專利名稱：含氮五員環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是涉及一種具有優(yōu)良二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制作用，可做為醫(yī)藥使用的新型脂肪族含氮五員環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
二肽基肽酶IV(DPPIV)，是由聚肽鏈的N末端使Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa可為任何氨基酸)的二肽將異性地加水分解的絲氨酸蛋白酶中的一種。
關(guān)于DPPIV(也稱為CD26)在生物體中的角色及與疾病的關(guān)系，已有各種研究報(bào)告(Holst等，Diabetes，第47卷，1663至1670頁，1998年；Augustyns等，Current Medicinal Chemistry，第6卷，第311至327頁，1999年；Meester等，Immunol.Today，20卷，第367至375頁，1999年；Fleicher等，Immunol.Today，15卷，180至184頁，1994年)。
GLP-1(胰高血糖素樣肽1)，主要為具有葡萄糖依賴性胰島素分泌增加作用的肽類激素，其主要在食后由小腸下部分泌，而在胰臟作用。另外，也有揭示GLP-1具有攝食抑制作用的報(bào)告。DPPIV是將該GLP-1加水分解而使其滅活，同時(shí)使其產(chǎn)生作為GLP-1的拮抗體作用的肽。
抑制DPPIV的酶活性的物質(zhì)，通過其抑制作用而提高內(nèi)在性GLP-1的作用，提高對(duì)口服葡萄糖負(fù)荷的胰島素分泌應(yīng)答，以及改善受損的葡萄糖耐受性(impaired glucose tolerance)。
因此，DPPIV抑制藥被認(rèn)為在糖尿病(尤其2型糖尿病)等的預(yù)防及治療上有用。另外，也期待其在由于受損的葡萄糖耐受性而誘發(fā)或噁化的其他疾病[血糖過高(例如食后的血糖過高)、高胰島素血癥以及糖尿病并發(fā)癥、(例如腎障害及神經(jīng)障害)、脂質(zhì)代謝異常及肥胖等]的治療及預(yù)防上具有效果。
另外，也期待其通過增強(qiáng)GLP-1的攝食抑制作用，對(duì)預(yù)期可改善的疾病(過食及肥胖等)具有預(yù)防及治療效果。
另外，存在于T細(xì)胞表面的DPPIV(CD26)，在免疫系統(tǒng)細(xì)胞中伴隨著T細(xì)胞的活性化而被誘導(dǎo)表達(dá)，其在T細(xì)胞的活性化及增殖上扮有重要角色、已知若通過抗體或抑制物質(zhì)阻斷該DPPIV(CD26)，將可抑制T細(xì)胞的活化。另外，在膠原代謝異常及免疫異常疾病中，本酶與病態(tài)的關(guān)聯(lián)性也令人感到興趣。例如，風(fēng)濕癥患者中末梢血液T細(xì)胞的DPPIV(CD26)陽性率上升，以及腎炎患者尿中可檢測(cè)出高DPPIV活性。另外，DPPIV(CD26)被認(rèn)為在HIV進(jìn)入淋巴細(xì)胞內(nèi)方面擔(dān)任重要角色。
因此，抑制DPPIV(CD26)的物質(zhì)也被期待對(duì)于自身免疫疾病(例如關(guān)節(jié)炎及慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕癥)、骨質(zhì)疏松癥、后天性免疫缺乏癥候群(AIDS)、移植臟器及組織的排斥反應(yīng)等具有預(yù)防或治療效果。
另一方面，關(guān)于具有DPPIV抑制作用的化合物，于國際專利公開公報(bào)WO98/19998及WO00/34241中，記載具有DPPIV抑制作用的2-氰基吡咯烷衍生物。
本發(fā)明提供具有優(yōu)良DPPIV抑制作用的新型脂肪族含氮五員環(huán)化合物。
為解決上述問題，本發(fā)明者等深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有DPPIV抑制作用的新型脂肪族含氮五員環(huán)化合物，并完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容
也即，本發(fā)明是涉及通式[I]所示的脂肪族含氮五員環(huán)化合物或其藥理上許可的鹽類 式中A表示-CH2-或-S-；B表示CH或N；R1表示氫原子、低碳烷基、羥羥低碳烷基或低碳烷氧基低碳烷基；X表示單鍵、-CO-、-AIk-CO-、COCH2-、-Alk-O-、-O-CH2-、-SO2-、-S-、-COO-、-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-、-CON(R3)CH2-、-Alk-CON(R3)CH2-、-COCH2N(R3)-、-SO2N(R3)-或-NHCH2-，在上述X的各定義中，右端記載的鍵表示與B結(jié)合的鍵，R3表示氫原子或低碳烷基，及Alk表示低碳亞烷基；R2表示選自(1)，(2)及(3)的基(1)可被取代的環(huán)式基，該環(huán)式基部分為(i)單環(huán)或雙環(huán)烴基，或(ii)單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基；(2)由選自取代或未取代的低碳烷基的1至2個(gè)相同或相異的取代基取代的氨基；(3)低碳烷基、羧基低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、低碳烷氧基取代的低碳烷基、苯氧基、苯氧基取代的低碳烷基或苯基低碳烯基；但X為單鍵時(shí)，R2為選自上述(1)及(2)的基，另外，X為-CO-之時(shí)，B為N。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]中存在由不對(duì)稱碳引起的光學(xué)異構(gòu)體，本發(fā)明也包含這些光學(xué)異構(gòu)體的任一種，以及其的混合物。另外，基于取代基對(duì)環(huán)式基準(zhǔn)平面的相對(duì)位置而存在的異構(gòu)體(順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體)，本發(fā)明也包含這些異構(gòu)體的任一種，以及其混合物。
在本發(fā)明中，低碳烷基、低碳烷硫基、低碳烷磺?；⒌吞纪檠趸暗吞纪榘坊瑸槿缣紨?shù)1至6的直鏈狀或支鏈狀基、尤其以碳數(shù)1至4者為較優(yōu)選。另外，低碳烷酰基及低碳烷酰胺基為碳數(shù)2至7的直鏈狀或支鏈狀基，尤其以碳數(shù)2至5者為較優(yōu)選。低碳環(huán)烷基及低碳環(huán)烯基為碳數(shù)3至8的基，尤其以碳數(shù)3至6者為較優(yōu)選。低碳亞烷基為碳數(shù)1至6的直鏈狀或支鏈狀基，尤其以碳數(shù)1至4者為較優(yōu)選。低碳烯基及低碳亞烯基為碳數(shù)2至7的基，尤其以碳數(shù)2至5者為較優(yōu)選。另外，鹵素原子例如為氟、氯、溴或碘。
在本發(fā)明的化合物[I]中，R1所表示的“氫原子、低碳烷基、羥基低碳烷基或低碳烷氧低碳烷基”的具體例，例如氫原子、甲基、羥甲基及甲氧甲基等。其中以氫原子或低碳烷基(甲基等)為較優(yōu)選。
在本發(fā)明的化合物[I]中，R2所表示的“可被取代的環(huán)式基”的環(huán)式基部分為例如(i)單環(huán)或雙環(huán)烴基，及(ii)單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基。
該單環(huán)或雙環(huán)烴基，可為一部分或全部飽和且碳數(shù)為3至15的烴基。
關(guān)于單環(huán)烴基，以碳數(shù)為3至7者為較優(yōu)選，具體而言如苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)式基。
關(guān)于雙環(huán)烴基，以碳數(shù)為9至11者為較優(yōu)選，具體而言如茚滿基、茚基、萘基及四氫萘基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)式基等。
關(guān)于單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，例如為含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至4個(gè)雜原子，且其一部分或全部可為飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基。
單環(huán)雜環(huán)基，例如為含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至2個(gè)雜原子的雜環(huán)基，例如由飽和或不飽和的5至7員環(huán)組成的雜環(huán)基，具體而言，如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧雜環(huán)戊烷基、硫雜環(huán)戊烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、四氫吡啶基、二氫噠嗪基、全氫氮雜及全氫硫氮雜，以及它們一部分或全部為飽和的環(huán)式基等。
雙環(huán)雜環(huán)基，例如為含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至3個(gè)雜原子且由2個(gè)飽和或不飽和的5至7員環(huán)稠合而成的雜環(huán)，具體而言，如二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基、色滿基、異色滿基及萘啶基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)式基等。
這些環(huán)式基(單環(huán)或雙環(huán)烴基，或者單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基)中，以下列(i)至(iii)為較優(yōu)選“(i)碳數(shù)3至7的單環(huán)烴基，(ii)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至2個(gè)雜原子的單環(huán)雜環(huán)基(以單環(huán)5至6員脂肪族雜環(huán)基為較優(yōu)選)，及(iii)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至3個(gè)雜原子，且由2個(gè)5至7員環(huán)稠合而成的雙環(huán)雜環(huán)基”為優(yōu)選。
這些基的具體例，如“苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧雜環(huán)戊烷基、硫雜環(huán)戊烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、四氫吡啶基、二氫噠嗪基、全氫氮雜、全氫硫氮雜，二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基、色滿基、異色滿基及萘啶基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)式基等”。
其中以下列(i)及(ii)為較優(yōu)選“(i)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至2個(gè)雜原子的單環(huán)雜環(huán)基(以單環(huán)5至6員脂肪族雜環(huán)基為較優(yōu)選)；及(ii)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至3個(gè)雜原子，且由2個(gè)5至7員環(huán)稠合而成的雙環(huán)雜環(huán)”。
其中，較優(yōu)選的具體例為“苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異二氫吲哚基、二氫吲哚基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、異吲哚基及吲哚基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)式基等”。
更優(yōu)選的具體例為“哌啶基(1-哌啶基等)、哌嗪基(1-哌嗪基)、嗎啉基(4-嗎啉基)、二氫吲哚基(1-二氫吲哚基)、異二氫吲哚基(2-異二氫吲哚基)及噻唑并吡啶基(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基等)”另外，其中特優(yōu)選的具體例為“1-哌啶基等、1-哌嗪基、4-嗎啉基、1-二氫吲哚基、2-異二氫吲哚基及噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基等”。
R2所表示的“可被取代的環(huán)式基(單環(huán)或雙環(huán)烴基，或單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基)”，可為未取代者，也可為具有相同或互異的1至3個(gè)取代基者。
在該環(huán)式基中的取代基，并無特別限定，但具體而言可為從例如下列“A組取代基”中選出的取代基，其中以“A’組取代基”為特優(yōu)選。
在本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]中，R2所表示的“被從取代或未取代的低碳烷基中選出的1至2個(gè)取代基取代的氨基”中的取代基雖無特別限定，但更具體而言，可為被從“氰基、低碳烷氧基(甲氧基等)，單環(huán)芳基(苯基等)、含氮單環(huán)6員芳香族雜環(huán)基(吡啶基等)等”中選出的取代基取代的低碳烷基。-------------A組取代基-------------A組取代基例如為下列者鹵素原子(Cl、F、Br等)、氰基、硝基、氨基、酮基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷酰基、低碳烷氧羰基、低碳烷氧羰基氨基、低碳環(huán)烷?；Ⅺu代低碳烷基、鹵代低碳烷基羰基、被含氮單環(huán)5至6員脂肪族雜環(huán)基取代的羰基、含氮單環(huán)6員芳香族雜環(huán)基、單環(huán)芳基、被單環(huán)芳基取代的芳基低碳烷羰基氨基、低碳烷硫基及胺磺酰基等。
(在“被含氮單環(huán)5至6員脂肪族雜環(huán)基取代的羰基”中的“含氮單環(huán)5.至6員脂肪族雜環(huán)基”，具體而言，例如為“吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基等”；另外，“含氮單環(huán)6員芳香族雜環(huán)基”，具體而言，例如為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、塔啡基及吡喃基等”；“單環(huán)芳基”及“被單環(huán)芳基取代的芳基低碳烷羰基氨基”中的“單環(huán)芳基”部分，具體而言，為苯基等)。----------A’組取代基(特優(yōu)選的A組取代基)----------較優(yōu)選的A組取代基例如為下列者酮基、低碳烷酰基、低碳環(huán)烷酰基、低碳烷氧羰基及被含氮單環(huán)5至6員脂肪族雜環(huán)基取代的羰基(吡咯烷基及哌啶基等)就本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]中B為CH的化合物中，X為單鍵時(shí)，R2較優(yōu)選為例如以下式 表示的(1)可經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)合氮雜環(huán)基，或(2)經(jīng)選自取代或未取代的低碳烷基的1至2個(gè)取代基取代的氨基。
本發(fā)明目標(biāo)化合物[I]中B為CH的化合物中以[I]結(jié)構(gòu)中的環(huán)己基環(huán)做為基準(zhǔn)平面的2種順式-反式異構(gòu)體中，就反式異構(gòu)化合物可得到較高DPPIV抑制活性的觀點(diǎn)而言為較優(yōu)選。即，本發(fā)明目標(biāo)化合物[I]中B為CH的化合物，以具有下列部分結(jié)構(gòu) 的化合物或其藥理上許可的鹽類為較優(yōu)選。
本發(fā)明化合物的一化合物組，例如為化合物[I]中，X為單鍵、-Alk-CO-、-COCH2-、-Alk-O-、-O-CH2-、-SO2-、-S-、-COO-、-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-、-CON(R3)CH2-、-Alk-CON(R3)CH2-、-COCH2N(R3)-、-SO2N(R3)-或-NHCH2-；以及R2為選自下列(1)或(2)的化合物組的基(化合物組1，化合物I-e)(1)可被取代的環(huán)式基，該環(huán)式基部分為(i)單環(huán)或雙環(huán)烴基，或(ii)單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，或者(2)可由選自取代或未取代的低碳烷基的1至2個(gè)相同或相異的取代基取代的氨基。
