芐基酯，反式-N-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，和反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，及其可藥用鹽。
通式(I)的其他優(yōu)選化合物是選自如下的那些反式-N-[4-(3-烯丙基氨基丙氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}-N-乙基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(4-二甲氨基丁氧基)環(huán)己基]-N-乙基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-乙基-N-(4-{4-[(2-羥基乙基)甲基氨基]丁氧基}環(huán)己基)-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-乙基-N-(4-{4-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]丁氧基}環(huán)己基)-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-乙基-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-乙基-N-(4-{4-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[雙(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)-N-乙基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(4-二乙氨基丁氧基)環(huán)己基]-N-乙基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(4-烯丙基氨基丁氧基)環(huán)己基]-N-乙基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-乙基-N-[4-(4-哌啶-1-基丁氧基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-乙基-N-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]環(huán)己基}-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-[4-(6-二甲氨基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，反式-[4-(5-二甲氨基戊氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，反式-N-{4-[4-(2-羥基乙基氨基)丁基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(5-乙基氨基戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(5-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺N-氧化物，反式-N-(4-{5-[乙基-(2-氟乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-[4-(2-二異丙基氨基乙氧基)環(huán)己基]-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-甲基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)環(huán)己基]苯磺酰胺，反式-4-溴-N-[4-(2-二乙氨基乙氧基)環(huán)己基]-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-甲基-N-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)環(huán)己基]苯磺酰胺，反式-4-溴-N-甲基-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)環(huán)己基]苯磺酰胺，反式-N-[4-(3-二甲氨基-3-甲基丁氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[2-(1-二甲氨基環(huán)丙基)乙氧基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(5-二乙氨基-5-甲基己基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[4-(1-二乙氨基環(huán)丙基)丁基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(4-二甲氨基戊氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(2-二乙氨基乙氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(2-二異丙基氨基乙氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(4-哌啶-1-基戊氧基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-[4-(3-二甲氨基-3-甲基丁-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，順式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-甲基-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁基]環(huán)己基}氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-[4-(4-二乙氨基丁基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-[4-(4-二甲氨基丁基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-基丁基)環(huán)己基]氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-甲基-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]環(huán)己基}氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-甲基-[4-(4-嗎啉-4-基丁基)環(huán)己基]氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-甲基-[4-(4-硫代嗎啉-4-基丁基)環(huán)己基]氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-基丁基)環(huán)己基]氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-[4-(4-二甲氨基丁基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-甲基-[4-(4-硫代嗎啉-4-基丁基)環(huán)己基]氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-甲基-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁基]環(huán)己基]氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-N-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(4-哌啶-1-基丁基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(4-二甲氨基丁基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁基]環(huán)己基}-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[雙(2-羥基乙基)氨基]丁基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸2，4-二氟苯基酯，反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸2，4-二氟苯基酯，反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-{4-[5-(甲基丙基氨基)戊基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-[4-(5-二甲氨基戊基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-[4-(5-哌啶-1-基戊基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-{4-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[5-(環(huán)丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-N-[4-(5-二乙氨基戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{5-[雙(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，(順式)-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-{4-[5-(烯丙基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-甲基-[4-(5-甲基氨基戊基)環(huán)己基]氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-N-[4-(5-烯丙基氨基戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[5-(2-羥基-1，1-二甲基乙基氨基)戊基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-[4-(5-甲基氨基戊基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，(反式)-[4-(5-二甲氨基戊-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-{4-[5-(甲基丙基氨基)戊-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊-1-炔基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-N-(4-{3-[雙(2-羥基乙基)氨基]丙-1-炔基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙-1-炔基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-[4-(4-二甲氨基丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸異丁基酯，反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸異丁基酯，反式-[4-(4-二乙氨基丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸異丁基酯，反式-[4-(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸異丁基酯，反式-甲基-[4-(4-嗎啉-4-基丁氧基)環(huán)己基]氨基甲酸異丁基酯，反式-甲基-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)環(huán)己基]氨基甲酸異丁基酯，反式-(4-{4-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸異丁基酯，反式-甲基-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁氧基]環(huán)己基}氨基甲酸異丁基酯，反式-(4-{4-[雙(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸異丁基酯，反式-{4-[4-(環(huán)丙基甲基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸異丁基酯，反式-N-(4-{3-[雙(2-羥基乙基)氨基]丙基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-[4-(3-二甲氨基丙-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{3-[雙(2-羥基乙基)氨基]丙-1-炔基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-甲基-[4-(3-哌啶-1-基丙-1-炔基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-[4-(3-二甲氨基丙-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-甲基-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-甲基-[4-(3-哌啶-1-基丙-1-炔基)環(huán)己基]氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸2，4-二氟苯基酯，反式-[4-(4-二甲氨基丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸2，4-二氟苯基酯，反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸2，4-二氟苯基酯，反式-甲基-[4-(4-嗎啉-4-基丁氧基)環(huán)己基]氨基甲酸2，4-二氟苯基酯，反式-(4-{4-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸2，4-二氟苯基酯，反式-甲基-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁氧基]環(huán)己基}氨基甲酸2，4-二氟苯基酯，反式-3，4-二氟-N-甲基-N-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁氧基]環(huán)己基}苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)-3，4-二氟-N-甲基苯磺酰胺，反式-2，4-二氟-N-甲基-N-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁氧基]環(huán)己基}苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)-2，4-二氟-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-二甲氨基-N-[4-(4-二甲氨基丁氧基)環(huán)己基]-3-氟-N-甲基苯磺酰胺，反式-4-二甲氨基-N-[4-(4-二甲氨基丁氧基)環(huán)己基]-2-氟-N-甲基苯磺酰胺，反式-甲基-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-[4-(3-二甲氨基丙基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-(4-{3-[雙(2-羥基乙基)氨基]丙基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-甲基-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁-1-炔基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊-1-炔基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-{4-[5-(甲基丙基氨基)戊-1-炔基]環(huán)己基}-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(4-二甲氨基丁-1-炔基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁-1-炔基]環(huán)己基}-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁-1-炔基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-甲基-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸4-甲氧基苯基酯，反式-甲基-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸對甲苯基酯，反式-(4-{3-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丙-1-炔基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯N-氧化物，反式-N-甲基-N-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-[4-(3-二甲氨基丙-1-炔基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{3-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丙-1-炔基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-甲基-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-[4-(4-二甲氨基丁-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁-1-炔基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁-1-炔基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-甲基-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-[4-(4-(二甲氨基丁-1-炔基)環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁-1-炔基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(1E)-N-甲基-N-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙烯基]環(huán)己基}-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-(1E)-N-[4-(3-二甲氨基丙烯基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-(1E)-N-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙烯基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-(1E)-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙烯基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-4-硝基-N-[4-(4-哌啶-1-基丁氧基)環(huán)己基]苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺，反式-N-[4-(4-二甲氨基丁氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺，反式-N-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺，反式-N-{4-[4-(4-羥基哌啶-1-基)丁氧基]環(huán)己基}-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺，反式-甲基-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙基]環(huán)己基}氨基甲酸對甲苯基酯，反式-4-氨基-N-甲基-N-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}苯磺酰胺，反式-甲基-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙烯基]環(huán)己基}氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-甲基-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙烯基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(1E)-(4-{3-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丙烯基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(1E)-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙烯基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-4-氯-N-甲基-N-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}苯甲酰胺，反式-3-(4-氯苯基)-1-甲基-1-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}脲，反式-4-氯-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙-1-炔基}環(huán)己基)-N-甲基苯甲酰胺，反式-3-(4-氯苯基)-1-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙-1-炔基}環(huán)己基)-1-甲基脲，反式-[4-(3-二甲氨基丙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-[4-(3-二甲氨基丙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-[4-(3-哌啶-1-基丙烯基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-4-氯-N-甲基-N-[4-(3-哌啶-1-基丙-1-炔基)環(huán)己基]苯磺酰胺，反式-4-氯-N-甲基-N-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}苯磺酰胺，反式-4-氯-N-[4-(3-二甲氨基丙-1-炔基)環(huán)己基]-N-甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-{4-[5-(2-羥基乙基氨基)戊基]環(huán)己基}-4-三氟甲基苯磺酰胺，和反式-N-[4-(5-乙基氨基戊基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，及其可藥用鹽。
特別優(yōu)選的通式(I)化合物為選自如下的那些反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-N-[4-(6-二乙氨基己氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[2-(烯丙基甲基氨基)乙硫基甲基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-N-[4-(3-烯丙基氨基丙氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-[4-(4-二甲氨基丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-N-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，和反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，及其可藥用鹽。
其他特別優(yōu)選的通式(I)化合物是選自如下的那些反式-N-[4-(4-二甲氨基丁-1-炔基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-甲基-[4-(5-哌啶-1-基戊基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-[4-(5-甲基氨基-戊基)環(huán)己基]氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊-1-炔基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-N-乙基-N-(4-{4-[(2-羥基乙基)甲基氨基]丁氧基}環(huán)己基)-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-(1E)-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙烯基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-[4-(2-二異丙基氨基乙氧基)環(huán)己基]-N-甲基苯磺酰胺，反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-基丁基)環(huán)己基]氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-N-甲基-N-[4-(4-哌啶-1-基丁基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[雙(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)-N-乙基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-甲基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)環(huán)己基]苯磺酰胺，反式-N-[4-(4-二甲氨基丁氧基)環(huán)己基]-N-乙基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-甲基-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(1E)-N-甲基-N-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙烯基]環(huán)己基}-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁-1-炔基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁-1-炔基]環(huán)己基}-4-三氟甲基苯磺酰胺，和反式-N-{4-[2-(1-二甲氨基環(huán)丙基)乙氧基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，及其可藥用鹽。
式(I)化合物可以具有一個或多個不對稱碳原子且可以旋光純的對映體形式或以外消旋體形式存在。本發(fā)明包括所有這些形式。
應該理解的是本發(fā)明中的通式(I)化合物可以在官能基團上衍生以提供能夠在體內轉化回母體化合物的衍生物。
本發(fā)明還涉及一種制備上述化合物的方法，該方法包括使式(II)化合物 其中A5具有上面所給的含義，Z為基團(A1，A2，)N-C(A3，A4)-(CH2)m-V-(CH2)n或HO-(CH2)n，其中A1、A2、A3、A4、V、m和n具有上面所給的含義，與ClSO2-A6、ClCOO-A6、ClCSO-A6、OCN-A6、SCN-A6、HOOC-A6或ClSO2NR1-A6反應，其中A6具有上面所給的含義。
本發(fā)明還涉及上述式(I)化合物，由上述的方法制備。
如上所述，本發(fā)明的式(I)化合物可以用于治療和/或預防與OSC相關的疾病，如高膽固醇血癥、高脂血、動脈硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染和膽石，和/或治療和/或預防葡萄糖耐量異常、糖尿病、腫瘤和/或過度增殖性疾病，優(yōu)選用于治療和/或預防高膽固醇血癥和/或高脂血。作為過度增殖性疾病要特別考慮的是過度增殖性皮膚和血管疾病。
本發(fā)明因此還涉及包含上述化合物和可藥用載體和/或輔助劑的藥物組合物。
此外，本發(fā)明還涉及用作治療活性物質的上述化合物，特別是用作治療和/或預防與OSC相關的疾病如高膽固醇血癥、高脂血、動脈硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染、膽石、腫瘤和/或過度增殖性疾病和/或治療和/或預防葡萄糖耐量異常和糖尿病，優(yōu)選用于治療和/或預防高膽固醇血癥和/或高脂血的治療活性物質。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預防與OSC相關的疾病如高膽固醇血癥、高脂血、動脈硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染、膽石、腫瘤和/或過度增殖性疾病和/或治療和/或預防葡萄糖耐量異常和糖尿病，優(yōu)選治療和/或預防高膽固醇血癥和/或高脂血的方法，該方法包括向人或動物給藥上述化合物。
