專利名稱：碳－碳雙鍵的氫化方法
技術領域：
本發明涉及溫和的催化氫化方法和利用該氫化步驟制備生物素的方法。
在現有的合成生物素方法中，包含雙鍵的中間體在硫代戊環(thiolane)環上被氫化。該雙鍵的選擇氫化通常利用金屬催化進行。該反應通常在有機溶劑中進行。
因此，歐洲專利EP-B-0 273 270描述了合成生物素的方法，其中氫化按照反應式I進行。在此使用的溶劑優選為異丙醇。 式I在這些通式中，R1是苯乙基基團，R2是氫、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、芐基、乙酯基、叔丁酯基、芐酯基、苯酯基、對甲氧芐基、甲氧基甲基、吡喃基、苯磺酰基、對甲苯磺酰基、甲磺酰基、二苯基氧膦基、二乙氧基氧膦基、三甲基甲硅烷基或者丁基二甲基甲硅烷基，和R3選自H和C1-4-烷基。
其他申請描述了改變的氫化條件例如，歐洲專利申請EP-A-0 633263描述了利用可溶的Pd催化劑，優選二氯雙(芐腈)鈀或者乙酸鈀，在包含水和至少一種醇的溶劑混合物中進行的氫化。在日本專利申請JP-A-07330776描述的方法中，利用乙酸鈀在異丙醇中進行氫化。在利用這類可溶性催化劑時，從產品分離催化劑通常是困難的，并且在每種情況下需要另外的步驟。歐洲專利申請EP-A-0 780 392涉及從反應混合物分離這類可溶性催化劑的問題。有人建議在反應完成時加入聚合物絮凝劑，其從溶液中沉淀出催化劑，然后濾去該沉淀。
盡管有這些各種已知的用于進行氫化的變化方法，仍然不斷需要能簡單地實施、廉價和快速、并且能夠較好地結合到其他合成步驟過程中的可選擇的氫化法。該方法必須保證高選擇性和高轉化率。
尤其有利的是連續反應步驟能夠在相同溶劑中進行。這樣對于中間體的提純和干燥步驟，就不需要復雜的溶劑變化。
在合成生物素情況下，這是指希望能夠在形成噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-亞基戊酸的介質中進行氫化。
在常規合成生物素的方法中-例如在國際專利申請WO 95/26965中描述的-噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-亞基戊酸在質子溶劑、通常含水萃取溶液中形成。然而，該中間體是不溶于純水中的，因此水似乎不適合作為進一步反應的溶劑。
現在已經令人驚奇地發現，適當設置pH，可以在這種質子溶劑中直接進行氫化。
因此，本發明的第一主題是催化氫化化合物中至少一個C-C雙鍵的方法，該化合物包含至少一個在堿性條件下能夠轉化為鹽的官能團，其中所述氫化在質子溶劑中于pH＞7下進行。
按照本發明，所述雙鍵優選位于噻唑環系上。對于本發明的目的，噻唑環系指包含一個或多個優選稠合的環的環系，其包含至少一個氮雜原子和至少一個硫雜原子。所述環在此可以是飽和的或者不飽和的。
所述被氫化的至少一個雙鍵可以是在所述環系中的一個或多個雙鍵和/或直接靠近所述體系的環的一個或多個雙鍵。
對于本發明的目的，術語在堿性條件下能夠轉化為鹽的至少一個官能團指在選擇的氫化條件下為帶電形式的基團。羧基或者羥基官能團是優選的，按照本發明尤其優選的是存在至少一個羧基官能團。按照本發明，在堿性條件下能夠轉化為鹽的官能團，或者直接地或者通過一個或多個側鏈鍵接到噻唑環系。
如果通過所述氫化形成新的手性中心，該方法優選以使氫化對映選擇性地進行的方式進行。本領域技術人員對于相應地選擇氫化條件、特別是催化劑、壓力和溫度，使氫化對映選擇性地進行是不困難的。
在本發明方法優選的變化方案中，噻唑環系是硫代戊環環系，其中術語硫代戊環環系(四氫噻吩衍生物)指包含至少一個取代或未取代的硫代戊環的環系，所述硫代戊環優選鍵接到、優選稠合到至少一個另外的環。對于本發明的目的，包含雙鍵的含硫的環戊烷環系也清楚地稱為硫代戊環環系。
在該方法優選的實施方案中，硫代戊環環系存在于通式I的化合物中 其中基團R1和R2是保護基，X是O或者S，和R選自基團C1-20-羥烷基、C1-20-羧基烷基和這類羥基或者羧基烷基的酯。
通式I中的保護基R1和R2優選選自乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、芐基、苯乙基、乙酯基、叔丁酯基、芐酯基、苯酯基、對甲氧芐基、甲氧基甲基、吡喃基、苯磺酰基、對甲苯磺酰基、甲磺酰基、二苯基氧膦基、二乙氧基氧膦基、三甲基甲硅烷基、三氟乙酰基、甲酯基、烯丙基酯基、三氟苯基和丁基二甲基甲硅烷基，其中R1和R2優選相同和尤其優選是芐基或者苯乙基基團。
適當的溶劑是質子溶劑，特別是本領域技術人員已知的常規質子溶劑，例如水、低級醇例如甲醇、乙醇和異丙醇和伯和仲胺和這類質子溶劑的混合物，尤其優選使用的溶劑是水。