另外，另一化合物組為在化合物[I]或上述化合物組1中、R2為選自下列(1)，(2)或(3)的化合物組的基(化合物組2)(1)可具有從A組取代基中選出的相同或相異的1至3個(gè)取代基的環(huán)式基，該環(huán)式基部分為(i)單環(huán)或雙環(huán)烴基，或(iii)單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基；(2)由相同或相異的1至2個(gè)取代基取代的氨基，其中該取代基是選自“可由選自氰基、低碳烷氧基、苯基及含氮單環(huán)6員芳香族雜環(huán)基的基取代的低碳烷基”；以及、(3)低碳烷基、羧基低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、被低碳烷氧基取代的低碳烷基、苯氧基、被苯氧基取代的低碳烷基或苯基低碳烯基。
另外，另一化合物組，為在化合物[I]或上述化合物組1或2中，R2為可被取代的環(huán)式基且該環(huán)式基部分為選自下列(i)，(ii)或(iii)的基的化合物組(化合物組3)(i)碳數(shù)3至7的單環(huán)烴基，(ii)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至2個(gè)雜原子的單環(huán)雜環(huán)基，及(iii)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至3個(gè)雜原子，且由2個(gè)5至7員環(huán)稠合而成的雙環(huán)雜環(huán)基。
另外，更優(yōu)選的另一化合物組為在化合物[I]或上述化合物組1，2或3中，R2為具有從A’組取代基中選出的相同或相異的1至3個(gè)取代基的環(huán)式基，且該環(huán)式基部分為從哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基及啶唑并吡啶基中選出的基的化合物組(化合物組4)另外，另一較優(yōu)選的化合物組為在化合物[I]或上述化合物組1，2，3或4中，B為CH，X為單鍵以及R2為下式 表示的(1)可經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)含氮雜環(huán)基，或(2)被從由取代或未取代的低碳烷基中選出的1至2個(gè)取代基取代的氨基的化合物組(化合物組5)。
另外，化合物[I]或上述化合物組1、2，3，4或5中，更優(yōu)選的化合物組例如為B為CH，X為單鍵及A為-CH2-的化合物組；B為CH，X為單鍵，A為-CH2-及R1為氫原子或低碳烷基的化合物組；B為CH，X為單鍵及A為-S-的化合物組；以及B為CH，X為單鍵，A為-S-及R1為氫原子或低碳烷基的化合物組等。
另外，在上述的各化合物組中，較優(yōu)選的化合物組例如為B為CH，且具有下述部分結(jié)構(gòu)的化合物組
另外，較優(yōu)選的具體化合物例如為下述化合物(S)-2-氰基-1-[t-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-甲基-r-1-環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1，3-二酮基-2-異二氫吲哚基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-嗎啉并環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷等。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]或其藥理上許可的鹽類對(duì)DPPIV的酶活性具有優(yōu)良的抑制作用。尤其對(duì)人類DPPIV的酶活性具有優(yōu)良的抑制作用。另外，顯示對(duì)各種絲氨酸蛋白酶(例如纖維蛋白溶酶、凝血酶、脯氨酰內(nèi)肽酶、胰蛋白酶及二肽基肽酶II等)中的DPPIV(也即IV型的二肽基肽酶)具有高選擇性。
另外，本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]或其藥理上許可的鹽類通過其的DPPIV抑制作用，可以改善對(duì)口服葡萄糖負(fù)荷的胰島素分泌應(yīng)答。
因此，本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]或其藥理上許可的鹽類，可被用做DPPIV相關(guān)疾病(通過DPPIV引起的疾病，即預(yù)料可通過抑制DPPIV的酶活性而改善病態(tài)的疾病)的預(yù)防及治療用藥物。
該疾病例如為糖尿病(例如1型糖尿病及2型糖尿病等)、高血糖癥(例如食后的血糖過高等)、高胰島素血癥、糖尿病并發(fā)癥(例如腎障害及神經(jīng)障害等)、肥胖、過食、脂質(zhì)代謝異常(例如高三甘油脂血癥等高脂血癥等)、自體免疫疾病(例如關(guān)節(jié)炎及慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、骨質(zhì)疏松癥、后天性免疫缺乏癥候群(AIDS)、以及移植器官及組織的排斥反應(yīng)等。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]或其藥理上許可的鹽類，特別可做為對(duì)糖尿病(尤其2型糖尿病)的預(yù)防或治療藥物。
另外本發(fā)明的化合物毒性低，在做為醫(yī)藥化合物使用時(shí)，具有高安全性。另外，也顯示藥物動(dòng)態(tài)方面的優(yōu)良特性[生物利用性及試管內(nèi)代謝穩(wěn)定性(人類肝臟勻漿中的穩(wěn)定性)、P450抑制作用及與蛋白質(zhì)的結(jié)合性等]。
本發(fā)明化合物的DPPIV抑制作用及由其產(chǎn)生的藥效(抗血糖效果及對(duì)口服葡萄糖負(fù)荷的胰島素分泌回應(yīng)效果等)，可通過已知的方法或與其同等的方法(WO98/19998WO00/34241；Holst等，Diabetes，第47卷，1663至1670頁，1998年；Augustyns等人Current Medicinal Chemistry，第6卷，第311至327頁，1999年；Meester等，Immunol.Today，20卷，第367至375頁，1999年；Fleicher等，Immunol.Today，15卷，180至184頁，1994年)確認(rèn)。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]，可以其游離形式或其藥理上許可的鹽類形式使用于醫(yī)藥用途。化合物[I]的藥理上許可的鹽類，例如為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽等無機(jī)酸鹽；乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或順丁烯二酸鹽等有機(jī)酸鹽。另外，在具有羰基等取代基時(shí)，可為與堿所成的鹽(例如鈉鹽及鉀鹽等堿金屬鹽，或鈣鹽等堿土金屬鹽)。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]或其鹽類，包含其分子內(nèi)鹽及加成物，它們的溶劑合物或水合物等的任一種。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]或其藥理上許可的鹽類，可經(jīng)口給藥也可非經(jīng)口給藥，可以片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、注射劑及吸入劑等慣用醫(yī)藥制劑使用。例如，可將本發(fā)明的化合物與一般醫(yī)藥上可許可的黏合劑、崩解劑、增量劑、充填劑及潤滑劑等輔料或稀釋劑一起使用，并通過通常的方法予以制劑化。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]或其藥理上許可的鹽類的給藥量，隨著給藥方法、患者年齡、體重及狀態(tài)而異，但通常平均一日約0.01至300毫克/公斤，尤其以約0.1至30毫克/公斤為較優(yōu)選。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]可通過下列(A法)至(D法)而制備，然而并不限定于這些方法。
(A法)本發(fā)明的目標(biāo)化合物[I]，是通過將通式[II]所示的化合物與通式[III]所示的化合物或其鹽反應(yīng)而制備，視需要也可將生成物制成藥理上許可的鹽類， 式中，Z1表示反應(yīng)性殘基、以及A具有與上述相同的意義， 式中，R1、R2、B及X具有與上述相同的意義。
化合物[III]的鹽類可使用例如鹽酸鹽及硫酸鹽等無機(jī)酸鹽，或堿金屬鹽及堿土金屬鹽等與無機(jī)堿形成的鹽。
關(guān)于Z1的反應(yīng)性殘基，適當(dāng)使用鹵素原子、低碳烷磺酰氧基及芳磺酰氧基等慣用反應(yīng)性殘基，但尤其優(yōu)選鹵素原子。
化合物[II]與化合物[III]或其鹽類的反應(yīng)，可在脫氧劑存在或不存在下，在適當(dāng)溶劑中或無溶劑中進(jìn)行。
作為溶劑，只要對(duì)反應(yīng)無不良影響的溶劑皆可，例如適宜使用乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或它們的混合溶劑。
本反應(yīng)是在0至120℃進(jìn)行，尤其以室溫至80℃為較優(yōu)選。
作為脫氧劑，適宜使用無機(jī)堿(例如氫化鈉等氫化堿金屬，碳酸鈉及碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，甲醇鈉等堿金屬烷氧化物，鈉等堿金屬，氫氧化鈉及氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物等)，或有機(jī)堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)。
(B法)另外，化合物[I]中R2為可被取代的單環(huán)或雙環(huán)含氮雜環(huán)基，X為-COO-且以通式[1-a]所示的化合物，通過通式[IV]所示的化合物或其鹽與光氣類或其同等體反應(yīng)后，與通式[V]所示的化合物反應(yīng)，得到通式[VI]所示的化合物或其鹽，然后將生成物的氨基保護(hù)基(R)除去即可制備， 式中，R21表示可被取代的單環(huán)或雙環(huán)合氮雜環(huán)基，以及R1，A及B具有與上述相同的意義， 式中，R表示氨基的保護(hù)基，以及R1，A及B具有與上述相同的意義，R21-H[V]式中，R21具有與上述相同的意義，
式中、R、R1、R21、A及B具有與上述相同的意義。
化合物[IV]與光氣類或其同等物反應(yīng)后，再與式(V)所示化合物的反應(yīng)，可于光氣類或其同等物及脫氧劑存在下，在適當(dāng)溶劑中或無溶劑下實(shí)施。
關(guān)于“光氣類或其的同等物”，可以適宜使用三聚光氣、二聚光氣、羰基二咪唑及氯甲酸(4-硝基苯基)酯等。
作為脫氧劑，可以適宜使用無機(jī)堿(例如氫化鈉等氫化堿金屬，碳酸鈉及碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，鈉酰胺及鋰酰胺等堿金屬酰胺化物，甲醇鈉等堿金屬烷氧化物，鈉等堿金屬，氫氧化鈉及氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物等)，或有機(jī)堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)。
作為溶劑，只要對(duì)反應(yīng)無不良影響的溶劑皆可，例如適宜使用二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、或它們的混合溶劑。本反應(yīng)是在-78℃至110℃進(jìn)行，尤其宜在0℃至室溫進(jìn)行。
接著進(jìn)行的化合物[VI]的氨基保護(hù)基(R)的除去，可依照一般法進(jìn)行，例如可在適當(dāng)溶劑中或無溶劑下通過酸處理、堿處理或催化還原而實(shí)施。
作為酸，適宜使用鹽酸及硫酸等無機(jī)酸，以及乙酸、三氟乙酸、甲磺酸及對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸。
作為堿，適宜使用無機(jī)堿(例如氫化鈉等氫化堿金屬，碳酸鈉及碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，鈉酰胺及鋰酰胺等堿金屬酰胺化物，甲醇鈉等堿金屬烷氧化物，鈉等堿金屬，以及氫氧化鈉及氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物等)，或有機(jī)堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、吡啶、哌啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)等。
催化還原反應(yīng)，可在氫氣氣氛中、通過適當(dāng)?shù)厥褂免Z/碳、氫氧化鈀/碳、氧化鉑或蘭尼鎳等而進(jìn)行。
作為溶劑，只要對(duì)反應(yīng)無不良影響的溶劑皆可，例如適宜使用甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯或它們的混合溶劑。本反應(yīng)是在-78至80℃進(jìn)行，尤其以0℃至室溫為較優(yōu)選。
(C法)化合物[I]之中，B為N，X為-CO-、-Alk-CO-或-SO2-且以通式[I-b]所示的化合物，是通過通式[VII]所示的化合物與通式[VIII]所示的化合物或其鹽反應(yīng)，繼而從反應(yīng)生成物除去通式[IX]所示的配位體及樹脂殘基部分即可制備， 式中X表示-CO-、-Alk-CO-或-SO2-，以及R1、R2及A具有與上述相同的意義， 式中n為0、1、2或3，P表示樹脂殘基，以及R1及A具有與上述相同的意義，R2-V1[VIII]式中V1表示-COOH、-Alk-COOH或氯磺?；约癛2具有與上述相同的意義， 式中P及n具有與上述相同的意義。
或者，在化合物[I-b]中X1為-CO-且R2為羧基低碳亞烷基的化合物，是通過用通式(X)所示的化合物替代通式[VIII]的化合物或其鹽，與化合物[VII]進(jìn)行反應(yīng)，繼而從反應(yīng)生成物中除去通式[IX]所示的配位體及樹脂殘基部分而制備， 式中Alk1表示亞烷基。(D法)另外，化合物[I]之中，B為CH、X為-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-或-SO2N(R3)-且以通式[I-c]所示的化合物，是通過通式[XI]表示的化合物與通式[XII]表示的化合物或其鹽反應(yīng)，繼而從反應(yīng)生成物中除去通式[IX]所示的配位體及樹脂殘基部分而制備， 式中X2表示-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-或-SO2N(R3)-，以及R1、R2、R3及A具有與上述相同的意義， 式中，R1、R3、A、P及n具有與上述相同的意義，R2-V2[XII]式中，V2表示-COOH、-Alk-COOH或氯磺?；?，以及R2具有與上述相同的意義。
或者，化合物[I-c]中X2為-CON(R3)-且R2為羧基低碳烷基的化合物，可通過用化合物[X]替代化合物[XII]或其鹽與化合物[XI]反應(yīng)，繼而從反應(yīng)生成物除去通式[IX]所示的配位體及樹脂殘基部分而制備。
另外，化合物[I]之中，B為CH，X為-CON(R3)CH2-或-Alk-CON(R3)CH2-，且以通式[I-d]所示的化合物，通過通式[XIII]所示的化合物與上述通式[XII]所示的化合物或其鹽反應(yīng)，繼而從反應(yīng)生成物中除去通式[IX]所示的配位體及樹脂殘基部分而制備， 式中，X3為-CON(R3)CH2-或-Alk-CON(R3)CH2-，以及R1、R2、R3及A具有與上述相同
式中，R1、R3、A、P及n具有與上述相同的意義。
或者，化合物[I-d]中，X2為-CON(R3)CH2-且R2為羧基低碳烷基的化合物，可通過用化合物[X]取代化合物[XII]或其鹽，進(jìn)行與化合物[XIII]的反應(yīng)，繼而從反應(yīng)生成物中除去通式[IX]所示的配位體及樹脂殘基部分而制備。(C法及D法中的反應(yīng))C法中的反應(yīng)[化合物[VII]與化合物[VIII]或其鹽(或化合物[X])的反應(yīng)]；以及D法中的反應(yīng)[化合物[XI]或[XIII]與化合物[XII]或其鹽(或與化合物[XI]的反應(yīng))，視需要可在縮合劑及/或脫氧劑存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢蛟跓o溶劑下進(jìn)行，然后用一般方法除去配位體及樹脂殘基部分，視需要可通過萃取、分配、再沉淀、結(jié)晶、重結(jié)晶、各種色譜層分析及高速層析等而精制。