本發(fā)明還涉及上述化合物在治療和/或預防與OSC相關的疾病如高膽固醇血癥、高脂血、動脈硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染、膽石、腫瘤和/或過度增殖性疾病和/或治療和/或預防葡萄糖耐量異常和糖尿病，優(yōu)選治療和/或預防高膽固醇血癥和/或高脂血中的用途。
此外，本發(fā)明涉及上述化合物在制備用于治療和/或預防與OSC相關的疾病如高膽固醇血癥、高脂血、動脈硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染、膽石、腫瘤和/或過度增殖性疾病和/或治療和/或預防葡萄糖耐量異常和糖尿病的藥物，優(yōu)選用于治療和/或預防高膽固醇血癥和/或高脂血的藥物中的用途。該類藥物包含上述化合物。
式(I)化合物可以通過下面所給方法、實施例所給方法或類似方法制備。各反應步驟的合適反應條件對本領域熟練技術人員來說是已知的。原料可市購或可以由類似于實施例所給方法的方法或本領域已知方法制備。方案1a 方案2 方案3 方案4 方案5 方案6 R”＝低級烷基或芐基對于V＝CH2，o＝m或m+1(若例如CH＝CH被氫化成CH2CH2)對于V＝CH＝CH，o＝m方案7 方案1a用于其中V為O或S的式(I)氨基環(huán)己基衍生物的原料的制備示于方案1a中。
對于n＝0的化合物，合成由反式-4-氨基環(huán)己醇1開始，將其轉化成Z-衍生物或BOC衍生物2，例如分別用ZCl、Na2CO3、THF、H2O或(BOC)2O、iPrOH、CH2Cl2(步驟a)。氫化鋁鋰還原得到反式-4-甲基氨基環(huán)己醇，其或者被BOC保護得到化合物3或者使用下面在方案3中對化合物3或5所述的方法之一直接轉化成所需的A6W-衍生物4。若需要，可以在引入A6W結構部分之前用六甲基二硅氮烷在回流下處理氨基環(huán)己醇衍生物。另外，殘基A5可以通過使用氫化鈉和反應性烷基或芳基烷基衍生物進行烷基化而引入(步驟b)。BOC-脫保護(TFA，CH2Cl2)或Z-脫保護(氫化)，然后用A6W-衍生物處理得到式4化合物。
對于n＝1，原料為(反式)-4-叔丁氧羰基氨基環(huán)己烷羧酸5。通過成酯(例如羰基二咪唑、在THF中的甲醇)并使用氫化鈉和反應性烷基或芳基烷基衍生物直接烷基化將該原料轉化成衍生物6(步驟d)。用氫化鋁鋰還原得到保護的醇7。
對于n＝2，原料為反式-4-氨基環(huán)己基乙酸(可以由4-硝基苯基乙酸根據(jù)Karpavichyus，K.I.；Palaima，A.I.；Knunyants，I.L.；BACCAT；Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(Engl.Transl.)；EN；29；1980；1689-1694；IASKA6；Izv.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.；RU；10；1980；2374-2379或T.P.Johnston等，Journal of Medicinal Chemistry(藥物化學雜志)，1977，Vol，No.2，279-290所述衍生)，該原料可以按照用于化合物5-7的程序轉化為對應的醇。
對于n≥3，原料為(反式)-4-叔丁氧羰基氨基環(huán)己烷羧酸5?？梢允褂帽绢I域已知的方法或如下所述達到鏈增長對于C2-增長將醇7進行Swern氧化得到對應的醛，然后與膦酸乙酸三乙酯、甲醇鈉在乙醇中進行Horner-Emmons反應，得到不飽和酯8。將該酯8用10％碳載鈀在甲醇中進行氫化并用氫化鋁鋰在THF中還原，得到鏈增長的醇4。該順序可以重復以得到C4-增長的醇4。
對于C2至C(n-1)-增長，可以使用Corey-Fuchs方法因此，通過用N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽、EDCI和HOBT在CH2Cl2中室溫處理將酸5轉化為Weinreb衍生物，將其用氫化鋁鋰還原成相應的醛9(步驟i)。該醛9可以用三苯基膦、四溴甲烷和三乙胺在CH2Cl2中于0℃至室溫下處理，得到2，2-二溴乙烯基衍生物10。用n-BuLi(約1.6M己烷溶液)在THF中于-78℃下重排，然后與甲醛反應(-78℃至室溫)，得到炔丙醇[步驟1，按照在如下文獻中所述的條件Marshall，James A.；Bartley，Gary S.；Wallace，Eli M.，Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B，theEnantiomer of Natural(+)-Kallolide B.J.Org.Chem.(有機化學雜志)(1996)，61(17)，5729-5735；和Baker，Raymond；Boyes，Alastair L.；Swain，Christopher J.，Synthesis of talaromycins A，B，C and E.J.Chem.Soc.(化學會志)，Perkin Trans.1(1990)，(5)，1415-21.]，通過用10％Pd/C氫化可由該炔丙醇得到丙醇衍生物4。
對于更長的側鏈，如上所述用n-BuLi(約1.6M己烷溶液)在THF中于-78℃下進行重排，然后加入助溶劑如DMPU并與O-保護的1-溴代醇11反應(步驟m；例如1-溴代-正-四氫吡喃基氧基鏈烷烴)，得到O-保護的化合物12。通過用10％Pd/C氫化將化合物12轉化為鏈烷醇衍生物，然后脫保護得到衍生物4。
若WA6為保護基團，則可以如對衍生物3所述將其裂解且最終的結構部分WA6可以如在方案3中對化合物所述引入。方案1b方案1b描述純反式-醛結構單元8的合成。將A5取代的4-氨基環(huán)己醇1轉化為Z-衍生物或W-A6衍生物2(例如ZCl、Na2CO3、THF、H2O或W-A6-引入見方案3)(步驟a)。用TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基)和次氯酸鈉氧化得到酮3(步驟b)。與(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻4在THF和作為堿的叔丁醇鉀中的Wittig反應得到烯醇醚5(步驟c)，將其用1N HCl在THF中于回流下水解(步驟d)。粗醛6(為順/反混合物)可以經(jīng)由硫酸氫鹽-加合物7異構化(在水/TBME中使用焦亞硫酸二鈉，步驟e)。亞硫酸氫鹽加合物7隨后可以用Na2CO3水溶液在水/TBME中轉化為純反式-醛8(步驟f)。方案2方案2說明氨基硫醇4的合成，該硫醇4用于合成具有硫醚間隔基的化合物。三苯基甲硫醇用NaH在DMA中脫質子并與α，ω-二鹵代鏈烷烴在DMA中反應(步驟a)。用胺A1A2NH處理得到S-保護的胺3(步驟b)。硫醇結構部分的脫保護可以通過用TFA/三異丙基硅烷在CH2Cl2中于0℃至室溫下處理而進行，得到氨基硫醇4(步驟c)。方案3式(I)醚衍生物的合成示于方案3中。為了制備n＝0的衍生物，可以在相轉移條件下用例如α，ω-二鹵代鏈烷烴、NaOH、nBu4NHSO4處理氨基環(huán)己醇衍生物1得到溴化物2。對于n＞0，可以用α，ω-二鹵代鏈烷烴(對于C4或更長鏈烷烴)在NaH存在下于DMF中和0℃至室溫下處理醇衍生物1，得到溴化物2。對于更短的鏈烷烴，所選擇的方法是就地產(chǎn)生鹵代鏈烷烴-三氟甲磺酸酯(由對應的鹵代鏈烷醇和三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶在CH2Cl2中于0℃下)。然后使該鹵代鏈烷烴-三氟甲磺酸酯與醇1在2，6-二叔丁基吡啶作為堿存在下在硝基甲烷中于60℃下反應，得到溴化物2[按照Belostotskii，Anatoly M.；Hassner，Alfred.合成方法41，羥基甾族化合物經(jīng)由三氟甲磺酸酯的醚化，Tetrahedron Lett.(四面體快報)(1994)，35(28)，5075-6]的程序。
溴化物2用胺A1A2NH在DMA或DMF中于室溫下或在MeOH中于室溫至回流下胺化得到最終的胺3，任選可以加入DBU。胺3可以使用過氧化氫脲加合物和鄰苯二甲酸酐的混合物在CH2Cl2中于室溫下轉化為鹽或N-氧化物4。
若在2中的A6W為保護部分，其可使用用于BOC基團的TFA在CH2Cl2中或通過用于Z-基團的在甲醇/HCl中用Pd/C氫化裂解。所得銨鹽(未示出)可以根據(jù)下面所述的程序之一處理，以衍生合適的A6W衍生物，后者然后與過量胺A1A2NH在DMA或DMF中于室溫下，任選加入DBU，或在MeOH中于室溫至回流下反應，得到最終的胺3。
另外，醇1可以通過使用烷基化條件將預組合的片段A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH(其可以由已知方法合成)連接于衍生物1的甲磺酸酯/鹵化物上而轉化為胺5(步驟d)。胺5可以如上所述轉化為其鹽或N-氧化物6(步驟c)。
最后，產(chǎn)物5中A6的取代形式可以調節(jié)例如將乙?；獬蒒H2。此外，可以改變A1或A2的取代形式，例如用DAST處理羥基乙胺。
若3或5中的A6W為保護部分，則可以在形成鹽或N-氧化物之前在CH2Cl2中使用用于BOC基團的TFA或通過在甲醇中用用于Z基團的Pd/C氫化裂解。所得胺(未示出)可以根據(jù)下列程序之一處理，以衍生合適的A6W衍生物3或5。a)磺酰胺胺的磺?；诙f烷或CH2Cl2中使用Huenig堿和磺酰氯在室溫下進行一夜，得到磺酰胺3或5。b)氨基甲酸酯胺可以與A6OCOCl/Huenig堿在二噁烷或CH2Cl2中反應。另外，可以通過在喹啉存在下用Cl3COCl處理A6OH并隨后與胺在Huenig堿存在下反應而就地制備氯甲酸酯。c)硫代氨基甲酸酯胺可以在二噁烷中與A6OCSCl反應。d)脲胺可以與異氰酸酯在二噁烷中于室溫下反應。e)硫脲胺可以與異硫氰酸酯在二噁烷中于室溫下反應。f)酰胺胺可以與A5COCl/Huenig堿在CH2Cl2中、A6COOH/EDCI/DMAP(經(jīng)過形成對稱酸酐和隨后在-10℃至室溫下加入原料胺)或A6COOH/EDCI/DMAP或A6COOH/Huenig堿或NMM/EDCI/HOBT在DMF、二噁烷或CH2Cl2中于室溫反應。g)氨磺酰胺(sulfamide)胺可以與氨磺酰氨在二噁烷中于過量三乙胺存在下反應，得到磺酰胺3或5。氨磺酰氯可以由A6NH2和氯磺酸在CH2Cl2中于0℃至室溫反應，然后與PCl5在甲苯中于75℃反應而制備。另外，氨磺酰氯可以在乙腈中用A6NH2和硫酰氯在0-65℃下合成。方案4方案4說明式I硫醚衍生物的合成，其中V為S。對于其中n為0的化合物，在反轉(Mitsunobu條件，步驟a)進行甲磺酰化。對于n＞0的化合物，醇1可以用甲磺酰氯在吡啶中于DMAP存在下在0℃至室溫甲磺酰化，得到磺酸酯2(步驟a)。然后可以在作為堿的NaH存在下于DMF中在0℃至室溫下用對應的A1A2氨基鏈烷烴硫醇對磺酸酯2進行硫醇化(類似于方案2中所述的方法)，分別得到最終化合物3或5(步驟b)。
合成硫醚3的另一方法(該方法開創(chuàng)了最后改變A1A2胺末端的可能性)示于步驟d-f中。將磺酸酯2用硫代乙酸鉀在DMF中于100℃下處理，得到硫代乙酸酯7。用1N LiOH在乙醇中脫保護并用鹵代鏈烷醇烷基化得到醇8。將該醇8用甲磺酰氯在吡啶中在DMAP存在下于0℃至室溫下處理，得到甲磺酸酯/氯化物，后者可以用對應的A1A2胺在NaI存在下于DMA中胺化，得到最終的胺3。若WA6為保護基團，則可以將其裂解并可以通過使用方案3中對化合物3和5所述的方法之一將所得胺轉化為所需的WA6衍生物。
最后可以調節(jié)A6的取代方式例如將乙?；獬蒒H2。此外，可以改變A1或A2的取代方式，例如用DAST處理羥基乙胺。
胺3或5可以任選轉化為鹽或N-氧化物4或6(步驟c，例如用在CH2Cl2中的過氧化氫脲加合物和鄰苯二甲酸酐在室溫下)。方案5在方案5中描述其中V為-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-的通用結構式I的C-類似物氨基環(huán)己烷的合成。該合成開始于醛1，其可以由(反式)-4-叔丁氧羰基氨基環(huán)己烷羧酸衍生(見方案1a，化合物9)或由對應的醇通過Swern氧化衍生(化合物4，方案1a)。側鏈增長通過使用Corey-Fuchs方法進行。醛1用三苯基膦、四溴甲烷和三乙胺在CH2Cl2中于0℃至室溫下處理，得到2，2-二溴乙烯基衍生物2。用n-BuLi(約1.6M己烷溶液)在THF中于-78℃下重排，然后與甲醛反應(-78℃至室溫；步驟b)得到炔丙醇3[按照下述文獻中所述的條件Marshall，James A.；Bartley，Gary S.；Wallace，Eli M.Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B，theEnantiomer of Natural(+)-Kallolide B.J.Org.Chem.(1996)，61(17)，5729-5735；和Baker，Raymond；Boyes，Alastair L.；Swain，ChristopherJ.Synthesis of talaromycins A，B，C and E.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1990)，(5)，1415-21.]。
對于更長的側鏈，二溴鏈烯烴2的重排用n-BuLi(約1.6M己烷溶液)在THF中于-78℃下如上所述進行，然后加入助溶劑如DMPU并與O-保護的1-溴代醇4a(如1-溴-正-四氫吡喃氧基鏈烷烴)反應，得到O-保護的化合物3，其可以在MeOH中于50-60℃下在催化量的甲苯-4-磺酸吡啶鎓存在下脫保護，得到相應的炔醇3(步驟c)。另外，二溴鏈烯烴2的側鏈增長也可用氯代鏈烷烴碘化物4b(m＞1)在如上所述相同的條件下進行，直接得到氯化物5。然后如后所述經(jīng)由碘化物5(Finkelstein反應)將氯化物5轉化為胺6。
醇3用甲磺酰氯、吡啶和DMAP在CH2Cl2中于0℃至室溫下甲磺?；玫郊谆撬狨?，后者在DMA或MeOH中于室溫或50-70℃下用過量的對應胺NHA1A2轉化為胺6(步驟e)。
若A6W為保護部分，則其可以在形成鹽或N-氧化物之前使用用于BOC基團的TFA在CH2Cl2中或通過在甲醇中使用用于Z基團的Pd/C氫化而裂解。所得胺(未示出)可以根據(jù)對方案3所述的程序之一處理而得到合適的A6W衍生物6。
任選地，所需A6W結構部分的引入可以在更早的階段，例如衍生物2或O-保護的衍生物3或甲磺酸酯、氯化物或碘化物5階段進行，以在最終步驟e優(yōu)化NA1A2末端。
為了得到其中A3和/或A4不為H且m＞0的化合物6，可以使化合物2與化合物10在如對步驟c所述的相同條件下反應。結構單元10可以由已知方法制備。為了引入其中A3和/或A4不為H且m＝0的基團(A1，A2)N-C(A3，A4)-，必須進行兩步程序首先用n-BuLi(約1.6M己烷溶液)在THF中于-78℃進行重排，然后與對應醛(A3或A4-COH)或酮(A3COA4，于-78℃至室溫下)反應，得到A3、A4取代的炔丙醇，后者可以轉化為磷酯(phosphorester)或氯化物(未示出)并與所需的(A1，A2)-胺在四(三苯基膦)鈀(對于磷酯)存在下或對于氯化物在Cu(I)Cl/Cu青銅和Huenig堿存在下反應，得到所需的A3，A4-取代的化合物6(步驟h)。(參見Bartlett，Paul A.；McQuaid，Loretta A.，Total Synthesis of(±)-methyl shikimate and (±)-3-phosphoshikimic acid.J.Am.Chem.Soc.(美國化學會志)(1984)，106(25)，7854-60和Cooper，Matthew A.；Lucas，Mathew A.；Taylor，Joanne M.；Ward，A.David；Williamson，Natalie M.，N-(1，1-二取代烯丙基)苯胺的芳族氨基-Claisen重排的方便方法，Synthesis(合成)(2001)，(4)，621-624)。
其中V為-CH2-或-CH＝CH-的化合物可以通過用Pt/C氫化化合物6(得到飽和類似物8)或通過用其他已知方法氫化(得到雙鍵類似物8)而得到。另外，炔基可以在更早的階段還原，例如在醇3階段(例如對于m＝0時的LAH-還原得到V＝反式-CH＝CH-，或用Pt/C或PtO2氫化得到V＝-CH2CH2-)，并可將所得化合物進一步轉化為最終的化合物8和/或9。
最后，A6的取代形式可以在胺6或8上調節(jié)例如將乙?；獬蒒H2。此外，A1或A2的取代形式可以調節(jié)，例如用DAST處理羥基乙胺。
胺6和8可以使用過氧化氫脲加合物和鄰苯二甲酸酐的混合物在CH2Cl2中于室溫下分別轉化為鹽或如步驟f所述轉化為N-氧化物7和9。方案6其中V為-CH2-或-CH＝CH-的C-類似物的合成示于方案6中。醇1(見方案1a中醇4的合成)可以經(jīng)由Swern氧化轉化為醛2。另外，醇1可以甲苯磺?；?在吡啶中用甲苯磺酰氯)，然后用NaCN(在DMF中于100℃下)處理并用DIBALH(-78℃至室溫下于THF中)還原得到C1-增長的醛2。用膦酸乙酸三乙酯、甲醇鈉在乙醇中進行Horner-Emmons反應得到不飽和酯3(步驟b)。酯3可以直接還原成不飽和醇4(V為-CH＝CH-，x＝1)或可以用10％Pd/C在甲醇中氫化并用氫化鋁鋰在THF中還原成飽和醇4(V為-CH2-，x＝2)。該醇可以用甲磺酰氯、三乙胺在CH2Cl2中甲磺?；玫郊谆撬狨?(步驟d)，后者用所需胺A1A2NH處理得到衍生物6(步驟e)。如前面的方案所述，對于A6W為保護基團(BOC或Z)的情況，可以將其裂解并使用方案3所示的方法引入合適的A6W結構部分。
最后，A6的取代形式可以在胺6上調節(jié)例如將乙?；獬蒒H2。此外，A1或A2的取代形式可以改變，例如用DAST處理羥基乙胺。
胺6可以使用過氧化氫脲加合物和鄰苯二甲酸酐的混合物在CH2Cl2中于室溫下轉化為鹽或如步驟f所述轉化為N-氧化物7。
另外，側鏈可以通過經(jīng)由Wittig反應處理醛2而直接引入，得到溴化物5(步驟g；醛2和Wittig鹽8在K2CO3或Cs2CO3存在下于2-甲基-2-丁醇中回流)。溴化物5可以如上所述直接轉化成胺6或N-氧化物7。對于A6W為保護基團(BOC或Z)的情況，可以在5或6的階段將其裂解(即首先用Pt/C，H2在甲苯中選擇性氫化雙鍵，然后用HBr(33％)在乙酸中裂解Z-保護基團)并可使用方案3所示方法引入合適的A6W結構部分。方案7引入取代側鏈的另一方法示于方案7中。它通過類似于Belostotskii，Anatoly M.；Hassner，Alfred.合成方法41，羥基甾族化合物經(jīng)由三氟甲磺酸酯的醚化，Tetrahedron Lett.(1994)，35(28)，5075-6經(jīng)由就地產(chǎn)生的三氟甲磺酸酯連接ω-羥基碳酸酯而開始(步驟a)。另外，酯2可以由溴化物3(根據(jù)方案3合成)通過用例如乙酰氰醇在乙腈中處理，然后進行Pinner反應和將亞氨酸酯水解成對應酯而制備(步驟b)。
對于V＝CH＝CH，可以由醛4(其合成如方案6所述)通過用相應Wittig試劑Ph3P(CH2)m+1CO2R/H處理而制備。對于V＝C，將Wittig產(chǎn)物在標準條件下氫化得到飽和的產(chǎn)物2。
對于V＝CC，酯2或酰胺6可以由二溴代衍生物5(根據(jù)方案5合成)通過用n-BuLi(約1.6M己烷溶液)在THF中于-78℃下重排，然后與氯甲酸酯或二甲基氨基甲酰氯反應(-78℃至室溫；步驟d)而衍生。對于更長的側鏈，可以用n-BuLi(約1.6M己烷溶液)在THF中于-78℃下如上所述進行二溴代鏈烯烴5的重排，然后加入助溶劑如DMPU并與合適的被保護1-溴代烷基醇Br-(CH2)mCH2OH反應，然后氧化得到呈酸的化合物2(步驟e)。
酯2使用標準條件如LiOH在EtOH、MeOH或THF中皂化，然后用NHA1A2、EDCI、HOBT和堿如Huenig堿、NEt3、NMM在CH2Cl2、DMF、DMA或二噁烷中處理，得到酰胺6。酰胺6可以通過與甲基溴化鎂、ZrCl4在THF中于低溫反應(參見Stephen M.Denton，Anthony Wood，用于由酰胺制備α，α-二甲基胺的改性Bouveault反應，Synlett 1999，1，55-56)或通過用其他格利雅試劑在ZrCl4或Ti(OiPr)4存在下處理(參見V.Chalinski，A.de Meiiere，由二烷基酰胺制備環(huán)丙基胺的多用途新方法，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1996，35，第4期，413-4)而轉化為胺7(A3，A4＝Me)。
對于A1＝Me、A2’＝OMe，可以用格利雅試劑A3MgX處理酰胺3，得到對應的酮8。通過用NHA1A2在原鈦酸四異丙基酯存在下處理，然后用NaCNBH3在乙醇中還原而將酮8還原性烷基化，得到胺7(參見R.J.Mattson，K.M.Pham，D.J.Leuck，K.A.Cowen，J.O.C.1990，55，2552-4)。
胺7可以使用過氧化氫脲加合物和鄰苯二甲酸酐的混合物在CH2Cl2中于室溫下轉化為鹽或N-氧化物9。
若A6W為保護部分，則其可以在形成鹽或N-氧化物之前使用用于BOC基團的TFA在CH2Cl2中或通過在甲醇使用用于Z基團的Pd/C氫化而裂解。所得胺(未示出)可以根據(jù)前述程序(方案3)之一進行處理，衍生出合適的A6W衍生物。
純的順式-或反式-氨基環(huán)己烷衍生物可以通過使用HPLC分離混合物或通過使用立體化學受限的原料得到。
為了測定式I化合物及其鹽的活性，進行下列試驗。人肝微粒體2，3-氧化角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶(OSC)的抑制在磷酸鈉緩沖液(pH7.4)中制備來自健康志愿者的肝微粒體。在相同的緩沖液中測量OSC活性，該緩沖液還含有1mM EDTA和1mM二硫蘇糖醇。在冷磷酸鹽緩沖液中將微粒體稀釋到0.8mg/ml蛋白質。用乙醇將干燥[14C]R，S-單氧化角鯊烯(MOS，12.8mCi/mmol)稀釋到20nCi/μl并與磷酸鹽緩沖液-1％BSA(牛血清白蛋白)混合。將1mM試驗物質在DMSO中的原液用磷酸鹽緩沖液-1％BSA稀釋到所需的濃度。將40μl微粒體與20μl試驗物質溶液混合并隨后用20μl[14C]R，S-MOS溶液開始反應。最終的條件為0.4mg/ml微粒體蛋白和30μl[14C]R，S-MOS，在pH為7.4且含有0.5％白蛋白、＜0.1％DMSO和＜2％乙醇的磷酸鹽緩沖液中，總體積為8μl。
在37℃下1小時后，通過加入0.6ml 10％KOH-甲醇、0.7ml水以及含有25μg非輻射性MOS和25μg作為載體的羊毛甾醇的0.1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)停止反應。振搖后將1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)加入各試管中，再次振搖并隨后離心。將上層相轉移到玻璃試管中，將下層相再次用己烷∶乙醚萃取并與第一次萃取液合并。在氮氣下將整個萃取液蒸發(fā)至干，將殘余物懸浮于50μl己烷∶乙醚中并施加于硅膠板上。層析分離在作為洗脫劑的己烷∶乙醚(1∶1，v/v)中進行。MOS底物和羊毛甾醇產(chǎn)物的Rf值分別為0.91和0.54。干燥后在硅膠板上觀察放射性MOS和羊毛甾醇。由放射性譜帶確定MOS與羊毛甾醇的比例，以測定反應的產(chǎn)率和OSC抑制。
另一方面以100nM的恒定試驗物質濃度進行試驗并計算相對于對照的OSC抑制百分數(shù)。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物呈現(xiàn)的抑制大于50％。此外，用不同試驗物質濃度進行試驗并隨后計算IC50值，即將MOS向羊毛甾醇的轉化率降低到對照值的50％所需的濃度。本發(fā)明優(yōu)選的化合物顯示的IC50值為1nM-10μM，優(yōu)選1-100nM。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可以用作藥物，例如以經(jīng)腸、胃腸外或局部給藥的藥物制劑形式。它們可以例如經(jīng)口給藥，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式，直腸給藥，例如以栓劑形式，胃腸外給藥，例如以注射溶液或輸注溶液形式，或局部給藥，例如以軟膏、霜劑或油劑形式。
藥物制劑的生產(chǎn)可以本領域熟練技術人員熟悉的方式通過將所述式I化合物及其可藥用酸加成鹽，任選與其他治療有用的物質結合，與合適的無毒、惰性、治療上相容的固體或液體載體材料以及若需要，常用的藥物助劑一起制成蓋倫給藥形式而進行。
合適的載體材料不僅是無機載體材料，而且還有有機載體材料。因此，例如可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽用作片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。適用于軟明膠膠囊的載體材料是例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但取決于活性成分的性質，在軟明膠膠囊情況下不要求載體)。適用于生產(chǎn)溶液和糖漿的載體材料是例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖等。適用于注射溶液的載體材料是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。適用于栓劑的載體材料是例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。適用于局部制劑的載體材料是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、稠度改進劑、風味改進劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質、加溶劑、著色劑、掩蓋劑和抗氧化劑也可考慮作為藥物輔助劑。
式I化合物的劑量可以取決于待控制疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥模式在寬范圍內變化且當然在各種具體情況下適合于個體要求。對于成人患者，約1-1000mg，尤其是約50-500mg的日劑量可以考慮用于預防和控制由病原性真菌引起的局部和全身感染。為了降低膽固醇以及治療葡萄糖耐量異常和糖尿病，日劑量有利的是對成人患者為1-1000mg，優(yōu)選10-100mg。取決于劑量，有利的是將該日劑量分幾個劑量單位給藥。
藥物制劑有利的是含有約1-500mg，優(yōu)選10-100mg式I化合物。
下列實施例用于更詳細說明本發(fā)明。但它們并不意欲以任何方式限制其范圍。
實施例縮寫AcOH＝乙酸，BOC＝叔丁氧羰基，BuLi＝丁基鋰，CH2Cl2＝二氯甲烷，DAST＝二乙氨基三氟化硫，DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯，DBU＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0.]十一碳-7-烯(1，5-5)，DIBALH＝二異丁基氫化鋁，DMAP＝4-二甲氨基吡啶，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，EDCI＝N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝乙醚，Et3N＝三乙胺，eq＝當量，HOBT＝1-羥基苯并三唑，Huenig堿＝iPr2NEt＝N-乙基二異丙基胺，LAH＝氫化鋁鋰，LDA＝二異丙基氨化鋰，LiBH4＝硼氫化鋰，MeOH＝甲醇，NaI＝碘化鈉，PdCl2(dppf)＝(1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II).CH2Cl2(1∶1)，Pd(Ph3P)4＝四(三苯基膦)鈀，Red-Al＝雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉，TEMPO＝2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基自由基，TBDMSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯，TBME＝叔丁基甲基醚，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氫呋喃，quant＝定量。
通用說明所有反應在氬氣下進行。