按照本發明，氫化于pH＞7下進行和優選于pH＜10下進行。同樣優選的是在反應介質中將pH設定在8至9的范圍、特別是在8.5至8.9的范圍，已經證明尤其有利的是將pH設定為約8.7。
在此pH優選用弱堿設定，例如碳酸鈉或者碳酸鉀，相應的在該弱堿性范圍起作用的緩沖系統，或者堿金屬或者堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉溶液或者氫氧化鉀溶液。然而，在此也可以使用本領域技術人員所熟知的其他堿。
用于氫化的適當的催化劑是所有通用的均相和非均相催化劑，使用的催化劑尤其優選是至少一種貴金屬，優選選自元素Pt、Pd和Rh，或者過渡金屬例如Mo、W、Cr，但是尤其是Fe、Co和Ni，或者單獨地或者以混合物的形式。該催化劑或者催化劑混合物在此也可以在載體例如活性炭、氧化鋁或者硅藻土上使用。該金屬在此也可以以阮內化合物例如阮內鎳形式使用。如果催化在均相工藝中進行，優選使用的催化劑是一種或多種所述金屬的配合化合物，例如Wilkinson催化劑[氯三(三苯基膦)銠]。在本發明的優選變化方案中，使用了非均相催化劑，對于本發明方法使用的催化劑尤其優選的是Pd，優選負載于活性炭載體上，例如在C上負載5％重量的Pd。
該氫化通常于20-150℃范圍的溫度進行，優選于70至120℃的范圍和尤其優選于大約100℃下進行。該氫化還有利地于1至200巴、優選1至10巴和尤其優選大約3到5巴的氫壓下進行。
本發明方法另外的優點是易于從氫化溶液分離氫化產品。在本發明方法優選的變化方案中，氫化產品通過pH變化進行分離。在此將pH設定在1至7的范圍、優選大約6。所述pH變化可以優選地通過添加有機酸或者無機酸、優選鹽酸來實現。在pH變化已經發生之后，本發明這些變化方案中的產品優選用有機溶劑萃取。適合的有機溶劑是酯例如尤其是乙酸乙酯和乙酸丁酯，醚例如特別是乙醚、MTB醚甲基四氫呋喃和四氫呋喃、酮例如特別是乙基·丙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、脂肪族烴例如特別是戊烷、己烷和庚烷、芳香族烴例如苯、甲苯和二甲苯以及其異構體混合物，其中二甲苯是尤其優選使用的。
所述方法尤其優選用作生物素、尤其是(+)-生物素制備中的中間步驟。因此尤其優選的是，通式I中的基團X是氧原子和通式I中的基團R是丁酸基團，其可以是酯化形式。
因此，本發明另外的主題是用于制備生物素的方法，其中使用本發明的氫化方法。
生物素的化學合成是文獻中已知的，并且可以例如如歐洲專利EP-B-0 273 270所描述進行。起始于其他起始原料(例如L-半胱氨酸或者L-胱氨酸，參見DE-A-36 13 245)的改變的合成方法和路線也是本領域技術人員已知的，并且因此本領域技術人員可以毫無困難地在本身已知的生物素合成方法中，用本發明氫化法替換其中的氫化步驟。
尤其優選的是，噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-亞基戊酸在所述氫化進行之前進行所述反應步驟的相同質子溶劑中進行氫化。如前所述，在用于制備生物素的慣用方法中，在氫化之前進行的反應步驟是用水提純噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-亞基戊酸。在本發明的這一實施方案中，水因此是尤其優選的溶劑。
以下詳細描述本發明方法的優選的變化形式當在合成生物素中進行本發明的氫化時，優選首先將對氮原子進行保護的噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-亞基戊酸溶于水中。這尤其優選通過用弱堿例如氫氧化鈉水溶液堿化來進行。優選將pH設定在8-9范圍內、尤其是8.5-8.9范圍內，已經證明將pH設定為8.7是尤其有利的。
隨后加入金屬催化劑、優選負載在碳載體上的鈀(例如5％Pd/C)。優選加入基于起始物料的量為20-30％重量、尤其優選25％重量的催化劑。
該氫化于20-150℃、優選70到120℃范圍的溫度和尤其優選在大約60℃的溫度和1至200巴、優選1至10巴和尤其優選大約3到5巴的氫壓下進行。
氫化產品優選通過pH變化進行分離，其中優選用鹽酸將pH設定為大約6。在pH變化已經發生之后，本發明這一變化中的產品優選用有機溶劑、優選二甲苯進行萃取。
以下描述本發明的優選變化方案的性能的實施例。