作為配位體，例如可以舉出從通式[IX]所示中除去樹脂殘基(P)部分的基。
作為P表示的樹脂殘基，可以舉出通常的固相合成法所用的樹脂，例如Merrifield樹脂(4-氯甲基聚苯乙烯樹脂等)、Wang樹脂(4-芐氧基芐醇樹脂等)及羥甲基聚苯乙烯樹脂(4-羥甲基聚苯乙烯樹脂等)等樹脂殘基。關(guān)于樹脂的種類，只要對(duì)反應(yīng)無不良影響者即可，可視目標(biāo)化合物的種類適宜選擇，一般而言，粒子徑較優(yōu)選為70至200μm，負(fù)載容量較優(yōu)選為0.1至2mmol/g。
作為縮合劑，可以適宜使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺)、氯甲酸酯類(例如氯甲酸乙酯及氯甲酸異丁酯)及羰基二咪唑等。另外，為促進(jìn)反應(yīng)，可將堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯等)或1-羥基苯并三唑、1-羥基琥珀酰亞胺等添加劑添加于上述縮合劑中。
作為脫氧劑，可以適宜使用氫氧化鈉及氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽，碳酸鈉及碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，或有機(jī)堿(例如三乙胺及吡啶等)。
接著進(jìn)行的配位體及樹脂殘基部分的除去，較好在適當(dāng)溶劑中或無溶劑下，通過用三氟乙酸、三氟甲磺酸、氫氟酸、氫溴酸及氫氯酸等或其混合物處理而實(shí)施。
作為反應(yīng)中的溶劑，只要對(duì)反應(yīng)無不良影響的溶劑皆可，例如二氯甲烷、N-甲基嗎啉、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基乙酰胺或它們的混合溶劑。
在C法中的反應(yīng)適合在0至120℃，尤其是在20至50℃下進(jìn)行。另外，在D法中的反應(yīng)，適合在0至50℃，尤其是于0至30℃進(jìn)行。
在接續(xù)進(jìn)行的配位體及樹脂殘基部分的除去反應(yīng)中的溶劑，只要對(duì)反應(yīng)無不良影響的溶劑皆可，例如二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸或它們的混合溶劑。本反應(yīng)適合在0至50℃，尤其是在0至30℃進(jìn)行。(A法的原料化合物)本發(fā)明的原料化合物[II]，舉例而言，可依照國際專利公開專利WO98/19998)、WO00/34241及下述參考例(參考例1或2)等中記載的方法而制備。
例如，化合物[II]，是通過將通式[20]所示的化合物與通式[21]所示的化合物，在脫氧劑(例如三乙胺等)存在下反應(yīng)，得到通式[22]所示的化合物，然后將生成物依照一般方法，通過脫水劑(例如氧氯化磷及三氟乙酸酐等)處理而制得， 式中，A具有與上述相同的意義，Z2-CH2CO-Z3[21]
式中，Z2及Z3表示可為相同或互異的反應(yīng)性殘基， 式中，Z2及A具有與上述相同的意義。
作為Z3及Z3的反應(yīng)性殘基，可以適宜使用與上述Z1同樣的慣用反應(yīng)性殘基。
關(guān)于原料化合物[III]，具體而言，例如可依照與后述參考例(參考例7至10)記載的方法同樣的方式而制備。
例如，X為-O-CH2-或-NHCH2-的化合物[III]，可通過將通式[23]所示的化合物、其氨基保護(hù)體或它們的鹽類與通式(24)所示的化合物，在脫氧劑(例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機(jī)堿、氫化鈉及碳酸鉀等無機(jī)堿等)存在或不存在下反應(yīng)，然后視需要可將氨基的保護(hù)基通過一般方法脫保護(hù)而制備， 式中，V3表示羥基或胺基，以及R1及B具有與上述相同的意義，R2-Z4[24]式中，Z4表示反應(yīng)性殘基，以及其它記號(hào)具有與上述相同的意義。
作為氨基的保護(hù)基，可以適宜使用與上述R同樣的慣用保護(hù)基的任一個(gè)。
作為Z4的反應(yīng)性殘基，可以可以適宜使用與上述Z1同樣的慣用反應(yīng)性殘基。
另外，X為-Alk-O-或-S-的化合物[III]，是通過將通式[25]所示的化合物、其氨基保護(hù)體或它們的鹽類與通式[26a]或通式[26b]所示的化合物，在脫氧劑(例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機(jī)堿，氫化鈉及碳酸鉀等無機(jī)堿等)存在或不存在下反應(yīng)，然后視需要可將氨基的保護(hù)基通過一般方法脫保護(hù)即可制備， 式中，V4表示羥基或硫醇基，以及R1及B具有與上述相同的意義，R2-Z51[26a]或R2-Alk-Z52[26b]式中，Z51及Z52表示反應(yīng)性殘基，以及R2及Alk具有與上述相同的意義。
作為氨基的保護(hù)基，可以適宜使用與上述R同樣的慣用保護(hù)基的任一個(gè)。
作為Z51及Z52的反應(yīng)性殘基，適于使用與上述Z1同樣的慣用的反應(yīng)性殘基。
另外，X為二COCH2H(R3)-或-SO2N(R3)-的化合物[III]，是通過將通式[27]所示的化合物、其氨基保護(hù)體或它們的鹽類與通式[28a]或通式[28b]所示的化合物，在脫氧劑(例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機(jī)堿，氫化鈉及碳酸鉀等無機(jī)堿等)存在或不存在下反應(yīng)，以及視需要可將氨基的保護(hù)基通過一般方法脫保護(hù)而制備， 式中，V5表示，-N(R3)-H，以及R1、R3及B具有與上述相同的意義，R2-COCH2-Z61[28a]或R2-SO2-Z62[28b]式中，Z61及Z62表示反應(yīng)性殘基，以及R2具有與上述相同的意義。
作為氨基的保護(hù)基，可以適宜使用與上述R同樣的慣用保護(hù)基的任一個(gè)。
作為Z61及Z62的反應(yīng)性殘基，可以適宜使用與上述Z1同樣的慣用反應(yīng)性殘基。
另外，X為-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-或-SO2N(R3)-的化合物[III]，是通過將上述通式[27]所示的化合物、其氨基保護(hù)體或它們的鹽類與通式[29]所示的化合物或其鹽，在縮合劑(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺等)存在下反應(yīng)，以及視需要可將氨基的保護(hù)基通過一般方法脫保護(hù)而制備，R2-V6[29]V6表示-COOH、-Alk-COOH或-SO2H，以及R2具有與上述相同的意義，作為氨基的保護(hù)基，可以適宜使用與上述R同樣的慣用保護(hù)基的任一個(gè)。
另外，X為-CON(R3)CH2-或-Alk-CON(R3)CH2-的化合物[III]，是通過將上述通式[30]所示的化合物、其氨基保護(hù)體或它們的鹽類與通式[31]所示的化合物或其鹽，在縮合劑(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺等)存在下反應(yīng)，以及視需要可將氨基的保護(hù)基通過一般方法脫保護(hù)而制備， 式中，V7表示-N(R3)H，以及R1，R3及B具有與上述相同的意義，R2-V8[31]V8表示-COOH或-Alk-COOH，以及R2具有與上述相同的意義。
作為氨基的保護(hù)基，可以適宜使用與上述R同樣的慣用保護(hù)基的任一個(gè)。
另外，B為CH，X為-CO-或-Alk-CO-，且R2為下式 表示的(1)可由取代的單環(huán)或雙環(huán)含氮雜環(huán)基，或(2)由選自取代或未取代的低碳烷基的1至2個(gè)取代基取代的氨基的化合物[III]，是通過將通式[32]所示化合物、其氨基保護(hù)體或它們的鹽類與通式[33a]所示的化合物或其鹽，在縮合劑(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺等)存在下反應(yīng)，以及視需要可將氨基的保護(hù)基通過一般方法脫保護(hù)而制備， 式中，V9表示-COOH，以及R1具有與上述相同的意義R22-Alk-H[33a]式中，R22為以下式 表示的(1)可經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)含氮雜環(huán)基，或(2)由選自取代或未取代的低碳烷基中選出的1至2個(gè)取代基取代的氨基，以及Alk具有與上述相同的意義。
作為氨基的保護(hù)基，適宜使用與上述R同樣的慣用保護(hù)基的任一個(gè)。
另外，B為N，X為-CO-或-Alk-CO-，且R2為下式 表示的(1)可經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)含氮雜環(huán)基，或(2)經(jīng)選自取代或未取代的低碳烷基的1至2個(gè)取代基取代的氨基的化合物[III]，是通過將通式[330]所示的化合物、其氨基保護(hù)體或它們的鹽類與通式[331]或[332]所示的化合物或其鹽類，在脫氧劑(例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機(jī)堿，氫化鈉及碳酸鉀等無機(jī)堿等)存在或不存在下反應(yīng)，以及視需要可將氨基的保護(hù)基通過一般方法脫保護(hù)而制備， 式中，R1具有與上述相同的意義，R22-CO-Z7[331]R22-Alk-COOH [332]式中，R22為以下式 表示的(1)可經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)合氮雜環(huán)基，或(2)經(jīng)選自取代或未取代的低碳烷基的1至2個(gè)取代基取代的氨基，以及Z7表示反應(yīng)性殘基。
作為氨基的保護(hù)基，可以適宜使用與上述R同樣的慣用保護(hù)基。關(guān)于Z7的反應(yīng)性殘基，可以適宜使用與上述Z1同樣的慣用反應(yīng)性保護(hù)基。
另外，B為CH，X為單鍵且R2為下式 表示的(1)可經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)含氮雜環(huán)基，或(2)經(jīng)選自取代或未取代的低碳烷基的1至2個(gè)取代基取代的氨基的化合物[III]，是通過將通式[34]所示的化合物、其氨基保護(hù)體或它們的鹽類與通式[33b]所示的化合物，在還原劑(三乙酰氧基硼氫化鈉等)存在下反應(yīng)，以及視需要可將氨基的保護(hù)基通過一般方法脫保護(hù)而制備， 式中，R1具有與上述相同的意義，R22-H [33b]式中，R22具有與上述相同的意義。
作為氨基的保護(hù)基，可以適宜使用與上述R同樣的慣用保護(hù)基的任一個(gè)。
另外，B為CH，X為單鍵且R2為下式 表示的基的化合物[III]，是通過將通式[35]所示的化合物、其氨基保護(hù)體或它們的鹽類與通式[36]所示的化合物，在脫氧劑(例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機(jī)堿，氫化鈉及碳酸鉀等無機(jī)堿等)存在或不存在下反應(yīng)，以及視需要可將氨基的保護(hù)基通過一般方法脫保護(hù)而制備，
式中，R1具有與上述相同的意義， 式中，環(huán)式基Ar表示可具有取代基的亞芳基(亞苯基等)。
作為氨基的保護(hù)基，可以適宜使用與上述R同樣的慣用保護(hù)基的任一個(gè)。
另外，B為CH，X為單鍵且R2為下式 表示的可被取代的含氮雜環(huán)基的化合物[III]，是為由將通式[35]所示的化合物、其氨基保護(hù)體或它們的鹽類與通式[37]所示的化合物或其鹽，在脫氧劑(例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機(jī)堿，氫化鈉及碳酸鉀等無機(jī)堿等)存在或不存在下反應(yīng)，以及視需要可將氨基的保護(hù)基通過一般方法脫保護(hù)而制備， 式中，Z81及Z82表示的反應(yīng)性殘基。
作為氨基的保護(hù)基，可以適宜使用與上述R同樣的慣用保護(hù)基的任一個(gè)。
關(guān)于Z81及Z82的反應(yīng)性殘基，可以適宜使用與上述Z1同樣的慣用反應(yīng)性殘基。
另外，B為N且X為單鍵的化合物[III]，是通過通式[38]所表示的化合物，其氨基保護(hù)體或其鹽與通式[24]所示的化合物，在脫氧劑(例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機(jī)堿，氫化鈉及碳酸鉀等無機(jī)堿等)存在或不存在下反應(yīng)，以及視需要可將氨基的保護(hù)基通過一般方法脫保護(hù)而制備， 式中，R1具有與上述相同的意義，R2-Z4[24]式中，R2及Z4具有與上述相同的意義。
作為氨基的保護(hù)基，可以適宜使用與上述R同樣的慣用保護(hù)基的任一個(gè)。
另外，X為-COO-的化合物[III]，是通過將通式[39]所表示的化合物的胺基保護(hù)體或其鹽與通式[40]所表示的化合物，在脫氧劑(二甲胺吡啶等)存在或不存在下反應(yīng)，以及將氨基的保護(hù)基通過一般方法脫保護(hù)而制備， 式中，R1及B具有與上述相同的意義R2-COCl [40]
式中，R2具有與上述相同的意義。
作為氨基的保護(hù)基，可以適宜使用與上述R同樣的慣用保護(hù)基的任一個(gè)。
原料化合物[20]至[40]可通過己知方法或與后述參考例記載的方法同樣的方式制備。在B為CH的原料化合物[III]中，由于存在以環(huán)己烷環(huán)做為基準(zhǔn)平面的順式及反式異構(gòu)體化合物，所以通過依照個(gè)別的目標(biāo)物，使用原料環(huán)己烷化合物的適當(dāng)異構(gòu)體，可以得到原料化合物[III]的目標(biāo)異構(gòu)體。
或者，可在得到順式及反式異構(gòu)體的混合物的原料化合物[III]后，通過層析法分離出目標(biāo)異構(gòu)體。 式中，R、R1、Z1、A及B具有與上述相同的意義。
通式[IV]所示的化合物或其鹽，是通過將上述通式[II]所示的化合物與通式[41]所示的化合物或其鹽反應(yīng)，而得到通式[42]所示的化合物或其鹽，然后將其與通式[43]或通式[44]所示的化合物反應(yīng)而得。
化合物[II]與化合物[41]或其鹽的反應(yīng)，是在脫氧劑存在或不存在下，在適當(dāng)溶劑中或無溶劑下實(shí)施。作為溶劑，只要對(duì)反應(yīng)無不良影響的溶劑即可，例如適宜使用乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇，丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或它們的混合溶劑。本反應(yīng)是在0至120℃進(jìn)行，尤其適宜在室溫至80℃進(jìn)行。
作為脫氧劑，可以適宜使用無機(jī)堿(例如氫化鈉等氫化堿金屬，碳酸鈉及碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，甲醇鈉等堿金屬烷氧化物，鈉等堿金屬，氫氧化鈉及氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物等)，或有機(jī)堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)。
化合物[42]或其鹽與化合物[43]或[44]的反應(yīng)，是于脫氧劑存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢驘o溶劑下實(shí)施。
作為溶劑，只要對(duì)反應(yīng)無不良影響的溶劑皆可，例如可以適宜使用乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、水或它們的混合溶劑。本反應(yīng)是在0至120℃進(jìn)行，尤其適宜在室溫至80℃進(jìn)行。
作為脫氧劑，可以適宜使用無機(jī)堿(例如氫化鈉等氫化堿金屬)碳酸鈉及碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，甲醇鈉等堿金屬烷氧化物，鈉等堿金屬，氫氧化鈉及氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物等)，或有機(jī)堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)。(C法及D法中的原料化合物、化合物[VII]、化合物[XI]或化合物[XIII]，是分別通過將通式[50]、通式[51]或通式[52]所示的化合物與通式[53]所示的化合物，在還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下，用一般方法反應(yīng)，繼而將生成物與化合物[II]在脫氧劑(二異丙基乙胺等)存在下反應(yīng)后，用一般方法除去氨基的保護(hù)基而得， 式中，V10、V11及V12表示氨基的保護(hù)基，以及R1及R3具有與上述相同的意義， 式中，P及n具有與上述相同的意義。