最終的胺通過制備型HPLC[例如RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提純得到對應氨基甲酸鹽和對應鹵化物的混合物，其用于反應中。并不總是測定比率，最終氨基鹽的純度在LC-MS之后＞80％。實施例11.1在5℃下于20分鐘內向50g(0.33mol)反式-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽和77g(0.726mol，2.2當量)Na2CO3在650ml THF和150ml水中的懸浮液中加入51.2ml(0.363mol，1.1當量)氯甲酸芐基酯。將反應混合物室溫攪拌2小時，用EtOAc稀釋并分離各相。有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。用己烷研制得到162.4g(98％)反式-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸芐基酯，為白色結晶，MS249(M)(類似于Venuti，Michael C.；Jones，GordonH.；Alvarez，Robert；Bruno，John J.；J.Med.Chem.(藥物化學雜志)；30；2；1987；303-318)。1.2在6小時內經(jīng)由套管向37.9g(0.94mol，2.0當量)LAH在1.3l THF中的懸浮液中加入117g(0.47mol)反式-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸芐基酯在1lTHF中的懸浮液，保持溫度為5-10℃。將反應回流一夜并加入Na2SO4、硅膠和水(160g，50g，80ml)的混合物，再攪拌30分鐘，過濾并濃縮。將粗物質用己烷研制，得到27.9g(46％)反式-4-甲氨基環(huán)己醇。母液在硅膠上的柱層析得到額外17.1g(28％)反式-4-甲氨基環(huán)己醇，為白色固體，MS129(MH+)(類似于Venuti，Michael C.；Jones，Gordon H.；Alvarez，Robert；Bruno，John J.；J.Med.Chem.；30；2；1987；303-318)。1.3將13.32g(103mmol)反式-4-甲氨基環(huán)己醇懸浮于異丙醇中并用24.75g(113.4mmol)二碳酸二叔丁基酯在CH2Cl2中處理。將反應混合物室溫攪拌一夜，濃縮得到23.3g(98％)反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，為白色固體，MS229(M+)。1.4向2.0g(8.7mmol)反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯在56.5ml(261mmol，30當量)1，4-二溴丁烷中的懸浮液中加入0.89g(2.6mmol，0.3當量)四丁基硫酸氫銨和56ml 50％NaOH水溶液。將混合物室溫攪拌4天，加入CH2Cl2并分離各層。無機層用CH2Cl2萃取，合并的有機層用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。真空除去過量的二溴化物并將殘余物通過在硅膠上的柱層析提純，使用己烷EtOAc 4∶1作為洗脫劑，得到2.4g(76％)反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，為淺黃色油，MS364(MH+，1Br)。1.5在10分鐘內向在22ml DMA中的1.7g(4.7mmol)反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯中加入1.34ml(14mmol，3當量)N-烯丙基甲基胺。將該反應在室溫下攪拌一夜，濃縮并將殘余物溶于CH2Cl2/5％NaHCO3水溶液中。分離各相并用CH2Cl2萃取無機相，合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到1.5g(92％)反式-(4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，為無色油，MS355(MH+)。1.6類似于實施例1.4和1.5，使反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯與1，3-二溴丙烷反應，得到反式-[4-(3-溴丙氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，后者與N-烯丙基甲基胺反應得到反式-(4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，為無色油，MS341(MH+)。1.7類似于實施例1.4和1.5，使反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯與1，5-二溴戊烷反應，得到反式-[4-(5-溴戊氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，后者與N-烯丙基甲基胺反應得到反式-(4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，為白色油，MS369(MH+)。1.8類似于實施例1.4和1.5，使反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯與1，6-二溴己烷反應，得到反式-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，后者與N-烯丙基甲基胺反應得到反式-(4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，為淺棕色油，MS382(MH+)。1.9類似于實施例1.4和1.5，使反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯與1，7-二溴庚烷反應，得到反式-[4-(7-溴庚氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，后者與N-烯丙基甲基胺反應得到反式-(4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，為無色油，MS397(MH+)。1.10在0℃下將在28ml CH2Cl2中的2.1g(5.9mmol)反式-(4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯用6ml TFA處理1小時，真空濃縮混合物并溶于EtOAc和飽和NaHCO3水溶液中。分離各相并用EtOAc萃取無機相，合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到1.38g(91％)反式-(4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基)甲基胺，為黃色油，MS255(MH+)。1.11類似于實施例1.10，將反式-(4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯轉化為反式-(4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基]環(huán)己基)甲基胺，為黃色油，MS241(MH+)。1.12
類似于實施例1.10，將反式-(4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯轉化為反式-(4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊氧基]環(huán)己基)甲基胺，為黃色油，MS269(MH+)。1.13類似于實施例1.10，將反式-(4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯轉化為反式-(4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基)甲基胺，為黃色油，MS283(MH+)。1.14類似于實施例1.10，將反式-(4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯轉化為反式-(4-[7-(烯丙基甲基氨基)庚氧基]環(huán)己基)甲基胺，為無色油，MS297(MH+)。實施例2將0.153mmol游離胺在0.35ml無水二噁烷中的溶液用在0.54ml無水二噁烷中的0.23mmol異氰酸酯處理。將溶液室溫靜置一夜。所得反應混合物用0.15ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提純。蒸發(fā)后以氨基甲酸鹽形式得到脲。由相應胺和異氰酸酯制備下列化合物
實施例3將0.153mmol胺在0.35ml無水二噁烷中的溶液用在0.54ml無水二噁烷中的(2當量或4當量，若使用胺二鹽酸鹽)Huenig堿和0.2mmol氯甲酸酯處理。將溶液室溫靜置一夜。所得反應混合物用0.15ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提純。蒸發(fā)后以氨基鹽酸鹽和甲酸鹽的混合物形式得到氨基甲酸酯。由相應胺和氯甲酸酯制備下列化合物
實施例4將1.5mmol氯甲酸三氯甲基酯(雙光氣)在20mlCH2Cl2中的溶液在0℃下用3mmol合適取代的酚和3mmol喹啉處理，然后室溫攪拌3小時。然后將反應冷卻(0℃)并加入1mmol胺和2.5mmol吡啶在3ml CH2Cl2中的溶液，再加入1mmol DMAP。將混合物室溫攪拌一夜，用0.15ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提純。蒸發(fā)后以氨基鹽酸鹽和甲酸鹽的混合物形式得到氨基甲酸酯。由相應胺和氯甲酸酯制備下列化合物
實施例5將0.143mmol胺在0.35ml無水二噁烷中的溶液用在0.5ml無水二噁烷中的(0.46mmol；3當量)Huenig堿和0.18mmol磺酰氯處理。將溶液室溫靜置一夜。所得反應混合物用0.15ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提純。蒸發(fā)后以氨基鹽酸鹽和甲酸鹽的混合物形式得到磺酰胺。由相應胺和磺酰氯制備下列化合物
實施例6將0.133mmol胺在0.5ml無水DMF中的溶液依次用0.17mmol(1.3當量)酸、0.266mmol(2當量)Huenig堿、0.266mmol(2當量)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)以及催化量的羥基苯并三唑(HOBT)(約0.2mmol)處理。將溶液室溫靜置一夜。所得反應混合物用0.15ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提純。蒸發(fā)后以氨基鹽酸鹽和甲酸鹽的混合物形式得到酰胺。由相應胺和酸制備下列化合物
實施例7將0.133mmol胺在0.35ml無水二噁烷中的溶液用0.17mmol(1.3當量)異硫氰酸酯處理。將溶液室溫靜置一夜，所得反應混合物用0.15ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提純。蒸發(fā)對應的級分后以氨基甲酸鹽的形式得到硫脲。由相應胺和異硫氰酸酯制備下列化合物
實施例8將胺(3當量)溶于CH2Cl2(1ml/mmol)中并置于冰浴中。緩慢加入(30分鐘)氯磺酸(1當量)在CH2Cl2(0.5ml/mmol)中的溶液。將反應混合物在0℃下再攪拌30分鐘。之后除去冰浴并繼續(xù)在室溫下攪拌1小時。過濾收集沉淀并在高真空下干燥。將該鹽懸浮于甲苯(1ml/mmol胺)中并加入PCl5(1當量)。將混合物在75℃下攪拌2小時，冷卻至室溫并過濾。用甲苯洗滌固體殘余物。蒸發(fā)濾液并在高真空下干燥。將粗氨磺酰氯不經(jīng)進一步提純用于下一步中。根據(jù)上面的程序由相應的胺制備下列氨磺酰氯芐基氨磺酰氯，苯基氨磺酰氯，2，4-二氟苯基氨磺酰氯，2，5-二氟苯基氨磺酰氯，3，4-二氟苯基氨磺酰氯，3-氟苯基氨磺酰氯，4-氟苯基氨磺酰氯，4-氯苯基氨磺酰氯，4-溴苯基氨磺酰氯，4-甲基苯基氨磺酰氯，4-三氟甲基苯基氨磺酰氯，4-氰基苯基氨磺酰氨，4-甲氧基苯基氨磺酰氯，丁基氨磺酰氯，苯乙基氨磺酰氯，環(huán)丙基氨磺酰氯，2，2，2-三氟乙基氨磺酰氯，4-氟芐基氨磺酰氯，呋喃-2-基甲基氨磺酰氯，苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基氨磺酰氯。實施例9將胺鹽酸鹽(1當量)溶于CH3CN中并置于冰浴中。緩慢加入(20分鐘)硫酰氯(3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘并在65℃下攪拌20小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物在高真空下干燥。將粗氨磺酰氯不經(jīng)進一步提純用于下一步中。按照上述程序由相應的胺制備下列氨磺酰氯氯磺?；被宜嵋阴ィ?-(氯磺?；被谆?苯甲酸甲酯。實施例10將0.135mmol胺在0.75ml無水二噁烷中的溶液用5當量三乙胺處理，隨后用0.175mmol(1.3當量)氨磺酰氯在0.25ml無水二噁烷中的溶液處理。將溶液室溫靜置一夜，用0.15ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提純。蒸發(fā)對應的級分后以氨基鹽酸鹽和甲酸鹽的混合物形式得到氨磺酰胺。由相應胺和氨磺酰氯制備下列化合物
實施例1111.1
將4.01g(31mmol)反式-4-甲氨基環(huán)己醇(在甲苯中懸浮兩次并在減壓下蒸發(fā)以除去水)懸浮于60ml六甲基二硅氮烷中并回流2.5小時。將該溶液在減壓下蒸發(fā)，溶于80ml CH2Cl2中并加入2.06ml(17.05mmol)氯甲酸三氯甲基酯(雙光氣)和4.40ml(34.10mmol)喹啉的冷卻溶液(0℃)中。將反應在0℃下攪拌3小時并蒸發(fā)。將殘余物和8.47g(65.1mmol)3，4-二氟苯酚溶于220ml THF中，在0℃下以小批量用3.25g(74.4mmol)NaH(約55％油懸浮液)和0.26g(1.6mmol)KI處理。將反應在室溫下攪拌一夜，冷卻(0℃)并在加入0.68g(15.5mmol)NaH(約55％油懸浮液)后室溫攪拌24小時。加入60ml水后，將pH調節(jié)到pH2(1N HCl)并將反應混合物攪拌1小時。將反應液分配在1N NaOH水溶液/Et2O之間(3x300ml)，有機相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于200ml THF/二噁烷(1∶1)中。在0℃下加入34ml 1NNaOH并將混合物攪拌3小時。將反應液分配在水/Et2O之間(3x300)，有機相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到11.6g粗反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸3，4-二氟苯基酯。11.2將11.6g(含31mmol)粗反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸3，4-二氟苯基酯在110ml 1，4-二溴丁烷中的溶液用3.16g(9.3mmol)四丁基硫酸氫銨和200ml 50％NaOH水溶液處理并室溫攪拌2.5天。萃取反應液(CH2Cl22x)。有機相用Na2SO4干燥，蒸發(fā)并通過快速硅膠柱提純(先用己烷除去二溴丁烷，再用己烷/EtOAc 1∶1)，得到4.06g(31％)反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸3，4-一氟苯基酯，MS420(M，1Br)。11.3類似于實施例11.1和11.2，使反式-4-甲氨基環(huán)己醇與α，α，α-三氟對甲酚反應，然后與1，4-二溴丁烷反應，得到反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS452(MH+，1Br)。11.4
在0℃下向16.1g(124.7mmol)反式-4-甲氨基環(huán)己醇在40ml CH2Cl2中的溶液中加入18.3ml(130.9mmol，1.05當量)氯甲酸4-氯苯基酯和22.4ml(130.9mmol，1.05當量)Huenig堿。室溫攪拌溶液一夜，稀釋并用1M HCl、NaHCO3水溶液洗滌。有機相用MgSO4干燥。在硅膠上柱層析，用EtOAc∶己烷1∶1洗脫，得到32.2g(91％)反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，為白色固體，MS283(M，1Cl)。11.5向懸浮于30ml(190.4mmol，37當量)1，6-二溴己烷中的1.46g(5.1mmol)反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯中加入0.53g(1.5mmol，0.3當量)四丁基硫酸氫銨和30ml 50％NaOH水溶液。將混合物在50℃下攪拌1天，加入CH2Cl2并分離各層。無機層用CH2Cl2萃取，合并的有機層用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。真空除去過量的二溴化物并通過使用己烷∶EtOAc 4∶1作為洗脫劑的硅膠進行柱層析而提純殘余物，得到2.04g(89％)反式-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，為淺黃色油，MS446(M，1Br，1Cl)。11.6類似于實施例11.5，使反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯與1，4-二溴丁烷反應，得到反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，為黃色油，MS418(M，1Br，1Cl)。11.7類似于實施例11.5，使反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯與1，5-二溴戊烷反應，得到反式-[4-(5-溴戊氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，為黃色油，MS433(MH+，1Br，1Cl)。11.8在0℃下向1.26ml(14.1mmol)3-溴-1-丙醇和3.5ml(15.3mmol)2，6-二叔丁基吡啶在7ml CH2Cl2中的溶液中加入2.49ml(14.8mmol)三氟甲磺酸酐在3.6ml CH2Cl2中的溶液。在0℃下攪拌2.5小時后，蒸發(fā)溶液，將其溶于7ml硝基甲烷中并用2.0g(7mmol)反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯和3.23ml(14.1mmol)2，6-二叔丁基吡啶在27ml硝基甲烷中的溶液處理。將反應混合物加熱到60℃并保持3.5小時，然后用EtOAc稀釋，用1M HCl、飽和NaHCO3和水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。通過使用己烷/EtOAc 9∶1在硅膠上進行快速層析而提純，得到反式-[4-(3-溴丙氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，為黃色油，MS405(MH+，1Br，1Cl)。11.9向3g(23.2mmol)反式-4-甲基氨基環(huán)己醇在120ml CH2Cl2中的溶液中加入4.2ml(24.4mmol，1.05當量)N，N-二異丙基乙基胺，然后加入5.96g(24.4mmol，1.05當量)4-(三氟甲基)苯磺酰氯在50ml CH2Cl2中的溶液。將混合物室溫攪拌一夜，有機相用1M KHSO4萃取，然后用5％NaHCO3和鹽水萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。使用己烷∶EtOAc 1∶1在硅膠上柱層析得到6.0g(77％)反式-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，為灰白色固體，MS338(MH+)。11.10類似于實施例11.9，使反式-4-甲基氨基環(huán)己醇與4-溴苯磺酰氯反應，得到反式-4-溴-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基苯磺酰胺，為灰白色固體，MS348(MH+，1Br)。11.11將6g(17.8mmol)反式-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺懸浮于100ml(658mmol，37當量)1，6-二溴己烷中并加入1.8g(5.3mmol，0.3當量)四丁基硫酸氫銨和100ml 50％NaOH水溶液。將反應混合物在50℃下攪拌2天，加入CH2Cl2并分離各層。無機相用CH2Cl2萃取，合并的無機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。真空除去過量的二溴化物并通過使用己烷∶EtOAc 4∶1在硅膠上的柱層析提純殘余物，得到8.3g(93％)反式-N-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，為黃色油，MS500(MH+，1Br)。11.12類似于實施例11.11，使反式-4-溴-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基苯磺酰胺與1，6-二溴己烷反應，得到反式-4-溴-N-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]-N-甲基苯磺酰胺，為灰白色固體，MS510(MH+，1Br)。11.13類似于實施例11.11，使反式-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺與1，3-二溴丙烷反應，得到反式-N-[4-(3-溴丙氧基)環(huán)己基]-N-甲基4-三氟甲基苯磺酰胺，為灰白色半固體，MS320(M-C3H6BrO)。11.14類似于實施例11.11，使反式-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺與1，4-二溴丁烷反應，得到反式-N-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，為淺黃色半固體，MS320(M-C4H8BrO)。11.15類似于實施例11.5，使反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯與1，4-二溴丁烷反應，得到反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，為黃色油，MS364(MH+，1Br)。11.16在室溫下用20ml 4N HCl在二噁烷中處理5.7g(15.65mmol)反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯。在該溫度下18小時后，加入叔丁基甲基醚，在過濾后得到4.34g(92％)反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基胺鹽酸鹽，MS264(MH+，1Br)。ll.17在0℃下用3mmol 2，4-二氟苯酚和3mmol喹啉處理1.5mmol氯甲酸三氯甲基酯(雙光氣)在20ml CH2Cl2中的溶液，然后在室溫下攪拌3小時。然后將反應液冷卻(0℃)并加入1mmol[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基胺(預先通過用NaHCO3水溶液/EtOAc萃取由反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基胺鹽酸鹽制備)和2.5mmol吡啶在3ml CH2Cl2中的溶液。室溫攪拌反應一夜，蒸發(fā)得到粗反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸2，4-二氟苯基酯，其直接用于下一步，見實施例12.39-12.44。11.18類似于實施例11.4，使反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基胺鹽酸鹽和氯甲酸異丁基酯(與2.1當量N，N-二異丙基乙基胺一起)反應，得到反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸異丁基酯，其直接用于下一步中，見實施例12.45-12.54。11.19類似于實施例11.9，使反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基胺鹽酸鹽和3，4-二氟苯磺酰氯(與2.1當量N，N-二異丙基乙基胺一起)反應，得到反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]-3，4-二氟-N-甲基苯磺酰胺，其直接用于下一步中，見實施例12.55-12.56和12.65-66。11.20類似于實施例11.9，使反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基胺鹽酸鹽和2，4-二氟苯磺酰氯(與2.1當量N，N-二異丙基乙基胺一起)反應，得到反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]-2，4-二氟-N-甲基苯磺酰胺，其直接用于下一步中，見實施例12.57-12.58和12.65-12.66。11.21
類似于實施例11.9，使反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]甲基胺鹽酸鹽和4-硝基苯磺酰氯(與2.1當量N，N-二異丙基乙基胺一起)反應，得到反式-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺，MS451(MH+)。11.22類似于實施例11.9，將反式-4-氨基環(huán)己醇和4-(三氟甲基)苯磺酰氯轉化為反式-N-(4-羥基環(huán)己基)-4-三氟甲基苯磺酰胺，為白色固體，176.2℃，MS 322(M-H)。11.23向4g(12.4mmol)反式-N-(4-羥基環(huán)己基)-4-三氟甲基苯磺酰胺在20mlDMF中的溶液中加入5.1g(37.1mmol，3.3當量)K2CO3和2.04ml(27.2mmol，2.2當量)溴乙烷。將混合物在35℃下攪拌一夜，真空濃縮并溶于CH2Cl2和水中。分離各相并用CH2Cl2萃取無機相，合并的有機相用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物通過用CH2Cl2/MeOH 95∶5在硅膠上柱層析而提純，得到1.6g(38％)反式-N-乙基-N-(4-羥基環(huán)己基)-4-三氟甲基苯磺酰胺，為棕色油，MS351(M)。11.23類似于實施例11.11，將反式-N-乙基-N-(4-羥基環(huán)己基)-4-三氟甲基苯磺酰胺和1，4-二溴丁烷轉化為反式-N-[4-(4-溴丁氧基)環(huán)己基]-N-乙基-4-三氟甲基苯磺酰胺，為無色油，MS 470(M-CH3，1Br)。實施例12將0.25mmol(1當量)溴化物在0.7ml無水DMA中的溶液用0.5mmol(2當量)仲胺在0.15ml無水DMA中的溶液在室溫下處理。16小時后再次將2當量的仲胺加入溶液中。將反應混合物在室溫下靜置一夜，用0.2ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提純。蒸發(fā)后以胺氫溴酸鹽和甲酸鹽的混合物形式得到叔胺。由相應的溴化物和仲胺制備下列化合物
由相應的溴化物和仲胺進一步制備下列化合物
由相應的溴化物和仲胺進一步制備下列化合物
根據(jù)上述程序進一步制備其中2當量對應胺與1當量對應溴化物反應的下列化合物
實施例13
在室溫下將1當量溴化物在(4-10ml/mmol溴化物)DMA中用3當量胺處理直到用TLC檢測不到原料為止。濃縮溶液并將殘余物再溶于CH2Cl2/5％NaHCO3水溶液中。分離各相并用CH2Cl2萃取無機相，合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物通過快速層析提純。由相應的溴化物和胺制備下列化合物
由相應的溴化物和胺進一步制備下列化合物
實施例14將仲胺(0.6mmol；3.5當量)在0.7ml無水DMF中的溶液用在0.25ml無水DMF中的0.17mmol(1當量)溴化物以及0.17mmol(1當量)1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)(DBU)處理。將反應混合物在50℃下振搖一夜，然后用0.2ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提純。蒸發(fā)后以胺甲酸鹽和氫溴酸鹽的混合物形式得到叔胺。由相應的溴化物和仲胺制備下列化合物
實施例15將1.02mmol(6當量)伯胺在0.7ml無水DMF中的溶液用在0.25ml無水DMF中的0.17mmol(1當量)溴化物以及0.17mmol(1當量)1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)(DBU)處理。將反應混合物在50℃下振搖一夜，然后用0.2ml甲酸處理并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提純。蒸發(fā)后以胺甲酸鹽和氫溴酸鹽的混合物形式得到叔胺。由相應的溴化物和胺制備下列化合物
實施例16在0℃下向10g(40.1mmol)反式-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸芐基酯在40mlDMF中的溶液中加入在20ml DMF中的4.09g(60.1mmol，1.5當量)咪唑和6.65g(44.1mmol，1.1當量)TBDMSCl。將混合物溫熱到50℃并在該溫度下攪拌2小時。加入NaHCO3的飽和溶液，濃縮混合物并再溶于乙醚/水中。分離各相并用乙醚萃取無機相。合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用己烷∶EtOAc 5∶1作為洗脫劑在硅膠上提純，得到11.8g(81％)反式-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，為無色膠狀物，MS348(M-CH3)。16.2向0.58g(55％礦物油懸浮液，13mmol，1.2當量)氫化鈉在20ml DMF中的懸浮液中緩慢加入4.2g(11mmol)反式-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯在10ml DMF中的溶液。將溫度緩慢升至50℃并在該溫度下保持1小時。在室溫下加入0.9ml(14mmol；1.3當量)碘甲烷并將混合物攪拌一夜。加入額外的0.58g(55％礦物油懸浮液，13mmol，1.2當量)氫化鈉和0.9ml(14mmol；1.3當量)碘甲烷并將反應混合物攪拌1天。加入NH4Cl水溶液并用乙醚萃取無機相，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到3.1g(72％)反式-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸芐基酯。16.3在6℃下向3.1g(8mmol)反式-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸芐基酯在20ml THF中的溶液中加入在THF中的10.3ml(1M，10.3mmol，1.3當量)四丁基氟化銨并將混合物在室溫下攪拌2天。加入水并分離各相，無機相用乙醚和EtOAc萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。用梯度EtOAc∶己烷1∶4-EtOAc在硅膠上柱層析得到1.9g(92％)反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯，為橙色油，MS263(M)。16.4類似于實施例16.2和16.3，由反式-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯和溴代乙烷得到反式-乙基-(4-羥基環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯，為橙色油，MS277(M)。16.5類似于實施例16.2和16.3，由反式-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯和烯丙基溴得到反式-烯丙基-(4-羥基環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯，為橙色油，MS289(M)。16.6類似于實施例16.2和16.3，由反式-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯和芐基溴得到反式-芐基-(4-羥基環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯，為橙色油，MS340(MH+)。16.7類似于實施例16.2和16.3，由反式-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯和2，4，5-三氟芐基溴得到反式-(4-羥基環(huán)己基)-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲酸芐基酯，為橙色油，MS394(MH+)。16.8向懸浮于40.7ml(267mmol，37當量)1，6-二溴己烷中的1.9g(7mmol)反式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯中加入0.74g(2.0mmol，0.3當量)四丁基硫酸氫銨和40ml 50％NaOH水溶液。室溫攪拌混合物3天，加入CH2Cl2并分離各層。用CH2Cl2萃取無機層，合并的有機層用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。真空除去過量的二溴化物并通過用己烷∶EtOAc 4∶1作為洗脫劑在硅膠上柱層析來提純殘余物，得到2.0g(64％)反式-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸芐基酯，為淺黃色油，MS425(M，1Br)。16.9類似于實施例16.8，由反式-乙基-(4-羥基環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯得到反式-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]乙基氨基甲酸芐基酯，為淺黃色液體，MS439(M，1Br)。16.10類似于實施例16.8，由反式-烯丙基-(4-羥基環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯得到反式-烯丙基-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，為淺黃色液體，MS451(M，1Br)。16.11類似于實施例16.8，由反式-芐基-(4-羥基環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯得到反式-芐基-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，為淺黃色油，MS501(M，1Br)。16.12類似于實施例16.8，由反式-(4-羥基環(huán)己基)-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲酸芐基酯得到反式-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲酸芐基酯，為淺黃色液體，MS555(M，1Br)。16.13類似于實施例16.8，由反式-(4-羥基環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯和1，6-二溴己烷得到反式-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，為白色固體，MS412(MH+，1Br)。16.14類似于實施例16.8，由反式-(4-羥基環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯和1，5-二溴戊烷得到反式-[4-(5-溴戊氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，為白色固體，MS398(MH+，1Br)。實施例17在1當量二異丙基乙基胺和催化量NaI存在下將1當量溴化物于室溫下用3當量在(1ml/mmol溴化物)DMF中的各種胺處理，直到用HPLC不再檢測到原料為止。加入甲酸并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提純粗物質。蒸發(fā)后以胺甲酸鹽和氫溴酸鹽的混合物形式得到胺。由相應的溴化物和胺制備下列化合物