實施例1(3aS，6aR)六氫2-氧代-1，3-二芐基噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-基戊酸將100g的(3aS，6aR)六氫2-氧代-1，3-二芐基噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-亞基戊酸(通式I)于40℃溶于340ml水中，其中用氫氧化鈉水溶液設置pH為8.7。向該溶液加入25％重量的5％Pd/C。隨后將該混合物于3巴的H2壓力和100℃下氫化，直到完成氫吸收。冷卻以后濾去催化劑。用鹽酸設置pH＝6.0和用300ml二甲苯萃取。隨后用100ml二甲苯再次萃取水相。合并有機相，蒸發掉溶劑，留下96g的(3aS，6aR)-六氫-2-氧代-1，3-二芐基噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-基戊酸(通式II)，其為淺黃色油狀物。
產率理論量的95.5％表征光譜數據符合文獻值。
權利要求
1.用于催化氫化化合物中至少一個C-C雙鍵的方法，該化合物包含至少一個在堿性條件下能夠轉化為鹽的官能團，其特征在于所述氫化在質子溶劑中于pH＞7下進行。
2.權利要求1的方法，其特征在于所述氫化對映選擇性地進行，和所述雙鍵優選位于噻唑環系上。
3.權利要求1和2至少一項的方法，其特征在于所述噻唑環系是硫代戊環環系。
4.權利要求3的方法，其特征在于所述硫代戊環環系存在于通式I的化合物中 其中基團R1和R2是保護基，X是O或者S，和R選自基團C1-20-羥烷基、C1-20-羧基烷基和這類羥基或者羧基烷基的酯。
5.權利要求1到4至少一項的氫化雙鍵的方法，其特征在于使用的溶劑是水。
6.權利要求1到5至少一項的氫化雙鍵的方法，其特征在于在所述反應介質中將pH設定在8到9范圍內、尤其是在8.5到8.9范圍內和尤其優選為大約8.7。
7.權利要求1到6至少一項的氫化雙鍵的方法，其特征在于所述pH用弱堿設定，例如碳酸鈉或者碳酸鉀，或者相應的在所述弱堿性的范圍內起作用的緩沖體系，或者堿金屬或者堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉溶液或者氫氧化鉀溶液。
8.權利要求1到7至少一項的氫化雙鍵的方法，其特征在于通式I中的R1和R2選自乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、芐基、苯乙基、乙酯基、叔丁酯基、芐酯基、苯酯基、對甲氧芐基、甲氧基甲基、吡喃基、苯磺酰基、對甲苯磺酰基、甲磺酰基、二苯基氧膦基、二乙氧基氧膦基、三甲基甲硅烷基、三氟乙酰基、甲酯基、烯丙基酯基、三氟苯基和丁基二甲基甲硅烷基，其中R1和R2優選相同和尤其優選是芐基或者苯乙基基團。
9.權利要求1到8至少一項的氫化雙鍵的方法，其特征在于使用的催化劑是貴金屬，優選選自元素Pt、Pd和Rh，或者過渡金屬例如Mo、W、Cr，但是尤其是Fe、Co和Ni，或者單獨地或者以混合物和/或負載于載體上的形式使用，所述載體是例如活性炭、氧化鋁或者硅藻土，尤其優選使用Pd、優選負載于活性炭載體上。
10.權利要求1到9至少一項的氫化雙鍵的方法，其特征在于所述氫化于20-150℃、優選70到120℃范圍的溫度和尤其優選在大約100℃的溫度下進行。
11.權利要求1到10至少一項的氫化雙鍵的方法，其特征在于所述氫化于1到200巴、優選1到10巴和尤其優選大約3到5巴的氫壓下進行。
12.權利要求1到11至少一項的氫化雙鍵的方法，其特征在于所述氫化產品通過pH變化進行分離，其中優選將pH設定在1到7范圍內、優選大約6，和/或所述pH變化優選通過添加有機酸或者無機酸、優選鹽酸來實現，和/或所述產品優選用有機溶劑、優選二甲苯進行萃取。
13.權利要求1到12至少一項的氫化雙鍵的方法，其特征在于通式I中的基團X是氧原子和/或通式I中的基團R是丁酸基團，其可以是酯化形式。
14.用于制備生物素的方法，其特征在于該方法包括按照權利要求1到13之一的步驟。
15.權利要求14的方法，其特征在于，噻吩并[3，4-d]-咪唑基-4-亞基戊酸在所述氫化進行之前進行的反應步驟的相同的質子溶劑中進行氫化。
全文摘要
本發明涉及溫和的催化氫化方法和利用該氫化步驟制備生物素的方法。本發明方法用于噻唑環系上C－C雙鍵的選擇性催化氫化，所述噻唑環系具有至少一個在堿性條件下能夠轉化為鹽的官能團，所述方法的特征在于氫化在pH＞7的質子溶劑中進行。
文檔編號C07B61/00GK1452604SQ01815175
公開日2003年10月29日 申請日期2001年8月9日 優先權日2000年9月6日
發明者S·勒曼, T·科佩 申請人:默克專利股份公司