作為氨基的保護(hù)基，可以適宜使用與上述R同樣的慣用保護(hù)基。
如上述方式制備的本發(fā)明化合物[I]或其原料化合物，可照原來的游離狀態(tài)或以其鹽類形式分離后精制。其鹽類可通過進(jìn)行常用的成鹽處理而制備。
分離精制可采用萃取、濃縮、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶及各種層析法等通常的化學(xué)操作適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。
另外，本發(fā)明化合物或其原料化合物可以消旋異構(gòu)體、光學(xué)活性體、非對(duì)映異構(gòu)體等光學(xué)異構(gòu)體的單獨(dú)或混合物形式存在。在立體化學(xué)上為純質(zhì)的異構(gòu)體，可使用在立體化學(xué)上為純的原料化合物而制備，或者以一般的消旋解析法將光學(xué)異構(gòu)體分離而達(dá)到。另外，非對(duì)映異構(gòu)體的混合物可通過一般方法，例如分段結(jié)晶或?qū)游龇ǖ扔枰苑蛛x。實(shí)施例以下通過實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，然而這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明。實(shí)施例1-1將(S)-1-溴乙?；?2-氰基吡咯烷(后述參考例1)100毫克及4-氨基-1-(2-嘧啶基)哌啶(參考例7-1)247毫克的乙腈-甲醇溶液，于室溫下攪拌15小時(shí)。將水加至反應(yīng)混合物中并用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物通過二醇柱層析法(溶劑0至10％甲醇-氯仿)精制，將其溶于乙酸乙酯0.5毫升-氯仿0.5毫升中，添加2N鹽酸-乙醚1.0毫升，繼而添加乙醚2毫升、然后濾取析出的沉淀物，以乙醚清洗，得到(S)-2-氰基-1-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氨基]乙酰吡咯烷·2鹽酸鹽(表1的實(shí)施例1-1)。實(shí)施例1-2至1-90以及1-92至1-109使用(S)-1-溴乙?；?2-氰基吡咯烷及對(duì)應(yīng)原料化合物，并以與上述實(shí)施例1-1同樣的方式處理，得到后述表1(實(shí)施例1-2至1-90及1-92至1-109)的化合物(但是實(shí)施例1-93的化合物是以實(shí)施例1-33的副產(chǎn)物而獲得)。
對(duì)應(yīng)原料化合物是通過與后述參考例同樣的方法或已知的方法，或?qū)⑺鼈兘M合的方法而得到。實(shí)施例1-91在反式-1，4-環(huán)己二胺300毫克及N，N-二異丙基乙胺457微升的乙腈5毫升的溶液中，添加(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷570毫克，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液用飽和食鹽水稀釋，以及用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥及減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析法(溶劑氯仿-甲醇(100∶0至95∶5))精制而得到油狀物。將其溶于0.5毫升氯仿，然后添加1N鹽酸-乙醚0.5毫升，繼而添加乙醚4毫升，將析出的沉淀用乙醚清洗，得到(S)-2-氰基-1-{反式-4-[(S)-(2-氰基-1-吡咯烷基)羰甲胺基]環(huán)己胺基}乙酰吡啶·2鹽酸鹽(表1的實(shí)施例1-91)307毫克。實(shí)施例2-1至2-9(1)將4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基環(huán)己酮(參考例6-1(3)項(xiàng)的化合物)600毫克，三乙酰氧基硼氫化鈉783毫克，嗎啉252毫克，乙酸159毫克及二氯乙烷6毫升的混合物，于室溫下攪拌16小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋后，以氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物通過硅凝膠柱層析法(溶劑氯仿-甲醇(20∶1)→氯仿-甲醇(10∶1)+1％氨水)精制，得到N-叔丁氧羰基-1-甲基-c-4-嗎啉化-r-1-環(huán)己胺及N-叔丁氧羰基-1-甲基-t-4-嗎啉化-r-1-環(huán)己胺的混合物(參考例8-54；脫保護(hù)前的化合物)600毫克。將該化合物220毫克在4N鹽酸/二噁烷2毫升及乙醇2毫升的混合液中，于室溫?cái)嚢?5小時(shí)，將N-叔丁氧羰基脫保護(hù)后，將反應(yīng)液濃縮而得到殘?jiān)?br>
(2)在上述(1)得到的化合物中，添加(S)-1-溴乙?；?2-氰基吡咯烷320毫克，三乙胺0.6毫升，乙腈3.5毫升及甲醇1毫升，然后于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋后，用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析法(溶劑氯仿-己烷(1∶1)→氯仿)精制，得到2種油狀物。
將低極性側(cè)的化合物用鹽酸處理，得到(S)-2-氰基-1-[1-甲基-C-t-4-嗎啉代-r-1-環(huán)己胺基]乙酰吡啶·2鹽酸鹽(表2實(shí)施例2-2)82毫克。
另外，與上述同樣，得到表2的實(shí)施例2-3至2-9的化合物。實(shí)施例3(1)在反式-4-氨基環(huán)己醇4.78克的乙腈-甲醇混合液(3/1)60毫升中，于冰冷下，加入(S)-1-溴乙?；?2-氰基吡咯烷3.00克，于室溫下攪拌14小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙胺1.93毫升，繼而于室溫加入二碳酸二叔丁酯的乙腈溶液16毫升，直接攪拌3小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑后，將水加至殘余物中，然后用碳酸氫鈉水溶液中和及用氯仿萃取，干燥后濃縮。將得到的殘余物通過硅凝膠柱層析精制，得到(S)-1-(N-叔丁氧羰基-反式-4-羥基-1-環(huán)己胺基)乙酰-2-氰基吡咯烷4.72克。
(2)在上述(1)得到的化合物150毫克及吡啶121微升的二氯甲烷2毫升的溶液中，于室溫添加三聚光氣84毫克，然后直接攪拌1小時(shí)。繼而添加嗎啉186微升的二氯甲烷溶液1毫升，于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用檸檬酸水溶液稀釋。用乙酸乙酯萃取，干燥及濃縮后，通過硅凝膠柱層析精制，得到(S)-1-[N-叔丁氧羰基-反式-4-(嗎啉代羰基氧基)環(huán)己胺基]乙酰-2-氰基吡咯烷174毫克。
(3)將上述(2)得到的化合物157毫克溶于三氟乙酸1.5毫升中及于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑減壓蒸餾除去后，在殘余物中添加碳酸氫鈉水溶液調(diào)成堿性，然后用氯仿萃取、干燥后濃縮。繼而，將殘余物通過層析(溶劑0至5％甲醇-氯仿)而精制，得到油狀物。將其溶于乙酸乙酯1毫升中，添加1N鹽酸-乙醚0.5毫升，繼而添加乙醚2毫升，將析出的沉淀用乙醚清洗后，得到(S)-2-氰基-1-[反式-4-(嗎啉羰氧基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷·鹽酸鹽(表3的實(shí)施例3)97毫克。實(shí)施例4-1(1)將后述參考例3(2)項(xiàng)得到的樹脂化合物500毫克及0.5M甲磺酸-二噁烷/二氯甲烷(1/9)的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。濾取樹脂，用二甲基甲酰胺，10％三乙胺-二氯甲烷，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，甲醇，四氫呋喃，甲醇及二氯甲烷清洗。將得到的樹脂與異氰酸芐酯277微升與二氯甲烷4毫升的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。濾取樹脂，用二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，甲醇，四氫呋喃，甲醇及二氯甲烷清洗后，減壓干燥得到樹脂。
(2)將上述(1)得到的樹脂與三氟乙酸4毫升的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。濾去樹脂后用二氯甲烷清洗，然后將濾液及洗液合并及濃縮。在殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)成堿性后，用氯仿萃取，并于干燥后濃縮。將得到的殘余物通過用二醇柱層析(溶劑0至5％甲醇-氯仿)精制，得到油狀物。將其溶于乙酸乙酯0.5毫升，添加1N鹽酸-乙醚0.5毫升，繼而添加乙醚2毫升，將析出的沉淀用乙醚清洗，得到(S)-2-氰基-1-[1-(芐胺羰基)哌啶-4-基氨基]乙酰吡咯烷·鹽酸鹽(表4的實(shí)施例4-1)。實(shí)施例4-2至4-5使用對(duì)應(yīng)原料化合物(異氰酸化合物)，以與實(shí)施例4-1同樣的方式，得到表4的實(shí)施例4-2至4-3的化合物。使用二羧酸的分子內(nèi)環(huán)狀酐(琥珀酸酐及戊二酸酐)代替異氰酸化合物做為原料化合物，并以與實(shí)施例4-1同樣的方式，得到表4的實(shí)施例4-4至4-5的化合物。實(shí)施例4-6至4-10除了用氯甲酸甲酯代替異氰酸芐酯做為原料化合物，并于三乙胺存在下進(jìn)行(1)項(xiàng)的反應(yīng)外，以與上述實(shí)施例4-1同樣的方式，得到表4的實(shí)施例4-6的化合物，另外，使用對(duì)應(yīng)原料化合物(氯化物)，以與上述同樣的方式，得到表4的實(shí)施例4-7至4-10的化合物。實(shí)施例4-11將參考例3(2)項(xiàng)得到的樹脂化合物500毫克及0.5M甲磺酸-二噁烷/二氯甲烷(1/9)的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。濾取樹脂，用二甲基甲酰胺，10％三乙胺-二氯甲烷，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，甲醇，四氫呋喃，甲醇及二氯甲烷清洗。將得到的樹脂與2-喹啉羧酸177毫克，1-羥基苯并三唑138毫克，鄰苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽387毫克，N-甲基嗎啉224毫升及二甲基甲酰胺4毫升的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。濾取樹脂，用二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，甲醇，四氫呋喃，甲醇及二氯甲烷清洗后，減壓干燥，得到樹脂。該樹脂用與實(shí)施例4-1的(2)項(xiàng)同樣的以三氟乙酸處理，得到(S)-2-氰基-1-[1-(2-喹啉羰基)哌啶-4-基氨基]乙酰吡咯烷·2鹽酸鹽(表4的實(shí)施例4-11)136毫克。實(shí)施例4-12至4-19使用對(duì)應(yīng)原料化合物(羧酸化合物)，以與實(shí)施例4-11同樣的方式處理，得到表4的實(shí)施例4-12至4-19的化合物。實(shí)施例5-1至5-12用參考例4得到的樹脂化合物代替參考例3(2)項(xiàng)的樹脂化合物，以與實(shí)施例4-1至4-10同樣的方式處理，得到表5的實(shí)施例5-1至5-12的化合物。實(shí)施例5-13至5-36用參考例4得到的樹脂化合物代替參考例3(2)項(xiàng)的樹脂化合物，以與實(shí)施例4-11同樣的方式處理，得到表5的實(shí)施例5-13至5-30的化合物。另外，使用參考例5(5)項(xiàng)得到的樹脂化合物，以同樣方式得到表5的實(shí)施例5-31至5-36的化合物。實(shí)施例5-37至5-39將參考例5(5)項(xiàng)得到的樹脂化合物(1.01毫摩爾/克)500毫克及0.5M甲磺酸-二噁烷/二氯甲烷(1/9)的混合物于室溫振搖30分鐘。濾取樹脂，用二氯甲烷，10％三乙胺-二氯甲烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，四氫呋喃、甲醇、四氫呋喃，甲醇及二甲基乙酰胺清洗。將得到的樹脂與2-氯-5-溴嘧啶293毫克及三乙胺211微升的混合物于55℃振搖16小時(shí)。濾取樹脂，用二甲基甲酰胺，二氯甲烷，10％三乙胺-二氯甲烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，四氫呋喃，甲醇，四氫呋喃，甲醇及二氯甲烷清洗。將得到的全量樹脂用三氟乙酸處理，得到(S)-1-[反式-4-(5-溴嘧啶-2-基氨甲基)環(huán)己胺基]乙酰基-2-氰基吡咯烷·鹽酸鹽(表5的實(shí)施例5-37)61毫克。
另外，使用對(duì)應(yīng)原料化合物，以同樣方式得到表5的實(shí)施例5-38至5-39的化合物。實(shí)施例6-1 (1)將反式-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)環(huán)己胺(后述參考例5的(3)項(xiàng))519毫克，2，4，6-三甲氧基苯甲醛446毫克，三乙酰氧基硼氫化鈉608毫克與二氯甲烷11毫升的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋后，用氯仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用二醇柱層析(溶劑0至20％甲醇-氯仿)精制。將所得化合物(969毫克)(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷641毫克，二異丙基乙胺791微升與二甲基乙酰胺8毫升的混合物于50℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用水稀釋后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用二醇柱層析(溶劑50至0％己烷-氯仿)精制，得到(S)-2-氰基-1-[N-(2，4，6-三甲氧苯甲基)-反式-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷834毫克。
(2)將上述(1)得到的化合物818毫克與0.5M甲磺酸-二噁烷/二氯甲烷(1/9)20毫升的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋后，用氯仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鈉干燥，及減壓蒸餾除去溶劑，得到(S)-2-氰基-1-[N-(2，4，6-三甲氧苯甲基)-反式-4-(胺甲基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷647毫克。
(3)將上述(2)得到的化合物155毫克，2，5-二氯嘧啶104毫克，三乙胺146微升，四氫呋喃1毫升及二甲基甲酰胺1毫升的混合物于60℃攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)液用水稀釋后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用二醇柱層析(溶劑0至20％甲醇(33％己烷-氯仿))精制，得到(S)-2-氰基-1-[N-(2，4，6-三甲氧苯甲基)-反式-4-(5-氯嘧啶-2-基胺甲基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷104毫克。