實施例18在1當量二異丙基乙基胺和催化量NaI存在下將1當量溴化物(0.13mmol溴化物/1ml DMF)于室溫下用3當量胺處理，直到用HPLC不再檢測到原料為止。加入甲酸并通過制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％-95％乙腈]提純粗物質。提純后用EtOAc和飽和NaHCO3/H2O萃取產(chǎn)物以分離游離胺。由相應的溴化物和胺制備下列化合物
實施例1919.1類似于實施例17，由反式-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸芐基酯和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺得到反式-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯，MS435(MH+)。19.2在0.06g10％Pd/C存在下在4ml EtOAc中氫化0.43g(0.001mmol)反式-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯，在除去催化劑和蒸發(fā)溶劑后得到0.29g(98％)反式-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)甲基胺，為無色油，MS301(MH+)。19.3類似于實施例19.1和19.2，由反式-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]乙基氨基甲酸芐基酯和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺得到反式-乙基-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)胺，MS315(MH+)。19.4類似于實施例19.1和19.2，由反式-芐基-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺得到反式-芐基-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)胺，MS377(MH+)。19.5類似于實施例19.1和19.2，由反式-芐基-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺得到反式-4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基胺(氫化一夜)，MS287(MH+)。19.6類似于實施例19.1和19.2，由反式-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲酸芐基酯和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺得到反式-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)-(2，4，5-三氟芐基)胺，MS431(MH+)。19.7類似于實施例19.1和19.2，由反式-烯丙基-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺得到反式-(4-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]己氧基}環(huán)己基)丙基胺，MS329(MH+)。實施例20在1.1當量二異丙基胺存在下將1當量胺于室溫下用磺酰氯(對每一NH2為1.1當量)在(2-5ml/mmol胺)二噁烷中處理，直到用TLC檢測不到原料為止。將溶液用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌并用Na2SO4干燥?？焖賹游龌蛲ㄟ^制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10-95％乙腈]提純，然后用EtOAc和飽和NaHCO3/H2O萃取得到游離胺。由相應的胺和磺酰氯制備下列化合物
實施例21在1.1當量二異丙基胺存在下將1當量胺于室溫下用氯甲酸酯(對每一NH2為1.1當量)在(2-5ml/mmol胺)二噁烷中處理，直到用TLC檢測不到原料為止。將溶液用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌并用Na2SO4干燥?？焖賹游龌蛲ㄟ^制備型HPLC[RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10-95％乙腈]提純，然后用EtOAc和飽和NaHCO3/H2O萃取得到游離胺。由相應的胺和氯甲酸酯制備下列化合物
實施例2222.1向懸浮在183ml(1.2mol，20當量)1，6-二溴己烷中的15.0g(60mmol)反式-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸芐基酯中加入6.1g(18mmol，0.3當量)四丁基硫酸氫銨和183ml 50％NaOH水溶液。室溫攪拌混合物4天，加入CH2Cl2并分離各層。無機層用CH2Cl2萃取，合并的有機層用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。真空除去過量的二溴化物并將殘余物通過使用己烷∶EtOAc 1∶1作為洗脫劑在硅膠上柱層析提純，得到3.4g(14％)反式-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，為白色固體，MS412(MH+，1Br)和11.2g(32％)反式-(6-溴己基)-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，為黃色油，MS574(MH+，2Br)。22.2類似于實施例22.1，由反式-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸芐基酯和1，5-二溴戊烷得到反式-[4-(5-溴戊氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，為白色固體，MS398(MH+，1Br)。22.3將1.7g(4.12mmol)在DMA中的反式-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯用在乙醇中的2.2ml 5.6M(12.4mmol，3當量)二甲基胺處理。室溫攪拌溶液一夜，濃縮并將殘余物再溶于CH2Cl2/5％Na2CO3水溶液中，分離各相并用CH2Cl2萃取無機相，合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過使用CH2Cl2∶MeOH 9∶1在硅膠上提純，得到1.3g(84％)反式-[4-(6-二甲氨基己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，為淺黃色固體，MS377(MH+)。22.4類似于實施例22.3，由反式-[4-(5-溴戊氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯和二甲基胺(在EtOH中的33％溶液，5.6M)得到反式-[4-(5-二甲氨基戊氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯，為淺黃色固體，MS363(MH+)。22.5類似于實施例22.3，由反式-[4-(6-溴己氧基)環(huán)己基]氨基甲酸芐基酯和N-烯丙基甲基胺得到反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}氨基甲酸芐基酯，為灰白色固體，MS403(MH+)。實施例2323.1將30g(123.3mmol)BOC-反式-1，4-氨基環(huán)己烷羧酸和22g(135.6mmol)羰基二咪唑溶于300ml THF中并室溫攪拌30分鐘。加入50ml(1.23mol)甲醇并將該溶液回流3小時。減壓蒸發(fā)溶液，將其溶于乙醚中并用1N HCl洗滌。真空濃縮乙醚相，得到31.7g反式-4-叔丁氧羰基氨基環(huán)己烷羧酸甲酯，MS275.4(M+NH4+)。23.2將1.52g(40mmol)LAH在7ml THF中的溶液回流并用5.15g(20mmol)反式-4-叔丁氧羰基氨基環(huán)己烷羧酸甲酯在35ml THF中的溶液處理2.5小時。將反應液加熱15小時，冷卻(0℃)并用10ml水進行水解?；旌衔镉肨HF稀釋，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物溶于CH2Cl2中，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到2.89g(100％)反式-(4-甲氨基環(huán)己基)甲醇，mp87-88℃；MS143(M)。23.3在0℃下將1.00g(7mmol)(反式)-4-(4-甲氨基環(huán)己基)甲醇在20ml哌啶中的溶液用1.80g(7.35mmol)4-(三氟甲基)苯磺酰氯處理。將反應液在0℃下攪拌40分鐘并傾入冰水上。酸化(25％HCl)，萃取(Et2O，3x)并用Na2SO4干燥有機相，在蒸發(fā)和用CH2Cl2/MeOH(99∶1-98∶2)在硅膠上快速柱層析后得到0.71g(18％)反式-4-三氟甲基苯磺酸4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己基甲酯，MS560(MH+)以及0.68g(28％)反式-N-(4-羥基甲基環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS352(MH+)。23.4將4.60g(32.14mmol)反式-(4-甲氨基環(huán)己基)甲醇懸浮于85ml六甲基二硅氮烷中并回流5小時。減壓蒸發(fā)溶液并溶于50ml THF中。在0℃下緩慢加入6.14g(32.14mmol)氯甲酸4-氯苯基酯并室溫攪拌16小時。加入30mlH2O并在1小時后蒸發(fā)溶劑。殘余物用水/Et2O(3x)萃取，有機相用10％NaCl洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，在硅膠上快速層析(己烷/EtOAc 4∶1-1∶1)后得到5.48g(57％)反式-(4-羥基甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS298(MH+，1Cl)。23.5在0℃下將0.6g(2.03mmol)反式-(4-羥基甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯在15ml CH2Cl2中的溶液用0.17ml(2.24mmol)甲磺酰氯、0.5ml(6.1mmol)吡啶和0.25g(2.03mmol)DMAP處理。將反應混合物溫熱一夜至室溫，加入水(2ml)并將反應混合物攪拌5分鐘。用10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(3x)后，有機相用飽和NaHCO3水溶液(2x)、10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到0.74g(96％)反式-甲磺酸4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基甲酯，mp134-135℃；MS376(MH+，1Cl)。23.6[按照Belostotskii，Anatoly M.；Hassner，Alfred.合成方法41，羥基甾族化合物經(jīng)由三氟甲磺酸酯醚化.Tetrahedron Lett.(1994)，35(28)，5075-6所述的程序]。將0.175ml(2mmol)3-溴-1-丙醇和0.48ml 2，6-二叔丁基吡啶在1ml CH2Cl2中的溶液在0℃下用0.35ml(2.1mmol)三氟甲磺酸酐在0.5ml CH2Cl2中的溶液處理。在0℃下2.5小時后，蒸發(fā)紫色溶液，溶于1ml硝基甲烷中并用0.375g(1mmol)反式-N-(4-羥基甲基環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和0.45ml(2mmol)2，6-二叔丁基吡啶在3ml硝基甲烷中的溶液處理(3分鐘)。將反應液加熱(60℃)3.5小時，然后用10％KHSO4水溶液/EtOAc萃取(3x)。有機相用飽和NaHCO3水溶液、10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過在硅膠上快速層析(己烷/EtOAc 9∶1)提純，得到0.3g(64％)反式-N-[4-(3-溴丙氧基甲基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS452(M-F，1Br)。23.7類似于實施例23.6，由反式-(4-羥基甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯和3-溴-1-丙醇得到反式-[4-(3-溴丙氧基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS418(MH+，1Br，1Cl)。23.8類似于實施例23.6，由反式-(4-羥基甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯和2-溴乙醇得到反式-[4-(2-溴乙氧基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS404(MH+，1Br，1Cl)。23.9將1.5g(5.04mmol)反式-(4-羥基甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯在30ml DMF中的溶液用1.19ml(15.11mmol)1，4-二溴丁烷處理并在0℃下用0.28g(5.79mmol)55％NaH分小批量處理。將反應在室溫下攪拌16小時。再次用1.19ml(15.11mmol)1，4-二溴丁烷處理并再次在0℃下用0.28g(5.79mmol)55％NaH分小批量處理，在室溫下攪拌3天。然后將溶液傾入冷卻的飽和NH4Cl水溶液中并萃取(Et2O 3x)。有機相用水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)并用快速硅膠柱提純(先用己烷除去二溴丁烷，然后用己烷/EtOAc 4∶1-1∶1)，得到0.59g(27％)反式-[4-(4-溴丁氧基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS432(MH+，1Br，1Cl)。23.10
在0℃下將69mg(0.146mmol)反式-N-[4-(3-溴丙氧基甲基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺在0.8ml DMA中的溶液用0.028ml(0.29mmol)N-烯丙基甲基胺處理并在室溫下攪拌22小時。冷卻溶液(0℃)并再次用0.028ml(0.29mmol)N-烯丙基甲基胺處理。在室溫下6小時后，濃縮溶液并溶于飽和NaHCO3水溶液/Et2O中(3x)。有機相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。使用CH2Cl2/MeOH(95∶5)在硅膠上快速柱層析得到43mg(64％)反式-N-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基甲基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS463(MH+)。23.11類似于實施例23.10，由反式-N-[4-(3-溴丙氧基甲基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和2-乙氨基乙醇得到反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙氧基甲基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS481(MH+)。23.12類似于實施例23.10，由反式-N-[4-(3-溴丙氧基甲基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和三亞甲基亞胺得到反式-N-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基丙氧基甲基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS449(MH+)。23.13類似于實施例23.10，由反式-N-[4-(3-溴丙氧基甲基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和哌啶得到反式-N-甲基-N-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基甲基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS477(MH+)。23.14類似于實施例23.10，由反式-[4-(3-溴丙氧基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯和N-烯丙基甲基胺得到反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙氧基甲基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS409(MH+，1Cl)。23.15類似于實施例23.10，由反式-[4-(3-溴丙氧基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯和2-乙氨基乙醇得到反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙氧基甲基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS427(MH+，1Cl)。23.16類似于實施例23.10，由反式-[4-(3-溴丙氧基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯和三亞甲基亞胺得到反式-[4-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基丙氧基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS395(MH+，1Cl)。23.17類似于實施例23.10，由反式-[4-(3-溴丙氧基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯和哌啶得到反式-甲基-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基甲基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，MS423(MH+，1Cl)。23.18類似于實施例23.10，由反式-[4-(3-溴丙氧基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯和N-(2-甲氧基乙基)乙基胺得到反式-(4-{3-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基甲基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS441(MH+，1Cl)。23.19類似于實施例23.10，由反式-[4-(4-溴丁氧基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯和N-烯丙基甲基胺得到反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基甲基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS423(MH+，1Cl)。23.20類似于實施例23.10，由反式-[4-(2-溴乙氧基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯和N-烯丙基甲基胺得到反式-{4-[2-(烯丙基甲基氨基)乙氧基甲基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS395(MH+，1Cl)。實施例2424.1在0℃下用0.87g(20mmol)55％NaH將5.53g(20mmol)三苯基甲硫醇在50ml DMA中去質子。將反應液在室溫下攪拌30分鐘，緩慢滴加(30分鐘)到1.72ml(20mmol)1，2-二溴乙烷在50ml DMA中的冷卻(0℃)溶液中。室溫攪拌反應混合物6小時，冷卻(0℃)并用3.83ml(40mmol)N-烯丙基甲基胺處理。室溫下16小時后，冷卻反應液(0℃)并再次用3.83ml(40mmol)N-烯丙基甲基胺處理。室溫下24小時后濃縮溶液并溶于飽和NaHCO3水溶液/Et2O中(3x)。有機相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。使用CH2Cl2/MeOH(95.5∶0.5-95∶5)在硅膠上快速柱層析得到3.27g(44％)烯丙基甲基-(2-三苯甲硫基乙基)胺，MS374(MH+)。24.2在0℃下將1.12g(3mmol)烯丙基甲基-(2-三苯甲硫基乙基)胺在30mlCH2Cl2中的溶液用8.7ml TFA處理，再用6.15ml(30mmol)三異丙基硅烷處理。室溫下30分鐘后，蒸發(fā)反應混合物，溶于甲苯(3x)中并蒸發(fā)。TFA鹽從乙醚/戊烷中沉淀。將油溶于乙醚中，用飽和NaHCO3水溶液、10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并小心蒸發(fā)，得到0.366g(93％)2-(烯丙基甲基氨基)乙硫醇，MS132(MH+)。24.3類似于實施例24.1和24.2，將N-烯丙基甲基胺和1，3-二溴丙烷轉化為3-(烯丙基甲基氨基)丙烷-1-硫醇，MS145(MH+)。24.4在0℃下將280mg(0.5mmol)反式-4-三氟甲基苯磺酸4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己基甲酯和78mg(0.55mmol)2-二甲氨基乙硫醇鹽酸鹽在4.5ml DMF中的溶液用48mg(1.1mmol)55％NaH處理，室溫攪拌20小時。冷卻(0℃)并用催化量的NaI和隨后用78mg(0.55mmol)2-二甲氨基乙硫醇鹽酸鹽和48mg(1.1mmol)55％NaH處理后，室溫攪拌反應混合物18小時。中和反應液(10％KHSO4水溶液，0℃)并傾入飽和NaHCO3水溶液/Et2O中(3x)。有機相用10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過用CH2Cl2/MeOH(95∶5)在硅膠上快速柱層析而進行提純，得到138mg(63％)反式-N-[4-(2-二甲氨基乙硫基甲基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS439(MH+)。24.5類似于實施例24.4，將反式-4-三氟甲基苯磺酸4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己基甲酯和2-(烯丙基甲基氨基)乙硫醇轉化為反式-N-{4-[2-(烯丙基甲基氨基)乙硫基甲基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS465(MH+)。24.6類似于實施例24.4，將反式-4-三氟甲基苯磺酸4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺酰基)氨基]環(huán)己基甲酯和2-二乙氨基乙硫醇鹽酸鹽用過量NaH轉化為反式-N-[4-(2-二乙氨基乙硫基甲基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS467(MH+)。24.7類似于實施例24.4，將反式-甲磺酸4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基甲酯和2-二乙氨基乙硫醇鹽酸鹽用過量NaH轉化為反式-[4-(2-二乙氨基乙硫基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS413(MH+，1Cl)。24.8類似于實施例24.4，將反式-甲磺酸4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基甲酯和2-(烯丙基甲基氨基)乙硫醇轉化為反式-{4-[2-(烯丙基甲基氨基)乙硫基甲基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS411(MH+，1Cl)。24.9類似于實施例24.4，將反式-甲磺酸4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基甲酯和3-(烯丙基甲基氨基)丙烷-1-硫醇轉化為反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙硫基甲基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS425(MH+，1Cl)。24.10類似于實施例24.4，將反式-甲磺酸4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基甲酯和2-(二甲氨基)乙烷-1-硫醇轉化為反式-[4-(2-(二甲氨基乙硫基甲基)環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS385(MH+，1Cl)。實施例2525.1向1.72g(4.58mmol)反式-甲磺酸4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基甲酯在17ml DMF中的溶液中加入0.78g(6.86mmol，1.5當量)硫代乙酸鉀并將混合物加熱到100℃，保持10分鐘。真空濃縮混合物并將殘余物溶于飽和NaHCO3溶液/Et2O中(3x)。有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到1.69g(定量)反式-硫代乙酸S-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基甲基}酯，MS356(MH+)。25.2將0.63g(對應于1.7mmol)粗反式-硫代乙酸S-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基甲基}酯在20ml脫氣(Ar)乙醇中的溶液用5.1ml 1N LiOH處理，10分鐘后用0.5ml(6.8mmol)2-溴乙醇處理。反應混合物攪拌1.25小時，冷卻(0℃)并用10％KHSO4水溶液/Et2O中和(3x)。有機相用10％NaCl水溶液洗滌并用Na2SO4干燥，用甲苯蒸發(fā)后得到0.67g(定量)反式-[4-(2-羥基乙硫基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS358(MH+，1Cl)。25.3在0℃下將645mg(對應于1.65mmol)反式-[4-(2-羥基乙硫基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯在12mlCH2Cl2中的溶液用0.14ml(1.82mmol)甲磺酰氯、0.20ml(2.45mmol)吡啶和202mg(1.65mmol)DMAP處理。將反應混合物溫熱一夜至室溫。加入水(2ml)并攪拌反應液5分鐘。用10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(3x)后，有機相用飽和NaHCO3水溶液(2x)、10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到650mg(定量)反式-[4-(2-氯乙硫基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS376(MH+，2Cl)。25.4將94mg(0.25mmol)反式-[4-(2-氯乙硫基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯在1ml DMA中的溶液用催化量的NaI和0.05ml(0.5mmol)2-乙氨基乙醇處理并在室溫下攪拌16小時。將反應混合物攪拌1周，每天加入兩次0.05ml(0.5mmol)2-乙氨基乙醇。濃縮溶液并用飽和NaHCO3水溶液/Et2O萃取殘余油(3x)。有機相用10％NaCl水溶液洗滌并用Na2SO4干燥，在硅膠上快速柱層析(CH2Cl2/MeOH 95∶5)后得到40mg(39％)反式-(4-{2-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]乙硫基甲基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS429(MH+，1Cl)。25.5類似于實施例25.4，將反式-[4-(2-氯乙硫基甲基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯和N-甲基丙基胺轉化為反式-甲基-{4-[2-(甲基丙基氨基)乙硫基甲基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，MS429(MH+，1Cl)。實施例2626.1將20g(82.2mmol)反式-4-叔丁氧羰基氨基環(huán)己烷羧酸在1.2 l CH2Cl2中的溶液用12.83g(131.5mmol)N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽、10.85ml(98.6mmol)N-甲基嗎啉處理并在0℃下用18.91g(98.65mmol)EDCI和12.62g(82.2mmol)HOBT處理。反應混合物在室溫下攪拌2小時并用10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(3x)。有機相用飽和NaHCO3水溶液、10％NaCl洗滌并用Na2SO4干燥，得到24.25g(定量)反式-[4-(甲氧基甲基氨基甲?；?環(huán)己基]氨基甲酸叔丁基酯，mp130-140℃，緩慢分解；MS287(MH+)。26.2在0℃下將24.18g(82mmol)反式-[4-(甲氧基甲基氨基甲酰基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁基酯在80ml DMF中的溶液用5.37g(123mmol)55％NaH以小批量處理。反應液在0℃下攪拌1小時，然后用40.9ml(656mmol)碘甲烷緩慢(20分鐘)處理并溫熱一夜至室溫。冷卻反應液并用10％KHSO4水溶液中和，傾入水/Et2O中(3x)。有機相用10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)并通過快速硅膠柱(CH2Cl2/EtOAc 9∶1-1∶1)提純，得到20.69g(84％)反式-[4-(甲氧基甲基氨基甲?；?環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，MS301(MH+)。26.3冷卻2.09g(55mmol)LAH在250ml THF中的溶液(-50℃)并在25分鐘內用15.02g(50mmol)反式-[4-(甲氧基甲基氨基甲?；?環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯在250ml THF中的溶液處理。將反應液溫熱3.5小時至+15℃，冷卻(-78℃)并用15gMgSO4·7H2O、15g硅膠在50ml10％KHSO4水溶液中的懸浮液水解。移去冷卻浴，加入THF，將混合物攪拌30分鐘并過濾。蒸發(fā)后將殘余物溶于CH2Cl2中，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到12.83g(定量)反式-(4-甲酰基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，MS241(M)。26.4將52.45g(200mmol)三苯基膦在200ml CH2Cl2中的溶液用33.16g(100mmol)四溴甲烷處理(反應加熱到回流)并在50分鐘后用32.06ml(230mmol)三乙胺處理(反應加熱到回流并變成深紫色)。冷卻(0℃)后，在10分鐘內加入12.83g(50mmol)反式-(4-甲酰基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯在125mlCH2Cl2中的溶液。室溫攪拌該溶液16小時，蒸發(fā)并通過硅膠(用己烷/Et3N鈍化)過濾，使用己烷作為洗脫劑，然后使用己烷/乙醚4∶1-1∶1作為洗脫劑，得到13.28g(67％)反式-[4-(2，2-二溴乙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，mp93-99℃，分解；MS396(MH+，2Br)。26.5[類似于下述文獻中所述的反應進行下列反應Marshall，James A.；Bartley，Gary S.；Wallace，Eli M.Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B，the Enantiomer of Natural(+)-Kallolide B.J.Org.Chem.(1996)，61(17)，5729-5735和Baker，Raymond；Boyes，Alastair L.；Swain，Christopher J.Synthesis of talaromycins A，B，C and E，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1990)，(5)，1415-21]。將993mg(2.5mmol)反式-[4-(2，2-二溴乙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯在20ml THF中的溶液在-78℃下用3.28ml(5.25mmol)BuLi(約1.6M己烷溶液)處理。在該溫度下2小時后，加入790mg(25mmol)多聚甲醛。將反應混合物溫熱3小時至室溫并在該溫度下1小時后用水/乙醚萃取(3x)。有機相用10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過在硅膠上的快速層析(己烷/EtOAc 4∶1)提純，得到530g(79％)反式-[4-(3-羥基丙-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，MS268(MH+)。26.6在-78℃下將3.97g(10mmol)反式-[4-(2，2-二溴乙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯在160ml THF中的溶液用13.13ml(21mmol)BuLi(約1.6M己烷溶液)處理并攪拌2小時。加入11ml DMPU并在10分鐘后在20分鐘內加入4.60g(20mmol)1-溴-3-四氫吡喃氧基丙烷在15ml THF中的溶液。將反應混合物溫熱16小時至室溫，冷卻，傾入冷卻的飽和NH4Cl水溶液中并萃取(Et2O 3x)。有機相用10％NaCl水溶液、水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)并通過快速硅膠柱(己烷/EtOAc 98∶2-90∶10)提純，得到1.61g(42％)反式-甲基-{4-[5-(四氫吡喃-2-基氧基)戊-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯，MS378(M-H)。26.7在0℃下將520mg(1.95mmol)反式-[4-(3-羥基丙-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯在14ml CH2Cl2中的溶液用0.17ml(2.14mmol)甲磺酰氯、0.235ml(2.92mmol)吡啶和238mg(1.95mmol)DMAP處理。將反應混合物溫熱一夜至室溫，加入水(2ml)并攪拌反應液5分鐘。用10％KHSO4水溶液/Et2O(3x)萃取后將有機相用飽和NaHCO3水溶液(2x)、10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到435mg(65％)反式-甲磺酸3-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]丙-2-炔基酯，MS345(M)。26.8在0℃下將420mg(1.22mmol)反式-甲磺酸3-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]丙-2-炔基酯在4ml DMA中的溶液用0.234ml(2.43mmol)N-烯丙基甲基胺處理并室溫攪拌16小時。濃縮該溶液并將殘余油用飽和NaHCO3水溶液/Et2O萃取(3x)。有機相用10％NaCl水溶液洗滌并用Na2SO4干燥，使用己烷/EtOAc(2∶1)在硅膠上進行快速柱層析后得到355mg(91％)反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸叔丁基酯，MS321(MH+)。26.9在0℃下將200mg(0.62mmol)反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸叔丁基酯在3.5ml CH2Cl2中的溶液用1.7ml TFA處理(20分鐘)。在該溫度下30分鐘后，蒸發(fā)反應混合物，用1N NaOH/CH2Cl2處理(3x)。有機相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到147mg(定量)反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}甲基胺，MS221(MH+)。26.10將66mg(0.3mmol)反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}甲基胺在0.3ml二噁烷中的溶液用0.103ml(0.6mmol；2當量)Huenig堿處理并滴加0.042ml(0.27mmol)氯甲酸4-氯苯基酯在0.16ml二噁烷的溶液進行處理(10分鐘)。室溫下5分鐘后，將混合物溶于飽和NaHCO3水溶液/Et2O中(3x)。有機相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。使用CH2Cl2/MeOH(99∶1-97∶3)在硅膠上快速柱層析得到68mg(61％)反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS375(MH+，1Cl)。26.11類似于實施例26.5所述的方式，由反式-[4-(2，2-二溴乙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯和二甲基氨基甲酰氯得到反式-(4-二甲基氨基甲?；胰不h(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，mp115-117℃；MS309(MH+)。實施例2727.1在0℃下將975mg(3.28mmol)反式-[4-(2，2-二溴乙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯在20ml CH2Cl2中的溶液用10ml TFA處理(20分鐘)。室溫下2小時后，蒸發(fā)反應液，用飽和NaHCO3(+Na2CO3)水溶液/Et2O處理(3x)，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到981mg(87％)反式-[4-(2，2--二溴乙烯基)環(huán)己基]甲基胺，MS295(M，2Br)。27.2類似于實施例26.10，將反式-[4-(2，2-二溴乙烯基)環(huán)己基]甲基胺和氯甲酸4-氯苯基酯轉化為反式-[4-(2，2-二溴乙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS449(M，2Br，1Cl)。27.3類似于實施例26.5，將反式-[4-(2，2-二溴乙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯和BuLi(約1.6M己烷溶液)用多聚甲醛轉化為反式-[4-(3-羥基丙-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS321(M，1Cl)。27.4類似于實施例26.7，將反式-[4-(3-羥基丙-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯和甲磺酰氯/吡啶轉化為反式-甲磺酸3-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基}丙-2-炔基酯，MS400(MH+，1Cl)。27.5類似于實施例26.8，將反式-甲磺酸3-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基}丙-2-炔基酯和2-乙氨基乙醇轉化為反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙-1-炔基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS393(MH+，1Cl)。實施例2828.1將65mg(0.165mmol)反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙-1-炔基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯在5ml MeOH和7mg Pt/C10％中的懸浮液氫化(1atm)16小時。過濾(硅藻土)反應液并蒸發(fā)。使用CH2Cl2/MeOH(9∶1)在硅膠上進行快速柱層析得到21mg(32％)反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS397(MH+，1Cl)。28.2類似于實施例28.1，由反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙-1-炔基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺得到反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS451(MH+)。28.3類似于實施例28.1，由反式-N-(4-{3-[雙(2-羥基乙基)氨基]丙-1-炔基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺得到反式-N-(4-{3-[雙(2-羥基乙基)氨基]丙基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS467(MH+)。實施例2929.1在攪拌和冰冷卻下將16.2g(62.95mmol)4-反式-叔丁氧基羰基氨基環(huán)己烷羧酸甲酯和5.87ml(94.43mmol)甲基碘在100ml DMF中的溶液用3.57g(81.84mmol)NaH(55％，在油中)處理。室溫攪拌該溶液20小時，然后在冰冷卻下用1N HCl處理。將反應混合物溶于乙醚中并用水洗滌4次。真空濃縮乙醚相，得到17.5g干凈的反式-4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯，MS201(M-OC4H9)。29.2將溶于150ml THF中的17.1g(62.95mmol)反式-4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己烷羧酸甲酯用2.74g(126mmol)LiBH4處理.將反應混合物在回流下攪拌6小時，隨后在冰冷卻下將200ml 1N HCl滴入該溶液中。將混合物溶于乙醚中并用水洗滌。減壓蒸發(fā)溶劑，得到16.2g反式-(4-羥基甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。29.3向8.94ml(125.9mmol)DMSO在150ml CH2Cl2中的干冰冷卻溶液中加入5.95ml(69.24mmol)草酰氯。在-78℃下5分鐘后，緩慢加入16.2g(66.5mmol)反式-(4-羥基甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯在50mlCH2Cl2中的溶液。10分鐘后加入43.8ml(314.75mmol)Et3N并使混合物達到室溫。將混合物分配在Et2O/1N HCl和水之間。減壓蒸發(fā)溶劑得到16.12g干凈的(4-甲酰基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，MS241(M)。29.4在冰冷卻下向13.71g(56.8mmol)反式-(4-甲酰基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯和17.8g(83.46mmol)膦酸乙酸三乙基酯在150ml乙醇中的溶液中加入6.0g(110mmol)NaOMe。室溫攪拌反應混合物20小時后，減壓濃縮，然后用Et2O和水萃取。蒸發(fā)有機層至干并將粗產(chǎn)物通過用EtOAc/己烷1∶4在硅膠上層析而提純，得到8.4g(56％，4步)干凈的反式-3-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]丙烯酸乙酯，MS238(M-OtBu)。29.5將6g(19.26mmol)反式-3-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]丙烯酸乙酯和600mg Pd/C(10％)的溶液在H2氣氛下攪拌20小時。過濾該溶液后減壓蒸發(fā)甲醇，得到5.82g干凈的反式-3-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]丙酸乙酯。向該酯在60ml THF中的溶液中加入917mg(40mmol)LiBH4。將該溶液回流8小時，然后用冰浴冷卻至0℃。在該溫度下將1N HCl緩慢滴加到反應混合物中以破壞過量LiBH4。用Et2O稀釋反應混合物，然后用水洗滌。將有機層蒸發(fā)至干，得到3.39g(73％)干凈的反式-[4-(3-羥基丙基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，MS271(M)。29.6將1.4ml(16.24mmol)草酰氯加入1.78g(25mmol)DMSO在40ml CH2Cl2中的干冰冷卻溶液(-78℃)中。在-78℃下攪拌10分鐘后加入溶于5mlCH2Cl2中的2.39g(12.49mmol)反式-[4-(3-羥基丙基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯。15分鐘后加入8.7ml(62.4mmol)Et3N并使反應混合物達到室溫。反應混合物用Et2O稀釋并隨后用1N HCl和水洗滌。蒸發(fā)溶劑后，在冰冷卻下將粗反式-甲基-[4-(3-氧代丙基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁基酯(3.24g，12.02mmol)和2.73ml(13.3mmol)膦酸乙酸三乙酯在30ml乙醇中的溶液用1.37g(24.05mmol)NaOMe處理。室溫攪拌該溶液20小時，然后真空濃縮。將粗殘余物溶于Et2O中并用水洗滌。真空濃縮有機層并通過用EtOAc/己烷1∶4在硅膠上層析而提純粗產(chǎn)物，得到2.46g(58％，2步)干凈的反式-5-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]-戊-2-烯酸乙酯，MS339(M)。29.7將2.45g(7.2mmol)反式-5-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]戊-2-烯酸乙酯和200mg Pd/C(10％)在40ml MeOH中的溶液在H2氣氛下攪拌20小時。過濾并真空蒸發(fā)甲醇后，可以分離出2.39g5-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]戊酸乙酯。將2.05g(6.0mmol)該酯和470mg(12mmol)LiAlH4在20ml THF中室溫攪拌5小時。通過加入10ml EtOAc并小心將鹽水滴入反應混合物中而破壞過量的LiAlH4。將該溶液溶于乙醚中并用1N HCl和水洗滌。有機相減壓濃縮，得到1.75g(97％)干凈的反式-[4-(5-羥基戊基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，MS300(MH+)。29.8在用冰浴冷卻下向1.75g(5.84mmol)反式-[4-(5-羥基戊基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯和0.5ml(6.42mmol)甲磺酰氯在20ml CH2Cl2中的溶液中加入1.56ml(11.7mmol)Et3N。將該混合物室溫攪拌3小時。然后將反應混合物分配在乙醚/1N HCl和水之間。真空濃縮乙醚溶液，得到2.12g(96％)干凈的反式-甲磺酸5-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]戊基酯。29.9將溶于2ml CH2Cl2中的200mg(0.53mmol)反式-甲磺酸5-[4-叔丁氧基甲基氨基]環(huán)己基]戊基酯用2ml TFA處理。室溫攪拌20分鐘后將該溶液真空濃縮，得到245mg純反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽，MS278(MH+)。29.10于室溫下向245mg(0.53mmol)反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和143.5mg(0.75mmol)氯甲酸4-氯苯基酯在4ml二噁烷中的溶液中加入1.54ml(3.12mmol)Huenig堿。攪拌混合物1小時，然后用EtOAc/1N HCl和水萃取。有機相在減壓下濃縮，通過使用EtOAc/己烷1∶3在硅膠上層析提純，得到167mg(73％，2步)純反式-甲磺酸5-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基}戊基酯，MS432(MH+，1Cl)。29.11
將160mg(0.37mmol)反式-甲磺酸5-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基}戊基酯和0.21ml N-烯丙基甲基胺在3ml甲醇中的溶液在60℃下攪拌一夜。真空濃縮該溶液，然后通過用1N NH3/甲醇1∶10在硅膠上層析而提純殘余物，得到110mg純反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS407(MH+，1Cl)。29.12類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸4-三氟甲基苯基酯反應，然后用N-烯丙基甲基胺處理，得到反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS441(MH+)。29.13類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸4-三氟甲基苯基酯反應，然后用2-乙氨基乙醇處理，得到反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS459(MH+)。29.14類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸4-溴苯基酯反應，然后用N-烯丙基甲基胺處理，得到反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，MS451(MH+，1Br)。29.15類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸4-溴苯基酯反應，然后用2-乙氨基乙醇處理，得到反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，MS469(MH+，1Br)。29.16類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸3，4-二氟苯基酯反應，然后用N-烯丙基甲基胺處理，得到反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸3，4-二氟苯基酯，MS409(MH+)。29.17類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸3，4-二氟苯基酯反應，然后用2-乙氨基乙醇處理，得到反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸3，4-二氟苯基酯，MS427(MH+)。29.18類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和4-(三氟甲基)苯磺酰氯反應，然后用N-烯丙基甲基胺處理，得到反式-N-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS461(MH+)。29.19類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和4-(三氟甲基)苯磺酰氯反應，然后用2-乙氨基乙醇處理，得到反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS479(MH+)。29.20類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸3，5-二氟甲基苯基酯反應，然后用N-烯丙基-N-甲基胺處理，得到反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸3，5-二氟苯基酯，MS409(MH+)。29.21類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸3，5-二氟苯基酯反應，然后用2-乙氨基乙醇處理，得到反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸3，5-二氟苯基酯，MS427(MH+)。29.22類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸4-氯苯基酯反應，然后用2-乙氨基乙醇處理，得到反式-(4-{5-[乙基-(羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS425(MH+，1Cl)。29.23類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸4-氯苯基酯反應，然后用甲基丙基胺處理，得到反式-甲基-{4-[5-(甲基丙基氨基)戊基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，MS409(MH+，1Cl)。29.24類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸4-氯苯基酯反應，然后用二甲基胺處理，得到反式-甲基-{4-[5-(二甲基氨基)戊基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，MS381(MH+，1Cl)。29.25類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸4-氯苯基酯反應，然后用哌啶處理，得到反式-甲基-[4-(5-哌啶-1-基戊基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，MS421(MH+，1Cl)。29.26類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸4-氯苯基酯反應，然后用N-甲基哌嗪處理，得到反式-甲基-{4-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，MS436(MH+，1Cl)。29.27類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸4-氯苯基酯反應，然后用N-甲基-N-環(huán)丙基胺處理，得到反式-{4-[5-(環(huán)丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS407(MH+，1Cl)。29.28類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和4-三氟甲基苯磺酰氯反應，然后用二乙基胺處理，得到反式-N-[4-(5-二乙基氨基戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS463(MH+)。29.29類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和4-三氟甲基苯磺酰氯反應，然后用2-(2-羥基乙基氨基)乙醇處理，得到反式-N-(4-{5-[雙(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS495(MH+)。29.30類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸4-三氟甲基苯基酯反應，然后用烯丙基胺處理，得到反式-{4-[5-(烯丙基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS427(MH+)。29.31類似于實施例29.10和29.11，使反式-甲磺酸5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊基酯·三氟乙酸鹽和氯甲酸4-三氟甲基苯基酯反應，然后用甲基胺處理，得到反式-甲基-[4-(5-甲基氨基戊基)環(huán)己基]氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS401(MH+)。29.32類似于實施例29.11，由反式-N-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和烯丙基胺制備反式-N-[4-(5-烯丙基氨基戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS447(MH+)。