(4)將上述(3)得到的化合物90毫克與三氟乙酸4毫升的混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將三氟乙酸減壓蒸餾除去后，在殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑，將殘余物用二醇柱層析(溶劑40至0％己烷-氯仿))精制，將得到的化合物溶于0.5毫升氯仿中，加入1N鹽酸-乙醚0.5毫升，繼而加入乙醚2毫升，然后用乙醚清洗析出的沉淀，得到(S)-1-[反式-4-(5-氯嘧啶-2-基胺甲基)環(huán)己胺基]乙?；?2-氰基吡咯烷·2鹽酸鹽(表6的實(shí)施例6-1)22毫克。實(shí)施例6-2至6-4使用上述實(shí)施例6-1(2)項(xiàng)所得的化合物及對(duì)應(yīng)原料化合物，以與實(shí)施例6-1的(3)至(4)項(xiàng)同樣的方式，得到表6的實(shí)施例6-2至6-4的化合物。實(shí)施例7-1至7-10用(R)-3-氯乙?；?4-氰基噻唑烷(后述參考例2的化合物)代替(S)-1-溴乙?；?2-氰基吡咯烷，以與上述實(shí)施例1同樣的方式處理，得到表7的實(shí)施例7-1至7-10的化合物。實(shí)施例8-1至8-8除了用(R)-3-氯乙酰基-4-氰基噻唑烷代替(S)-1-溴乙?；?2-氰基吡咯烷的外，以與上述實(shí)施例6-1(1)至(2)項(xiàng)同樣的方式處理，得到(R)-4-氰基-3-[N-(2，4，6-三甲氧苯甲基)-反式-4-氨甲基環(huán)己胺基]乙酰噻唑烷。使用該化合物及對(duì)應(yīng)原料化合物，以與實(shí)施例6-1(3)至(4)項(xiàng)同樣的方式，得到表8的實(shí)施例8-1至8-8的化合物。(但是在實(shí)施例8-7及8-8中，在對(duì)應(yīng)于實(shí)施例6-1(3)項(xiàng)的步驟中，是使用原料化合物及羧酸化合物，于1-羥基苯并三唑及1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺存在下進(jìn)行反應(yīng))參考例1依照文獻(xiàn)(WO98/19998)記載的方法，通過將L-脯氨酰胺(市售品)與溴乙?；寤锓磻?yīng)后進(jìn)行脫水反應(yīng)，得到(S)-1-溴乙?；?2-氰基吡咯烷。參考例2依照文獻(xiàn)(AShworth等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，第6卷，2745至2748頁，1996年)記載的方法，合成L-硫代脯氨酰胺鹽酸鹽。于得到的L-硫脯氨酰胺鹽酸鹽5.00克及三乙胺8.67毫升的二氯甲烷150毫升溶液中，于冰冷下添加氯乙酰基氯化物2.36毫升，并在同溫下攪拌1小時(shí)。于反應(yīng)液中添加吡啶4.8毫升及三氟乙酸酐8.4毫升，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液用10％鹽酸水溶液及水清洗，以無水硫酸鎂干燥，過濾及減壓濃縮后，將殘余物從乙醚中結(jié)晶，得到為黃褐色結(jié)晶的(R)-3-氯乙酰基-4-氰基噻唑烷4.82克。參考例3 樹脂化合物(1) 參考例(3)Boc叔丁氧羰基樹脂化合物(2)Q聚苯乙烯殘基(1)將樹脂((4-甲?；?3，5-二甲氧基苯氧基)甲基聚苯乙烯)[通過Cecile Pegurier等人的方法(Bioorg.Med.Chem.第8卷，163至171頁，2000年)而合成的]14.5克(1.40毫摩爾/克)，4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶7.85克，三乙酰氧基硼氫化鈉10.71克及二氯甲烷180毫升的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。濾取樹脂，通過用二氯甲烷，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，10％三乙胺-二氯甲烷，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，甲醇，四氫呋喃及甲醇清洗后減壓干燥，得到上圖所示的樹脂化合物(1)16.83克(1.17毫摩爾/克)。
(2)將上述(1)得到的樹脂化合物16.73克，(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷8.50克，二異丙基乙胺6.82毫升及二甲基甲酰胺80毫升的混合物于50℃攪拌18小時(shí)。濾取樹脂，通過用二甲基甲酰胺，10％三乙胺-二氯甲烷，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，甲醇，四氫呋喃及甲醇清洗后減壓干燥，得到上圖所示的樹脂化合物(2)19.14克(1.02毫摩爾/克)。參考例4 參考例4Boc叔丁氧羰基Q聚苯乙烯殘基在1，4-反式-環(huán)己二胺30.00克及2N鹽酸131毫升的乙醇250毫升溶液中，于冰冷下經(jīng)4小時(shí)滴入二碳酸二(叔丁酯)52.13克的乙醇150毫升溶液。將反應(yīng)液攪拌20小時(shí)，濃縮后，用檸檬酸水溶液稀釋，用氯仿清洗，以及用氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性。通過氯仿萃取，干燥及濃縮，得到N-叔丁氧羰基-反式-1，4-環(huán)己二胺22.33克。使用該化合物及樹脂((4-甲酰基-3，5-二甲氧苯氧基)甲基聚苯乙烯)，與上述參考例3的(1)至(2)項(xiàng)同樣的方式進(jìn)行處理，得到上圖所示的樹脂化合物。參考例5 樹脂化合物(4)Boc叔丁氧羰基參考例(5)Q聚苯乙烯殘基樹脂化合物(5)
(1)將反式-4-胺甲基環(huán)己烷羧酸10.0克，二碳酸二叔丁酯14.6克及碳酸氫鈉11.2克的二噁烷-水(1∶1)200毫升溶液于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入10％NaOH水溶液50毫升及乙醚300毫升，分離有機(jī)相后，將水相用10％HCl水溶液調(diào)成酸性，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用異丙醚清洗，得到反式-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)環(huán)己烷羧酸15.3克。
(2)將上述(1)得到的化合物5.15克，二苯基磷酰胺6.05克及三乙胺3.1毫升的甲苯100毫升溶液加熱回流3小時(shí)后，添加芐醇2.3毫升，然后再加熱回流一夜。將冷卻后的反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物用硅凝膠快速柱層析(溶劑乙酸乙酯-氯仿(1∶20))精制，從己烷中結(jié)晶，得到N-芐氧羰基-反式-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)環(huán)己胺5.32克。
(3)將上述(2)項(xiàng)得到的化合物5.19克及10％鈀/碳的乙醇200毫升溶液于1氣壓的氫氣氛下攪拌6小時(shí)。濾除催化劑用乙醇清洗，然后將濾液及洗液合并。減壓蒸餾除去溶劑后，通過將殘余物用硅凝膠柱層析(溶劑氯仿-甲醇-濃氨水(50∶10∶1)精制，并從異丙醚-己烷混合溶液中結(jié)晶，得到反式-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)環(huán)己胺2.55克。
(4)將上述(3)得到的化合物(2.54克)，樹脂(4-甲?；?3.5-二甲氧苯氧基)甲基聚苯乙烯)(1.43毫摩爾/克)4.15克，三乙酰氧基硼氫化鈉3.24公充及二氯甲烷80毫升的混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。濾取樹脂，用二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，10％三乙胺-二氯甲烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，二甲基甲酰胺，甲醇，四氫呋哺，甲醇，四氫呋喃及甲醇清洗后，通過減壓干燥，得到上圖所示的樹脂化合物(4)5.19克(1.14毫摩爾/克)。
(5)將上述(4)得到的樹脂(1.14毫摩爾/克)5.12克，(S)-1-溴乙?；?2-氰基吡咯烷2.53克，二異丙基乙胺2.03毫升以及二甲基甲酰胺50毫升的混合物于50℃攪拌18小時(shí)。濾取樹脂，用二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，二甲基甲酰胺，甲醇，四氫呋喃、甲醇，四氫呋喃及甲醇清洗后，通過減壓干燥，得到上圖所示的樹脂化合物(5)5.78克(1.01毫摩爾/克)。參考例6-1 (1)依照文獻(xiàn)(JP83-118577)記載的方法，使1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-8-羧酸甲酯，于LDA(二異丙酰胺化鋰)存在下與碘甲烷反應(yīng)，得到8-甲基-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-8-羧酸甲酯(上圖的化合物(1))。
(原料化合物，是使用依照Rosemmund等人的文獻(xiàn)(Chem.Ber.，1975年，108卷，1871至1895頁)及Black等人的文獻(xiàn)(Synthesis，1981年，第829頁)記載的方法合成)。
(2)將上述(1)得到的化合物3.80克，氫氧化鈉3.55克，甲醇16毫升及水25毫升的混合物加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)液冰冷之，用2N鹽酸及10％檸檬酸水溶液調(diào)成pH 5，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鈉干燥，然后通過減壓蒸餾除去溶劑，得到8-甲基-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-8-羧酸(上圖的化合物(2))3.46克。
(3)將上述(2)得到的化合物16.19克，二苯基磷酰胺24.51克，三乙胺9.00克及甲苯160毫升的混合物加熱回流2.5小時(shí)。將反應(yīng)液用冰冷卻并以飽和碳酸氫鈉水溶液，水及飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。于所得化合物的二甲基乙酰胺100毫升溶液中，于冰冷卻下徐徐加入叔丁醇鉀9.55克，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，濾取析出的結(jié)晶，水洗及干燥。將對(duì)甲苯磺酸水合物30.87克的水溶液100毫升加至所得化合物的四氫呋喃100毫升溶液中，然后于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鈉干燥，然后于減壓下蒸餾除去溶劑，得到4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基環(huán)己酮(上圖的化合物(3))10.41克。
(4)將上述(3)得到的化合物10.41克，三乙酰氧基硼氫化鈉11.01克，芐胺5.10毫升及二氯甲烷150毫升的混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鈉干燥，然后于減壓下蒸餾除去溶劑。在所得化合物的甲醇溶液15毫升中，添加對(duì)甲苯磺酸水合物3.32克，繼而添加乙醚160毫升，濾取析出物，用乙醚清洗及干燥后，得到N-芐基-t-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-r-1-環(huán)己胺·對(duì)甲苯磺酸鹽(上圖的化合物(4))7.49克。
(5)將上述(4)得到的化合物16.63克，10％鈀/碳5.0克及甲醇400毫升的混合物在氫氣氛(1氣壓)下攪拌24小時(shí)。濾去10％鈀/碳及將濾液濃縮。將得到的殘余物溶于10％氫氧化鈉水溶液50毫升與乙醚300毫升的混合物中，將乙醚層用水及飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鈉干燥及減壓蒸餾除去溶劑，得到t-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-r-1-環(huán)己胺(上圖的化合物(5))6.87克。
(6)將上述(4)的步驟的濾液用氫氧化鈉水溶液處理及用氯仿萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鈉干燥及減壓蒸餾除去溶劑。通過將殘余物用NH-硅凝膠柱層析(溶劑己烷-乙酸乙酯(30∶1→3∶1)精制，得到N-芐基-c-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-r-1-環(huán)己胺。繼而將其用與上述(5)同樣的方式處理，得到c-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-r-1-環(huán)己胺(上圖的化合物(6))。參考例6-2除了將參考例6-1的(1)項(xiàng)步驟中的碘甲烷用芐氧甲基氯化物代替之外，以與參考例6-1的(1)至(5)項(xiàng)或(6)項(xiàng)同樣的方式，得到t-4-叔丁氧羰基氨基-4-羥甲基-r-1-環(huán)己胺或c-4-叔丁氧羰基氨基-4-羥甲基-r-1-環(huán)己胺。
另外，除了將參考例6-1的(1)項(xiàng)步驟中的碘甲烷用甲氧甲基氯代替之外，以與參考例6-1的(1)至(5)項(xiàng)或(6)項(xiàng)同樣的方式，得到t-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧甲基-r-1-環(huán)己胺或c-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧甲基-r-1-環(huán)己胺。參考例6-3(1)使用N-叔丁氧羰基-4-乙氧基羰基哌啶[依照(Gilligan等人的文獻(xiàn)(J.Med.Chem.，第37卷，第364至370頁，1994年)記載的方法合成)及甲氧基甲基氯化物，以與參考例6-1的(1)項(xiàng)同樣的方式處理，得到N-叔丁氧羰基-4-羰基-4-甲氧甲基哌啶。
除了使用該化合物，以及用芐醇代替叔丁醇鉀之外，以與參考例6-1的(3)同樣的方式處理，得到N-叔丁氧羰基-4-芐氧羰基氨基-4-甲氧基甲基哌啶。
(2)將上述(1)得到的化合物9.4克，10％鈀/碳1.9克及甲醇190毫升的混合物于氫氣氛下(1氣壓)攪拌2小時(shí)。通過濾去10％鈀/碳及將濾液濃縮，可以得到4-氨基-N-叔丁氧羰基-4-甲氧基甲基哌啶6.02克。
接下來，將該化合物用酸處理而除去保護(hù)基(叔丁氧羰基)，而得到4-氨基-4-甲氧甲基哌啶。參考例6-4將N-叔丁氧羰基-4-芐氧羰基氨基-4-甲氧甲基哌啶(參考例6-3的(1)項(xiàng)得到的化合物)3.78克及濃鹽酸38毫升的混合物回流3日。將反應(yīng)混合物濃縮后，殘余物通過四氫呋喃清洗，得到4-氨基-4-羥甲基哌啶·2鹽酸鹽2.8克。參考例7-1至7-7(1)在4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶16克及N-乙氧甲酰基酞酰亞胺17.5克溶于四氫呋喃200毫升的溶液中，于冰冷卻下添加三乙胺16.7毫升，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)混合物中添加水及用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水清洗，然后用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物懸浮于乙醚-己烷中，通過濾取結(jié)晶，而得到2-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)異二氫吲哚-1，3-二酮25.7克。
將該化合物25.5克的15％鹽酸-乙醇170毫升懸浮液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾析出物，得到2-(4-哌啶基)異二氫吲哚-1，3-二酮·鹽酸鹽16.0克。
(2)在上述(1)得到的化合物1.57克及2-氯嘧啶644毫克的四氫呋喃15毫升-N，N-二甲基乙酰胺3毫升的溶液中，添加三乙胺3.13毫升、并于50℃攪拌12小時(shí)。冷卻后，在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物懸浮于乙醚-己烷中，然后濾取結(jié)晶，得到2-[1-(2-嘧啶基)-4-哌啶基]異二氫吲哚-1，3-二酮1.50克(收率87％)。
接下來在該化合物800毫克的乙醇15毫升懸浮液中，添加肼·水合物0.25毫升，并回流2小時(shí)。冷卻后濾除不溶物，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用NH-硅凝膠快速柱層析(溶劑氯仿-甲醇(500∶1))精制，得到4-氨基-1-(2-嘧啶基)哌啶(表9的參考例7-1)417毫克。