29.33類似于實施例29.11，由反式-N-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和2-氨基-2-甲基-1-丙醇制備反式-N-{4-[5-(2-羥基-1，1-二甲基乙基氨基)戊基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS479(MH+)。29.34類似于實施例29.11，由反式-N-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和甲基胺制備反式-N-甲基-N-[4-(5-甲基氨基戊基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS421(MH+)。29.35類似于實施例29.11，由反式-N-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和乙醇胺(6當量，在DMA中)制備反式-N-{4-[4-(2-羥基乙基氨基)丁基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS451(MH+)。29.36類似于實施例29.11，由反式-N-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和乙基胺(6當量，在DMA中)制備反式-N-[4-(5-乙基氨基戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS435(MH+)。29.37類似于實施例29.4-29.9和29.12，由反式/順式-(4-甲?；h(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯制備(反式)-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯和(順式)-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS441(MH+)，其可以使用HPLC(ChiralpakAD，20um 5x50cm，購自Daicel Chem.Industrie Ltd，洗脫劑9.0 l正庚烷/1.0 l異丙醇)進行分離。實施例3030.1向1.39g(4.4mmol，2.2當量)過氧化氫·脲加合物在CH2Cl2中的懸浮液中加入338.5mg(2.2mmol，1.1當量)鄰苯二甲酸酐并室溫攪拌15分鐘。加入800mg(2.01mmol)反式-[4-(5-二甲氨基戊氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯在CH2Cl2中的溶液并室溫攪拌混合物2小時。加入5％的K2CO3水溶液并用CH2Cl2萃取無機相。有機相用水和鹽水洗滌并用MgSO4干燥。柱層析得到525mg(63％)反式-[4-(5-二甲氨基戊氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯N-氧化物，為無色油，MS413(MH+，1Cl)。30.2類似于實施例30.1，由反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯在沉淀(CH2Cl2/Et2O)之后得到反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯N-氧化物，MS457(MH+)。30.3將400mg(8.4mmol)反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺懸浮于甲苯中并蒸發(fā)(3x)，再溶于1mlDMF中并用102.4mg(1.5mmol，1.8當量)咪唑處理。在0℃下加入176mg(11.7mmol，1.4當量)TBDMSCl在2ml DMF中的溶液并將反應混合物在50℃下攪拌1小時。將該溶液加入NaHCO3的水溶液中并用乙醚萃取。有機層用水和鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。以淺黃色油分離出509mg粗反式-N-[4-(5-{[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]乙基氨基}戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺。30.4將懸浮于2ml CH2Cl2中的175mg(1.86mmol)H2O2-脲加合物用137mg(0.9mmol)鄰苯二甲酸酐處理。室溫攪拌15分鐘后向該混合物中加入500mg(8.4mmol)粗反式-[4-(5-{[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]乙基氨基}戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺在3ml CH2Cl2中的溶液并室溫攪拌該溶液。將該混合物用NaHCO3水溶液洗滌，有機相用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。以無色油分離出348mg粗反式-N-[4-(5-{[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]乙基氨基}戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺N-氧化物，為無色油。30.5在0℃下向335mg(5.5mmol)反式-N-[4-(5-{[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]乙基氨基}戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺N-氧化物在8mlTHF中的溶液中加入0.83ml 1M TBAF。室溫攪拌該溶液1小時，將其分配在EtOAc和Na2CO3水溶液之間。有機相用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。用CH2Cl2/MeOH 9∶1進行柱層析得到190mg(44％，3步)反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺N-氧化物，為無色油，MS495(MH+)。實施例3131.1在100℃下將5.85g(14.71mmol)反式-[甲苯-4-磺酸4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基甲酯](由反式-(4-羥基甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯和甲苯磺酰氨在吡啶中制備)和1.45g(29.43mmol)氰化鈉在50ml DMF中攪拌48小時。將反應混合物分配在乙醚和水之間。干燥(Na2SO4)和真空濃縮乙醚相后，可以分離出3.74g粗反式-[(4-氰基甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯]。在-78℃下將溶于30ml THF中的該粗產(chǎn)物(14.82mmol)用13.5ml(16.18mmol)1.2M DIBALH甲苯溶液處理。反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘并在室溫下攪拌15分鐘。然后向該反應混合物中小心滴加30ml 1NHCl。將反應混合物溶于乙醚中并用水洗滌。干燥乙醚溶液(Na2SO4)并減壓濃縮，得到3.47g(92％，2步)粗反式-[甲基-[4-(2-氧代乙基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁基酯]。31.2在室溫下將3.47g(13.58mmol)粗反式-[甲基-[4-(2-氧代乙基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁基酯]和5.39g(14.7mmol)(三苯基-15-正磷亞基(phosphanylidene))乙酸乙酯在40ml CH2Cl2中攪拌一夜。真空濃縮反應混合物，然后通過用EtOAc/己烷1∶3在硅膠上層析而提純，得到1.57g(36％)純4-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]丁-2-烯酸乙酯。31.3將1.57g(4.82mmol)4-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]丁-2-烯酸乙酯和200mg Pd/C(10％)在20ml MeOH中的溶液在室溫下于H2氣氛中攪拌3小時。過濾后減壓濃縮溶液至干，得到1.58g干凈的反式-4-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]丁酸乙酯。在室溫下將1.58g(4.82mmol)反式-4-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]丁酸乙酯在20ml THF中的溶液用390mgLiAlH4處理。室溫攪拌該溶液30分鐘后，通過在冰冷卻下滴加10ml飽和鹽水而破壞過量的LiAlH4。將反應混合物分配在Et2O/1M HCl和H2O之間。真空濃縮乙醚溶液，得到1.37g(99％)純反式-[4-(4-羥基丁基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯。31.4向1.37g(4.8mmol)反式-[4-(4-羥基丁基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯和0.95ml NEt3在15ml CH2Cl2中的攪拌冰冷溶液中加入0.5ml(6.8mmol)甲磺酰氯。室溫攪拌2小時后將反應混合物分配在Et2O/1M HCl和H2O之間。真空濃縮乙醚層，得到1.745g干凈的反式-甲磺酸4-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]丁基酯，將其在5ml CH2Cl2中用5ml三氟乙酸處理。室溫攪拌該溶液30分鐘后，減壓蒸發(fā)該溶液至干，得到2.25g(定量)反式-甲磺酸4-(4-甲氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸。31.5在室溫下向590mg(約1.25mmol)反式-甲磺酸4-(4-甲氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和0.644ml4-乙基嗎啉在6ml CH2Cl2中的攪拌溶液中加入365mg(1.91mmol)氯甲酸4-氯苯基酯。室溫攪拌反應混合物1小時，然后分配在Et2O/1M HCl和水之間。減壓濃縮乙醚層后，殘余物通過用EtOAc/己烷1∶2在硅膠上層析而提純，得到421mg(81％)純反式-甲磺酸4-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基}丁基酯。31.6將219mg(0.524mmol)反式-甲磺酸4-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基}丁基酯和0.48ml N-烯丙基甲基胺在1ml MeOH中的溶液在室溫下攪拌一夜并在回流下攪拌2小時。真空濃縮反應混合物后，通過用EtOAc/H2O/AcOH/丙酮(6∶2∶1∶1)在硅膠上層析而提純粗產(chǎn)物，得到165mg(80％)干凈的反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS393(MH+，1Cl)。31.7類似于實施例31.6，將反式-甲磺酸4-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基}丁基酯用2-乙氨基乙醇處理，得到反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS411(MH+，1Cl)。31.8類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和氯甲酸4-三氟甲基苯基酯反應，然后用N-烯丙基-N-甲基胺處理，得到反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS427(MH+)。31.9類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和氯甲酸4-三氟甲基苯基酯反應，然后用2-乙氨基乙醇處理，得到反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS445(MH+)。31.10類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和氯甲酸4-溴苯基酯反應，然后用N-烯丙基-N-甲基胺處理，得到反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，MS437(MH+，1Br)。31.11類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和氯甲酸4-溴苯基酯反應，然后用2-乙氨基乙醇處理，得到反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，MS455(MH+，1Br)。31.12類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和氯甲酸4-溴苯基酯反應，然后用N-甲基丙基胺處理，得到反式-甲基-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁基]環(huán)己基}氨基甲酸4-溴苯基酯，MS439(MH+，1Br)。31.13類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和氯甲酸4-溴苯基酯反應，然后用二乙基胺處理，得到反式-甲基-{4-[4-(二乙基氨基)丁基]環(huán)己基}氨基甲酸4-溴苯基酯，MS439(MH+，1Br)。31.14類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和氯甲酸4-溴苯基酯反應，然后用二甲基胺處理，得到反式-甲基-{4-[4-(二甲基氨基)丁基]環(huán)己基}氨基甲酸4-溴苯基酯，MS411(MH+，1Br)。31.15類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和氯甲酸4-溴苯基酯反應，然后用哌啶處理，得到反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-基丁基)環(huán)己基]氨基甲酸4-溴苯基酯，MS451(MH+，1Br)。31.16類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和氯甲酸4-溴苯基酯反應，然后用N-甲基哌嗪處理，得到反式-甲基-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]環(huán)己基}氨基甲酸4-溴苯基酯，MS466(MH+，1Br)。31.17類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和氯甲酸4-溴苯基酯反應，然后用嗎啉處理，得到反式-甲基-[4-(4-嗎啉-4-基丁基)環(huán)己基]氨基甲酸4-溴苯基酯，MS453(MH+，1Br)。31.18類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和氯甲酸4-溴苯基酯反應，然后用硫代嗎啉處理，得到反式-甲基-[4-(4-硫代嗎啉-4-基丁基)環(huán)己基]氨基甲酸4-溴苯基酯，MS469(MH+，1Br)。31.19類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和氯甲酸4-三氟甲基苯基酯反應，然后用哌啶處理，得到反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-基丁基)環(huán)己基]氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS441(MH+)。31.20類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和氯甲酸4-三氟甲基苯基酯反應，然后用二甲基胺處理，得到反式-[4-(4-二甲基氨基丁基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS401(MH+)。31.21類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和氯甲酸4-三氟甲基苯基酯反應，然后用硫代嗎啉處理，得到反式-甲基-[4-(4-硫代嗎啉-4-基丁基)環(huán)己基]氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS459(MH+)。31.22類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和氯甲酸4-三氟甲基苯基酯反應，然后用甲基丙基胺處理，得到反式-甲基-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁基]環(huán)己基}氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS429(MH+)。31.23類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和4-三氟甲基苯磺酰氯反應，然后用N-烯丙基-N-甲基胺處理，得到反式-N-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS447(MH+)。31.24類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和4-三氟甲基苯磺酰氯反應，然后用2-乙氨基乙醇處理，得到反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS465(MH+)。31.25類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和4-三氟甲基苯磺酰氯反應，然后用哌啶處理，得到反式-N-甲基-N-[4-(4-哌啶-1-基丁基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS461(MH+)。31.26類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和4-三氟甲基苯磺酰氯反應，然后用二甲基胺處理，得到反式-N-[4-(4-二甲基氨基丁基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS421(MH+)。31.27類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和4-三氟甲基苯磺酰氯反應，然后用甲基丙基胺處理，得到反式-N-甲基-N-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁基]環(huán)己基}-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS449(MH+)。31.28類似于實施例31.5和31.6，使反式-甲磺酸4-(4-甲基氨基環(huán)己基)丁基酯·三氟乙酸和4-三氟甲基苯磺酰氯反應，然后用2-(羥基乙基氨基)乙醇處理，得到反式-N-(4-{4-[雙(2-羥基乙基)氨基]丁基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS481(MH+)。實施例3232.1在0℃下將6.02g(17.43mmol)反式-甲磺酸3-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]丙-2-炔基酯在95ml CH2Cl2中的溶液用45ml TFA處理(20分鐘)。在該溫度下30分鐘后，蒸發(fā)反應液并再次用甲苯蒸發(fā)(4次)，得到8.17g(定量)粗反式-甲磺酸3-(4-甲氨基環(huán)己基)丙-2-炔基酯·三氟乙酸鹽，MS245(M)。32.2首先將1.41g(對應于3.0mmol)反式-甲磺酸3-(4-甲氨基環(huán)己基)丙-2-炔基酯三氟乙酸鹽在20ml CH2Cl2中的溶液在0℃下冷卻，用0.5ml(3.6mmol)氯甲酸4-氯苯基酯處理，然后用2.57ml(15mmol；5當量)Huenig堿處理(3分鐘)。室溫下45分鐘后，將混合物溶于10％KHSO4水溶液/Et2O中(3x)。有機相用10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到1.41g(定量)粗反式-甲磺酸3-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基}丙-2-炔基酯，MS400(MH+，1Cl)。粗產(chǎn)物直接用于下一步中。32.3類似于實施例32.2，將反式-甲磺酸3-(4-甲氨基環(huán)己基)丙-2-炔基酯三氟乙酸鹽和氯甲酸4-三氟甲基苯基酯轉化為反式-甲磺酸3-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯氧基羰基)氨基]環(huán)己基}丙-2-炔基酯，MS434(MH+)。32.4類似于實施例32.2，將反式-甲磺酸3-(4-甲氨基環(huán)己基)丙-2-炔基酯三氟乙酸鹽和氯甲酸對甲苯基酯轉化為反式-甲磺酸3-[4-(甲基-對甲苯氧基羰基氨基)環(huán)己基]丙-2-炔基酯，MS380(MH+)。32.5類似于實施例32.2，將反式-甲磺酸3-(4-甲氨基環(huán)己基)丙-2-炔基酯三氟乙酸鹽和氯甲酸4-甲氧基苯基酯轉化為反式-甲磺酸3-{4-[(4-甲氧基苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基}丙-2-炔基酯，MS396(MH+)。32.6類似于實施例32.2，將反式-甲磺酸3-(4-甲氨基環(huán)己基)丙-2-炔基酯三氟乙酸鹽和4-(三氟甲基)苯磺酰氯轉化為反式-甲磺酸3-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己基}丙-2-炔基酯，MS454(MH+)。32.7類似于實施例32.2，將反式-甲磺酸3-(4-甲氨基環(huán)己基)丙-2-炔基酯三氟乙酸鹽和4-乙酰氨基苯磺酰氯轉化為反式-甲磺酸3-{4-[(4-乙酰氨基苯磺?；?甲基氨基]環(huán)己基}丙-2-炔基酯，MS443(MH+)。32.8類似于實施例32.2，將反式-甲磺酸3-(4-甲氨基環(huán)己基)丙-2-炔基酯三氟乙酸鹽和4-氯苯甲酰氯轉化為反式-甲磺酸3-{4-[(4-氯苯甲?；?甲基氨基]環(huán)己基}丙-2-炔基酯，MS398(MH+，1Cl)。32.9將1.38g(對應于3.0mmol)反式-甲磺酸3-(4-甲氨基環(huán)己基)丙-2-炔基酯三氟乙酸鹽在7ml二噁烷中的溶液首先冷卻到8℃，用0.69g(4.5mmol)異氰酸4-氯苯基酯處理，然后用1.2ml(15mmol；5當量)吡啶處理(3分鐘)。在室溫下45分鐘后將混合物溶于10％KHSO4水溶液/Et2O中(3x)。有機相用10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到1.22g(定量)粗反式-甲磺酸3-{4-[3-(4-氯苯基)-1-甲基脲基]環(huán)己基}丙-2-炔基酯，MS398(MH+，1Cl)。粗產(chǎn)物直接用于下一步中。32.10類似于實施例32.2，將反式-甲磺酸3-(4-甲氨基環(huán)己基)丙-2-炔基酯三氟乙酸鹽和4-氯苯磺酰氯轉化為反式-甲磺酸3-{4-[(4-氯苯磺?；?甲基氨基]環(huán)己基}丙-2-炔基酯，MS420(MH+，1Cl)。實施例33將235mg(對應于0.5mmol)反式-甲磺酸3-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基}丙-2-炔基酯在2.5ml DMA中的溶液在0℃下冷卻，用0.76ml(1mmol)N-甲基丙基胺處理并室溫攪拌一夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用飽和NaHCO3水溶液/Et2O萃取(3x)。有機相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過在硅膠上進行快速柱層析(CH2Cl2/MeOH 98∶2)而提純，得到153mg(81％)純反式-甲基-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，MS377(MH+，1Cl)。
鹽酸鹽任選在將胺溶于二噁烷中并加入1當量4N HCl(在二噁烷中)之后得到。凍干得到反式-甲基-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯；與HCl形成的化合物為白色固體，MS377(MH+，1Cl)。
由相應的甲磺酸酯和仲胺制備下列化合物(在反應在16小時后未完成的情況下，加入額外2當量的胺。對于二甲胺在EtOH中的33％溶液，5.6M，加入10當量)
實施例34將200mg(對應于0.43mmol)反式-甲磺酸3-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基}丙-2-炔基酯在4.3ml甲醇中的溶液冷卻到0℃，用0.44ml(1mmol)乙基-(2-甲氧基乙基)胺處理并室溫攪拌一夜-蒸發(fā)溶劑并將殘余物用飽和NaHCO3水溶液/Et2O萃取(3x)。有機相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過在硅膠上進行快速柱層析(CH2Cl2/MeOH 99∶1)而提純，得到144mg(83％)純反式-(4-{3-[乙基-(2-甲氧基乙基)氨基]丙-1-炔基}環(huán)己基)氨基甲酸4-氯苯基酯，MS407(MH+，1Cl)。由相應的甲磺酸酯和仲胺制備下列化合物
實施例35將44.3mg(0.1mmol)反式-N-[4-(甲基-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}氨磺酰基)苯基]乙酰胺在5ml MeOH中的溶液用0.37ml(2mmol)甲醇鈉(5.4M MeOH溶液)處理并在70℃下加熱30小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用飽和NaHCO3水溶液/Et2O萃取(3x)。有機相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過在硅膠上快速柱層析(CH2Cl2/MeOH 973)而提純，得到31mg(82％)純反式-4-氨基-N-甲基-N-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}苯磺酰胺，MS378(MH+)。實施例3636.1將3.4g(12.72mmol)反式-[4-(3-羥基丙-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯在125ml乙醇和810mg PtO2·H2O中的懸浮液氫化(1atm)7小時。過濾反應液(硅藻土)并蒸發(fā)，得到3.5g(定量)反式-[4-(3-羥基丙基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，MS271(MH)。36.2類似于實施例26.7，32.1和32.2，由反式-[4-(3-羥基丙基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯和氯甲酸4-氯苯基酯得到反式-甲磺酸3-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基}丙基酯，MS404(MH+，1Cl)。36.3類似于實施例26.7，32.1和32.2，由反式-[4-(3-羥基丙基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯和氯甲酸4-三氟甲基苯基酯得到反式-甲磺酸3-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯氧基羰基)氨基]環(huán)己基}丙基酯，MS438(MH+)。36.4類似于實施例26.7，32.1和32.2，由反式-[4-(3-羥基丙基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯和氯甲酸對甲苯基酯得到反式-甲磺酸3-[4-(甲基-對甲苯氧基羰基氨基)環(huán)己基]丙基酯，MS384(MH+)。實施例37將293mg(對應于0.5mmol)反式-甲磺酸3-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯氧基羰基)氨基]環(huán)己基}丙基酯在2.5ml DMA中的溶液冷卻至0℃，用0.195ml(2mmol)乙基-(2-羥基乙基)胺處理并室溫攪拌一夜。加入催化量的NaI和0.195ml(2mmol)乙基-(2-羥基乙基)胺并在9小時后加入0.88ml(1mmol)乙基-(2-羥基乙基)胺。16小時后蒸發(fā)溶劑并將殘余物用飽和NaHCO3水溶液/Et2O萃取(3x)。有機相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過在硅膠上的快速柱層析(CH2Cl2/MeOH 9∶1)進行提純，得到48mg(22％)純反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS431(MH+)。類似地制備下列化合物
實施例3838.1將4.5g(16.8mmol)反式-[4-(3-羥基丙-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯在180ml Et2O中的懸浮液冷卻(0℃)并用13.46ml(47.1mmol)Red-Al(70％，在甲苯中)緩慢處理。室溫攪拌溶液2小時，冷卻(0℃)并再次用1.3ml(4.7mmol)Red-Al(70％，在甲苯中)處理。室溫下2小時后冷卻(0℃)反應液并用3g MgSO4·7H2O、3g硅膠在4ml 10％KHSO4水溶液中水解。移去冷卻浴，加入THF，過濾混合物。蒸發(fā)后將殘余物溶于CH2Cl2中，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到3.59g(定量)反式-(1E)-[4-(3-羥基丙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，MS270(MH+)。38.2在0℃下將4.37g(16.35mmol)反式-(1E)-[4-(3-羥基丙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯在120ml CH2Cl2中的溶液用1.4ml(17.98mmol)甲磺酰氯、1.97ml(24.52mmol)吡啶和2g(16.35mmol)DMAP處理。室溫攪拌反應混合物3小時，加入水(5ml)并攪拌反應液5分鐘。用10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(3x)后，有機相用飽和NaHCO3水溶液(2x)、10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到3.51g(75％)反式-(1E)-[4-(3-氯丙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，mp42.5-43.9℃；MS387(MH+，1Cl)。38.3類似于實施例32.1和32.2，由反式-(1E)-[4-(3-氯丙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯和氯甲酸4-氯苯基酯得到反式-(1E)-[4-(3-氯丙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS342(MH+，1Cl)。38.4類似于實施例32.1和32.2，由反式-(1E)-[4-(3-氯丙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯和氯甲酸4-三氟甲基苯基酯得到反式-(1E)-[4-(3-氯丙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS376(MH+，1Cl)。38.5類似于實施例32.1和32.2，由反式-(1E)-[4-(3-氯丙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯和4-(三氟甲基)苯磺酰氯得到反式-(1E)-N-[4-(3-氯丙烯基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS360(M-Cl)。實施例39將80mg(0.23mmol)反式-(1E)-[4-(3-氯丙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯在4.3ml甲醇中的溶液用0.24ml(2.34mmol)N-甲基丙基胺處理并室溫攪拌一夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用飽和NaHCO3水溶液/Et2O萃取(3x)。有機相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過在硅膠上快速柱層析(CH2Cl2/MeOH 95∶5)進行提純，得到46mg(52％)反式-(1E)-甲基-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙烯基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，MS379(MH+，1Cl)。
由相應的氯化物和仲胺制備下列化合物(在反應在16小時未完成的情況下，將反應液回流加熱2小時)
實施例4040.1在-78℃下將10.0g(25.2mmol)反式-[4-(2，2-二溴乙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯在400ml THF中的溶液用33.0ml(68.3mmol)BuLi(約1.6M己烷溶液)處理并攪拌2小時，然后加入27.8ml(230.4mmol)DMPU并在10分鐘后在20分鐘內滴加入溶于20ml中的19.0ml(125.9mmol)2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃。將反應液溫熱至室溫并攪拌一夜(約16小時)。加入飽和NH4Cl水溶液并用乙醚萃取混合物(3x)。有機相用H2O(2x)、10％NaCl水溶液洗滌并用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，在硅膠上快速柱層析(己烷/EtOAc 19∶1-3∶1)后得到3.5g(38％)反式-甲基-{4-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯，MS366(MH+)。40.2將3.45g(9.44mmol)反式-甲基-{4-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯和0.7g(2.83mmol)甲苯-4-磺酸嘧啶鎓在25mlMeOH中的溶液在55℃下攪拌1.5小時。將反應液分配在10KHSO4水溶液/乙醚之間(3x)。有機相用飽和NaHCO3水溶液、10％NaCl洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到2.85g(定量)反式-[4-(4-羥基丁-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，MS281(M)。40.3在0℃下將2.66g(9.44mmol)反式-[4-(4-羥基丁-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯在75ml CH2Cl2中的溶液用0.81ml(10.38mmol)甲磺酰氯、1.14ml(14.16mmol)吡啶和1.15g(9.44mmol)DMAP處理。室溫攪拌反應混合物3小時，加入水(19ml)并攪拌反應液5分鐘。用10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(3x)后，有機相用飽和NaHCO3水溶液(2x)、10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到3.57g(定量)反式-甲磺酸4-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]丁-3-炔基酯，MS360(MH+)。40.4類似于實施例32.1，將反式-甲磺酸4-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]丁-3-炔基酯用TFA轉化為反式-甲磺酸4-(4-甲氨基環(huán)己基)丁-3-炔基酯三氟乙酸鹽，MS260(MH+)。40.5類似于實施例32.2，將反式-甲磺酸4-(4-甲氨基環(huán)己基)丁-3-炔基酯三氟乙酸鹽和氯甲酸4-氯苯基酯轉化為反式-甲磺酸4-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基}丁-3-炔基酯，MS414(MH+，1Cl)。40.6類似于實施例32.2，將反式-甲磺酸4-(4-甲氨基環(huán)己基)丁-3-炔基酯三氟乙酸鹽和氯甲酸4-三氟甲基苯基酯轉化為反式-甲磺酸4-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯氧基羰基)氨基]環(huán)己基}丁-3-炔基酯，其直接用于下一反應中。40.7類似于實施例32.2，將反式-甲磺酸4-(4-甲氨基環(huán)己基)丁-3-炔基酯三氟乙酸鹽和4-(三氟甲基)苯磺酰氯轉化為反式-甲磺酸4-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己基}丁-3-炔基酯，MS468(MH+)。實施例41將400mg(對應于0.69mmol)粗反式-甲磺酸4-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基}丁-3-炔基酯在4ml甲醇中的溶液用1.23ml(6.88mmol)二甲基胺(33％EtOH溶液，5.6M)處理并室溫攪拌一夜。將反應液在70℃下加熱2小時，冷卻，蒸發(fā)并將殘余物用飽和NaHCO3水溶液/Et2O萃取(3x)。有機相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過在硅膠上快速柱層析(CH2Cl2/MeOH 99∶1-9∶1)進行提純，得到84mg(34％)反式-[4-(4-二甲氨基丁-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，MS363(MH+，1Cl)。
由相應的甲磺酸酯和仲胺制備下列化合物(在反應在16小時后未完成的情況下，加入額外的胺(10當量)和催化量的NaI。反應在回流下加熱，直到完成。在某些情況下將DMA代替MeOH用作溶劑)
實施例4242.1類似于實施例40.1，將反式-[4-(2，2-二溴乙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯和1-氯-3-碘丙烷轉化為反式-[4-(5-氯戊-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，將其不經(jīng)提純直接用于下一步中。42.2類似于實施例32.1，將反式-[4-(5-氯戊-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯轉化為反式-[4-(5-氯戊-1-炔基)環(huán)己基]甲基三氟乙酸銨。通過將該鹽溶于水中并用Et2O洗滌(3x)而提純該化合物。將水相調節(jié)到pH8(用飽和NaHCO3水溶液)并用EtOAc萃取(3x)，得到反式-[4-(5-氯戊-1-炔基)環(huán)己基]甲基胺，MS314(MH+，1Cl)。42.3類似于實施例32.2，將反式-[4-(5-氯戊-1-炔基)環(huán)己基]甲基胺和4-(三氟甲基)苯磺酰氯轉化為反式-N-[4-(5-氯戊-1-炔基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS356(M-[SO2+H-])。42.4將250mg(0.59mmol)反式-N-[4-(5-氯戊-1-炔基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺在10ml丁-2-酮中的溶液用136mg NaI(0.91mmol)處理并在80℃下加熱48小時。蒸發(fā)得到330mg粗反式-N-[4-(5-碘戊-1-炔基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，將其直接用于下一步中，MS514(MH+)。實施例4343.1類似于實施例40.1，由反式-[4-(2，2-二溴乙烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯和2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃得到反式-甲基-{4-[5-(四氫吡喃-2-基氧基)戊-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯，MS378(M-H-)。43.2類似于實施例40.2，由反式-甲基-{4-[5-(四氫吡喃-2-基氧基)戊-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁基酯得到反式-[4-(5-羥基戊-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，MS296(MH+)。43.3類似于實施例40.3，由反式-[4-(5-羥基戊-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯得到反式-甲磺酸5-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]戊-4-炔基酯，MS373(M)。43.4類似于實施例32.1，由反式-甲磺酸5-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]戊-4-炔基酯得到反式-甲磺酸5-(4-甲氨基環(huán)己基)戊-4-炔基酯三氟乙酸鹽，MS274(MH+)。43.5類似于實施例32.2，由反式-甲磺酸5-(4-甲氨基環(huán)己基)戊-4-炔基酯三氟乙酸鹽和氯甲酸4-氯苯基酯得到反式-甲磺酸5-{4-[(4-氯苯氧基羰基)甲基氨基]環(huán)己基}戊-4-炔基酯，MS428(MH+，1Cl)。實施例44將320mg(對應于0.59mmol)粗反式-N-[4-(5-碘戊-1-炔基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺在6ml MeOH中的溶液用0.6mg(5.93mmol)N-甲基丙基胺處理。在65℃下攪拌反應液一夜并分配在1N NaOH水溶液/Et2O之間(3x)，有機相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過在硅膠上快速柱層析(CH2Cl2，然后CH2Cl2/MeOH 95∶5-9∶1)而提純，得到128mg(47％，兩步)反式-N-甲基-N-{4-[5-(甲基丙基氨基)戊-1-炔基]環(huán)己基}-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS459(MH+)。類似地得到下列化合物
實施例4545.1類似于實施例26.3，由反式-[4-(甲氧基甲基氨基甲?；?環(huán)己基]氨基甲酸叔丁基酯得到反式-(4-甲?；h(huán)己基)氨基甲酸叔丁基酯，將其直接用于下一步中。45.2將14.4g(63.34mmol)反式-(4-甲?；h(huán)己基)氨基甲酸叔丁基酯在180ml2-甲基-2-丁醇中的溶液用36.5g(76.32mmol)(4-溴丁基)三苯基溴鏻和82.8g(254.2mmol)碳酸銫處理并在65℃下加熱7小時。冷卻(室溫)反應液，用己烷/EtOAc(9∶1，500ml)稀釋并過濾。通過在硅膠上快速柱層析(己烷/EtOAc 9∶1)提純而得到16.1g(73％)反式-(1E/Z)-[4-(5-溴戊-1-烯基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁基酯，MS289(M-丁烯，1Br)。45.3將14.0g(40.4mmol)反式-(1E/Z)-[4-(5-溴戊-1-烯基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁基酯在140ml EtOH中的溶液用7ml AcOH和1.4g Pt/C5％處理并用H2(1atm)氫化1.5小時。過濾反應液并蒸發(fā)(1x甲苯)。殘余物在室溫下溶于MeOH(105ml)中并用15.5ml水處理。冷卻(0℃)和過濾后，得到7.43g(53％)反式-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁基酯，MS291(M-丁烯，1Br)。45.4在0℃下將4.4g(12.63mmol)反式-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁基酯在9ml MeOH中的溶液加入40ml HBr的MeOH溶液(通過將4.7ml(63.07mmol)乙酰溴在0℃下滴加到35ml MeOH中得到)中。室溫攪拌該懸浮液16小時，用甲苯稀釋并蒸發(fā)(2x)。殘余物懸浮于EtOAc(40ml)中，冷卻(-10℃至-15℃)并過濾，得到4.05g(97％)反式-4-(5-溴戊基)環(huán)己基胺，為氫溴酸鹽，MS248(MH+，1Br)。45.5首先將1.0g(3.04mmol)反式-4-(5-溴戊基)環(huán)己基溴化銨在12mlCH2Cl2中的溶液在0℃下冷卻，用0.8g(3.27mmol)4-(三氟甲基)苯磺酰氯處理，然后用1.2ml(7.01mmol；2.3當量)Huenig堿處理(30分鐘)。在0℃下總共1.5小時后，將混合物溶于10％KHSO4水溶液/TBME中(3x)。有機相用飽和NaHCO3水溶液和10％NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到1.38g粗產(chǎn)物，將其結晶(CH2Cl2/己烷)，得到1.26g(91％)純反式-N-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS454(M-H-，1Br)。實施例4646.1將2.4mg(5.26mmol)反式-N-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺在36ml EtOH中的溶液用2.1ml(21.53mmol)乙基-(2-羥基乙基)胺、1.8g(21.43mmol)NaHCO3處理并在90℃下攪拌一夜。冷卻反應液，過濾，蒸發(fā)并將殘余物用飽和NaHCO3水溶液/EtOAc萃取(3x)。有機相用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。通過在硅膠上快速柱層析(EtOAc/EtOH/NH325％98∶2∶1)進行提純，得到1.96g(80％)反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS463(M-H-)。46.2類似于實施例46.1，由反式-N-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺和乙醇胺得到反式-N-{4-[5-(2-羥基乙基氨基)戊基]環(huán)己基}-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS437(MH+)。46.3類似于實施例46.1，但不用NaHCO3且在60℃保持19小時，由反式-N-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺和18當量乙基胺(70％水溶液)得到反式-N-[4-(5-乙基氨基戊基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS421(MH+)。實施例4747.1將100g(774mmol)順式-4-甲氨基環(huán)己醇[Schut，Robert N.由4-(甲氨基)環(huán)己酮得到止痛藥3-(甲氨基)-1，2，3，4-四氫咔唑，F(xiàn)r.(1968)，3pp.FR 1515629 19680301]在775ml EtOAc中的充分攪拌溶液用1.55l 1MNaHCO3水溶液和110ml(774mmol)氯甲酸芐基酯處理(30分鐘，Tmax30℃)。室溫下2小時后分離各相。萃取水相(EtOAc)，干燥有機相(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。通過在硅膠上柱層析(己烷/EtOAc 2∶1)提純而得到139g(68％)順式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯，MS263(M)。47.2將2.63g(10mmol)順式-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯在16mlCH2Cl2中的溶液用0.24g(2mmol)KBr和0.28g(3.33mmol)NaHCO3在5ml水中的溶液處理。冷卻懸浮液(0-5℃)，加入8mg(0.05mmol)TEMPO并隨后在20分鐘內加入5.7ml(12.5mmol)NaOCl(13％，2.18M水溶液)。在該溫度下1小時后再次加入8mg(0.05mmol)TEMPO和隨后加入2.85ml(6.25mmol)NaOCl(13％，2.18M水溶液)。1小時后加入5ml 1M硫代硫酸鈉溶液。水相用CH2Cl2萃取(2x)，干燥有機相(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，得到2.57g(99％)甲基-(4-氧代環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯，MS261(M)。47.3將749.88g(2187.5mmol)(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻在2.5 l THF中的懸浮液冷卻至-10℃并用245.5g(2187.5mmol)叔丁醇鉀去質子。在0-5℃下攪拌深紅色溶液0.5小時，冷卻至-20℃并在1.25小時內加入457.32g(261.33mmol)甲基-(4-氧代環(huán)己基)氨基甲酸芐基酯在1.25 l THF中的溶液。室溫下1.3小時將反應液用1.75 l 1M NaHCO3水溶液處理并攪拌45分鐘。分離各相，水相用TBME(700ml)萃取，干燥有機相(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物懸浮于己烷(5 l)中，冷卻(0℃)，過濾并蒸發(fā)，得到495.2g(98％)(4-甲氧基亞甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯，MS289(M)。47.4在室溫下將495g(1710.6mmol)(4-甲氧基亞甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯在1.7 l THF中的溶液用3.42 l 1N HCl水溶液處理并在回流下加熱2小時。冷卻反應液至室溫并用TBME(1.7和0.9 l)萃取。有機相用1M NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，得到457.4g(97％)粗(4-甲酰基-環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯(反式∶順式約70∶30)。
將133.2g(483.7mmol)粗(4-甲?；?環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯在330ml MeOH中的溶液用24ml 1M NaOH處理并在室溫下攪拌0.5小時，然后加入1.40ml(24.2mmol)乙酸并蒸發(fā)混合物，得到144.2g粗(4-甲?；h(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯，為油狀物(反式∶順式約92∶8)。在室溫下將粗144.2g(4-甲酰基環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯在670mlTBME中的溶液加入184.0g(968mmol)焦亞硫酸二鈉在670ml水中的溶液中。室溫攪拌該反應液16小時，過濾并洗滌(200ml TBME)，得到147.2g[4-(芐氧基羰基甲基氨基)環(huán)己基]羥基甲磺酸鈉。將該化合物懸浮于250ml TBME和780ml 1M Na2CO3水溶液中并室溫攪拌2.5小時。分離各相，水相用TBME(250ml)萃取，干燥有機相(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，得到98.9g(72％，兩步)反式-(4-甲?；h(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯(順式∶反式99.3∶0.7)，MS275(M)。47.5將126.5g(459.4mmol)反式-(4-甲?；h(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯在1.27 l 2-甲基-2-丁醇中的溶液用263.6g(551.3mmol)(4-溴丁基)三苯基溴化鏻和254g(1838mmol)K2CO3處理并在回流下加熱3.5小時。冷卻反應液(室溫)，過濾并蒸發(fā)。殘余物懸浮于己烷(1.8 l，先在室溫下，然后在0℃下)并過濾。通過在硅膠上柱層析(己烷/EtOAc 4∶1)提純，得到149.9g(83％)反式-(1E/Z)-[4-(5-溴戊-1-烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸芐基酯，MS293(M，1Br)。47.6將38.61g(97.9mmol)反式-(1E/Z)-[4-(5-溴戊-1-烯基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸芐基酯在500ml甲苯中的溶液用4.5g Pt/C5％處理并用H2(1atm)氫化3天。過濾反應液并蒸發(fā)，得到36.06g(93％)反式-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸芐基酯，MS396(MH+，1Br)。47.7在室溫下將22.55g(56.89mmol)反式-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸芐基酯溶于100ml HBr(33％乙酸溶液)中。20分鐘后蒸發(fā)反應液，懸浮于甲苯中(2x)并再次蒸發(fā)。將該懸浮液溶于己烷中并過濾，得到17.49g(90％)反式-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]甲基胺鹽酸鹽，MS262(MH+，1Br)。47.8類似于實施例32.2，將反式-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]甲基胺鹽酸鹽和氯甲酸4-三氟甲基苯基酯轉化為反式-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS450(MH+，1Br)。47.9類似于實施例32.2，將反式-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]甲基胺鹽酸鹽和4-(三氟甲基)苯磺酰氯轉化為反式-N-[4-(5-溴戊基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，MS470(MH+，1Br)。47.10類似于實施例47.5-7，47.9和46.1，由反式/順式-(4-甲?；h(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯制備反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和順式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺RO-72-5688/000，MS479(MH+)，它們可以使用HPLC(ChiralpakAD，20um 5x50cm，購自Daicel Chem.Industrie Ltd，洗脫劑8.0 l正庚烷/2.0 l乙醇和0.1％CF3COOH)分離。實施例48在-78℃下向500mg(10.5mmol)反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺在6ml CH2Cl2中的溶液中加入0.2ml(1.6mmol)DAST。在該溫度下3.5小時后加入額外的0.2ml(1.6mmol)DAST并將混合物緩慢溫熱一夜至室溫。將該溶液加入Na2CO3的冷卻水溶液中并用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。柱層析CH2Cl2/MeOH 98∶2得到125.4mg(25％)反式-N-(4-{5-[乙基-(2-氟乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，為棕色油，MS481(MH+)。實施例4949.1向350mg(1mmol)反式-4-溴-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基苯磺酰胺在6ml甲苯中的溶液中加入344mg(2.0mmol)2-二乙氨基乙基氯·鹽酸鹽和催化量的Bu4NHSO4，然后加入4ml50％NaOH。室溫攪拌混合物一夜，分離各相并用Na2SO4干燥有機相。使用CH2Cl2/MeOH 15∶1在硅膠上柱層析得到380mg(84％)反式-4-溴-N-[4-(2-二乙氨基乙氧基)環(huán)己基]-N-甲基苯磺酰胺，為淺黃色油，MS447(MH+，1Br)。49.2類似于實施例49.1，由反式-4-溴-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基苯磺酰胺和1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽制備反式-4-溴-N-甲基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)環(huán)己基]苯磺酰胺，為淺黃色油，MS459(MH+，1Br)。49.3類似于實施例49.1，由反式-4-溴-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基苯磺酰胺和4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽制備反式-4-溴-N-甲基-N-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)環(huán)己基]苯磺酰胺，為無色油，MS461(MH+，1Br)。49.4類似于實施例49.1，由反式-4-溴-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基苯磺酰胺和氯乙基吡咯啉鹽酸鹽制備反式-4-溴-N-甲基-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)環(huán)己基]苯磺酰胺，為無色油，MS445(MH+，1Br)。49.5類似于實施例49.1，由反式-4-溴-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基苯磺酰胺和二異丙基氨基乙基氯鹽酸鹽制備反式-4-溴-N-[4-(2-二異丙基氨基乙氧基)環(huán)己基]-N-甲基苯磺酰胺，為無色油，MS475(MH+，1Br)。49.6類似于實施例49.1，由反式-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和二乙氨基乙基氯鹽酸鹽制備反式-N-[4-(2-二乙氨基乙氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，為淺黃色油，MS437(MH+)。49.7類似于實施例49.1，由反式-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽制備反式-N-甲基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，為淺黃色油，MS449(MH+)。49.8類似于實施例49.1，由反式-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和二異丙基氨基乙基氯鹽酸鹽制備反式-N-[4-(2-二異丙基氨基乙氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，為淺黃色油，MS465(MH+)。