另外，使用對(duì)應(yīng)原料化合物，以與上述同樣的方式，得到表9的參考例7-2至7-7的化合物。參考例8-1至8-7將4-氨基-4-甲基哌啶(用US5821240記載的方法合成)260毫克，2-氯嘧啶237毫克及碳酸鉀858毫克的乙醇2毫升懸浮液于50℃攪掙12小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水中，用氯仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水清洗及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅凝膠快速柱層析(溶劑氯仿-甲醇-氨水(300∶10∶1))精制，得到4-氨基-4-甲基-N-(2-嘧啶基)哌啶(表9的參考例8-1)259毫克。
另外，使用對(duì)應(yīng)原料化合物，以與上述同樣的方式，得到表9的參考例8-2至8-7的化合物。參考例8-8至8-21使用4-氨基-4-甲氧甲基哌啶(參考例6-3(2))及對(duì)應(yīng)原料化合物，以與上述參考例8-1同樣的方式處理，得到表9的參考例8-8至8-15的化合物。
另外，使用4-氨基-4-羥甲基哌啶·2鹽酸鹽(參考例6-4)及對(duì)應(yīng)原料化合物，以同樣的方式處理，得到表9的參考例8-16至8-21的化合物。參考例8-22至8-23在t-4-叔丁氧羰基氨基-4-羥甲基-r-1-環(huán)己胺(參考例6-2)1.00克及N-乙氧甲?；啺?97毫克的四氫呋喃15毫升的懸浮液中，添加三乙胺0.86毫升，然后于50℃咖熱5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鈉干燥，通過減壓蒸餾除去溶劑，得到N-叔丁氧羰基-1-羥甲基-t-4-酞酰亞胺-r-1-環(huán)己胺1.47克。在該化合物1.44克的二噁烷10毫升的溶液中，加入4N鹽酸/二噁烷10毫升，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，然后濾取結(jié)晶。將得到的結(jié)晶用乙醚清洗，得到1-羥甲基-t-4-酞酰亞胺-r-1-環(huán)己胺(表9的參考例8-22)1.03克。
另外，與上述同樣地得到表9的參考例8-23的化合物。參考例8-24(1)將N-叔丁氧羰基-反式-1，4-環(huán)己二胺500毫克，2-溴甲基安息香酸乙酯623毫克及三乙胺354毫克的甲苯15毫升-氯仿1.5毫升的溶液于100℃加熱5小時(shí)。冷卻后，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅凝膠快速柱層析精制，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(1-酮基-2-二氫吲哚基)環(huán)己胺400毫克。
(2)在上述(1)得到的化合物380毫克的二噁烷10毫升的溶液中，添加4N HCl/二噁烷10毫升，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮后，將殘余物用乙醚濕磨，得到反式-4-(1-酮基-2-異二氫吲哚基)環(huán)己胺·鹽酸鹽(表9的參考例8-24)298毫克。參考例8-25至8-31將N-叔丁氧羰基-反式-1，4-環(huán)己二胺500毫克及3-硝基酞酸酐540毫克的氯仿15毫升的溶液回流1小時(shí)。冷卻后，加入羰基二咪唑756毫克，然后于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水清洗后，用無水硫酸鈉干燥及減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物通過硅凝膠快速柱層析精制，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(1，3-二酮基-4-硝基-2-異哚啉基)環(huán)己胺900毫克。
在該化合物885毫克的二噁烷10毫升的懸浮液中，添加4N HCl二噁烷溶液10毫升，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過將反應(yīng)液濃縮，并將殘余物用乙醚濕磨，得到反式-4-(1，3-二酮基-4-硝基-2-異哚啉基)環(huán)己胺·鹽酸鹽(表9的參考例8-25)700毫克。
另外，使用對(duì)應(yīng)原料化合物，以同樣方式得到表9的參考例8-26至8-31的化合物。參考例8-32在氯化偏苯三酸酐1.5克及甲醇0.303毫升的二氯甲烷20毫升溶液中，于冰冷卻下加入三乙胺1.49毫升，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，通過減壓蒸餾除去溶劑，得到4-甲氧羰基酞酸酐1.81克。用該化合物代替3-硝基酞酸酐作為原料，以與上述參考例8-25同樣的方式得到反式-4-(1，3-二酮基-5-甲氧羰基-2-異二氫吲哚基)環(huán)己胺鹽酸鹽(表9的參考例8-32)。參考例8-33至8-34在氯化偏苯三酸酐1.0克的二氯甲烷10毫升的溶液中，于冰冷卻下加入吡咯烷354毫克及三乙胺577毫克，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，通過減壓蒸餾除去溶劑，得到4-(1-吡咯烷基)羰基酞酸酐1.09克。用該化合物代替3-硝基酞酸酐作為原料，以與上述參考例8-25同樣的方式處理，得到反式-4-[1，3-二酮基-5-(1-吡咯烷基)羰基-2-異二氫吲哚基]環(huán)己胺鹽酸鹽(表9的參考例8-33)。
另外，以上述同樣的方式，得到表9的參考例8-34的化合物。參考例8-35(1)在反式-(4-芐氧羰基氨基)環(huán)己烷-1-羧酸15.00克懸浮于二氯甲烷150毫升的懸浮液中，添加亞硫酰氯5.92毫升并加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，進(jìn)行添加二氯甲烷及減壓濃縮的操作二次，得到反式-4-(芐氧羰基氨基)環(huán)己烷羧酸氯化物。
(2)將上述(1)得到的化合物溶于二氯甲烷70毫升而得溶液，于冰冷卻下滴加濃氨水60毫升-水120毫升的水溶液。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，濾取析出的沉淀，用水、2-丙醇及異丙醚清洗后，得到反式-4-(芐氧羰基氨基)-1-環(huán)己烷羧酰胺14.17克。
(3)在上述(2)得到的化合物7.00克的乙腈140毫升懸浮液中添加亞硫酰氯5.54毫升，并加熱回流30分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮后，添加乙腈，再于減壓濃縮所得殘余固體中添加二異丙醚，通過濾取而得到反式-4-(芐氧羰基氨基)-1-環(huán)己烷甲腈6.14克。
(4)在上述(3)項(xiàng)得到的化合物1.20克懸浮于乙醇24毫升的懸浮液中，于冰-食鹽冷卻下通入氯化氫氣體，直至原料化合物暫時(shí)溶解并再度析出沉淀為止。將該反應(yīng)液于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后減壓濃縮，在得到的殘余物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取二次。將萃取液用無水硫酸鈉干燥，通過減壓濃縮得到反式-4-(芐氧羰基氨基)環(huán)己烷-1-亞胺酸乙酯0.93克。
(5)在上述(4)得到的化合物929毫克溶于乙醇6毫升-水1毫升的溶液中，添加氯化銨163毫克并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，進(jìn)行添加甲苯及減壓濃縮的操作二次。在得到的殘余固體中添加乙醇0.3毫升-乙醚20毫升，通過濾取得到反式-4-(芐氧羰基氨基)-1-環(huán)己烷甲脒·鹽酸鹽859毫克。
(6)將上述(5)得到的化合物(500毫克)作為起始物質(zhì)，依照Schmidt等人的方法(Schmidi.H，W.et al.，J.Hetrocycl.Chem.，24卷，1305頁，1987年)，與乙氧基亞乙基丙二腈反應(yīng)，得到反式-1-(芐氧羰基氨基)-4-(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)環(huán)己烷(186毫克)。
(7)在上述(6)得到的化合物174毫克懸浮于乙腈7毫升的懸浮液中，于冰冷卻下添加碘化三甲硅烷282微升并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中添加冰水，用氯仿清洗后，在水層中加入碳酸鉀并使的飽和，然后用氯仿萃取3次。將萃取液用無水硫酸鈉干燥，通過減壓濃縮，得到反式-4-(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)環(huán)己胺(表9的參考例8-35)105毫克。參考例8-36以反式-4-(芐氧羰基氨基)-1-環(huán)己烷甲脒·鹽酸鹽(參考例8-35(5)的化合物)(348毫克)作為起始物質(zhì)，依照Libman等人的方法(J.Cliem.Soc.，2305頁，1952年)與乙酰基丙酮反應(yīng)，得到反式-1-芐氧羰基氨基-4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)環(huán)己烷(220毫克)。將該化合物(205毫克)以與參考例8-35的(7)同樣的方式用碘化三甲基硅烷處理，得到反式-4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)環(huán)己胺(表9的參考例8-36)129毫克。參考例8-37至8-39將N-叔丁氧羰基-反式-1，4-環(huán)己二胺500毫克，1，4-二氯丁烷326毫克，碳酸鉀805毫克，碘化鈉70毫克及乙醇-水(8毫升-2毫升)的混合物于90℃攪拌12日。在反應(yīng)液中加入水，然后用氯仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。得到的殘余物通過硅凝膠快速柱層析(溶劑氯仿-甲醇-氨水＝100/5/0.5至100/10/0.5)而精制，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(1-吡咯烷基)環(huán)己胺453毫克。
通過將該化合物在酸性條件下脫保護(hù)處理而得到反式-4-(1-吡咯烷基)環(huán)己胺(表9的參考例8-37)。
另外，以與上述同樣的方式，得到表9的參考例8-38至8-39的化合物。參考例8-40將反式-4-(叔丁氧羰基氨基)環(huán)己烷羧酸10克，2-氯-3-氨基吡啶7.93克，1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽10.2克，4-二甲胺基吡啶65克及N，N-二甲基甲酰胺180毫升的混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。在該反應(yīng)液中添加碳酸氫鈉水溶液調(diào)成堿性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到反式-4-叔丁氧羰基氨基-N-(2-氯-3-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺。參考例8-41將反式-4-叔丁氧羰基氨基-N-(2-氯-3-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺(參考例8-40)500毫克)，2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3-二硫-2，4-二磷烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物858毫克及四氫呋喃10毫升的混合物于60℃攪拌18小時(shí)。濾除不溶物后，將濾液減壓濃縮。得到的殘余物通過硅凝膠快速柱層析(溶劑氯仿-甲醇50∶1)精制。
將得到的粗結(jié)晶懸浮于乙醇5毫升中，加入4N-鹽酸乙醇溶液10毫升并加熱回流1.5小時(shí)。將乙醇減壓蒸餾除去后，將殘余物溶于水中，并用乙醚清洗。在水層中加入碳酸鉀并調(diào)成堿性后，用氯仿萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥后，通過減壓蒸餾除去溶劑，得到反式-4-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)環(huán)己胺(表9的參考例8-41)195毫克。參考例8-42將反式-4-(芐氧羰基氨基)環(huán)己烷羧酸及2-氨基酚以與上述參考例8-40同樣的方式處理，得到反式-4-芐氧羰基氨基-N-(2-羥苯基)環(huán)己烷羧酰胺。
將該化合物300毫克，對(duì)-甲苯磺酸吡啶鎓286毫克，甲醇6毫升及1，2-二氯甲烷6毫升的混合物加熱回流48小時(shí)。在該反應(yīng)液中加入水及乙酸乙酯并分離有機(jī)層。將萃取液用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅凝膠快速柱層析(溶劑氯仿)精制。
將該化合物150毫克，10％鈀/碳30毫克及甲醇7.5毫升的混合物于氫氣氣氛(1氣壓)中及室溫下攪拌2小時(shí)。濾去催化劑，通過濃縮濾液而得到反式-4-(苯并[d][1，3]噁唑-2-基)環(huán)己胺(表9的參考例8-42)63毫克。參考例8-43(1)將硼氫化鈉0.74克懸浮于四氫呋喃35毫升中，于冰冷下在其中加入三氟化硼二乙基配位化合物。于冰冷下將其攪拌30分鐘后，于冰冷下添加反式-4-(芐氧羰基氨基)環(huán)己烷羧酸3.60克溶于四氫呋喃90毫升的溶液。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)液加至冰水中，并用氯仿萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗，及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物懸浮于二異丙醚中，通過濾取得到N-芐氧羰基-反式-4-(羥甲基)環(huán)己胺。
(2)在上述(1)得到的化合物1.95克及二甲基亞砜1.45克的二氯甲烷35毫升溶液中，于-78℃添加草酰氯0.81毫升。于-45℃攪拌2小時(shí)后，冷卻至-78℃，然后添加三乙胺5.62克的二氯甲烷5毫升溶液，升溫至室溫后攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用水，鹽酸水溶液及飽和食鹽水清洗，及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘余物通過用硅凝膠層析(溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝4∶1)精制而得到反式-4-(芐氧羰基氨基)環(huán)己烷甲醛。
(3)在亞硫酰氯512微升的二氯甲烷4毫升溶液中，于冰冷下滴入吡啶568微升的二氯甲烷4毫升的溶液，繼而添加上述(2)得到的化合物1.53克。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入2-氨基芐胺715毫克，繼而添加乙酸鈉961毫克的水15毫升的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓蒸餾除去二氯甲烷。在殘留混合物中添加10％氫氧化鈉水溶液以調(diào)成堿性。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，用氯仿萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗，及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物以及2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌2.66克及甲苯75毫升的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，用10％-氫氧化鈉水溶液，水及飽和食鹽水依次清洗，及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅凝膠快速柱層析(溶劑氯仿)精制。再度將得到的殘余物懸浮于異丙醚-己烷的混合溶劑中，并濾取析出的沉淀。
將該化合物362毫克溶于乙腈7毫升中，于冰冷下滴入三甲基硅烷碘化物427微升，并于室溫?cái)嚢?5分鐘。在反應(yīng)混合物中添加甲醇及水后，用氯仿清洗。在水層中添加碳酸鉀調(diào)成堿性后，用氯仿萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到反式-4-(喹唑啉-2-基)環(huán)己胺(表9的參考例8-43)220毫克。參考例8-44將反式-4-(芐氧羰基氨基)環(huán)己烷羧酸及3-(氨甲基羰基)吡啶以與上述參考例8-40同樣的方式處理，得到反式-4-芐氧羰基氨基-N-(3-吡啶羰甲基)環(huán)己烷羧酰胺。