49.9類似于實施例49.1，由反式-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和氯乙基吡咯烷鹽酸鹽制備反式-N-甲基-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，為淺黃色油，MS435(MH+)。49.10類似于實施例49.1，由反式-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和4-氯乙基嗎啉鹽酸鹽制備反式-N-甲基-N-[4-(2-嗎啉4-基乙氧基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，為無色油，MS451(MH+)。實施例5050.1將1.71g(10mmol)(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)甲基胺(例如還原性胺化Avenell，Kim Y.；Boyfield，Izzy；Hadley，Michael S.；Johnson，Christopher N.；Nash，David J.；Riley，Graham J.；Stemp，Geoffrey；BMCLE8；Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有機藥物化學快報)；EN；9；18；1999；2715-2720)與20ml(20mmol)1M HCl一起攪拌1小時。在室溫下加入2.12g(20mmol)Na2CO3，然后加入在20ml EtOAc中的2.4g(11.0mmol)二碳酸二叔丁基酯。將該溶液在室溫下攪拌4小時，分離各相并用EtOAc萃取無機相。合并的有機相用Na2SO4干燥并濃縮。由甲基環(huán)己烷結晶得到0.95g(42％)甲基-(4-氧代環(huán)己基)氨基甲酸叔丁基酯。50.2將5g(21.99mmol)甲基-(4-氧代環(huán)己基)氨基甲酸叔丁基酯和12.68g(28.59mmol)(4-羧基丁基)三苯基溴化鏻分配于50ml DMF中。分小部分加入2.49(57.2mmol，55％)NaH并通過加入50ml DMF稀釋該淤漿。將該混合物在室溫下攪拌一夜，加入10ml AcOH并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙醚和水中，無機層用乙醚萃取。干燥合并的有機相并通過用EtOAc/己烷的柱層析提純粗產(chǎn)物，得到5.86g(83％)5-[4-(叔丁氧羰基甲基氨基)亞環(huán)己基]戊酸。50.3將在50ml甲醇中的5.0g(16.1mmol)5-[4-(叔丁氧羰基甲基氨基)亞環(huán)己基]戊酸用0.5g10％Pd/C在0.94ml(16.9mmol，1.05當量)甲醇鈉存在下室溫氫化1小時。過濾和蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于乙醚中并通過加入1MHCl酸化。有機相用水萃取，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到5.3g(定量)反式-5-[4-(叔丁氧羰基甲基氨基)環(huán)己基]戊酸，為淺黃色油，MS(312MH+)。50.4向在37ml CH2Cl2中的1g(3.19mmol)反式-5-[4-(叔丁氧羰基甲基氨基)環(huán)己基]戊酸中加入0.5ml(4.8mmol，1.5當量)二乙胺和0.53ml(4.79mmol，1.5當量)NMM。將該溶液冷卻至0℃并加入795mg(4.15mmol，1.3當量)EDCI和98mg(6.4mmol)HOBT。將該混合物在室溫下攪拌一夜，分配在CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液之間。有機相用KHSO4和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。使用EtOAc/己烷1∶1柱層析得到1.05g(86％)反式-[4-(4-二乙基氨基甲?；』?環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，為無色液體，MS369(MH+)。50.5在0℃下向在5ml二噁烷中的0.99g(2.7mmol)反式-[4-(4-二乙基氨基甲?；』?環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯中加入在二噁烷中的7ml 4MHCl。將該溶液在室溫下攪拌2小時，用乙醚稀釋并分離沉淀的固體。分離出0.83g(定量)反式-5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊酸二乙基酰胺鹽酸鹽，為白色固體，mp.122℃，MS269(MH+)。50.6將0.8g(2.6mmol)反式-5-(4-甲基氨基環(huán)己基)戊酸二乙基酰胺鹽酸鹽在20ml CH2Cl2中用1.1ml(6.3mmol，2.4當量)Huenig堿、在10ml CH2Cl2中的706mg(2.9mmol，1.1當量)4-(三氟甲基)苯磺酰氯和32mg(0.26mmol，0.1當量)DMAP處理。將該溶液在室溫下攪拌一夜。加入額外的1.1ml(6.3mmol)Huenig堿、在10mlCH2Cl2中的706mg(2.9mmol)4-(三氟甲基)苯磺酰氯和32mg(0.26mmol)DMAP并繼續(xù)攪拌3小時。將混合物分配在CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液之間。有機相用水、1M KHSO4和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。用EtOAc/己烷1∶1柱層析得到1.06g(84％)反式-5-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺酰基)氨基]環(huán)己基}戊酸二乙基酰胺，為無色油，MS477(MH+)。50.7在-10℃下向200mg(0.4mmol)反式-5-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺酰基)氨基]環(huán)己基}戊酸二乙基酰胺在THF中的溶液中加入98mg(4.2mmol，1當量)氯化鋯(IV)并將反應混合物再攪拌30分鐘。在-10℃下加入0.8ml3M(25.2mmol，6當量)甲基溴化鎂的THF溶液并將混合物緩慢溫熱至室溫。24小時后將混合物加入30％NaOH和CH2Cl2的混合物中。無機相用CH2Cl2萃取并將合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。使用離子交換樹脂(Varian，SCX樹脂)提純殘余物，得到133mg(65％)反式-N-[4-(5-二乙氨基-5-甲基己基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，為無色油，MS491(MH+)。50.8類似于實施例50.4，由反式-5-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺酰基)氨基]環(huán)己基}戊酸二乙基酰胺和乙基溴化鎂制備反式-N-{4-[4-(1-二乙氨基環(huán)丙基)丁基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，為黃色油，MS489(MH+)。50.9類似于實施例50.4，由反式-(4-二甲基氨基甲?；胰不h(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯和甲基溴化鎂制備反式-[4-(3-二甲氨基-3-甲基丁-1-炔基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸叔丁基酯，為黃色油，MS323(MH+)。實施例5151.1向0.62g(5.9mmol)β-羥基丙酸甲酯在4.5ml CH2Cl2中的溶液中加入1.4ml(6.4mmol，2.4當量)2，6-二叔丁基吡啶，然后在0℃下加入1.03ml(6.2mmol，2.4當量)三氟甲磺酸酐。將該溶液在該溫度下攪拌2.5小時，濃縮并將殘余物溶于5ml硝基甲烷中。向該溶液中加入1g(2.96mmol)反式-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺和在10ml硝基甲烷中的1.3ml(5.9mmol，2.0當量)2，6-二叔丁基吡啶。將該溶液在60℃下攪拌3小時，用EtOAc和1M KHSO4稀釋。將無機相用EtOAc萃取，合并的有機相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌并在Na2SO4上干燥并蒸發(fā)。在硅膠上用EtOAc/己烷1∶3柱層析得到1.2g(95％)反式-3-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己氧基}丙酸甲酯，為淺黃色油，MS424(MH+)。51.2在室溫下將1.14g(2.7mmol)反式-3-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己氧基}丙酸甲酯在27ml THF中用27ml 1M LiOH處理1小時。通過加入1M KHSO4將其酸化，并用EtOAc萃取混合物。有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到1.1g(定量)反式-3-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己氧基}丙酸，為無色油，MS408(M-H)-。51.3將1.1g(2.7mmol)反式-3-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己氧基}丙酸在30ml CH2Cl2中用2ml(4.0mmol，1.5當量)二甲胺的2M THF溶液和0.44ml(4.03mmol，1.5當量)NMM處理。將該溶液冷卻至0℃并加入670mg(3.5mmol，1.3當量)EDCI和82mg(5.4mmol，0.2當量)HOBT。將該混合物在室溫下攪拌一夜，分配于CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液之間。有機相用KHSO4和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。使用EtOAc進行柱層析得到1.06g(90％)反式-N，N-二甲基-3-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺酰基)氨基]環(huán)己氧基}丙酰胺，為白色固體，mp 88℃，MS437(MH+)。51.4類似于實施例50.4，由反式-N，N-二甲基-3-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己氧基}丙酰胺和甲基溴化鎂制備反式-N-[4-(3-二甲氨基-3-甲基丁氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，為無色油，MS451(MH+)。51.5類似于實施例50.4，由反式-N，N-二甲基-3-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己氧基}丙酰胺和乙基溴化鎂制備反式-N-{4-[2-(1-二甲氨基環(huán)丙基)乙氧基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，為淺黃色油，MS449(MH+)。實施例5252.1向10ml乙腈中的1.0g(2.18mmol)反式-N-[4-(3-溴丙氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺中加入在5ml乙腈中的0.29ml(3.1mmol)乙酰氰醇和在5ml乙腈中的0.37ml(2.5mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)-(5，4，0)-十一碳-7-烯。將該溶液在室溫下攪拌一夜。加入額外量的乙酰氰醇和1，8-二氮雜雙環(huán)-(5，4，0)-十一碳-7-烯并將該溶液在50℃下攪拌6小時。將該混合物濃縮并溶于水/乙醚中。有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到366mg(41％)反式-N-[4-(3-氰基丙氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，為淺黃色油，MS404(M)。52.2用HCl氣體在低溫下將0.35g(0.87mmol)反式-N-[4-(3-氰基丙氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺在6ml乙醇中處理20分鐘。將該混合物在-20℃下保持48小時，減壓濃縮，得到400mg(定量)反式-4-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己氧基}丁亞氨酸乙酯，為淺棕色油，MS451(MH+)。52.3將400mg(0.89mmol)反式-4-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺酰基)氨基]環(huán)己氧基}丁亞氨酸乙酯懸浮于10ml水中，加熱到100℃下并保持2.5小時。加入EtOAc并用EtOAc萃取無機相。合并的有機相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到355mg(89％)反式-4-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己氧基}丁酸乙酯，為黃色油，MS452(MH+)。52.4將在3.5ml乙醇中的350mg(0.78mmol)反式-4-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己氧基}丁酸乙酯用3.5ml 1M LiOH在60℃下處理2小時。加入2M HCl(pH 1-2)并將混合物用CH2Cl2萃取，合并的有機相用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥，蒸發(fā)后得到250mg(76％)反式-4-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺酰基)氨基]環(huán)己氧基}丁酸，為灰白色固體，MS422(M-H-)。52.5用0.33ml(2.95mmol)NMM、18mg(0.12mmol，0.2當量)HOBT、147mg(0.77mmol，1.3當量)EDCI鹽酸鹽和127mg(1.3mmol，2.2當量)N-甲氧基甲基胺鹽酸鹽處理在7ml CH2Cl2中的250mg(0.59mmol)反式-4-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己氧基}丁酸。將該混合物在室溫下攪拌3小時，通過加入1M KHSO4酸化并用CH2Cl2萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到260mg(94％)反式-N-甲氧基-N-甲基-4-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己氧基}丁酰胺，為淺黃色油，MS467(MH+)。52.6在-78℃下向在10ml THF中的260mg(0.56mmol)反式-N-甲氧基-N-甲基-4-{4-[甲基-(4-三氟甲基苯磺?；?氨基]環(huán)己氧基}丁酰胺中加入0.56ml3M(1.67mmol，3當量)甲基溴化鎂的THF溶液。將該溶液緩慢溫熱至室溫并保持一夜，加入飽和NH4Cl水溶液并將混合物攪拌30分鐘。分離各相并用EtOAc萃取無機相。合并的有機相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。在硅膠上用EtOAc/己烷1∶1進行柱層析得到143mg(61％)反式-N-甲基-N-[4-(4-氧代戊氧基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，為白色固體，MS422(MH+)。52.7用31μM(30％乙醇溶液，0.17mmol)二甲胺和61μM(0.17mmol)原鈦酸四異丙基酯處理70mg(0.17mmol)反式-N-甲基-N-[4-(4-氧代戊氧基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺。將該溶液在室溫下攪拌18小時，加入額外的31μM(30％乙醇溶液，0.17mmol)二甲胺和61μM(0.17mmol)原鈦酸四異丙基酯并繼續(xù)攪拌2小時。將混合物用1.7ml乙醇稀釋并加入7mg(0.1mmol)NaCNBH3，繼續(xù)攪拌一夜。加入0.35ml水并過濾和蒸發(fā)懸浮液。殘余物通過使用CH2Cl2/MeOH 9∶1的柱層析提純，得到13.2mg(18％)反式-N-[4-(4-二甲氨基戊氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，為無色油，MS451(MH+)。52.8類似于實施例52.7，由反式-N-甲基-N-[4-(4-氧代戊氧基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺和吡咯烷制備反式-N-甲基-N-[4-(4-哌啶-1-基戊氧基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，為無色油，MS491(MH+)。
實施例A可以常規(guī)方式制備含有下列成分的片劑成分每片片劑式I化合物 10.0-100.0mg乳糖125.0mg玉米淀粉75.0mg滑石4.0mg硬脂酸鎂1.0mg實施例B可以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊成分每個膠囊式I化合物 25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg實施例C注射液可以具有下列組成式I化合物 3.0mg明膠150.0mg苯酚4.7mg注射液用水 加至1.0ml
權利要求
1.式(I)化合物 其中U為O或孤電子對，V為O、S、-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-，W為CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、SO2或SO2NR1，m和n相互獨立地為0-7且m+n為0-7，條件是若V為O或S，則m不為0，A1為H、低級烷基、羥基-低級烷基或低級鏈烯基，A2為低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基或低級鏈烯基，任選被R2取代，A3和A4為氫或低級烷基，或A1和A2或A1和A3相互鍵合形成環(huán)且-A1-A2-或-A1-A3-為低級亞烷基或低級亞鏈烯基，任選被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一個-CH2-基團可以任選被NR3、S或O替換，或A3和A4與它們所連接的碳原子一起相互鍵合形成環(huán)且-A3-A4-為可任選被低級烷基單-或多取代的-(CH2)2-5-，A5為H、低級烷基、低級鏈烯基或芳基-低級烷基，A6為低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基、低級烷氧基-羰基-低級烷基，R2為羥基、羥基-低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、N(R4，R5)或硫代-低級烷氧基，R1、R3、R4和R5相互獨立地為氫或低級烷基，及其可藥用鹽和/或可藥用酯。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中A3和A4不與它們所鍵合的碳原子一起相互鍵合形成環(huán)。 其中U、V、W、m、n、A1、A2、A3、A4、A5和A6具有權利要求1或2給出的含義。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一項的化合物，其中U為孤電子對。
5.根據(jù)權利要求1-4中任一項的化合物，其中V為O。
6.根據(jù)權利要求1-4中任一項的化合物，其中V為-CH2-。
7.根據(jù)權利要求1-4中任一項的化合物，其中V為-C＝C-。
8.根據(jù)權利要求1-4中任一項的化合物，其中V為-C≡C-。
9.根據(jù)權利要求1-8中任一項的化合物，其中W為CO、COO、CONR1、CSNR1、SO2或SO2NR1且R1為氫。
10.根據(jù)權利要求1-9中任一項的化合物，其中W為COO或SO2。
11.根據(jù)權利要求1-10中任一項的化合物，其中n為0。
12.根據(jù)權利要求1-10中任一項的化合物，其中n為1。
13.根據(jù)權利要求1-12中任一項的化合物，其中m為1-6。
14.根據(jù)權利要求1-12中任一項的化合物，其中m為0且V為-C＝C-或-C≡C-。
15.根據(jù)權利要求1-14中任一項的化合物，其中A1為H、甲基、乙基、異丙基、2-羥基乙基或2-丙烯基。
16.根據(jù)權利要求1-15中任一項的化合物，其中A2為低級烷基、環(huán)烷基-低級烷基或低級鏈烯基，任選被R2取代，其中R2為羥基、甲氧基或乙氧基羰基。
17.根據(jù)權利要求1-16中任一項的化合物，其中A2為甲基、乙基、2-羥基乙基、2-丙烯基、丙基或異丙基。
18.根據(jù)權利要求1-14中任一項的化合物，其中A1和A2相互鍵合形成環(huán)且-A1-A2-為低級亞烷基或低級亞鏈烯基，任選被R2取代，其中-A1-A2-中的一個-CH2-基團可以任選被NR3、S或O替代，其中R2和R3如權利要求1所定義。
19.根據(jù)權利要求18的化合物，其中A1和A2相互鍵合形成環(huán)且-A1-A2-為低級亞烷基或低級亞鏈烯基，任選被R2取代，其中-A1-A2-中的一個-CH2-基團可以任選被O替代，其中R2為羥基或2-羥基乙基。
20.根據(jù)權利要求19的化合物，其中A1和A2相互鍵合形成環(huán)且-A1-A2-為-(CH2)5-。
21.根據(jù)權利要求1-20中任一項的化合物，其中A3為氫。
22.根據(jù)權利要求1-21中任一項的化合物，其中A4為氫。
23.根據(jù)權利要求1-19中任一項的化合物，其中A3和A4與它們所連接的碳原子一起相互鍵合形成環(huán)丙基環(huán)且-A3-A4-為-(CH2)2-。
24.根據(jù)權利要求1-23中任一項的化合物，其中A5為H、低級烷基、低級鏈烯基或任選被鹵素取代的芐基。
25.根據(jù)權利要求1-24中任一項的化合物，其中A5為甲基或乙基。
26.根據(jù)權利要求1-25中任一項的化合物，其中A6為低級烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基、苯基-低級烷基、吡啶基、吲哚基、二氫吲哚基、噻吩基、噻吩基亞甲基、呋喃基亞甲基、苯并二噁烯基、喹啉基、異噁唑基或咪唑基，任選被一個或多個選自如下的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、氟、氯、溴、CN、CF3、NO2或N(R6，R7)，其中R6和R7相互獨立地為氫或低級烷基。
27.根據(jù)權利要求1-26中任一項的化合物，其中A6為任選被一個或多個選自氟、氯、溴和CF3的取代基取代的苯基。
28.根據(jù)權利要求1-27中任一項的化合物，其中A6為4-氯苯基、4-溴苯基或4-三氟甲基苯基。
29.根據(jù)權利要求1-28中任一項的化合物，選自反式-{4-[6-(烯丙基甲基氨基)己氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-N-[4-(6-二乙氨基己氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁氧基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[2-(烯丙基甲基氨基)乙硫基甲基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-N-[4-(3-烯丙基氨基丙氧基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-[4-(4-二甲氨基丁氧基)環(huán)己基]甲基氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-{4-[3-(烯丙基甲基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-N-{4-[5-(烯丙基甲基氨基)戊基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，和反式-{4-[4-(烯丙基甲基氨基)丁基]環(huán)己基}甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，及其可藥用鹽。
30.根據(jù)權利要求1-29中任一項的化合物，選自反式-N-[4-(4-二甲氨基丁-1-炔基)環(huán)己基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-甲基-[4-(5-哌啶-1-基戊基)環(huán)己基]氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-甲基-[4-(5-甲基氨基-戊基)環(huán)己基]氨基甲酸4-三氟甲基苯基酯，反式-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]戊-1-炔基}環(huán)己基)甲基氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-N-乙基-N-(4-{4-[(2-羥基乙基)甲基氨基]丁氧基}環(huán)己基)-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-(1E)-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丙烯基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-[4-(2-二異丙基氨基乙氧基)環(huán)己基]-N-甲基苯磺酰胺，反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-基丁基)環(huán)己基]氨基甲酸4-溴苯基酯，反式-N-甲基-N-[4-(4-哌啶-1-基丁基)環(huán)己基]-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[雙(2-羥基乙基)氨基]丁氧基}環(huán)己基)-N-乙基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-4-溴-N-甲基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)環(huán)己基]苯磺酰胺，反式-N-[4-(4-二甲氨基丁氧基)環(huán)己基]-N-乙基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-甲基-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙-1-炔基]環(huán)己基}氨基甲酸4-氯苯基酯，反式-(1E)-N-甲基-N-{4-[3-(甲基丙基氨基)丙烯基]環(huán)己基}-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基)氨基]丁-1-炔基}環(huán)己基)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，反式-N-甲基-N-{4-[4-(甲基丙基氨基)丁-1-炔基]環(huán)己基}-4-三氟甲基苯磺酰胺，和反式-N-{4-[2-(1-二甲氨基環(huán)丙基)乙氧基]環(huán)己基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺，及其可藥用鹽。
31.一種制備根據(jù)權利要求1-30中任一項的化合物的方法，該方法包括使式(II)化合物 其中A5具有權利要求1所給的含義，Z為基團(A1，A2，)N-C(A3，A4)-(CH2)m-V-(CH2)n或HO-(CH2)n，其中A1、A2、A3、A4、V、m和n具有權利要求1所給的含義，與ClSO2-A6、ClCOO-A6、ClCSO-A6、OCN-A6、SCN-A6、HOOC-A6或ClSO2NR1-A6反應，其中A6具有權利要求1所給的含義。
32.根據(jù)權利要求1-30中任一項的化合物，由根據(jù)權利要求31的方法制備。
33.藥物組合物，包含根據(jù)權利要求1-30中任一項的化合物以及可藥用載體和/或助劑。
34.根據(jù)權利要求1-30中任一項的化合物，用作治療活性物質。
35.根據(jù)權利要求1-30中任一項的化合物，用作治療和/或預防與OSC相關的疾病的治療活性物質。
36.一種治療和/或預防與OSC相關的疾病如高膽固醇血癥、高脂血、動脈硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染、膽石、腫瘤和/或過度增殖性疾病和/或治療和/或預防葡萄糖耐量異常和糖尿病的方法，該方法包括將根據(jù)權利要求1-30中任一項的化合物給藥于人或動物。
37.根據(jù)權利要求1-30中任一項的化合物在治療和/或預防與OSC相關的疾病中的用途。
38.根據(jù)權利要求1-30中任一項的化合物在治療和/或預防高膽固醇血癥、高脂血、動脈硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染、膽石、腫瘤和/或過度增殖性疾病和/或治療和/或預防葡萄糖耐量異常和糖尿病中的用途。
39.根據(jù)權利要求1-30中任一項的化合物在制備用于治療和/或預防與OSC相關的疾病的藥物中的用途。
40.根據(jù)權利要求1-30中任一項的化合物在制備用于治療和/或預防高膽固醇血癥、高脂血、動脈硬化、血管疾病、真菌病、寄生蟲感染、膽石、腫瘤和/或過度增殖性疾病和/或治療和/或預防葡萄糖耐量異常和糖尿病的藥物中的用途。
41.基本如前所述的新化合物、工藝和方法以及這類化合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其可藥用鹽和/或其可藥用酯，其中U、V、W、A
文檔編號C07D295/135GK1468214SQ01816682
公開日2004年1月14日 申請日期2001年8月8日 優(yōu)先權日2000年8月16日
發(fā)明者J·艾克曼, J·埃比, D·布盧姆, A·舒喬洛斯基, H·德姆洛, H-P·梅爾基, O·莫蘭德, R·特魯薩爾迪, E·馮德馬克, S·瓦爾鮑姆, T·韋勒, J 艾克曼, 仿 , 侶砜, 嫉, 橙 , 范 , 鍬逅夠 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司