將該化合物600毫克、氧氯化磷283微升及N，N-二甲基甲酰胺9毫升的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水中，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)成堿性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗，及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物懸浮于乙醚中，然后濾取析出的沉淀。
將該化合物350毫克，10％鈀/碳70毫克及甲醇17.5毫升的混合物于氫氣氣氛(1氣壓)中及室溫下攪拌20小時(shí)。濾去催化劑，將濾液濃縮，得到反式-4-[5-(3-吡啶基)-1，3-噁唑-2-基]環(huán)己胺(表9的參考例8-44)211毫克。參考例8-45至8-56將4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基環(huán)己酮(參考例6-1的化合物(3))及對(duì)應(yīng)原料化合物(胺化合物)，于三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)使的反應(yīng)后，進(jìn)行酸處理以除去保護(hù)基(叔丁氧羰基)，可以得到表9的參考例8-45至8-56的化合物。參考例8-57至8-59將t-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-r-1-環(huán)己胺(上述參考例6-1的(5)項(xiàng)得到的化合物)300毫克溶于四氫呋哺2毫升與福馬林溶液0.5毫升的混合溶劑中，然后在其中添加三乙酰氧基硼氫化鈉418毫克以及于室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，加入10％氫氧化鈉水溶液，然后用氯仿萃取及用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，殘余物通過硅凝膠柱層析(溶劑氯仿-甲醇-氨水(50∶1∶0.1→10∶1∶0.1)而精制。
將該化合物在4N鹽酸-二噁烷2毫升及乙醇2毫升中攪拌8小時(shí)后，將反應(yīng)液濃縮，加入10％氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，而得到t-4-二甲胺基-1-甲基-r-1-環(huán)己胺(表9的參考例8-57)55毫克。
另外，以同樣方式得到表9的參考例8-58至8-59的化合物。參考例9-1至9-3在三聚光氣1.04克的二氯甲烷10毫升的溶液中，于冰冷卻下加入N-乙氧羰基哌嗪1.59克及三乙胺1.4毫升的二氯甲烷10毫升的溶液，并將其攪拌15分鐘。
在其中于冰冷下添加4-叔丁氧羰基氨基哌啶1.00克及三乙胺0.77毫升的二氯甲烷10毫升的溶液，然后于室溫?cái)嚢枵埂⒎磻?yīng)液加至冰水中，然后用氯仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水清洗，及用硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅凝膠快速柱層析(溶劑∶乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)而精制，得到4-叔丁氧羰基氨基-1-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基)羰基哌啶0.94克。
將該化合物0.60克溶于二氯甲烷6毫升中，加入三氟乙酸2毫升并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑減壓蒸餾除去，殘余物通過NH硅凝膠快速柱層析(溶劑∶氯仿-甲醇＝100∶1)而精制，得到4-氨基-1-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基)羰基哌啶(表10的參考例9-1)0.42克。
另外，使用4-叔丁氧羰基氨基哌啶及對(duì)應(yīng)原料化合物，以與上述同樣的方式處理，得到表10的參考例9-2至9-3的化合物。參考例9-4至9-5(1)在氫氧化鉀水溶液(4克KOH/10毫升水)及乙醚27毫升的懸浮液中，于冰冷下滴入N-亞硝基甲基脲。滴加結(jié)束后，分取反應(yīng)液的乙醚層，加入氫氧化鉀，然后置于冰箱3小時(shí)。在該重氮甲烷的乙醚溶液中，徐徐加入反式-4-(芐氧羰基氨基)環(huán)己烷羧酸氯化物(參考例8-35(1)得到的化合物)2.00克，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，通過乙醚清洗，得到N-芐氧羰基-反式-4-(重氮乙?；?環(huán)己胺1.63克。
(2)在上述(1)得到的化合物800毫克懸浮于二噁烷8毫升的懸浮液中，加入嗎啉及硝酸銀的水溶液(100毫克/1毫升)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，繼而于60℃攪拌30分鐘。使反應(yīng)液返回室溫后，加入水，并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水依次清洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。將得到的殘余物懸浮于乙醚中，然后濾取析出的沉淀，得到N-芐氧羰基-反式-4-(嗎啉羰甲基)環(huán)己胺741毫克。
將該化合物(350毫克)及10％鈀/碳70毫克懸浮于甲醇4毫升的懸浮液于氫氣氛下，于室溫及常壓攪拌3小時(shí)。濾去催化劑，將濾液濃縮，得到反式-4-(嗎啉羰甲基)環(huán)己胺(表10的參考例9-4)。
(3)在上述(1)得到的化合物1.00克的二氯甲烷10毫升的溶液中，于冰冷下加入1N鹽酸乙醚溶液10毫升，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，得到N-芐氧羰基-反式-4-(氯乙酰基)環(huán)己胺。
將該化合物(400毫克)嗎啉1.12克及二氯甲烷6毫升的混合溶液于室溫?cái)嚢枰灰?。在反?yīng)液中加入水并用氯仿萃取。萃取液依序用水及飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。將得到的殘余物懸浮于乙醚中，濾取析出的沉淀，得到N-芐氧羰基-反式-4-(嗎啉甲基羰基)環(huán)己胺417毫克。
將該化合物及10％鈀/碳72毫克懸浮于甲醇4毫升的懸浮液于氫氣氛下，于室溫及常壓攪拌1小時(shí)。濾去催化劑，將濾液濃縮，得到-反式-4-(嗎啉甲基羰基)環(huán)己胺(表10的參考例9-5)。參考例9-5至9-7依照文獻(xiàn)(Johnston et al.，J.Med.Chem，1971年，14卷，第600至614頁)記載的方法，合成反式-4-氨基環(huán)己烷羧酸乙酯·鹽酸鹽(參考例9-6)及順式-4-氨基環(huán)己烷羧酸乙酯·鹽酸鹽(參考例9-7)。參考例9-8至9-12在反式-4-(叔丁氧羰基氨基)環(huán)己醇1.0克及芐基溴化物873毫克的四氫呋喃6毫升的溶液中，徐徐加入60％氫化鈉204毫克，并進(jìn)而加入二甲基亞砜0.5毫升后，于70℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水中，并用氯仿萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅凝膠柱層析(溶劑∶己烷-乙酸乙酯(4∶1))精制，將得到的粉未結(jié)晶懸浮于乙酸乙酯-己烷混合溶液中并濾取的而得到反式-1-叔丁氧羰基氨基-4-(芐氧基)環(huán)己烷。
在該化合物的乙醇懸浮液中加入2N鹽酸-二噁烷溶液，于室溫?cái)嚢?8小時(shí)并脫保護(hù)而得到反式-4-(芐氧基)環(huán)己胺·鹽酸鹽(參考例9-8)。
另外，使用對(duì)應(yīng)原料化合物，以與上述同樣的方式，得到表10的參考例9-9至9-12的化合物。參考例9-13將N-叔丁氧羰基-反式-4-(2-丙烯-1-基氧基)環(huán)己胺(參考例9-11的化合物)204毫克溶于甲醇1.0毫升中。加入10％鈀/碳44毫克，于常壓的氫氣氛下，于室溫?cái)嚢?日。濾去催化劑后，蒸餾除去溶劑，在殘余物中加入10％氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取，及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到反式-4-(丙氧基)環(huán)己胺(表10的參考例9-13)102毫克。參考例9-14至9-29(1)將硼氫化鈉9.33克懸浮于四氫呋喃200毫升中，于冰冷下在其中加入三氟化硼二乙基配位化合物。于冰冷下將其攪拌30分鐘后，于冰冷下添加反式-4-(叔丁氧羰基氨基)環(huán)己烷羧酸40克的四氫呋喃150毫升的溶液。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)液加至冰水中，并用氯仿萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗，及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘余物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到N-叔丁氧羰基-反式-(羥甲基)環(huán)己胺20克。
(2)使用上述(1)得到的化合物及對(duì)應(yīng)原料化合物，以與參考例9-8同樣的方式，得到表10的參考例9-14至9-29的化合物。參考例9-30至9-33(1)在反式-4-(叔丁氧羰基氨基)環(huán)己醇5.00克的二氯甲烷懸浮液中，于0℃添加三乙胺4.86毫升及甲磺酰氯3.09克并攪拌10分鐘。在反應(yīng)液中添加水及用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水，飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水清洗，及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物懸浮于乙酸乙酯-異丙醚混合溶劑中，通過濾取而得到反式-4-叔丁氧羰基氨基環(huán)己基甲磺酸酯6.19克。
(2)在2-硫醇基吡啶-5-甲腈的二甲基甲酰胺10毫升的溶液中，于冰冷卻下添加60％氫化鈉0.818克，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在其中加入上述(1)得到的化合物2.00克，于室溫?cái)嚢枵购笥?0℃攪拌8小時(shí)，放冷使回到室溫。在反應(yīng)液中加入水及乙酸乙酯，分離有機(jī)層，將萃取液用氫氧化鈉水溶液，水及飽和食鹽水依次清洗及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅凝膠快速柱層析(溶劑乙酸乙酯-己烷(1∶6))精制，得到順式-1-叔丁氧羰基氨基-4-(5-氰基-2-吡啶硫基)環(huán)己烷0.977克。
將該化合物0.977克溶于氯仿，加入4N-鹽酸二噁烷溶液4毫升，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加入少量甲醇使目的物結(jié)晶后，將溶劑濃縮至干。將殘余物懸浮于甲醇二異丙醚的混合溶劑中，通過濾取，得到順式-4-(5-氰基-2-吡啶硫基)環(huán)己胺(表10的參考例9-30)0.787克。
另外，使用對(duì)應(yīng)原料化合物，以與上述同樣的方式得到表10的參考例9-31至9-33的化合物。參考例10-1
(1)在將5-硝基異二氫吲哚42.8克加至碳酸鉀水溶液(碳酸鉀108克，水200毫升)而得的懸浮液中，于0℃經(jīng)1小時(shí)滴加氯乙酰氯化物31.2毫升的乙酸乙酯200毫升的溶液。于0℃再攪拌們45鐘后，濾取析出物。將得到的固體在乙酸乙酯中進(jìn)行活性碳處理后，通過重結(jié)晶，得到2-氯乙?；?5-硝基異二氫吲哚。
(2)將含上述(1)中得到的化合物1.21克，N-叔丁氧羰基-反式-1，4-環(huán)己二胺1.07克及碳酸鉀1.39克的N，N-二甲基甲酰胺10毫升于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)液注入水中及濾取析出的固體，水洗及干燥后，用硅凝膠柱層析(溶劑氯仿-甲醇＝98∶2至95∶5)而精制，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-[(5-硝基-2-異二氫吲哚基)羰甲胺基]環(huán)己胺。將該化合物284毫克溶于三氟乙酸3毫升以及于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物用10％氫氧化鈉調(diào)成堿性后，用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥及減壓濃縮，得到反式-4-[(5-硝基-2-異二氫吲哚基)羰甲胺基]環(huán)己胺(表11的參考例(10-1)。參考例10-2至10-13將N-叔丁氧羰基-反式-1，4-環(huán)己二胺1克，3-吡啶羧酸632毫克，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺1.07克及1-羥基苯并三唑757毫克的N，N-二甲基甲酰胺10毫升的溶液于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水清洗及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用乙醚清洗，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(3-吡啶羰基氨基)環(huán)己胺。將該化合物1.27克及15％鹽酸-乙醇溶液13毫升的混合物于50℃攪拌2小時(shí)。冷卻后，濾出析出物、用乙醚清洗，得到反式-4-(3-吡啶羰基氨基)環(huán)己胺·2鹽酸鹽(表11的參考例10-2)1.12克。
另外，使用對(duì)應(yīng)原料化合物，以同樣的方式得到表11的參考例10-3至10-4的化合物。
另外，使用t-或c-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-r-1-環(huán)己胺(參考例6-1(5)或(6)的化合物)及對(duì)應(yīng)原料化合物，以同樣的方式，得到表11的參考例10-5至10-10的化合物(生成的鹽酸鹽可用碳酸鉀水溶液處理，而做成游離體)。
另外，使用t-或c-4-叔丁氧羰基氨基-4-羥甲基-r-1-環(huán)己胺(參考例6-2)及對(duì)應(yīng)原料化合物，以同樣的方式，得到表11的參考例10-11至10-13的化合物(生成的鹽酸鹽可用碳酸鉀水溶液處理，而做成游離體)。參考例10-14至10-17(1)在4-(叔丁氧羰基氨基)環(huán)己酮16.93克及N-甲基芐胺10.55毫升的二氯甲烷160毫升的溶液中，于冰冷卻下加入三乙酰氧基硼氫化鈉19.08克并于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)液用碳酸氫鈉水溶液稀釋，及用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水清洗及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物懸浮于己烷中并濾取。將該母液濃縮。殘余物用NH-硅膠層析(溶劑己烷-乙酸乙酯(97∶3至83∶17))而精制，然后通過將殘余物懸浮于己烷中及濾取，以及與先前濾取者合并，得到N’-芐基-N-叔丁氧羰基-N’-甲基-反式-1，4-環(huán)己二胺13.55克。
將該化合物13.53克及氫氧化鈀-羰2.00克懸浮于甲醇的懸浮液，在常壓及室溫下進(jìn)行催化氫化5小時(shí)。濾去催化劑及將濾液減壓濃縮，得到N-叔丁氧羰基-N’-甲基-反式-1，4-環(huán)己二胺9.93克。
(2)將上述(1)得到的化合物500毫克，2-吡嗪羧酸326毫克，1-羥基苯并三唑355毫克，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽997毫克，N-甲基嗎啉578微升及N，N-二甲基甲酰胺11毫升的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，繼而加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液，水及飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去溶劑。
將得到的殘余物懸浮于二異丙醚，通過濾取而得N-叔丁氧羰基-N’-甲基-N’-(2-吡嗪羰基)-反式-1，4-環(huán)己二胺。
接下來，將該化合物420毫克溶于二噁烷6毫升中，添加4N鹽酸-二噁烷5毫升并于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將反應(yīng)液用乙醚稀釋，濾取析出的沉淀，通過乙醚清洗而得到粉未。將所得粉未溶于水的水溶液用碳酸鉀飽和及用氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到N-甲基-N-(2-吡嗪羰基)-反式-1，4-環(huán)己二胺(表11的參考例10-14)。
另外，使用在(1)中得到的化合物及對(duì)應(yīng)原料化合物(羧酸化合物)，以與上述同樣的方式得到表11的參考例10-15至10-17的化合物。參考例10-18至10-20在N-叔丁氧羰基-N’-甲基-反式-1，4-環(huán)己二胺(參考例10-14的(1))500毫克及三乙胺763微升的二氯甲烷溶液中，添加甲磺酰氯化物254微升，以及于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液，水及飽和食鹽水清洗，及用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物懸浮于二異丙醚，通過濾取而得N-叔丁氧羰基-N’-甲基-N’-甲磺?；?反式-1，4-環(huán)己二胺。繼而，將該化合物用鹽酸處理，得到N-甲基-N-甲磺酰基-反式-1，4-環(huán)己二胺(表11的參考例10-18)。
另外，使用對(duì)應(yīng)原料化合物(氯化物)，以與上述同樣的方式，得到表11的參考例10-19至10-20的化合物。
在以下的表1至表11中，是示上述實(shí)施例及參考例的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式及物性值等(表中，“Me”表示甲基，另外表中MS·APCI(m/z)表示質(zhì)量分析值(大氣壓化學(xué)離子化質(zhì)譜))。表1 表1(續(xù)) 表1(續(xù)) 表1(續(xù)) 表1(續(xù)) 表1(續(xù)) 表1(續(xù)) 表1(續(xù)) 表1(續(xù)) 表1(續(xù)) 表1(續(xù)) 表1(續(xù)) 表2 表3 表4 表4(續(xù)) 表5 表5(續(xù)) 表5(續(xù)) 表5(續(xù)) 表6 表7 表8 表9 表9(續(xù)) 表9(續(xù)) 表9(續(xù)) 表9(續(xù)) 表9(續(xù)) 表10 表10(續(xù)) 表10(續(xù)) 表11 表11(續(xù))
權(quán)利要求
1.一種通式[I]所示的脂肪族含氮五員環(huán)化合物或其藥理上許可的鹽類 式中A表示-CH2-或-S-；B表示CH或N；R1表示H、低碳烷基、羥基低碳烷基或低碳烷氧基低碳烷基；X表示單鍵、-CO-、-Alk-CO-、-COCH2-、-Alk-O-、-O-CH2-、-SO2-、-S-、-COO-、-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-、-CON(R3)CH2-、-Alk-CON(R3)CH2-、-COCH2N(R3)-、-SO2N(R3)-或-NHCH2-，在上述X的各定義中，右端的鍵表示與B結(jié)合的鍵，R3表示氫原子或低碳烷基，及Alk表示低碳亞烷基；R2表示選自(1)，(2)及(3)的基(1)可被取代的環(huán)式基，該環(huán)式基部分為(i)單環(huán)或雙環(huán)烴基，或(ii)單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基；(2)由選自取代或未取代的低碳烷基的1至2個(gè)相同或相異的取代基取代的氨基；以及(3)低碳烷基、羧基低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、由低碳烷氧基取代的低碳烷基、苯氧基、由苯氧基取代的低碳烷基或苯基低碳烯基；但X為單鍵時(shí)，R2為選自上述(1)及(2)的基，另外，X為-CO-之時(shí)，B為N。
2.一種通式[I-e]所示的脂肪族含氮五員環(huán)化合物或其藥理上許可的鹽類 式中A表示-CH2-或-S-；B表示CH或N；R1表示H、低碳烷基、羥基低碳烷基或低碳烷氧基低碳烷基；X表示單鍵、-CO-、-Alk-CO-、-COCH2-、-Alk-O-、-O-CH2-、-SO2-、-S-、-COO-、-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-、-CON(R3)CH2-、-Alk-CON(R3)CH2-、-COCH2N(R3)-、-SO2N(R3)-或-NHCH2-，在上述X的各定義中，右端的鍵表示與B結(jié)合的鍵，R23表示氫原子或低碳烷基，及Alk表示低碳亞烷基；R2表示選自(1)及(2)的基(1)可被取代的環(huán)式基，該環(huán)式基部分為(i)單環(huán)或雙環(huán)烴基，或(ii)單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基；(2)由選自取代或未取代的低碳烷基的1至2個(gè)相同或相異的取代基取代的氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R2為選自以下(1)，(2)及(3)的基(1)可具有選自以下A組取代基的1至3個(gè)相同或相異的取代基的環(huán)式基，該環(huán)式基部分為(i)單環(huán)或雙環(huán)烴基，或(ii)單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基；(2)由1至2個(gè)相同或相異的選自“可由選自氰基、低碳烷氧基、苯基及含氮單環(huán)式6員芳香族雜環(huán)基的取代基取代的低碳烷基”的取代基取代的氨基；(3)低碳烷基、羧基低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、被低碳烷氧基取代的低碳烷基、苯氧基、由苯氧基取代的低碳烷基或苯基低碳烯基；A組取代基鹵素原子、氰基、硝基、氨基、酮基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷酰基、低碳烷氧羰基、低碳烷氧羰基氨基、低碳環(huán)烷酰基、鹵代低碳烷基、鹵代低碳烷基羰基、被含氮單環(huán)式5至6員脂肪族雜環(huán)基取代的羰基、含氮單環(huán)6員芳香族雜環(huán)基、單環(huán)芳基、由單環(huán)芳基取代的芳基低碳烷羰氨基、低碳烷硫基及氨基磺?；?。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R2為可被取代的環(huán)式基，且該環(huán)式基部分為選自以下(i)，(ii)及(iii)的基(i)碳數(shù)3至7的單環(huán)烴基，(ii)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至2個(gè)雜原子的單環(huán)雜環(huán)基，及(iii)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出的1至3個(gè)雜原子，且由2個(gè)5至7員環(huán)稠合而成的雙環(huán)雜環(huán)基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，R2為可具有1至3個(gè)相同或相異的取代基的環(huán)式基，該環(huán)式基部分為選自下列的基者苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧雜環(huán)戊烷基、硫雜環(huán)戊烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、四氫吡啶基、二氫噠嗪基、全氫氮雜、全氫硫氮雜，二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基、色滿基、異色滿基及萘啶基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)式基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2為可具有取代基的環(huán)式基，該環(huán)式基部分為選自下列的基苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異二氫吲哚基、二氫吲哚基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、異吲哚基及吲哚基，以及它們的一部分或全部為飽和的環(huán)式基等。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2為可具有取代基的環(huán)式基，該環(huán)式基部分為選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基及噻唑并吡啶基的基。
8.根據(jù)權(quán)利要求3至7項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2為可具有選自下述A’組取代基的1至3個(gè)相同或相異取代基的環(huán)式基，該環(huán)式基部分為選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基及噻唑并吡啶基的基；A’組取代基為酮基、低碳烷酰基、低碳環(huán)烷酰基、低碳烷氧羰基及由含氮脂肪族雜環(huán)基取代的羰基。
9.根據(jù)權(quán)利要求2至8項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，B為CH，X為單鍵，R2為下式 表示的(1)可由取代的單環(huán)或雙環(huán)含氮雜環(huán)基，或(2)由選自取代或未取代的低碳烷基的1至2個(gè)取代基取代的氨基。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中B為CH，X為單鍵，A為-CH2-及R1為氫原子或低碳烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，B為CH，X為單鍵，A為-CH2-及R1為氫原子或低碳烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，B為CH，X為單鍵，A為-CH2-及R1為氫原子或低碳烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，B為CH，X為單鍵，A為-CH2-及R1為氫原子或低碳烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，B為CH，X為單鍵，A為-CH2-及R1為氫原子或低碳烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中，B為CH，X為單鍵，A為-CH2-及R1為氫原子或低碳烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中，B為CH，X為單鍵，A為-CH2-及R1為氫原子或低碳烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，B為CH，X為單鍵，A為-CH2-及R1為氫原子或低碳烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，B為CH，X為單鍵，A為-S-及R1為氫原子或低碳烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理上許可的鹽，其中，B為CH，且具有下述部分結(jié)構(gòu)
20.一種選自下述組的化合物或其藥理上許可的鹽(S)-2-氰基-1-[t-4-(4-乙?；?1-哌嗪基)-1-甲基-r-1-環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1，3-二酮基-2-異二氫吲哚基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；(S)-2-氰基-1-[反式-4-嗎啉并環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷；以及(S)-2-氰基-1-[反式-4-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)環(huán)己胺基]乙酰吡咯烷。
21.一種制備通式[I]所示的脂肪族含氮五員環(huán)化合物或其藥理上許可的鹽類的方法，其特征在于，使通式(II)所示的化合物與通式[III]所示的化合物或其鹽反應(yīng)，并根據(jù)需要將其生成物制備為藥理上許可的鹽， 式中R1、R2、A及B具有與下述者相同的意義， 式中，A表示-CH2-或-S-，以及Z1表示反應(yīng)性殘基， 式中A表示-CH2-或-S-；B表示CH或N；R1表示H、低碳烷基、羥基低碳烷基或低碳烷氧基低碳烷基；X表示單鍵、-CO-、-Alk-CO-、-COCH2-、-Alk-O-、-O-CH2-、-SO2-、-S-、-COO-、-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-、-CON(R3)CH2-、-Alk-CON(R3)CH2-、-COCH2N(R3)-、-SO2N(R3)-或-NHCH2-，在上述X的各定義中，右端記載的鍵表示與B結(jié)合的鍵，R3表示氫原子或低碳烷基，及Alk表示低碳亞烷基；R2表示選自(1)，(2)及(3)的基(1)可被取代的環(huán)式基，該環(huán)式基部分為(i)單環(huán)或雙環(huán)烴基，或(ii)單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基；(2)由選自取代或未取代的低碳烷基的1至2個(gè)相同或相異的取代基取代的氨基；以及(3)低碳烷基、羧基低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、由低碳烷氧基取代的低碳烷基、苯氧基、由苯氧基取代的低碳烷基或苯基低碳烯基；但X為單鍵時(shí)，R2為選自上述(1)及(2)的基，另外，X為-CO-時(shí)，B為N。
22.一種抑制二肽基肽酶IV活性的方法，是使用權(quán)利要求1至20項(xiàng)中任一所述的化合物
23.一種疾病的治療或預(yù)防方法，是對(duì)患者給藥有效量的權(quán)利要求1至20項(xiàng)中任一所述的化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的疾病的治療或預(yù)防方法，其中，疾病是預(yù)估通過抑制二肽基肽酶IV活性而可改善病態(tài)的疾病。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的疾病的治療或預(yù)防方法，其中，該疾病為糖尿病。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的疾病的治療或預(yù)防方法，其中，該疾病為2型糖尿病。
27.一種權(quán)利要求1至20項(xiàng)中任一所述的化合物的用途，是作為二肽基肽酶IV的抑制劑。
28.一種權(quán)利要求1至20項(xiàng)中任一所述的化合物的用途，是作為醫(yī)藥活性成分。
29.一種權(quán)利要求1至20項(xiàng)中任一所述的化合物的用途，是作為醫(yī)藥的制備。
30.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的用途，其中，該醫(yī)藥為通過抑制二肽基肽酶IV后預(yù)期可改善病態(tài)的疾病的治療或預(yù)防用醫(yī)藥。
31.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的的用途，其中，該醫(yī)藥為糖尿病的治療或預(yù)防用醫(yī)藥。
32.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的用途，其中，該醫(yī)藥為2型糖尿病的治療或預(yù)防用醫(yī)藥。
33.一種醫(yī)藥組合物，是含有權(quán)利要求1至20項(xiàng)中任一所述的化合物做為有效成分。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的醫(yī)藥組合物，是二肽基肽酶IV抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明是提供式[I]表示的脂肪族含氮五員環(huán)化合物或其藥理上許可的鹽式中A表示－CH
文檔編號(hào)C07D207/40GK1468216SQ01816674
公開日2004年1月14日 申請(qǐng)日期2001年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月6日
發(fā)明者安田公助, 森本啟氏, 河南三郎, 彥田匡毅, 松本健, 荒川健司, 司, 毅, 氏, 郎 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社